DE1470087B2 - Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Benzimidazolen - Google Patents

Description

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R₁-H Y C-R

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in der R und Ri die obige Bedeutung haben und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, durchführt

Es wurden verschiedene Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzimidazolen beschrieben. Sie weisen jedoch gewisse Nachteile auf. So werden bei diesen Verfahren teuere und/oder verhältnismäßig ^: schwer zugängliche Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet, sie erfordern eine große Anzahl getrennter chemischer Reaktionen oder sie ergeben schlechte Ausbeuten. Beispielsweise wird in J. Chem. Soc. 1958, Seiten 2086—2092 die Herstellung von Benzimidazolen beschrieben, die in der 2-Stellung durch Phenylreste, Methylreste und Benzylreste substituiert sind. Man bedient sich hierzu des Ringschlusses von N-Aryl-N-bhydroxylamidin unter wasserfreien Bedingungen mit Benzolsulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin. Hierbei handelt es sich um eine aufwendige Verfahrensweise. So ist das Benzolsulfonylchlorid unangenehm zu handhaben und darüber hinaus kostspielig. Auch muß unter wasserfreien Bedingungen gearbeitet werden.

Um gute Ausbeuten zu erzielen, müssen lange Reaktionszeiten in Kauf genommen werden. Die Herstellung von in 2-Stellung durch Heterocyclen substituierten Benzimidazolen wird auch in der DE-PS 9 55 861 beschrieben. Dort werden zwar Ausbeuten von 60 bis 92% erzielt, doch muß als Grundmaterial das kostspielige o-Phenylendiamin verwendet werden. Darüber hinaus muß bei der bekannten Verfahrensweise eine Hydrierung mit einem Palladiumkatalysator in Kauf genommen werden.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines rasch durchführbaren Verfahrens zur Herstellung bestimmter 2-substituierter Benzimidazole, das in einfacher Weise mit billigen Reagentien und guten Ausbeuten durchgeführt werden kann.

Diese Aufgabe wird durch den im Anspruch gekennzeichneten Gegenstand der Erfindung gelöst.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird ein N-Ha-Iogen-N'-phenylamidin durch Behandlung mit einer Base in ein 2-subst. Benzimidazol übergeführt. Es wird zum mindesten ein Mol Base je Mol Amidinverbindung verwendet; ein Überschuß der Base ist nicht nachteilig und kann gewünschtenfalls verwendet werden. Der Ringschluß des Halogenamidins zum Benzimidazol wird bewirkt, indem das Halogenamidin und die Base kurze Zeit in innige Berührung gebracht werden. Zweckmäßig verwendet man Wasser, ein wassermischbares organisches Lösungsmittel, beispielsweise ein niederes Alkanol oder ein wäßriges alkoholisches Medium, z. B. wäßriges Methanol oder Äthanol, als Reaktionsmittel. Der Ringschluß des N-Halogenamidins zum Benzimida- / zol geht rasch bei Zimmertemperatur oder einer etwas höheren Temperatur vor sich. Um die Ringschlußreaktion vollständig zu bewerkstelligen, wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise auf etwa 40 bis etwa 100⁰C erwärmt. Unter diesen bevorzugten Bedingungen ist die Reaktion in etwa einer Minute bis etwa einer Stunde praktisch beendet. Die Reaktionszeiten und -temperaturen sind bei dem Verfahren nicht kritisch, und die Benzimidazolbildung kann bei oder unter Zimmertemperatur ebenso wie bei erhöhten Temperaturen vorgenommen werden. Wie zu erwarten, sinkt die Reaktionszeit mit Erhöhung der Temperatur.

Zu geeigneten, bei der Ringschlußreaktion verwendbaren Basen gehören Alkali- oder Erdalkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, organische Basen, wie Trialkylamine, ferner Ammoniumhydroxid, Alkalicarbonate oder -bicarbonate oder Alkalicyanide. Alkalialkoxide oder -hydride, wie Natriummethoxid oder Natriumhydrid können benutzt werden;.in diesem Fall sollte man aber in, einem wasserfreien Reaktionsmediüm arbeiten. Die Art der Base ist nicht kritisch; Am besteh verwendet man einen ( molaren: Überschuß der Base von 10 bis 40%. Nach Abschluß der Reaktion läßt sich das 2-subst. Benzimidazol unschwer,,.gewinnen.. Inv allgemeinen sind die Benzimidazole nicht leicht löslich in wäßrigen oder· wäßrig-alkoholischen Medien und fallen zumeist unmittelbar aus diesen Medien-aus;^! Sie lassen sich daher unmittelbar durch Filtration gewinnen, zweckmäßig nach Einstellung des pH-Wertes auf etwa 6 bis 8. Wenn ein organisches Lösungsmittel als Reaktionsmittel verwendet wird, kann das Benzimidazol unmittelbar daraus gewonnen werden, wenn es in dem Lösungsmittel unlöslich ist. Wenn das Verfahrensprodukt löslich ist, isoliert man es durch Abdestillieren des Lösungsmittels.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch auf die Herstellung von 2-subst Benzimidazolen anwendbar, die in dem 6-gliedrigen Ring des Benzimidazolkerns, d. h. in den Stellungen 4,5,6 oder 7, insbesondere in den Stellungen 5 oder 6, des Kerns durch eine Nitro-Grüppe substituiert sind.

Die Herstellung der erfindungsgemäß herstellbaren 2-Thiazolylbenzimidazole ist von besonderer Bedeutung.

Bevorzugte Vertreter von 2-substituierten Benzimidazoles die erfindungsgemäß hergestellt werden können, sind

2-(2'-Furyl)-benzimidazoI, 2-(3'-Thienyl)-benzimidazol,

2-(2'-Pyrryl)-benzimidazol,

2-(l'-Pyrazolyl)-benzimidazoIund 2-(2'-Pyrazinyl)-benzimidazoI.

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Die erfindungsgemäß herstellbaren 2-subst. Benzimidazole sind verschiedener Verwendbarkeit fähig. Sie sind wirksame Anthelmintica und eignen sich zur wirksamen oralen Behandlung und Verhütung von Helminthiasis bei Haustieren, wie Schafen, Ziegen, Rindvieh, Pferden und Schweinen. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

1 g (3,53 mMol) N-Chlor-N'-(p-nitrophenyl)-thiazol-4-amidin wird mit 5,2 ml 0,68 η-alkoholischer Kaliumhydroxidlösung unter Rühren vermischt. Das Gemisch wird durch Rückfluß etwa 10 Minuten erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird gründlich mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt 2-(4'-Thiazolyl)-5-nitrobenzimidazol bei 247 bis 249°C; Ausbeute über 90%. Das gebildete Kaliumchlorid wird durch Auswaschen des rohen Benzimidazols mit Wasser entfernt.

Beispiel 2

Durch Behandlung von N-Chlor-N'-phenyl-(furan-2-amidin) mit Kaliumhydroxid erhält man 2-(2'-FuryI)-benzimidazol in einer Ausbeute von über 90%.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Benzimidazolen der allgemeinen Formel

   worin R einen Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Isothiazolyl-, Furyl-, Pyrro-IyI-, Oxazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrazinyl-, Chinolinyl- oder Imidazolylrest und Ri ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten, wobei jedoch die Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylreste hier ausgenommen sein sollen, wenn Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, aus N-substituierten N'-Phenylamidinen, durch Ringschluß in Gegenwart von mindestens einem Mol einer Base pro Mol an eingesetztem Amin, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit einem N-Halogen-N'-phenylamidin der allgemeinen Formel -'^: >■'■■"■■'