DE1445006C3 - Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3- R tief 2 -e-chlor^-sulfamyl-S-4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxyden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3- R tief 2 -e-chlor^-sulfamyl-S-4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxydenInfo
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Description
Gegenstand des Patentes 1112 079 ist ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyden
der allgemeinen Formel
R5 — HNO2S
CH-R,
N-R1
(D
35
40
worin R1, R3 und R5 Wasserstoffatome, Alkyl- oder
Acylreste bedeuten, R2 für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Vinyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe oder einen
heterocyclischen Rest, der auch über einen Alkylrest an den Thiadiazinring gebunden sein kann, steht, wobei
die Alkylgruppe eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe oder ein Halogenatom tragen kann
und Arylgruppen und heterocyclische Reste durch Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Mercapto- oder Alkylmercapto-,
Dialkylamino- oder Sulfamylgruppen oder Halogenatome substituiert sein können, und R4. ein
Halogenatom, einen Alkylrest oder eine verätherte Hydroxygruppe darstellt, und Salzen dieser Verbindüngen,
ausgenommen 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd;
sie werden erhalten, wenn man entweder a) eine 2-Sulfamyl-anilinverbindung
der allgemeinen Formel
reste stehen, oder deren Salze mit einem Aldehy der Formel R2—CH O umsetzt oder b) ein 1,2,4-Benzi
thiadiazin-l,l-dioxyd der allgemeinen Formel
VvN
R, — HNO, S
/V
C R,
(III a)
O O
oder
R5 — HNO2S
NH — R3, ·
SO2NH-R1,
(H)
60
65
R5 — HNO2S
C-R,
Il "
(in b)
worin R1, und R3, für Wasserstoffatome oder Alkylmit
einem Alkalimetallborhydrid hydriert oder elektrolytisch reduziert und gegebenenfalls anschließend
erhaltene Verbindungen, in denen R1, R3 und/oder R5
Wasserstoffatome darstellen, in an sich bekannter Weise alkyliert oder acyliert und/oder erhaltene Salze
in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 für eine Methylgruppe
steht, R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, R4 ein Chloratom
darstellt, R5 für ein Wasserstoffatom und R, für eine Methyl- oder Butylgruppe steht, und ihre Salze
wertvolle diuretische und natriuretische Wirksamkeit besitzen. So zeigen sie im Vergleich zur Verbindung
der Formel I, worin R1, R2, R3 und R5 Wasserstoffatome
und R4 ein Chloratom bedeutet (Hydrochlorothiazid; Experientia, Bd. 14, S. 463 [1958]) verstärkte
diuretische und natriuretische Ausscheidung bei gleichbleibender Kaliumausscheidung und verringerter Toxizität.
Die Erfindung betrifft somit die Herstellung von 2 - Methyl - 3 - R2 - 6 - chlor - 7 - sulfamyl - 3,4 - dihydrol,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyden,
worin R2 eine Methyl- oder Butylgruppe bedeutet, und Salzen dieser
Verbindungen gemäß Patent 1112 079, dadurch gekennzeichnet,
daß man entweder (a) 2-(N-Methylsulfamyl)-4-sulfamyl-5-chlor-anilin
oder ein Salz davon mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R2—CHO, worin R2 die oben angegebene Bedeutung
hat, umsetzt, oder (b) ein gemäß Hauptpatent hergestelltes3-R2-6-Chlor-7-sulfamy
1-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd,
worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit
einem reaktionsfähigen Ester des Methylalkohols umsetzt, oder (c) ein 2-Methyl-3-R,-6-chlor-7-sulfamyll,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd,
worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, mittels Alkalimetallborhydriden
oder elektrolytisch reduziert und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in an sich bekannter
Weise in ein Metailsalz überführt.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in
Celsiusgraden angegeben.
B e i spi e1 1
9,4 g yy
l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd werden in einer Mischung von 33 cm3 einer normalen wäßrigen Natriumhydroxydlösung
und 120 cm3 Wasser gelöst. Vom Unlöslichen wird abfiltriert, und dann auf 10°
gekühlt, 2,4 g Dimethylsulfat zugegeben und bei dieser Temperatur 1 Stunde stehengelassen. Man hält eine
weitere Stunde bei Raumtemperatur, filtriert die Reaktionsmischung und kristallisiert den Rückstand 2mal
aus einer 1:1-Mischung aus Äthanol und Wasser um. Man erhält so 0,9 g 2,3-Dimethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-
1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxyd vom F. 274 bis 276°.
Die Umkristallisationsmutterlaugen werden eingeengt, wobei der Rückstand fest wird und sich aus
Methanol kristallisieren läßt. Man kristallisiert aus wäßrigem Äthanol um. Das 2,3-Dimethyl-6-chlor-7
- (N - methyl - sulfamyl) - 3,4 - dihydro - 1,2,4 - benzothiadiazin-1,1-dioxyd
schmilzt bei 248 bis 251°; Ausbeute 0,2 g.
Das Ausgangsmaterial läßt sich wie folgt erhalten: Eine Mischung von 2,9 g 5-Chlor-2,4-disulfamylanilin,
20 cm3 wasserfreiem Diäthylenglykol-dimethyläther, 0,44 g Acetaldehyd und 0,5 cm3 einer Salzsäurelösung
in Essigsäureäthylester (109,5 g Chlorwasserstoffsäure pro Liter) wird auf 80 bis 90° erhitzt und 1 Stunde bei
dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, dann
Wasser zugefügt und das auskristallisierte Produkt abfiltriert. Das so erhaltene 3-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl
- 3,4 - dihydro - 1,2,4 - benzothiadiazin -1,1 - dioxyd vom F. 258 bis 260° läßt sich aus wäßrigem
Äthanol Umkristallisieren.
Eine Lösung von 10,6 g 3-n-Butyl-6-chlor-7-sulfamyl - 3,4 - dihydro - 1,2,4 - benzothiadiazin - 1,1 - dioxyd
in 66 cm3 einer 1-normalen wäßrigen Natriumhydroxydlösung
und 120 cm3 Wasser wird auf 20° abgekühlt und 4,2 g Dimethylsulfat langsam zugegeben.
Dann rührt man die Reaktionsmischung
1 Stunde bei dieser Temperatur, eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und extrahiert 3mal mit Essigsäureäthylester.
Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft,
worauf man eine amorphe Mischung von
2 - Methyl - 3 - η - butyl - 6 - chlor - 7 - sulfamyl - 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd
und 2-Methyl-
3 - η - butyl - 6 - chlor - 7 - (N - methylsulfamyl) - 3,4 - dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd
erhält. Sie schmilzt bei 90 bis 95° (unter Zersetzung und Schäumen); Ausbeute 3,9 g.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3 - R2 - 6 - chlor - 7 - sulfamyl - 3,4 - dihydrol^^benzothiadiazin-l.l-dioxydverbindung, worin R2 eine Methyl- oder Butylgruppe bedeutet, und Salzen dieser Verbindungen gemäß Patent 1112 079, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder (a) 2-(N-Methyl-sulfamyl)-4-sülfamyl-5-chlor-aniIin oder ein Salz davon mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R2—CHO, worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder (b) ein gemäß Hauptpatent hergestelltes 3 - R2 - 6 - Chlor - 7 - sulfamyl - 3,4 - dihydrol^^benzothiadiazin-ljl-dioxyd, worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem reaktionsfähigen Ester des Methylalkohols umsetzt, oder (c) ein 2-Methyl-3 - R2 - 6 - chlor - 7 - sulfamyl - 1,2,4 - benzo thiadiazin-l,l-dioxyd, worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, mittels Alkalimetallborhydriden oder elektrolytisch reduziert und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ein Metallsalz überführt
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