CH628040A5 - Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h-naphtho(2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyde. - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer 4-hydroxy-2h-naphtho(2,1-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxyde. Download PDFInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-Hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carbox-amid-l,l-dioxyde wie in Patentanspruch 1 definiert.
Die neuen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch hervorragende antiphlogistische Eigenschaften aus und/oder üben eine äusserst starke hemmende Wirkung auf die Blutplättchen-Adhäsion und -Aggregation aus. Hinsichtlich ihrer absoluten antithrombotischen Wirkung und ihrer grossen therapeutischen Breite sind sie dem bekannten 4-'Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-l,2-benzothiazin-3--carboxamid-l,2-dioxyd [vgl. J. W. Constantine und J. M. Purcell, J. Pharmacol. Exp. Ther. 187 (1973) 653] signifikant überlegen.
Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des in Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt.
Als Basen eignen sich tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder l,5-Diazabicyclo[4,3-o]-non-5-en. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem aprotischen organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Beispiele für derartige Lösungsmittel sind zu nennen: Dimethylformamid, Dimethyl-acetamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäure-triamid, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan sowie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol. Sowohl die Base, d.h. das tertiäre Amin, als auch das Isosyanat der Formel III werden vorzugsweise im Überschuss eingesetzt. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Bevorzugt als Basen werden jedoch Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydride, die im allgemeinen in äquimolaren Mengen eingesetzt werden. Besonders bewährt hat sich dabei Natriumhydrid.
Die Reaktion wird vorteilhafterweise so ausgeführt, dass man die Verbindung der Formel II in einem der oben angegebenen aprotischen organischen Lösungsmittel löst, dann eine äquivalente Menge Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydrid zugibt und sobald die Umsetzung mit dem Hydrid beendet ist (Beendigung der Wasserstoffentwicklung) ein Isocyanat der Formel III zusetzt.
Bei der Verwendung von Grignard-Reagenzien, z.B.
einem Alkylmagnesiumhalogenid arbeitet man zweckmässigerweise ebenfalls in einem der oben angegebenen Lösungsmittel und fügt das Isocyanat der Formel III ebenfalls erst nach Beendigung der Umsetzung mit dem Grignard-Rea-genz hinzu. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von —20 bis + 150°C, vorzugsweise von 0 bis 30°C, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können gewünschten-falls nach an sich bekannten Methoden in ihre physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen übergeführt werden. Als Basen kommen beispielsweise Alkalialkoholate, Alkylihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, Trialkylammoniumhydroxyde und Alkylamine in Betracht.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man 3-Oxo-naphth[2,l-d]isothia-zolin-l,l-dioxyd [H. P. Kaufmann und H. Zobel, Chem. Ber. 55(B) (1922) 1499] mit einem Halogenaceton, z.B. Chlor-aceton, im Dimethylsulfoxyd bei einer Temperatur von 120 bis 150°C zu 2-Acetonyl-3-oxonaphth[2,l-d]isothiazolin-l,l--dioxyd umsetzt, dieses durch Behandeln mit 2 bis 3 Äquivalenten Alkalialkoholat und nachfolgendes Erhitzen einer basenkatalysierten Umlagerungsreaktion unterwirft und durch Ansäuern in 3-Acetyl-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-l,l-dioxyd überführt. Wird dieses Produkt unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart von Säuren mit Äthy-lenglykol behandelt, so entsteht unter gleichzeitiger Abspaltung der Acetylgruppe das Ketal der Formel IV
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I 1
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3 - Acetyl-4-hydroxy-2H-naphtho [2,1-e] -1,2-thiazin-1,1 -dioxyd in Benzol als Lösungsmittel und in Gegenwart von p-Toluol-sulfonsäure als Katalysator 5 Tage lang unter Rückfluss kocht. Das so erhaltene Ketal kann dann mit Methyljodid, sofern eine Verbindung der Formel II, worin Ri Methyl bedeutet, erhalten werden soll, oder mit Äthyljodid, sofern eine Verbindung der Formel II, worin Rx Äthyl bedeutet, erhalten werden soll, in einem alkoholischen oder wässrig--alkoholischen Lösungsmittel unter Verwendung von einem Äquivalent Alkalihydroxyd methyliert bzw. äthyliert, anschliessend mittels wässrig-alkoholischer Salzsäure in ein 2H-Naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-4(3H)-on-l,l-dioxyd der Formel II übergeführt werden.
Wie eingangs erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie wirken antiphlogistisch und/oder stark hemmend auf die Blut-plättchen-Adhäsion und -Aggregation und darüber hinaus günstig auf rheumatische Erkrankungen aller Art, z.B. auf Arthritiserkrankungen.
Es wurden beispielsweise die Substanzen
N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphto-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd = A
und
4-Hydroxy-2-methyl-N-(3 -tolyl)-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd = B
im Vergleich zu Acetylsalicylsäure = C
auf ihre Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation (Born-Test, Collagen-Aggregation) untersucht.
Es wurde die Thrombozytenaggregation nach der Methode von Born und Cross [J. Physiol. 170, (1964) 397] an plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen.
Die Abnahme der optischen Dichte von Plättchensuspensionen nach Zugabe von Collagen wird photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wird auf die Aggregationsgeschwindigkeit geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die grösste Lichtdurchlässigkeit vorliegt, dient zur Berechnung der «optical density». Die Collagen-Menge wird so gewählt, dass sich eine irreversibel verlaufende Kontrollkurve ergibt.
Die angegebenen Zahlen beziehen sich auf die «optical density» und bedeuten prozentuale Änderung der Lichtdurchlässigkeit (= % Abschwächung der Aggregation) unter Substanzeinfluss im Vergleich zur Kontrolle.
Verwendet wurde das handelsübliche Collagen der Firma Hormon-Chemie, München.
Die folgende Tabelle enthält die ermittelten Ergebnisse:
5 Substanz
Konzentration [Mol/Liter]
Born-Test prozentuale Änderung _ der Lichtdurchlässigkeit
io-4
96%
A
io-5
81%
10
10-e
35%
10-4
97%
B
10-5
78%
10-6
65%
15 Vergleichs
45%
substanz
3.10-5
C
io-5
13%
Während die Vergleichssubstanz C (Acetylsalicylsäure) eine 50% ige Abschwächung der Aggregation erst bei einer Konzentration von 4.10-5 Mol/Liter erreicht, bewirken die Substanzen A und B eine solche Abschwächung bereits bei 25 einer um den Faktor 20 verringerten Konzentration.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
30 Beispiel 1
4-Hydroxy-2-methyl-N-phenyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thia-zin-3-carboxamid-l, 1 -dioxyd
35 Zu einer Lösung von 2,61 g (0,01 Mol) 2-Methyl-2H--naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-4(3H)-on-l,l-dioxydin 50 ml Tetrahydrofuran gibt man portionsweise 250 mg (0,011 Mol) Natriumhydrid zu, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wird. Nach beendeter Gasentwicklung werden 2,3 g (0,02 40 Mol) Phenylisocyanat, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, hinzugefügt. Man rührt 2 Stunden bei 0°C und 24 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann das Lösungsmittel im Vakuum ab, gibt den Rückstand auf 100 ml Eiswasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an, extrahiert mit Methylen-45 chlorid und engt nach dem Waschen mit Wasser zu einem Sirup ein, der über eine Kieselgelsäule (Merck-Kieselgel für die Säulenchromatographie, 0,2-0,5 mm) unter Verwendung von Chloroform/Äthanol (98:2) als Elutionsmittel gereinigt wird. Ausbeute: 2,1 g (55% der Theorie) 4-Hydroxy-50 -2-methyl-N-phenyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carb-oxamid-1,1-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 273 bis 274°C (Zers.).
Die Ausgangsverbindung 2-Methyl-2H-naphtho-[2,l-e]--l,2-thiazin-4(3H)-on-l,l-dioxyd stellt man über die folgenden 55 Zwischenstufen her:
a) 2-Acetonyl-3-oxo-naphth[2,l-d]isothiazolin-l,l-dioxyd Zu einer Lösung von 5,3 g (0,23 g Atom) Natrium in 150 ml Methanol gibt man 46,6 g (0,2 Mol) 3-Oxo-naphth-6o [2,l-d]isotiazolin-l,l-dioxyd und destilliert den Alkohol weitgehend ab. Der Rückstand wird in 50 ml trockenem Dimethylsulfoxyd aufgenommen. Nun tropft man innerhalb von 10 Minuten 23,2 g (20 ml; 0,25 Mol) Chloraceton zu, rührt 0,5 Stunden bei Labortemperatur und erhitzt dann 2,5 Stun-65 den auf 120°C. Das Dimethylsulfoxyd wird teilweise im Vakuum abdestilliert. Zu dem Rückstand gibt man unter äusserer Kühlung eine Lösung von 25 g Natriumacetat in 250 ml Wasser und rührt das Gemisch gut durch. Der aus
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4
gefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser und mit wenig eiskaltem Äthanol gewaschen. Das so erhaltene Rohprodukt (52,3 g; 90% der Theorie) vom Schmelzpunkt
163-165°C kann direkt weiter umgesetzt werden. Das reine 2-AcetonyI-3-oxo-naphth[2,l-d]isothiazolin-l,l-dioxyd schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei
164-165°C.
b) 3-A cetyl-4-hydroxy-2H-naphtho[2,l-eJ-l ,2-thiazin-l, 1 --dioxyd
Zu einer 30°C warmen Lösung von 4,7 g (2,04 g Atom) Natrium in 125 ml Äthanol gibt man 28,9 g (1,0 Mol) 2-Ace-tonyl-3-oxo-naphth[2,l-d]isothiazolin-l,l-dioxyd. Man hält das Reaktionsgemisch unter Rühren 2 Stunden bei 55°C und kocht anschliessend 15 Minuten unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird mit 350 ml 9%iger Salzsäure angesäuert, der Feststoff wird abfiltriert und mit eiskaltem 50%igem Äthanol gewaschen. Die Umkristallisation aus Äthanol liefert 15,6 g (54% der Theorie) 3-Acetyl-4-hydroxy-2H-naph-tho [2,1 -e] -1,2-thiazin-1,1 -dioxyd;
Schmelzpunkt: 191-192°C.
c) 2H-Naphtho[2,1-e]-l ,2-thiazin-4(3H)-on-l,l-dioxyd-äthy-lenketal
Eine Mischung aus 14,5 g (0,05 Mol) 3-Acetyl-4-hydroxy--2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-l,l-dioxyd, 15,5 g (0,25 Mol) getrocknetem Äthylenglykol und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure wird in 250 ml Benzol 150 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt. Nach 50 und 100 Stunden werden jeweils 6,2 g Äthylenglykol und 0,15 g p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt. Die abgekühlte Lösung wird mit weiteren 250 ml Benzol versetzt, neutral gewaschen und eingeengt. Beim Einengen kristallisieren 4,8 g des Ketals (Fraktion A) aus. Die Mutterlauge wird eingeengt, der Rückstand über eine Kieselgelsäule unter Verwendung von 250 g Kieselgel (Korngrösse 0,5 bis 0,2 mm; Merck, Darmstadt) und von Toluol/Aceton im Volumenverhältnis 9:1 als Elutionsmittel gereinigt. Aus den Eluaten werden weitere 10,8 g (Fraktion B) des Ketals gewonnen. Umkristallisation aus Aceton/Iso-propanol ergibt insgesamt 11,6 g (80% der Theorie) 2H--Naphtho [2,1-e]-1,2-thiazin-4(3H)-on-l, 1-dioxyd-äthylenke-tal vom Schmelzpunkt: 202-204°C.
d) 2-Methyl-2H-naphtho[2,l-eJ-l,2-thiazin-4(3H)-on-l,l--dioxydäthylenketal
Zu einer Lösung von 11,6 g (0,04 Mol) 2H-Naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-4(3H)-on-l,l-dioxyd-äthylenketal in einer Mischung aus 150 ml Isopropanol 44 ml In Natronlauge und 36 ml Wasser werden 14,2 g (0,1 Mol) Methyljodid tropfenweise unter Rühren hinzugefügt. Man lässt über Nacht stehen, filtriert die entstandenen Kristalle ab, wäscht sie mit einer Isopropanol-Wasser-Mischung (Volumenverhältnis 2:1) und trocknet sie im Vakuum. Man erhält 11,6 g (95% der Theorie) 2-Methyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-4(3H)-on--1,1-dioxyd-äthylenketal vom Schmelzpunkt 169-171°C.
e) 2-Methyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-4(3H)-on-l,l--dioxyd
Eine Suspension von 10,7 g (0,35 Mol) 2-Methyl-2H--naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-4(3H)-on-l,l-dioxyd-äthylenketal in 200 ml Methanol und 200 ml 9%iger Salzsäure wird 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, neutral gewaschen und erneut zur Trockne eingeengt. Umkristallisation aus Äthanol liefert 6,3 g (69% der Theorie) 2-Methyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-4(3H)--on-1,1-dioxyd;
Schmelzpunkt: 192-193°C.
Beispiel 2
N-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho[2,l-e]~ -l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd
Hergestellt analog dem Beispiel 1 aus 2-Methyl-2H-naph-tho[2,l-e]-l,2-thiazin-4(3H)-on-l,l-dioxyd und 3-Chlorphe-nylisocyanat;
Schmelzpunkt: 248-249°C (Zers.).
Analog dem Beispiel 1 wurden ebenfalls hergestellt:
a) N-(2-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd aus 2-Methyl-2H-naphtho [2,1-e] -1,2-thiazin-4(3H)-on--1,1-dioxyd und 2-Fluor-phenylisocyanat;
Schmelzpunkt: 240-243°C (Zers.);
b) N-(3-Fluorphenyl)~4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,1-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l, 1 -dioxyd aus 2-Methyl-2H-naphtho [2,1-e] -1,2-thiazin-4(3H)-on--1,1-dioxyd und 3-Fluor-phenylisocyanat;
Schmelzpunkt: 278-179°C (Zers.);
c) N-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd aus 2-Methyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-4(3H)-on--1,1-dioxyd und 4-Fluor-phenylisocyanat;
Schmelzpunkt: 284-285°C (Zers.);
d) N-(3-Bromphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-naph tho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd aus 2-Methyl-2H-naphtho[2, l-e]-l,2-thiazin-4(3H)-on--1,1-dioxyd und 3-Brom-phenylisocyanat;
Schmelzpunkt: 268-269°C (Zers.);
e) 4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-tolyl)-2H-naphtho[2,l-e]-l,2--thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd aus 2-Methyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-4(3H)-on--1,1-dioxyd und m-Tolylisocyanat;
Schmelzpunkt: 240-242°C (Zers.);
f) 4-Hydroxy-N-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd aus 2-Methyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-4(3H)-on--1,1-dioxyd und 2-Methoxy-phenylisocyanat; Schmelzpunkt: 198-200°C und g) 4-Hydroxy-N-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-2H-naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd aus 2-Methyl-2H-naphtho[2,2-e]-l,2-thiazin-4(3H)-on--1,1-dioxyd und 3-Methoxy-phenylisocyanat; Schmelzpunkt: 242-244°C (Zers.).
Beispiel 3
2-Äthyl-4-hydroxy-N-phenyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin--3-carboxamid-l,l-dioxyd
Zu einer Lösung von 2,75 g (0,01 Mol) 2-Äthyl-2H-naph-tho[2,l-e]-l,2-thiazin-4(3H)-on-l,l-dioxyd in 60 ml Tetrahydrofuran gibt man portionsweise 250 mg (0,011 Mol) Natriumhydrid zu, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wird. Nach 30 Minuten werden 2,3 g (0,02 Mol) Phenylisocyanat, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, hinzugefügt. Man rührt eine Stunde bei 0°C und 20 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann im Vakuum ab, gibt den Rückstand auf 100 ml Eiswasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid und engt nach dem Waschen mit Wasser zu einem Sirup ein, der über eine Kieselgelsäule (Merck-Kie-selgel für die Säulenchromatographie, 0,2-0,5 mm) unter Verwendimg von Chloroform/Äthanol (98:2) als Elutionsmittel gereinigt wird. Ausbeute: 1,1 g (28% der Theorie) 2-Äthyl--4-hydroxy-N-phenyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carb-oxamid-l,l-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von 245-247°C (Zers.).
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Die Ausgangsverbindung 2-Äthyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2--thiazin-4(3H)-on-l,l-dioxyd stellt man über die folgenden Zwischenstufen her:
a) 2-Äthyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-4(3H)-on-l,l--dioxyd-äthylenketal
Zu einer Lösung von 10,0 g (0,034 Mol) 2H-Naphtho-[2,l-e]-l,2-thiazin-4(3H)-on-l,l-dioxyd-äthylenketal in einer Mischung aus 150 ml Isopropanol, 36 ml In Natronlauge und 36 ml Wasser werden 15,6 g (0,1 Mol) Äthyljodid in mehreren Portionen tropfenweise unter Rühren hinzugefügt, der Theorie) 2-Äthyl-2H-naphtho [2,1-e] -1,2-thiazin-4(3H)-on-geengt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 10,9 g (99% der Theorie) 2-Äthyl-2H-naptho[2,l-e]-l,2-thiazin-4(3H)-on--1,1-dioxyd-äthylenketal, das direkt in die anschliessende Umsetzung eingesetzt wird.
b) 2-Äthyl-2H-naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-4(3H)-on-l,l--dioxyd
Eine Suspension von 10,9 g (0,34 Mol) 2-Äthyl-2iH-naph-tho[2,l-e]-l,2-thiazin-4(3H)-on-l,l-dioxyd-äthylenketal in
200 ml Methanol und 200 ml 10%iger Salzsäure wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, neutral gewaschen und erneut zur Trockene ein-5 geengt. Umkristallisation aus Äthanol liefert 7,9 g (84% der Theorie) 2-Äthyl-2!H-naphtho [2,1-e] -1,2-thiazin-4(3H)-on--1,1-dioxyd;
Schmelzpunkt: 146-147°C.
io Beispiel 4
Cyclohexylaminsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-tolyl)-2H--naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyds
0,5 g 4-Hydro-2-methyl-N-(3-toIyI)-2H-naphtho[2,l-e]-15 -l,2-thiazin-3-carboxamid-l,l-dioxyd werden in 10 ml Methanol suspendiert und mit 0,14 g Cyclohexylamin versetzt. Die entstandene Lösung wird im Vakuum weitgehend eingeengt und der Rückstand mit Aceton verrieben. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und mit wenig Aceton und 2o mit Äther gewaschen;
Ausbeute: 0,54 g;
Schmelzpunkt > 200°C (Zersetzung).
v
Claims (5)
- 628040
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein tertiäres Amin verwendet.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer 4-Hydroxy-2H-naph-tho[2,l-e]-l,2-thazin-3-carboxamid-l,l-dioxyde der Formel IOHCO-NH-ArN-RworinRj Methyl oder Äthyl; undAr eine Phenyl-, 3-Chlorphenyl-, 3-Bromphenyl-, 2-Fluor-phenyl-, 3-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Tolyl-, 2-Meth-oxyphenyl- oder 3-Methoxyphenylgruppe bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2H-Naphtho[2,l-e]-l,2-thiazin--4(3H)-on-l,l-dioxyd der Formel II0N-R-SOmit einem Isocyanat der Formel IIIAr — N = C = O (III)in Gegenwart einer Base oder eines Grignard-Reagenzes bei einer Temperatur im Bereich von —20 bis + 150°C umsetzt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem aprotischen organischen Lösungsmittel und/oder einem Überschuss des Isocyanats der Formel III und/oder einem Überschuss des tertiären Amins durchführt.
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydrid verwendet und das Isocyanat der Formel III erst nach der Umsetzung mit dem in Frage stehenden Hydrid zugibt.
- 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Grignard-Reagens ein Alkylmagne-siumhalogenid verwendet und das Isocyanat der Formel III erst nach der Umsetzung mit dem Grignard-Reagens zugibt.
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