-
Verfahren zur Herstellung von Benz-(cd)-indolinen Es wurde gefunden,
daB die bisher unbekannten Benz-(cd)-indoline der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff oder Alkyl und X Wasserstoff oder Acyl bedeuten, leichthergestellt
werden können. Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß manNaphfhalinderivate
der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff oder Alkyl und Y Acyi bedeuten, mit Formaldehyd und einer Halogenwasserstoffsäure
kondensiert und die so erhalteneHalogenmethylverbindung mit starken Basen behandelt;
in den so hergestellten substituierten Benz-(cd)-indolinen kann der Rest Y durch
Hydrolyse mit
starken Säuren durch Wasserstoff ersetzt werden. Auch
kann der Alkylrest R abgespalten und durch Wasserstoffersetzt werden.
-
Als Alkylreste (R in den obigen Formeln) können die verschiedensten
Alkyle verwendet Erden, welche kein aktives Wasserstoffatom und keinen basischen
Rest enthalten, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propv1, Butvl, Isobutyl, Octyl, Isopropyl,
Isoam_vl, Allyl oder die Reste CH. - O # CH" # CH2 ; C,H@#S02#CH2-CH"--Unter Acylrest
(_X. und Y in den obigen Formeln) im Sinn der vorliegenden Erfindung sind
Reste von Carbonsäuren zu verstehen, welche außerhalb der Carboxylgruppe keine aktiven
Wasserstoffatome und keine basischen Gruppen enthalten, wie z. B.
Die bei der neuen Synthese als Ausgangsstoffe verwendeten Naphthalinderivate sind
bekannt oder können nach Analogieverfahren hergestellt werden. Die Überführung in
die Halogenmethylverbindungen wird durch Kondensation mit wäßrigem Formaldchyd oder
mit Formaldehyd abgebenden Verbindungen, wie Paraformaldehyd, in Gegenwart eines
Halogenwasserstoffs durchgeführt. Als Lösungsmittel für diese Reaktion ist Essigsäure
besonders geeignet. Es war nicht vorauszusehen, daß der Halogenmethylrest in der
gewünschten 4-Stellung eintritt. Besonders überraschend «-ar jedoch die Beobachtung,
daß die Halogenmethylverbindungen durch Behandlung mit starken Basen leicht in die
neuen Benz-(cd) -indoline übergeführt werden; dieser Ringschluß kann in verschiedenen
Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Alkohol oder Dioxan, durchgeführt werden; besonders
geeignet sind Ketone, wie Methyläthylketon. Als starke Basen sind geeignet: anorganische
Basen, wie Kalium-, Natrium-und Caiciumhydroxyd, oder organische Basen, wie Benzyltrimethylammoniumhydroxyd.
-
Die Konstitution der neuen Verbindungen konnte durch eint zweite Synthese
bestätigt werden: Das Lactam einer 4.Allsoxy-8-aminonaphthalini-carbonsäure wird
durch Reduktion in 5-Alkoxybenz-(cd)-indolin übergeführt. Durch Acylierung entstehen
daraus 5-Alkoxy-N-acylbenz-(ed)-indoline, durch deren -\,-erseifung mit Bromwas.serstoffsäure
in Eisessig wird 5-Oxybenz-(cd)-indolin erhalten.
-
Die neuen Zwischenprodukte sollen für die Herstellung von Heilmitteln
verwendet werden. Beispiel 2,6 Gewichtsteile Paraformaldehyd werden unter Rühren
und Einleiten von Chlorwasserstoffgas in 3o Volumteilen Eisessig gelöst. Nach Zugabe
einer warmen Lösung von io Gewichtsteilen i-Methoxy-5-acetylaminonaphthalin in 140
Volumteilen Eisessig wird unter ständigem Durchleiten von Chlorwasserstoffgar bei
Raumtemperatur während 5 bis 6 Stunden verrührt. Die ausgeschiedene Chlormethylverbindung
wird nach Abkühlen auf 5° C abfiltriert und mit Äther gewaschen. In einem mit Innenthermometer
versehenen Rührkolben werden Gewichtsteile fein pulverisiertes Ätznatron in (>o
Volumteilen Aceton verrührt und io Gewichtsteile von obiger Chlormethylverbindung
langsam eingetragen, wobei die Temperatur durch Außen -Kühlung auf 3 bis 6° C gehalten
wird. Das so hergestellte 5-Methoxy-N-acetylbenz-(ed)-indolin wird durch Zulaufenlassen
von kaltem Wasser ausgefällt und abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Äthanol
in Gegenwart von Aktivkohle wird es in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 149
bis 151° C erhalten.
-
In diesem Benz-(cd) indolin kann die Methylgruppe oder die Acetylgruppe
durch Wasserstoff ersetzt werden. Abspaltung der Methylbruppe Zoo mg 5-Methoxy-N-acetylbenz-(cd)-indolin
werden in 7 ccm Benzol aufgenommen und nach Zugabe von 700 mg wasserfreiem
Aluminiumbromid während 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach kurzer Zeit scheidet
sich ein rötlicher Niederschlag ab. Nach Zugabe von 5 ccm konzentrierter Salzsäure
wird der Niederschlag gut verrieben und abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus
Eisessig und Äthanol werden farblose Kristalle erhalten, welche bei 236 bis 2d.0°
C unter Zersetzung schmelzen; diese stellen das 5-Oxy-N-acetylbenz-(cd)-indolin
dar.
-
Abspaltung der Acetylgruppe 700 mg 5-Methoxy-N-acetylbenz-(ed)-indolin
werden mit 2 ccm konzentrierter Salzsäure und 5 ccm 95o/oigem Äthanol während 2
Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen im Vakuum wird der kristalline Rückstand
aus 2 n-Salzsäure unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Es werden
700 mg gelblich gefärbte Kristalle erhalten, «-elche sich beim Erhitzen auf
über I So' C zersetzen; sie stellen das Hydrochlorid von 5-Methoxybenz-(cd)-indolin
dar. Aus einer wäßrigen Lösung des Hydrochlorids kann mit verdünnter Natronlauge
oder Sodalösung die freie Base als Öl gefällt werden, welches sich an der Luft schnell
violett färbt. DurchBchandlung mit Essigsäureanhydrid wird die Ausgangsverbindung
zurückerhalten. Gleichzeitige Abspaltung der Methyl- und der Acetylgruppe 5,o g
1,1ethoxy-N-acetylbenz-(cd)-indolin wurden in einer Mischung von 40 ccm q.8o/oiger
Bromwasserstoiisäure und qo ccm Eisessig während il-/2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach längerem Stehen bei -15° C wird das ausgeschiedene Hydrobromid des 5-Oxybenz-(cd)-indolins
abfiltriert. Es bildet gelbe Kristalle, welche im zugeschmolzenen Röhrchen bei 234
bis 235° C unter Zersetzung schmelzen, und kann durch Umkristallisieren aus 2 n-Broinwasserstoffsäure
gereinigt werden. Durch
Behandlung mit einer wäßrigen Lösung von
Silbersulfat kann daraus das Sulfat hergestellt werden.
-
Die freie Base kann folgendermaßen isoliert werden: a Gewichtsteile
Hydrobromid werden in 25 Volumteilen 'z n-S@alzsäure gelöst. Bei ungefähr
6o°C wird mit einer gesättigten Lösung von Natriumacetat versetzt, bis keine weitere
Fällung mehr entsteht. Nach Abkühlen auf o° C wird das in Form von hellgelben Kristallen
ausgeschiedene 5-Oxybenz-(cd)-indolin abfiltriert, welches bei etwa 16o° C unter
Zersetzung schmilzt. Das Absorptionsspektrum einer alkoholischen Lösung weist bei
335 und 4o5 mlc Maxima auf.
-
In analoger Weise kann das 5-Oxybenz-(cd)-indolin auch aus z-Isopropoxy-5-benzoylaminonaphthalin
erhalten werden.
-
An Stelle von x-lblethoxy-5-acetylaminonaphthalin können durch Chlor-
oder Brommethylierung und Behandlung mit starken Basen auch Verbindungen der Formeln
in die entsprechenden Benz-(cd)-indoline übergeführt werden. Aus diesen substituierten
Benz- (ed)-indolinen entsteht bei der Verseifung mit Bromwasserstoffsäure das Hydrobromi,d
von 5-Oxybenz-(cd)-indolin.