DE1151805B - Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin- 1,1-dioxyden der allgemeinen Formel

R₃

R₅ — HNO₂S

worin Ri, R3 und R5 Wasserstoffatome, Alkylreste oder Acylreste bedeuten, R2 für einen durch Acyloxy-, Phenoxy- oder Aminogruppen — ausgenommen Dialkylaminogruppen — substituierten Alkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest steht und R4 ein Halogenatom, einen Alkylrest oder eine verätherte Hydroxygruppe darstellt, und den Salzen dieser Verbindungen.

Die neuen S^Dihydro-l^^-benzothiadiazin-1,1-dioxyde zeigen diuretische und natriuretische Wirksamkeit und sollen als Heilmittel Verwendung finden.

Die Verbindungen werden erhalten, indem man entweder

a) ein 2,4-Disulfamyl-anilin der allgemeinen Formel

R₄ \J\y NH-R₃'

R₅-HNO₂S-

SO2NH — Ri'

worin Ri' und R3' für Wasserstoffatome oder Alkylreste stehen, oder ihre Salze mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R2 — CHO oder einem Anteil eines solchen Aldehyds umsetzt oder

b) ein l,2,4-Benzothiadiazin-l,l-dioxyd der allgemeinen Formel

R₅ — HNO2S

C-R₂

N-Ri

oder die entsprechende tautomere Verbindung mit einem Alkalimetallborhydrid oder elektrolytisch reduziert

von 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxyden

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. B. Redies,

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies und Dr. D. Türk,

Patentanwälte, Opladen, Rennbaumstr. 27

George deStevens, New Providence, N. J.,
und Lincoln Harvey Werner, Summit, N. J.

(V. St. Α.),
sind als Erfinder genannt worden

und gegebenenfalls anschließend erhaltene Verbindungen, in denen Ri, R₃ und/oder R₅ Wasserstoffatome darstellen, in an sich bekannter Weise alkyliert oder acyliert und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt.

Bei der Verfahrensweise a) verwendet man die Reaktionskomponenten vorzugsweise im Molverhältnis von ungefähr 1:1. Durch höhere Mengen an Aldehyd werden die Ausbeuten infolge einer Reaktion mit der R5 — HNO₂S-GrUpPe vermindert. Der Aldehyd der Formel R2CHO kann auch in Form eines Acetals verwendet werden. Die Umsetzung wird mit Vorteil in Gegenwart einer Säure durchgeführt, wie einer wasserfreien Mineralsäure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Man arbeitet in Abwesenheit oder vorzugsweise

41) in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie eines Äthers, z. B. p-Dioxan oder Diäthylenglykol-dimethyläther, oder eines Formamids, z. B. Dimethylformamid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff. Als Ausgangsstoffe kann man Salze der 2,4-Disulfamyl-aniline bei dieser Reaktion verwenden, besonders Alkalimetallsalze oder Salze mit Säuren, in erster Linie mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, z. B.

Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure.

Die zu dieser Reaktion zu verwendenden Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich

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bekannten Methoden herstellen. So kann man die 2,4-Disulfamyl-aniline erhalten durch Umsetzung eines Anilins der allgemeinen Formel

NH-R₃

worin R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung

Als Lösungsmittel verwendet man in erster Linie organische Lösungsmittel, wie aliphatische Ketone, z. B. Aceton. Die flüssigen, basischen Kondensationsmittel können ebenfalls als Lösungsmittel dienen.

Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch Reaktion mit wäßrigen Säuren, wie Mineralsäure, z. B. Halogen wasserstoffsäure, beispielsweise Salzbesitzen, mit einer Halogensulfonsäure, z. B. Chlor- 10 säure oder Schwefelsäure, in die freien Verbindungen sulfonsäure, und anschließende Reaktion mit Am- übergeführt werden. Diese wiederum lassen sich in moniak, vorzugsweise flüssig oder in wäßriger die Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen Lösung, oder mit einem Amin der allgemeinen durch Behandeln z. B. mit einem Metallhydroxyd, Formel H2N — Ri' oder H2NR5, worin Ri' und R5 wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem die oben angegebene Bedeutung besitzen. Dabei 15 Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Methanol kann man diese Umsetzung auch stufenweise so oder Äthanol, oder in Wasser und anschließendes vornehmen, daß man vorerst nur eine Halogen- Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Umsetzung sulfonylgruppe einführt, diese dann in den Sulfamyl- der freien Verbindung in einem Äther, wie p-Dioxan rest überführt und anschließend die zweite Halogen- oder Diäthylenglykol-diniethyläther-LÖsung, mit sulfonylgruppe einführt und diese dann ebenfalls in 20 einem Alkalimetallhydrid oder -amid, z. B. Natriumdas Amid überführt. Auf diese Weise lassen sich oder Kaliumhydrid oder Natrium- oder Kaliumamid. Ausgangsstoffe erhalten, worin die Substituenten der Dabei lassen sich Mono- oder Polysalze erhalten. Amidgruppe voneinander verschieden sind. Die Erfindung wird in den nachfolgenden Bei-

Die Hydrierung der l,2,4-Benzothiadiazin-l,l-di- spielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind oxyde mit Alkalimetallborhydriden gemäß der Ver- 25 in Celsiusgraden angegeben, fahrensweise b), in erster Linie mit Lithium-, Kalium- R ' s 1 1

oder besonders Natriumborhydrid, führt man in P¹

Gegenwart eines Lösungsmittels durch, vorzugsweise Eine Mischung von 5,6 g 5-Chlor-2,4-sulfamyl-

in wäßrigen Alkalihydroxydlösungen, z. B. Lithium-, anilin, 4,0 g l,l-Diäthoxy-2-piperidinoäthan und Natrium- oder Kaliumhydroxydlösungen, oder eines 30 7 cm³ Essigsäureäthylester, gesättigt mit Salzsäure-Äthers, wie Diäthylenglykol-dimethyläther, oder eines gas, in 50 cm³ Diäthylenglykol-dimethyläther wird flüssigen Carbonsäureamids, wie eines Formamids,
z. B. Formamid oder Dimethylformamid. Die Reduktion läßt sich bei Raumtemperatur oder bei erhöhter

Temperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines ^5 methyl-o-chlor-V-sulfamyl-S^-dihydro-l^^-benzoinerten Gases, wie Stickstoff, durchführen. thiadiazin-lj-dioxyd-hydrochlorid; F. 208 bis 210°;

Die zu dieser Verfahrensmethode verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich auf an sich bekannte Weise erhalten.

Die Alkylierung erhaltener S^Dihydro-l^^benzo- 40 das S-Piperidino-methyl-ö-chlor-V-sulfamyl-S^-dihythiadiazin-1,1 -dioxyde mit substituierbaren Stickstoff- dro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxyd ausfällt; F. 150 atomen erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B.
durch Behandeln einer Lösung von 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxyden in wäßriger Alkalimetallhydroxydlösung, wie Lithium-, Natrium- oder 45
Kaliumhydroxydlösung, mit einem reaktionsfähigen
Ester eines Alkohols, wie einem Dialkylsulfat, z. B.
Dimethyl- oder Diäthylsulfat. Dabei lassen sich
mono- oder polysubstituierte Produkte gewinnen.

Ferner lassen sich erhaltene 3,4-Dihydro-l,2,4-benzo- 50 wird 1 Stunde auf 80 bis 90° erhitzt, das Lösungsthiadiazin-1,1-dioxyde, in denen Ri, R3 und/oder R5 mittel unter vermindertem Druck eingedampft und Wasserstoffatome darstellen, in an sich bekannter
Weise durch Umsetzen mit einem Acylierungsmittel,
wie einer organischen Carbonsäure oder ihren funktioneilen Derivaten, beispielsweise einem Halogenid, ₅₅ 1,1-dioxyd, welches, aus wäßrigem Dimethylformz. B. dem Chlorid oder dem Anhydrid, in Mono-, amid umkristallisiert, bei 262 bis 264* schmilzt; Di- oder Triacylderivate überführen. Diese Reaktion
kann man in An- oder Abwesenheit von Kondensations- und/oder Lösungsmitteln durchführen.
Arbeitet man mit einem Säureanhydrid, nimmt man 60
die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer
flüssigen, organischen Base, z. B. einem Trialkylamin,
besonders Triäthylamin, oder eines Pyridins, wie
Pyridin oder Collidin, vor. Bei Verwendung eines

Säurehalogenids geht man vorzugsweise von einem 65 und engt sie dann unter vermindertem Druck ein. Metallsalz, wie dem Silbersalz, oder einem Alkali- Man gießt Wasser zum Rückstand und neutralisiert metallsalz, z. B. Natrium- oder Kaliumsalz, der die Lösung mit verdünnter wäßriger Salzsäure. Das 3,4-Dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde aus. Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck ent-

1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Das ausgefallene kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das 3-Piperidino-

Ausbeute: 2 ι

Das Hydrochlorid wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Natriumcarbonat neutral gestellt, worauf

bis 152^C

Ausbeute: 1,5 g.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 5,8 g 5-Chlor-2,4-disulfamylanilin in 30 cm³ Diäthylenglykol-dimethyläther gibt man 1 cm³ einer 2normalen Lösung von Salzsäure in wasserfreiem Essigsäureäthylester und 4,2 g Phenoxyacetaldehyd-diäthylacetal. Die Reaktionsmischung

der Rückstand mit Hexan behandelt. Beim Zufügen von Wasser kristallisiert das 3-Phenoxymethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-

Ausbeute: 6,5 g.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 1,2 g 3-Acetoxymethyl-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxyd in 30 cm³ Diäthylenglykol-dimethyläther gibt man 0,3 g Natriumborhydrid. Man läßt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1V2 Stunden stehen

fernt, erneut Wasser zugegeben und der feste Niederschlag abfiltriert. Das so erhaltene 3-Acetoxymethyl-ö-chlor^-sulfamylO^-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd wird 2mal aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert; F. 264 bis 265°; Ausbeute: 0,3 g.

Das verwendete Ausgangsmaterial läßt sich durch Umsetzung von 5-Chloranilin-2,4-disulfamylchlorid mit Acetoxyglykolsäurechlorid und anschließendes Behandeln mit Ammoniak erhalten. Das 3-Acetoxy- "> methyl - 6 - chlor - 7 - sulfamyl -1,2,4 - benzothiadiazin-1,1-dioxyd schmilzt bei 310 bis 312^:.

Beispiel 4

Eine Mischung von 5,8 g 5-Chlor-2,4-disulfamylanilin, 2,9 g !,l-Diäthoxy^-methylamino-äthan und 10 cm³ einer 2normalen Salzsäurelösung in wasserfreiem Essigsäureäthylester und 30 cm³ Diäthylenglykol-dimethyläther wird 1 Stunde auf dem Dampfbad gekocht, wobei sich zwei Schichten bilden. Man trennt die Diäthylenglykol-dimethylätherschicht nach dem Kühlen ab, gibt zur unteren Schicht 20 cm³ Wasser, Natriumcarbonat und 30 cm³ Äther zu, wobei sich ein kristalliner Niederschlag bildet. Dieser wird in Essigsäureäthylester aufgenommen, die Lösung eingeengt und Hexan zugefügt, worauf das 3 - Methylamino - methyl - 6 - chlor - 7 - sulfamyl - 3,4 - dihydro- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxyd auskristallisiert. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 163" (Zersetzung); Ausbeute: 2,8 g.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydrol,2.4-benzothiadiazin-l,l-dioxyden der allgemeinen Formel

R₃

CH — Ro

N-Ri

R₅ — HNO2S ''

45 oder Acylreste bedeuten, R2 für einen durch Acyloxy-, Phenoxy- oder Aminogruppen — ausgenommen Dialkylaminogruppen — substituierten Alkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest steht und R4 ein Halogenatom, einen Alkylrest oder eine verätherte Hydroxygruppe darstellt, und den Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekenn zeichnet, daß man entweder

a) ein 2,4-Disulfamyl-anilin der allgemeinen Formel

worin Ri' und R3' für Wasserstoffatome oder Alkylreste stehen, oder ihre Salze mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R2 — CHO oder einem Acetal eines solchen Aldehyds umsetzt oder

b) ein 1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-dioxyd der allgemeinen Formel

Ns

R₅ — HNO2S

C-R₂

N-Ri

O O

worin Ri, R3 und R₅ Wasserstoifatome, Alkylreste oder die entsprechende tautomere Verbindung mit einem Alkalimetallborhydrid oder elektrolytisch reduziert

und gegebenenfalls anschließend erhaltene Verbindungen, in denen Ri, R3 und/oder R₅ Wasserstoffatome darstellen, in an sich bekannter Weise alkyliert oder acyliert und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrensweise a) in Gegenwart einer Säure durchführt.

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