DE2623469A1 - 1,3-dihydroimidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridin-2-one - Google Patents
1,3-dihydroimidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridin-2-oneInfo
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Description
Dr. ln.3. W .-1Vr Ahltz
Dr. Dieter r. ?,<orf Dr. Hans-A. Brauns
25, MAI 1976
15734Y
MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey, V.St.A.
,3-Dihydroimidazo[4» 5-b ]pyridin-2-one
Die Erfindung betrifft neue 1,3-Dihydroimidazo[4>5-bjpyridin-2-one
und -thione, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese neuen Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
Im besonderen betrifft die Erfindung die neuen Verbindungen
der nachstehenden allgemeinen Pormel
609851/10 61
15734T
in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet» η einen Wert von 0 bis 3 hat sowie
R (1) ein Wasserstoffatomf
(2) einen gerad- oder verzweigtkettigen ETiederalkylrest
(insbesondere C, „-Alkylrest)» welcher entweder unsubstituiert oder durch
einen oder mehrere Reste» wie
(a) Phenylgruppen,
(b) Hleder-cycloalkylreste, insbesondere
C, g-Cycloalkylreste»
(c) Epoxygruppen,
(d) Hydroxylgruppen,
(e) Nieder-alkoxycarbonylreste, insbesondere
C, ,-Alkoxycarbonylreste, und/oder
(f) Reste der Formel -CIT Z, wobei -N Z ein
5- oder 6-gliedriger lieterocyclischer Rest, insbesondere eine Morpholinylgruppe»
ist,
substituiert ist,
(3) einen gerad- oder verzweigtkettigen ITiederalkenylrest
(insbesondere C2_g--&lkenylrest,
wie eine Allyl-, Allenyl- oder Butadienylgruppe), welcher entweder unsubstituiert
oder z.B.
(a) halogensubstituiert, wie chlorsubstituiert, oder
(b) phenylsubstituiert ist,
(4) einen Meder-alkinylrest, insbesondere einen
Cg c--Alkinylrest,
609851/1061
15734Y -»
(5) einen Nieder-cycloalkylcarbonylrest, insbesondere
einen C, g-Cycloalkylcarbonylrest,
(6) einen Nieder-alkanoylrest, insbesondere einen
(7) eine Carbamoylgruppe, welche entweder unsubstituiert
oder nieder-alkylsubstituiert (insbesondere (/..„-alkylsubstituiert) ist,
(8) einen Nieder-alkoxycarbonylrest, insbesondere
einen C._,-Alkoxycarbonylrest,
(9) einen Phenacylrest
(10) eine Phenylsulfonylgruppe, welche entweder tmsubstituiert oder halogensubstituiert
(insbesondere fluorsubstituiert) ist,
(11) eine Trifluormethylsulfonylgruppe oder
(12) eine Thiazolinylgruppe,
A (1) eine Pyridylgruppe♦ welche entweder unsubstituiert
oder nieder-alkylsubstituiert (insbesondere C., ,-alkylsubstituiert) ist,
(2) einen flleder-cycloalkylrest» insbesondere
einen C,_g-Cycloalkylrest,
(3) einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel
1 2
wobei R und R gleich oder verschieden
wobei R und R gleich oder verschieden
sind und jeweils
(a) ein Wasserstoffatom,
(b) einen gerad- oder verzweigtkettigen
Nieder-alkoxyrest (insbesondere C, ,-Alkoxyrest),
609851/10 61
(c) einen Nieder-alkylrest, insbesondere einen C, ,--Alkylrest»
(d) ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Bromoder Fluoratom,
(e) eine Trifluormethylgruppe,
(f) eine Aminogruppe, welcher entweder unsubstituiert
oder nieder-alkylsubstituiert
(insbesondere C,,--alkylsubstituiert)
ist,
(g) eine Phenoxygruppe oder
(h) eine Cyangruppe
1 2 darstellen, oder R und R an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen
(a) -0-C-0- (wobei Έ? und R° jeweils ein Was-5
6
serstoffatom oder ein Nieder-alkylrest, insbesondere ein C, ,,-Alkylrest, sind)
(b) -O-(CH2)m-O- (wobei m 1 bis 3 ist),
(c) -CH2-O-CH2-,
r5 R6
(d) -C = C-O- (wobei Ή? und R° jeweils ein
Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest, insbesondere ein C. ,-Alkylrest,
sind), oder
(e) -(CH2)J-
bilden und
R (a) ein ¥asserstoffatom,
(b) einen gerad- oder verzweigtkettigen Nieder-alkylrest (insbesondere Cj-5
Alkylrest) oder
609851/10 61
(c) einen Nieder-alkoxyrest» insbesondere
einen C1 --Alkoxyrest,
darstellt, sowie
R (1) ein Wasserstoffatom,
(2) einen 5- öder 6-Nieder-alkylrest (insbesondere
einen C. c-Alkylrest),
(3) eine 5- oder 6-Nitfogruppe»
(4) eine 5- oder 6-Aminogruppe,
(5) ein 5- oder 6-Halogenatom (insbesondere ein ITuoratom) oder
(6) einen 5- oder 6-Nieder-alkoxycarbonylaminorest»
insbesondere einen C1, ,--liieder-alkoxycarbonylaminorestj
bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn X ein Schwefelatom ist, R ein Wasserstoffatom darstellt.
Bevorzugt werden jene erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen X ein Sauerstoffatom ist.
Koch stärker bevorzugt werden jene Verbindungen der Erfindung,
bei denen X ein Sauerstoffatom ist, η den Wert 0
3 12
hat, R ein Wasserstoff atom darstellt, R und R gleich
oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Pluoratom darstellen oder zusammen eine Methylendioxygruppe
bilden, sowie R und R^ jeweils die vorstehend angegebene
Bedeutung haben. Besonders bevorzugt werden jedoch jene Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoffatom, ein C1 ,-Alkylrest
oder ein Cpr-Alkenylrest ist und R ein Wasserstoff-
oder Pluoratom oder einen Nieder-alkoxycarbonylaminorest
bedeutet.
Von den Verbindungen mit X = Schwefelatom werden jene bevor-
- 5 60985 1/1061
zugtf "bei welchen η den Wert O hat, R^ ein 7/asserstoff-
1 2
atom darstellt, R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeuten oder zusammen
eine Methylendioxygruppe bilden und R ein Wasserstoffatom
ist.
Die erfindungsgemäßen 1,3-Dihydroimidazo[4» 5-b jpyridine
können nach den verschiedensten Methoden hergestellt werden.
können nach den verschiedensten Methoden hergestellt werden.
Eine Synthesemethode verläuft nach folgender Reaktionsgleichung:
NH
(CH2) η
(CH2) η
A
(II) (III) (I)
(II) (III) (I)
worin X, η, Ri A und R^ jeweils die. vorstehend angegebene
Bedeutung haben. Zur Durchführung des Verfahrens vermischt man das etwa 1- bis 5fache der stöchiometrischen Menge der Verbindung (III) mit der Verbindung (II) und erhitzt das
Gemisch 10 bis 60 Min. (vorzugsweise etwa 30 Min.) zumindest bis auf seinen Schmelzpunkt. Das Produkt kann
nach verschiedenen herkömmlichen Methoden isoliert werden. Zweckmäßigerweise extrahiert man jedoch das abgekühlte Gemisch mit verdünntem Alkali, wie 2 bis 4 η Natronlauge^und bringt anschließend das gewünschte Produkt durch Ansäuern des
Extraktes mit einer schwachen Säure (wie Essigsäure) zur
Ausfällung.
Bedeutung haben. Zur Durchführung des Verfahrens vermischt man das etwa 1- bis 5fache der stöchiometrischen Menge der Verbindung (III) mit der Verbindung (II) und erhitzt das
Gemisch 10 bis 60 Min. (vorzugsweise etwa 30 Min.) zumindest bis auf seinen Schmelzpunkt. Das Produkt kann
nach verschiedenen herkömmlichen Methoden isoliert werden. Zweckmäßigerweise extrahiert man jedoch das abgekühlte Gemisch mit verdünntem Alkali, wie 2 bis 4 η Natronlauge^und bringt anschließend das gewünschte Produkt durch Ansäuern des
Extraktes mit einer schwachen Säure (wie Essigsäure) zur
Ausfällung.
Eine zweite Methode verläuft nach folgender Reaktionsglei-
609851/10 61
15734Y "i 2623 46
chung:
R X
I Il
4 ,^-γΝ-C-NH (CH2) n-A
(Metall)2CO3 /
H--■ τ Oil
al
(D
(fH2>n
worin X> n» R, R und A jeweils die vorstehend angegebene
Bedeutung haben» Hal ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chloratom) und "Metall" ein Alkalimetallatom (vorzugsweise
ein Natrium- oder Kaliumatom) darstellen* Zur Durchführung des Verfahrens erhitzt man ein Gemisch der Verbindung (IV)
in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Diglyme (Diäthylenglykoldimethyläther), einer etwa äquimolaren
Menge eines Alkalicarbonate (wie von Natrium- oder Kaliumcarbonat) sowie einer katalytisch wirksamen Menge von
Kupferpulver 2 bis 6 Std. auf 140 bis 2000C. Das Produkt
kann nach den verschiedensten herkömmlichen Methoden isoliert werden; es ist jedoch zweckmäßig, das Lösungsmittel
abzudampfen und das Produkt in der vorstehend beschriebenen Weise weiterzureinigen.
Eine bevorzugte Synthesemethode beruht auf der nachstehenden Reaktionsgleichung:
CXd2
j2n
609851/1061
worin X, η, R, A und R4 jeweils die vorstehend angegebene
Bedeutung haben. Zur Durchführung des Verfahrens löst man die Verbindung (V) in einem Lösungsmittel, versetzt die lösung
unter Rühren innerhalb von 10 bis 30 Min. mit mindestens 1 Mol/Mol CXOIg (Phosgen oder Thiophosgen) (in der
Praxis wird gasförmiges Phosgen in die lösung eingeleitet» bis die Umsetzung abgeschlossen ist) und läßt das Reaktionsgemisch
2 bis 24 Std. bei Raumtemperatur stehen. Die Temperatur ist nicht ausschlaggebend; es ist lediglich
sehr zweckmäßig, bei Raumtemperatur zu arbeiten. Der Ringschluß wird in der Regel in wäßriger lösung in Gegenwart
einer Säure vorgenommen. Der Ablauf dieses- Verfahrens wird in gewissem Maße durch die instabile Natur des Diamins (V)
bestimmt, welches häufig nicht isoliert, sondern in der wäßrigen sauren Lösung gehalten wird. Wenn das Diamin jedoch als freie Base stabil ist, kann es ebensogut mit
Phosgen oder Thiophosgen in einem organischen Lösungsmittel (wie Benzol) eyclisiert werden.
Bei jedem der vorstehend dargestellten Synthesescheiaata
wies die Ausgangsverbindung einen Substituenten R mit den verschiedensten Bedeutungen auf. In der Praxis erscheint
es aufgrund der Schwierigkeiten bei der Synthese der Ausgangsverbindungen
zweckmäßiger, den Ringschluß an Ausgangsverbindungen mit R=H vorzunehmen und anschließend nach Bedarf
das U1-Wasserstoffatom auszutauschen, um Verbindungen
mit den übrigen Substituenten R herzustellen.
Die neuen Verbindungen, bei denen R eine Acylgruppe (entweder eine Carboxyacyl- oder SuIfonylacylgruppe) oder einen
gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet, lassen sich leicht dadurch herstellen, daß man eine der neuen
Verbindungen mit R - H in ein inertes Lösungsmittel, wie Aceton oder Methyläthylketon, einträgt und unter Rühren
pro Mol 1 Mol gepulvertes KOH und etwa 1 Mol bis zu einem geringfügigen Oberschuß einer Verbindung R-HaI (wie
609851/10 61 .
-Cl, CH3SO2Cl, CH5JfO-CH2Br oder CH2=CH-CH2Br zusetzt.
Man hält den Ansatz unter Rühren "bei einer zwischen Raumtemperatur
und der Rückflußtemperatur liegenden Temperatur,
bis die Umsetzung abgeschlossen ist (d.h. 1 bis 4 Std.). Die 1-Alkanoylderivate lassen sich ferner zweckmäßig dadurch
herstellen, daß man eine Verbindung mit R β H in einen Überschuß des passenden Anhydrids (wie Essigsäureanhydrid)
einträgt und den Ansatz 3 bis 24 Std. auf 50 bis 1000C erwärmt. Das Umsetzungsprodukt wird nach herkömmlichen
Methoden isoliert.
Die Verbindungen, bei denen R eine Hydroxymethylgruppe darstellt,
werden durch Umsetzung der jeweiligen 1-unsubstituierten
Verbindung mit Formaldehyd während 30 Min. bis 3 Std. bei Dampfbadtemperaturen hergestellt.
Zur Herstellung der Verbindungen, bei denen R -CONH-Alkyl
ist, wird die jeweilige 1-unsubstituierte Verbindung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels (wie Dimethoxyäthan)
so lange unter Rückfluß mit einem Alkylisocyanat umgesetzt,
bis die Lösung erfolgt.
Die Verbindungen, bei denen R eine ihiazolinylgruppe bedeutet,
werden dadurch erzeugt, daß man die jeweilige 1-unsubstituierte Verbindung bei Raumtemperatur mit Natriumhydrid
versetzt und sodann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels (wie Dimethoxyäthan) unter Rückfluß mit 2-Chloräthylisothiocyanat
zur Umsetzung bringt.
Durch katalytische Reduktion der 1-Phenacylderivate erhält
man die entsprechenden 1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-derivate.
Bei der Herstellung der 1-Nieder-alkoxycarbonylmethylderivate
durch Alkylierung in der vorstehend beschriebenen Weise entsteht in der Regel eine bestimmte Menge des 1-Essigsäurederivats.
Aus diesem erhält man durch Umsetzung mit Thionyl-
— 9 —
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Chlorid das entsprechende 1-Acetylchlorid, welches "bei der
Umsetzung mit einer ^-heterocyclischen Verbindung (wie Morpholin) ein in 1-Stellung substituiertes Derivat (mit z.B,
-CH2CON 0 als Substituenten) ergibt.
Die Alkylierung der 1-unsubstituierten Verbindungen wird im
allgemeinen unter Einwirkung einer Base vorgenommen. ¥enn als Alkylierungsmittel 2,3-Dichlorpropen verwendet wird,
ergibt dieses bei der Alkylierung nicht nur ein 1-(2-Chlorallyl)-derivat,
sondern unterliegt auch der Dehydrohalogenierung zu einem 1-Allenylsubstituenten.
Eine weitere bevorzugte Synthese der 2-Ihione verläuft nach
folgendem Reaktionsschema:
kTTT ·
mi
(CH2) η ' (CH2) η
A A
Zur Durchführung des Verfahrens vermischt man etwa äquimolare
Anteile des Diaminopyridins und eines Alkali-C. ~-
alkylxanthogenats (vorzugsweise von Kaliumäthylxanthogenat)
in einem wenig Wasser enthaltenden niederen Alkanol und erwärmt den Ansatz 2 bis 6 Std. auf Temperaturen von 5O0C bis
zur Rückflußtemperatur. Das Umsetzungsprodukt kann dadurch
isoliert werden, daß man das Gemisch alkalisch macht und filtriert und das Piltrat neutralisiert.
Die Schlüsselverbindung (Zwischenprodukt), von welcher die meisten vorstehend beschriebenen Synthesemethoden ausgehen,
ist das Diaminopyridin; seine Herstellung erfolgt gemäß dem
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nachstehenden Reaktionsschema:
(1)
) n-A
Cl
NO,
NH (CH2Jn
•NH,
■■oc
^N' Nil
Die Stufe 1 der obigen Reaktionsfolge läßt sich sehr leicht durchführen, indem man einfach ein Gemisch des Chlornitropyridins
mit 2 bis 3 Äquivalenten des Amins erhitzt und nötigenfalls bis zum Einsetzen einer exothermen Reaktion erwärmt
(in der Regel auf etwa 80 bis 1700C). Erforderlichenfalls
hält man die Temperatur 10 bis 60 Min. unterhalb etwa 25O0C.
Wegen des exothermen Charakters der Umsetzung ist es häufig zweckmäßig» wenn man diese in Gegenwart eines geeigneten
organischen Lösungsmittels» wie Benzol» Methanol» Äthanol oder Essigsäure in Gegenwart der äquimolaren Menge Natriumacetat
bis zum Abschluß der Kondensation durchführt. In der Regel sind dafür 2 bis etwa 10 Std. erforderlich.
Die Kondensation kann auch in einem unter Rückfluß kochenden, hochsiedenden Lösungsmittel (wie' Dimethylformamid) in
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Gegenwart eines Säureakzeptors (wie eines Alkalicarbonats)
und von Kupferpulver als Katalysator vorgenommen werden.
Die Stufe 2 der Synthese der Schlüsselverbindung besteht in
der katalytisehen Reduktion der Nitrogruppe mit Wasserstoff
in Gegenwart eines Hydrierkatalysators z.B0 Platin oder Palladium
in einem niederen Alkanol oder Raney-Nickel in einem Alkohol oder alkoholischer Essigsäure. Das entstehende Diaminopyridin
ist häufig sehr anfällig gegenüber der Luftoxidation und nimmt sehr rasch eine schwarze Farbe an. In
der Praxis ist es daher zweckmäßig, dem Filtrat nach der Abtrennung des Katalysators rasch überschüssige Mineralsäure,
insbesondere Salzsäure» einzuverleiben. Aufgrund dieser Instabilität wird die Schlüsselverbindung , d.h. das
Diaminopyridin-Säureadditionssalz, häufig nicht isoliert, sondern in saurer Lösung gehalten und in dieser Form zur
abschließenden Umwandlung zu den erfindungsgemäßen Imidazopyridinen verwendet.
Die neuen Verbindungen der Erfindung stellen stark wirkende Analgetika dar, wie der bekanntlich eine zutreffende Beurteilung
der Wirksamkeit bei Warmblütern erlaubende abgewandelte Randall-Selitto-Iest (Winter et al., J.Pharmacol.
Exptl. Ther., 150 (1965)» Seiten 165 bis 171) zeigt. Ferner
stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen entzündungshemmende Wirkstoffe und Antipyretika dar.
Mit Hilfe der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können
somit Schmerzen und/oder Entzündungen und/oder Fieber dadurch behandelt werden, daß man den Wirkstoff in einer Dosis
von 0,5 bis 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 4 bis 15 mg/kg/Tag, verabfolgt. Die Verbindungen werden bevorzugt zu für orale,
topische, parenterale, Inhalations- oder rektale Zwecke geeigneten Arzneimitteln, welche einen weiteren Aspekt der
Erfindung darstellen, formuliert.
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Die oral verabreichbaren Arzneimittel können die Form von Tabletten, Trochisci, Pastillen, wäßrigen oder Öligen Suspensionen,
dispergierbaren Pulvern oder Granulaten, Emulsionen, harten oder weichen Kapseln, Sirups oder Elixieren
aufweisen. Sie können nach den herkömmlichen, für die Erzeugung solcher Präparate geeigneten Methoden zubereitet
werden.
Die Arzneimittel für rektale Zwecke besitzen die Form von nach herkömmlichen Methoden hergestellten Suppositorien.
Für topische Zwecke verwendet man Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen.
Der Wirkstoffanteil, welcher mit den Trägerstoffen der
Arzneimittel zur Bildung einer Einzeldosis vereinigt wird, hängt von der Verabfolgungsart ab. Orale Präparate sollen
beispielsweise 5 bis 500 mg (vorzugsweise etwa 50 bis 250 mg) Wirkstoff in Kombination mit den Trägerstoffen enthalten.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern,
ohne sie jedoch zu beschränken.
1,3-Dihydro-3- ( 3,4-methylendioxyphenyl) -imidazo [ 4,5-b ]pyridin-2-on
Stufe A: Herstellung von 2-(3>4-Methylendioxyanilino)-3-nitropyridin
Ein Gemisch von 6,3 g (0,04 Mol) 2-Chlor-3-nitropyridin, 6,8 g (0,05 Mol) 3,4-Methylendioxyanilin und 4»1 g
(0,05 Mol) Natriumacetat in 125 ml Essigsäure wird unter Rühren 5 Std. unter Rückfluß gekocht. Anschließend engt man
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das Reaktionsgemisch auf etwa 1/4 seines Ausgangsvolumens
ein und verdünnt es hierauf mit 100 ml Wasser. Man isoliert den Niederschlag (11»5 g) und kristallisiert eine Probe aus
Äthanol um. Dabei erhält man 2-(3>4-Methylendioxyanilino)-3-nitropyridin
vom Fp. 146 bis 1480C.
Stufe B: Herstellung von 3-Amino-2-(3»4-methylendioxyanilino)-pyridin
Die rohe Hitroverbindung von Stufe A (11»5 g) wird in 175 ml
Methanol unter Verwendung von 0,5 g 5#iger Palladium-Aktivkohle
als Katalysator hydriert. Die theoretische Wasserstoffmenge wird dabei innerhalb von 16 Std; verbraucht. Anschließend
filtriert man den Katalysator ab, dampft das Piltrat im Yakuum ein und extrahiert den dunklen Rückstand
mit 75 ml 2,5n Salzsäure und 75 ml Wasser. Die rohe lösung
wird direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.
Stufe C: Herstellung von 1>3-hl2iMΓ^
In etwa 1/3 der sauren lösung von Stufe B (welche etwa 4 g des Produkts enthält) wird 30 Min. lang Phosgen eingeleitet.
Anschließend läßt man die dunkelgefärbte Lösung über Facht bei Raumtemperatur stehen. Danach versetzt man das eiskalte
Reaktionsgemisch unter Rühren tropfenweise bis zur alkalischen Reaktion mit Ammoniumhydroxid. Der niederschlag wird
isoliert und mit 50 ml 2,5n Natronlauge extrahiert. Man behandelt die alkalische Lösung mit entfärbender Aktivkohle
(Holzkohle). Das dabei erhaltene Piltrat wird mit Essigsäure angesäuert. Man isoliert die entstehende Fällung
(1,1 g) und kristallisiert sie aus Dimethylformamid/Äther um. Dabei erhält man 900 mg 1,3-Dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4>5-bJpyridin-2-on
vom Fp. 256 bis 2580C.
-U-
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Analog Beispiel 1, wobei man jedoch anstelle des in Stufe A eingesetzten 3»4-Methylendioxyanilins jeweils die äquimolare
Menge eines Amins der nachstehenden allgemeinen Formel
(CH0) -NH9
einsetzt» anschließend eine Reduktion analog Stufe B vornimmt und danach eine Umsetzung mit Phosgen analog
Stufe C durchführt! erhält man gemäß dem Reaktionsschema I die durch Tabelle I wiedergegebenen Hitroaminopyridine,
Diaminopyridine bzw. 1,3-Dihydroimidazo[4»5-b]pyridin-2-one.
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R"
NH,
•Ν"
NO,
Cl
(CH2Jn
RJ
Stufe A
(CH2)η
Stufe C
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| R2 | R3 | TABELLE | I | Pp. (0C) des Nitroanilino- pyridins |
140 | Pp. (0C) des Endprodukts |
bis | 206 | |
| R1 | 4-OCH | H | η | 139 bis | 127 | 204 | bis | 269 | |
| 2-OCH3 | a)2-p-4 | H | H | 0 | 126 bis | 98 | 267 | bis | 246 |
| 3-0-(CH | 4-OCH | H. | H | 0 | 97 bis | 147 | 245 | bis | 244 |
| 3-OCH3 | 5-OCH3 | H | H | 0 | 145 bis | 136 | 243 | bis | 190 |
| 2-OCH3 | 4-CH3 | H | H | 0 | 134 bis | 140 | 188 | bis | 266 |
| 3-CH3 | Ii ,^/"\/"^TT | 5-OCH | H | 0 | 139 bis | 102 | 265 | bis | 239 |
| 3-OCH3 | Ii OTT | H | 3 H | 0 | 101 bis | 104 | 237 | bis | 180 |
| 3-OCH3 | ) -4 | H | H | 0 | 103 bis | 179 | |||
| 3-(CH^ | H | 0 | |||||||
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3-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1,3-dihydroimidazo[4,5-hjpyridin-2-on
Stufe A: Herstellung von 2-(3-Chlor-2-methylanilino)-3-n:'
tropyridin
Ein Gemisch von 6,3 g (0,04 Mol) 2-Chlor-3-nitropyridin und
16,9 g (0,12 Mol) 3-Chlor-2-methylanilin wird am Ölbad auf 1700C erhitzt. Die Temperatur steigt dann spontan auf 1850C
an. Man hält das Gemisch weitere 10 Min. bei 1800C, kühlt
es danach auf 500C ab und extrahiert mit einer Lösung aus
75 ml Wasser und 25 ml Essigsäure. Die unlöslichen Anteile werden isoliert, luftgetrocknet und in Methylendichlorid
gelöst. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, stark eingeengt und hierauf mit 50 ml Äther verdünnt. Dadurch
kommt es zur Kristallisation von 6,6 g 2-(3-Chlor-2-methylanilino)-3-nitropyridin
vom Fp. 134 bis 1350C.
Stufe B: Herstellung von 3-Amino-2-(3-chlor-2-methylanilino)-pyridin
6,5 g der Nitroverbindung von Stufe A werden innerhalb von
5 Std. in 150 ml Methanol in Gegenwart eines Teelöffel voll von Raney-lTickel als Katalysator hydriert. Anschließend
filtriert man den Katalysator ab, versetzt das FiItrat mit 75 ml 2,5n Salzsäure und behandelt die Lösung mit entfärbender
Aktivkohle (Holzkohle).
Stufe C: Herstellung von 3-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1,3-dihydroimidazo[4»
5-b]pyridin-2-on
In die in Stufe B erhaltene saure Lösung wird gemäß Beispiel 1, Stufe C, Phosgen eingeleitet. Man erhält 3-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1,3-dihydroimidazo[4,5-bJpyridin-2-on
vom Fp. 224 bis 2250C.
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Inalog Beispiel 2, wobei man jedoch, in Stufe A anstelle von
3-Chlor-2-methylanilin jeweils die äquimolare Menge einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel
(CH2Jn-NH2
einsetzt, anschließend eine Reduktion analog Stufe B vornimmt
und danach eine Umsetzung mit Phosgen analog Stufe C durchführt» erhält man gemäß dem Reaktionsschema I die in
Tabelle II wiedergegebenen Nitroaminopyridine, Diaminopyridine
bzw. 1,3-Dihydroimidazo[4»5-b]pyridin-2-one.
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| R2 | R3 | TABELLE II | η | Pp. (0C) des Nitroanilino- pyridins |
Pp. (0C) des Endprodukts |
|
| R1 | H | H | -* | 0 | 155 bis 157 | _ |
| 3-CN | -0-4 | H | H | 1 | 113 bis 115 | 236 bis 238 |
| 3-0-CH2 | 4-CH | H | H | 0 | 121 bis 125 | 110 bis 112 |
| 2-CH3 | H | H | H | 0 | 138 bis Ι4θ | 240 bis 243 |
| 2-Br | 4-P | H | H | 0 | 114 bis 116 | 240 bis 242 |
| 2-P | H | H | H | 0 | 102 bis 104 | 224 |
| 3-P | H | H | H | 0 | 81 bis 82 | 177 bis 178 |
| 3-CP3 | H | H | H | 0 | 130 bis 131 | 271 bis 272 |
| 4 -p | 5-CH3 | H | H | 0 | 114 bis 117 | 206 bis 208 |
| 2-P | H | H | H | 0 | 78 bis 80 | 257 bis 258 |
| 4-OCH3 | H | H | H | 0 | 146 bis 147 | 267 bis 269 |
| 4-Cl | H | H | H | 0 | 71 bis 73 | 240 bis 241 |
| H | H | |||||
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Beispiel 3
3-(2-Methoxyphenyl)-1,3-dihydroimidazo[4>5-b]pyridin-2-on
Stufe A: Herstellung von 2-(2-Methoxyanilino)-3-nitropyridin
Ein Gemisch von 15,9 g (0,1 Mol) 2-Chlor-3-nitropyridin, 12,3 g (0,1 Mol) 2-Methoxyanilin und 8,2 g (0,1 Mol) Natriumacetat
in 300 ml Essigsäure wird 1 Std. unter Rückfluß gekocht und anschließend im Vakuum eingedampft. Man verdünnt
den Rückstand mit Wasser und isoliert den Niederschlag (18,1 g). Dann kocht man den Feststoff mit 80 ml Äthanol
und isoliert das unlösliche Material. Man erhält 13t7 g 2-(2-Methoxyanilino)-3-nitropyridin vom Pp. 151 bis 1530C
Stufe B: Herstellung von 2-(2-Methoxyanilino)-3-amino-•
pyridin-hydrochlorid
Die Nitroverbindung (13»7 g) von Stufe A wird während 18 Std.
in 300 ml Äthanol über 1/4 Teelöffelvoll Raney-Nickel mit Wasserstoff
hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und leitet in das Filtrat einige Minuten lang Chlorwasserstoffgas
ein. Dann fügt man Äther hinzu, um das 2-(2-Methoxyanilino)-3-aminopyridinrhydrochlorid (10,5 g;
Pp. 2600C) vollständig zur Kristallisation zu bringen.
Stufe C: Herstellung von 3~(2-Methoxyphenyl)-1,3-dihydroimidazo[4 »5-b]pyridin-2-on
Man suspendiert 10 g des Amins von Stufe B in 75 ml Äthanol, erwärmt die Suspension am Dampfbad und führt durch Zugabe
einer genügenden Wassermenge die lösung herbei. Nach Entfärbung mit Holzkohle leitet man in die Lösung 30 Min. lang
Phosgen ein. Hierauf läßt man das Lösungsmittel aus der in einer offenen Schale befindlichen Lösung teilweise abdampfen
und versetzt die Lösung danach mit überschüssigem Ammoniumhydroxid. Die festen Anteile werden isoliert und
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aus 100 ml Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 3,6 g 3-(2-Methoxyphenyl)-1,3-dihydroimidazo[4»5-b]pyridin-2-on
vom. Fp. 1300C, das nach Wiederverfestigung bei 1800C
schmilzt.
Analog Beispiel 3, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 2-Methoxyanilin jeweils die äquimolare Menge einer Verbindung
der nachstehenden allgemeinen Formel
R3
R1
einsetzt, anschließend eine Reduktion analog Stufe B vornimmt und danach eine Umsetzung mit Phosgen analog Stufe C
durchführt, erhält man gemäß dem Reaktionsschema I die in Tabelle III wiedergegebenen Nitroaminopyridine, Diaminopyridine
bzw. 1,3-Dihydroimidazo[4»5-b]pyridin-2-one.
| R2 | R5 | TABELLE | 111 | |
| R1 | H | H | η | |
| 4-CH3 | H | H | H | 0 |
| 2-F | H | 0 | ||
Fp. (CC) des Fp. (0C)
Nitroanilino- des Endpyridins produkte
147 bis 149 222 bis 224 102 bis 103 199 bis 200
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3-(2,5-Dif luorphenyl)-1,3-dihydroimidazo[4»5-b ]pyridin-2-on
Stufe A: Herstellung von 2-(2,5-Difluoranilino)-3-nitropyridin
Ein Gemisch von 5 g (0,0315 MoI) 2-Chlor-3-nitropyridin und
12,9 g (0,1 MoI) 2,5-Difluoranilin wird am Ölbad unter
Stickstoff auf 1200C erhitzt, wonach, die Temperatur spontan
auf 16O0C ansteigt. Man erhitzt den Ansatz weiter auf 1800C
und hält ihn 10 Min. hei dieser Temperatur. Nach geringfügigem Abkühlen fügt man 50 ml 50#ige wäßrige Essigsäure
hinzu. Der Niederschlag wird isoliert und in 75 ml heißem Benzol gelöst. Man filtriert die Lösung, engt sie auf etwa
25 ml ein und bringt das Produkt durch Zugabe von Petroläther zur Kristallisation. Man erhält 6,8 g 2-(2,5-Difluoranilino)-3-nitropyridin
vom Fp. 150 bis 1520C.
Stufe B: Herstellung von 3-Amino-2-(2,5-difluoranilino)-pyridin-hydr ο Chlorid
|
6,5 g der Nitroverbindung von Stufe A werden innerhalb von
25 Min. in 150 ml Methanol über 0,35 g 5#iger Pt-Aktivkohle
mit Hp hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator
ab, dampft das Piltrat im Vakuum ein, löst den Rückstand in 75 ml 2,5n Salzsäure und 50 ml Wasser und läßt die lösung
bei Baumtemperatur stehen. Dabei kristallisiert das Produkt aus; man erhält 5»5 g 3-Amino-2-(2,5-difluoranilino)-pyridinhydrochlorid.
Stufe C: Herstellung von 3-(2,5-Difluorphenyl)-1,3-dihydroimidazo[4,5-b jpyridin-2-on
Man leitet in eine Suspension von 2 g des Produkts von Stufe B in 75 ml Wasser 35 Min. lang Phosgen ein, filtriert und läßt
das Filtrat 3 Std. bei Raumtemperatur stehen. Dann versetzt
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man die Lösung mit überschüssigem Ammoniumhydroxid. Der Niederschlag
(1,5 g) wird isoliert und in 25 ml heißem Dioxan
gelöst. Beim Verdünnen der Lösung mit wenig Petroläther erhält man 1,3 g 3-(2,5-Eifluorphenyl)-1,3-dihydroimidazo-Uf5-"b]pyridin-2-on
vom Pp. 2290C
Analog Beispiel 4» wobei man jedoch in Stufe A anstelle von
2,5-Difliioranilin jeweils die äquimolare Menge eines Amins
der nachstehenden allgemeinen Formel
(CH2)n-
einsetzt (vgl. Tabelle IV), anschließend eine Reduktion analog Stufe B (gegebenenfalls mit Hilfe der gleichen Gewichtsmenge
5$iger Palladium-Aktivkohle als Katalysator) vornimmt und danach eine Umsetzung mit Phosgen analog Stufe
C durchführt, erhält man gemäß dem Reaktionsschema I die in Tabelle IV wiedergegebenen Nitroaminopyridine»
!»!aminopyridine bzw. Imidazo[4»5-b]pyridin-2-one.
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| R2 | r3 | TABELLE | IV | Fp. (0C) des Nitroanilino- pyridins |
_ | 87 | Fp. (0C) des Endprodukts |
bis | 224 | |
| R1 | H | H | -4 | η | bis | IH5 | 222 | bis | 16H | |
| 2-N(CH,)2 | H | H | H | 0 | 86 | bis | 116 | 163 | bis | I7H |
| H | H-Cl | H | H · | 2 | IHH | bis | 8H | 172 | bis | 253 |
| 2-Cl | 6-P | H | H | 0 | HH | bis | 177** | 252 | bis | 215 |
| 2-F | H | H | H | 0 | 83 | bis | 129 | 21H | 301 | |
| H-C2H5 | H | H | H | 0 | 176 | bis | 115 | bis | 2HH | |
| H-NH2* | H | H | H | 0 | 128 | bis | 98 | 2H2 | bis | 239 |
| 2-Cl | 6-CH | H | H | 0 | HH | bis | 168 | 236 | bis | 2OH |
| 2-CH3 | H | H | H | 0 | 96 | bis | 107 | 202 | 282 | |
| 2-0-C3H | H-Cl | H | H | 0 | 167 | bis | 100 | bis | 237 | |
| 3-Cl | H | H | H | 0 | 105 | bis | 82 | 236 | bis | 198 |
| H-OC^H1- 6 5 |
H | H | H | 0 | 98 | bis | 113 | 196 | bis | 190 |
| 3-OCH3 | H | H | H | 0 | .81 | bis | 118 | 188 | bis | 18H |
| 3-OC6H5 | H | H | H | 0 | 111 | bis | 157 | 183 | bis | 192 |
| 2-F | H | H | 6-CH3 | 0 | 116 | bis | 191 | — | ||
| 2-p*** | H | H | H | 1 | 155 | |||||
| H-COCH3 | H | 0 | ||||||||
* Die Ausgangsverbindung ist H2N-^y-NHCOCH3. Die -COCH3-
Gruppe wird entweder während der Reduktion der Nitroverbindung oder während des Ringschlusses hydrolysiert.
** Das Produkt besitzt die Struktur _ ,NO,
NHCOCH.
*** Das Nitrobenzylaminopyridin (Ep. 116 bis 1180C) wird in
benzolischer Lösung hergestellt» damit die Umsetzung weniger stürmisch verläuft.
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3-(2-Fluorphenyl)-1,5-dihydr oimidazo [4» 5-bjpyridin-2-on
Stufe A: Herstellung von 2-(2-Fluoranilino)-3-nitropyridin
Ein Gemisch von 15*9 g (0,10 Mol) 2-Chlor-3-nitropyridin,
22,2 g (0,20 Mol) 2-Fluoranilin, 15»2 g (0,12 Mol) Kaliumcarbonat,
25 mg Kupferpulver und 140 ml Dimethylformamid wird 2 1/2 Std. unter Rückfluß gekocht. Das abgekühlte Gemisch
wird in überschüssiges Eiswasser eingegossen und die dunkelgefärbte Fällung isoliert und luftgetrocknet. Dann
extrahiert man den Peststoff mit 100 ml siedendem Methylendichlorid.
Der Extrakt wird filtriert und das Filtrat stark eingeengt. Dabei erhält man 9,5 g 2-(2-Fluoranilino)-3-nitropyridin,
das bei etwa 970C schmilzt. Nach Umkristallisation
aus Äthanol beträgt sein Schmelzpunkt 102 bis 1030C.
Stufe B: Herstellung von 3-Amino-2-(2-fluoranilino)-pyridin-hydrochlorid
7 g der Nitroverbindung von Stufe A werden innerhalb von
3 Std. in 150 ml Äthanol über I/4 Teelöffelvoll Raney-Nickel
hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und leitet in das Filtrat überschüssiges Chlorwasserstoffgas
ein. Hierauf fügt man bis zur beginnenden Trübung Äther hinzu und filtriert die lösung. Bei Zugabe von weiterem
Äther kristallisieren 2,7 g 3-Amino-2-(2-fluoranilino)-pyridin-hydrochlorid vom Fp. 225 bis 2270C aus.
Stufe C: Herstellung von 3-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydroimidazo[4,5-bjpyridin-2-on
Man löst 1,5 g des Produkts von Stufe B in 40 ml Wasser und setzt es gemäß Beispiel 1, Stufe C, mit Phosgen um. Dabei
erhält man 3-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydroimidazo[4»5-bjpyridin-2-on
vom Fp. 199 bis 2000C.
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Analog Beispiel 5, wobei man jedoch in Stufe A anstelle von 2-Fluoranilin die äquimolare Menge 4-Chloranilin einsetzt,
anschließend eine Reduktion analog Stufe B und danach eine Umsetzung mit Phosgen analog Stufe C durchführt, erhält man:
2-(4-Chloranilino)-3-nitropyridin (Fp. 145 his 1470C);
3-Amino-2-(4-chloranilino)-pyridin-hydrochlorid bzw. 3-(4-Chlcrphenyl)-1,3-dihydroimidazo[4,5-bJpyridin-2-on
(Fp. 267 bis 2690C).
3-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro imidazo [4 t 5-b ]pyridin-2-on
Ein Gemisch von 2,7 g 3-Amino-2-(2-fluoranilino)-pyridinhydrochlorid
(von Beispiel 5, Stufe B) und 3 g Harnstoff wird 25 Min. auf 1800C erhitzt. Nach dem Abkühlen rührt
man den Rückstand mit 50 ml 2,5n Natronlauge, behandelt die alkalische lösung mit entfärbender Holzkohle und filtriert
. Nach. Ansäuern des Filtrats mit Essigsäure kristallisiert 1 g des Produkts vom Fp. 1950C aus. Nach Umkristallisation
aus Ithylacetat/Petroläther erhält man 800 mg 3-(2-Fluorphenyl)-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on
vom Fp. 199 his 2020C.
3-Phenyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Stufe A: Herstellung von 2-Chlor-3-(3-phenylureido)~pyridin
Eine Lösung von 6 g (9»05 Mol) Phenylisocyanat in 25 ml
Toluol wird in eine lösung von 6,4 g (0,05 Mol) 3-Amino-2-chlorpyridin in 100 ml Toluol eingetragen. Das Gemisch wird
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30 Min. am Dampfbad erhitzt und danach zur Trockene eingedampft.
Man wäscht den Rückstand mit Äther und kristallisiert ihn aus Xthanol/Petroläther um. Dabei erhält man
6,1 g 2-Chlor-3-(3-phenylureido)-pyridin vom Pp. 178 bis
1800C.
Stufe B: Herstellung von 3-Phenyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]-pyridin-2-on
Ein Gemisch von 5.7 g (0,023 Mol) des Produkts von Stufe A,
3»45 g (0,025 Mol) Kaliumcarbonat, 20 mg Kupferpulver und 50 ml Dimethylformamid wird 2 1/2 Std. unter Rückfluß gekocht.
Man filtriert das abgekühlte Gemisch und dampft das Lösungsmittel aus dem Piltrat im Vakuum ab. Der ölige Rückstand
wird mit 100 ml 1n Natronlauge extrahiert. Man behandelt den Extrakt mit entfärbender Holzkohle, filtriert und
neutralisiert das Piltrat mit Essigsäure. Der kristalline Niederschlag von 600 mg 3-Phenyl-1,3-dihydroimidazo[4»5-b]-pyridin-2-on
vom Pp 233 bis 2350C wird isoliert.
1,3-Dihydro-3-(2-methyl-6-pyridyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Stufe A: Herstellung von 2-(2-Methyl-6-pyridylamino)-3-nitropyridin
Ein Gemisch von 4,0 g 2-Chlor-3-nitropyridin und 5,5 g 2-Amino-6-methylpyridin wird am Ölbad langsam auf 1750C erhitzt.
Dann gießt man das heiße Reaktionsgemisch in ein Becherglas, wodurch es zur Kristallisation kommt. Man reibt
die feste Masse mit Wasser an und isoliert das feste Produkt (6 g). Durch Umkristallisation aus etwa 100 ml heißem
Äthanol erhält man 2,5 g 2-(2-Methyl-6-pyridylamino)-3-nitropyridin vom Pp. 153 bis 1540C.
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Stufe B: Herstellung von 3-Amino-2-(2-methyl-6-pyridylamino)-pyridin
2,3 g der Nitroverbindung von Stufe A werden in 100 ml
Methanol über 0,4 g eines 5#igen Palladium-Aktivkohle-Katalysators
hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft das Piltrat zur Trockene ein.
Stufe C: Herstellung von 1,3-Dihydro-3-(2-Methyl-6-pyridyl)-imidazo[4»5-b]pyridin-2-on
Man suspendiert 3 g des Produkts von Stufe B in 60 ml 2,5n
Salzsäure und leitet in die Lösung 30 Min. lang Phosgen ein. Dann läßt man den Ansatz 2 Std. bei Raumtemperatur
stehen, fügt überschüssiges Ammoniumhydroxid hinzu und isoliert den Niederschlag. Nach Umkristallisation aus 20 ml
Äthanol erhält man 2 g 1,3-Dihydro-3-(2-methyl-6-pyridyl)-imidazo[4,5-bJpyridin-2-on
vom Pp. 217 bis 2190C.
Analog Beispiel 8 (StufenAbis C), wobei man jedoch in Stufe
A anstelle von 2-Amino-6-methylpyridin die äquimolare Menge Cyclohexylamin einsetzt, erhält man nacheinander:
2-(Cyclohexylamine)-3-nitropyridin (öl);
3-Amino-2-(cyclohexylamino)-pyridiniHCl (nicht isoliert) bzw,
3-Cyclohexyl-1,3-dihydroimidazo[4»5-b]pyridin-2-on (Pp. 225
bis 2260C).
1,3-Dihydro-3-(2,2-dimethyl-1,3-benzodioxal-5-yl)-imidazo-[4»5-b]pyridin-2-on
Stufe A: Herstellung von 5-Amino-2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol
13f 5 g 2f2-Dimethyl-5-nitro-1,3-benzjodioxol (Fp.89 bis 910C) werden
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innerhalb von 2 SM. in 250 ml Methanol über 0,5g 5$iger Palladium-Aktivkohle
hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab, dampft das Filtrat zur Trockene ein, lost den
Rückstand in Benzol und dampft nochmals zur Trockene ein. Dabei erhält man 11,6 g öliges 5-Amino-2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol.
Stufe B: Herstellung von 2-(2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-ylamino)-5-nitropyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 1, Stufe A unter Verwendung
von 9»5 g 2-Chlor-3-nitropyridin, 11,6 g 5-Amino-2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol,
5»7 g Natriumacetat und 200 ml Essigsäure hergestellt. Man erhält 11,5 g der Verbindung in
Form eines Öls.
Stufe C: Herstellung von 3-Amino-2-(2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol-5-ylamino)-pyridin-hydrochlorid
Die Verbindung wird analog Beispiel 1, Stufe B unter Verwendung
von 11,5 g 2-(2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol-5-ylamino)-3-nitropyridin,
175 ml Methanol, 0,5 g 5$iger Palladium-Aktivkohle
(5 1» Pd/C) und 125 ml 2,5n Salzsäure hergestellt· Man erhält eine saure Lösung, welche direkt in
der nächsten Stufe eingesetzt wird.
Stufe D: Herstellung von 1,3-Dihydro-3-(2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-imidazo[4»5-b
Jpyridin-2-on
Die Verbindung wird analog Beispiel 1, Stufe C aus 3-Amino-2-(2,2-dimethyl-1,3-benzodioxol-5-ylamino)-pyridin-hydrochlorid
(42 ml) bei 30 Minuten langem Einleiten von Phosgen hergestellt. Man erhält somit 1,3-Dihydro-3-(2,2-dimethyl-1t3-benzodioxol-5-yl)-imidazo[4,5-bJpyridin-2-on
vom Fp. 223 bis 2240C.
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Beispiel 10
1,3-Dihydro-1-(2,3-dimethylbenzofuran-5-yl)-imidazo [4,5-b jpyridin-2-on
Stufe A: Herstellung von 2,3-Dimethyl-5-aminobenzofuran
13f4 g 2,3-Dimethyl-5-nitrobenzofuran werden in 200 ml
Methanol über 0,6 g 5#iger Palladium-Aktivkohle hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab und dampft
das FiItrat zur Trockene ein. Dabei erhält man 2,3-Dimethyl-5-amirLObenzofuran
Vom Fp. 77 bis 780C.
Stufe B: Herstellung von 2-(2,3-Dimethylbenzofuran-5-ylamino)-3-nitropyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 4» Stufe A unter Verwendung von 1,5g 2-Chlor-3-nitropyridin und 3 g 2,3-Dimethyl-5-aminobenzofuran
bei einer Reakt ions temperatur von 1550C hergestellt. Man erhält 1,7 g 2-(2,3-Dimethylbenzofuran-5-ylamino)-3-nitropyridin
vom Fp. 114 bis 1160C.
Stufe C: Herstellung von 3-Amino-2-(2,3-dimethylbenzofuran-5-ylamino)-pyridin
.
Die Verbindung wird analog Beispiel 4» Stufe B unter Verwendung von 4»5 g 2-(2,3-Dimethylbenzofuran-5-ylamino)-3-nitropyridin,
300 ml Methanol und 0,5 g 5#iger Palladium-Aktivkohle hergestellt. Man erhält somit 3-Amino-2-(2,3-dimethylbenzofuran-5-ylamino)-pyridin
vom Fp. 168 bis .1700C1
Stufe D: Herstellung von 1,3-Dihydro-1-(2,3-dimethylbenzofuran-5-yl)-imidazo[4»5-b]pyridin-2-on
Die Verbindung wird analog Beispiel 4» Stufe C aus 1 g 3-Amino-2-(2,3-dimethylbenzofuran-5-ylamino)-pyridin unter
Verwendung von 25 ml 2,5n Salzsäure bei 25 Minuten langem Einleiten von Phosgen hergestellt. Man erhält 325 mg
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1,3-Dihydro-1-(2 f 3-dimethylbenzofuran-5-yl)-imidazo[4»5-b3-pyridin-2-on
vom Fp. 269 "bis 27O0C.
Beispiel 11
1,3-Dihydro--3-(2-fluorphenyl)-6-nitroimidazo[4>
5-b]pyridin-2-on
Stufe A: Herstellung von 3*5-Dinitro-2-(2-fluoranilino)~
pyridin
Man vermischt 2 g 2-Chlor-3*5-dinitropyridin und- 3 ml
2-Fluoranilin, wobei die !Temperatur spontan auf 800C ansteigt.
Danach erhitzt man das Gemisch 15 Min. am Dampfbad. Das feste Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Dabei
erhält man 850 mg 3»5-Dinitro-2-(2-fluoranilino)-pyridin
vom Pp. 159 bis 1610C.
Stufe B: Herstellung von 2-'(2-Fluoranilino)-3-amino-5-nitropyridin
Man erwärmt ein Gemisch von 1 g des Produkts von Stufe A, 15 ml Äthanol und 5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid
auf 700C und leitet 20 Min. lang Schwefelwasserstoff ein.
flach dem Abkühlen wird der Niederschlag isoliert und aus Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 2-(2-Fluoranilino)-3-amino-5-nitropyridin
vom Fp. 171 bis 1720C.
Stufe C: Herstellung von 1,3-Dihydro-3-(2-fluorphenyl)-6-nitroimidazo[4
> 5-bJpyridin-2-on
Man löst das Produkt von Stufe B (750 mg) in 150 ml Benzol und leitet in die Lösung so lange Phosgen ein» bis die Umsetzung
abgeschlossen ist. Dann läßt man den Ansatz 2 Std. stehen. Hierauf wird der Niederschlag isoliert und aus
Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,3-Dihydro-3-(2-fluorphenyl)-6-nitroimidazo[4i5-b]pyridin-2-on
vom Fp. 234 bis 2360C,
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Beispiel 12
6-Amino-1,3-dihydro-3-(2-fluorphenyl)-imidazo[4» 5-b]pyridin-2-on
Das Produkt von Beispiel 11 (205 mg) wird in 30 ml Methanol über 25 mg 5#iger Palladium-Aktivkohle hydriert. Anschliessend
filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Dabei erhält man 175 mg 6-Amino-1,3-dihydro-3-(2-fluorphenyl)-imidazo[4»
5-b]pyridin-2-on vom Fp. 220 bis 2210C.
Beispiel 13
1,3-Dihydro-3~(2-methyl-4» 5-methylendioxyphenyl)-imidazo-[4»
5-b]pyridin-2-on
Stufe A: Herstellung von 2-Methyl-4»5-methylendioxynitrobenzol
75 g Piperonal werden in 200 ml Eisessig und 1 ml konzentrierter Salzsäure über 4 g 10 $iger Palladium-Aktivkohle
hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab, kühlt das Filtrat in Aceton/Trockeneis und versetzt es mit
einem Gemisch von 400 ml Eisessig, 100 ml Salpetersäure (d = 1,5) und 60 ml 70$iger Salpetersäure. Man läßt das Gemisch
dann 1 Std. in der Kälte stehen und läßt es anschliessend auf Raumtemperatur erwärmen. Dann gießt man das Gemisch
auf Eis und läßt den Ansatz über Nacht stehen. Hierauf wird der Niederschlag isoliert und aus 350 ml Äthanol
umkristallisiert. Man erhält 57 g 2-Methyl-4»5-methylendioxynitrobenzol vom Fp. 83 bis 840C.
Stufe B: Herstellung von 2-Methyl-4?5-methylendioxyanilin
9 g der Nitroverbindung von Stufe A werden innerhalb von
30 Min. in 150 ml Methanol über 500 mg 5#iger Palladium-
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Aktivkohle hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator ab, dampft das Filtrat zur Trockene ein und kristallisiert
den Rückstand um. Dabei erhält man 4.5 g 2-Methyl-4»5-methylendioxyanilin
vom Fp. 88 bis 890C.
Stufe C: Herstellung von 2-(2-Methyl-4»5-methylendioxyanilino)-3-nitropyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 4, Stufe A aus 500 mg 2-Chlor-3-nitropyridin und 1 g 2-Methyl-4t5-methylendioxyanilin
bei einer Reaktionstemperatur von 1500C hergestellt.
Man erhält 500 mg 2-(2-Methyl-4>5-methylendioxyanilino)-3-nitropyridin
vom Fp. 167 bis 1680C.
Stufe D: Herstellung von 3-Amino-2-(2-methyl-4t5-methylen~
dioxyanilino)-pyridin
Die Verbindung wird analog Beispiel 4, Stufe B (ohne die Umwandlung in das Hydrochlorid) aus 1,6 g der Nitroverbindung
von Stufe C unter Verwendung von 75 ml Methanol und 0,4 g 5$iger Palladium-Aktivkohle hergestellt. Man erhält
750 mg 3-Amino-2-(2-methyl-4,5-methylendioxyanilino)-pyridin vom Fp. 180 bis 1820C.
Stufe E: Herstellung von 1,3-Dihydro-3-(2-methyl-4»5-
methylendi oxyphenyl)-imidazo C 4
> 5-b jpyridin-2-on
Die Verbindung wird analog Beispiel 4t Stufe C aus 1 g des Amins der obigen Stufe D unter Verwendung von 80 ml
2,5n Salzsäure bei 15 Minuten langem Einleiten von Phosgen hergestellt. Man erhält 315 mg 1, 3-Dihydro-3-(2-Iϊlethyl-4»5-methylendioxyphenyl)-imidazo[4>5-b]pyridin-2-on
vom Fp. 214 bis 2150C.
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15734Τ
1, 3-Mhydro-1-allyl-3-( 3 t 4-methyl endioxyphenyl)-imidazo-[ 4»5~b ]pyridin-2-on
Eine Suspension von 500 mg (0,002 Mol) 1, 3-I)ihydro-3-(3>4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4t5-·;b]pyridin-2-on
(von Beispiel 1) in 50 ml Aceton wird mit 220 mg gepulvertem Kaliumhydroxid versetzt. Man rührt den Ansatz 15 Min. und
fügt danach 480 mg (0,004 Mol) Allylbromid hinzu. Hierauf rührt man den Ansatz 1 Std. bei Raumtemperatur und erhitzt ihn dann
am Dampfbad, um etwa die Hälfte des lösungsmittels wegzukochen.
Hierauf bringt man durch Zugabe von Wasser einen Peststoff zur Ausfällung und filtriert diesen ab (500 mg;
Pp. etwa 1000C). Nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther
erhält man 400 mg 1,3-Dihydro-1-allyl-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-b]pyridin-2-on
vom Pp. 130 bis 1310C
Analog Beispiel 14t wobei man jedoch anstelle von Allylbromid
jeweils die äquimolare Menge einer Verbindung R-HaI einsetzt, erhält man gemäß dem Reaktionsschema II die in
Tabelle V wiedergegebenen 1,3-Dihydro-1-R-3-(R1R R5-phenyl)-imidazo[4»5-bJpyridin-2-one:
REAKTIONSSCHEMA II
O + BHaI
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15734Y
| R3 | R' | TABELLE V /bGs. | 2623469 | 111 bis 113 | |
| H | H | Halogen Fp. (0C) | 9I bis 93 | ||
| R1 R2 | H | H | ^ R | Br | |
| 3-O-CH2"O-4 | C6H5-CH2- | Br | 119 bis 121 | ||
| 3-O-CH2"-O-4 | H | H | 207 bis 109 | ||
| H | H | ■ f 3 | Cl | 123 bis 124 | |
| 3-O-CH2-O-4 | H | H | CH2=C-CH2- | Br | 92 bis 94 |
| 3-O-CH2-O-4 | H | H | HC=C-CH2- | Br | 238 bis 239 |
| 3-O-CH2"O-4 | H | H | C6H5 (CH2 J2- | Br | 141 bis 142 |
| 2F H | H | H | CH2=CH-CH2 | J | 109 bis 110 |
| 3-O-CH2-O-4 | H | H | CH3 | Br | 192 bis 193 |
| 3-O-CH2-O-4 | H | H | j>CH2- | Cl | |
| 3-O-CH2-O-4 | (CH3J2C=CH-CH2- | Cl | 155 bis 156 | ||
| 3-O-CH2"O-4 | H | H | l>c|- | 171 bis 173 | |
| H | H | 0 | Cl | 191 bis 192 | |
| 3-O-CH2-O-4 | H | H | CF3SO2- | Br | 161 bis 162 |
| 3-O-CH9-O-4 | H | H | d^CH-C _ | Cl | |
| 3-O-CH2-O-4 | 2 2 2 C H5OOC- |
Br | 79 bis 81* | ||
| 3-O-CK2-O-4 | H | H | C^H1-CH=CH-CH0- DD Δ |
194 bis 196 | |
| H | H | 0 ■ I |
Br | 144 bis 145 | |
| 3-O-CK2~O-4 | H | H | Ii C6H5CCH2- |
Br | 124 bis 126 |
| 3-O-CH2~O-4 | H ' | H | HOCH2CH2- | Cl | 103 bis 104 |
| 3-0-CH2-O-4 | H | H | 4-F-C6H4-SO2- | Br | 65 bis ββ |
| 3-O-CK2-O-4 | H | H | (CH3J2CHCH2- | Br | 95 bis 96 |
| 3-O-CK2"O-4 | H | H | C6H11-(CH2J2- | Br | 120 bis 121 |
| 3-O-CH2-O-4 | H | H | CH3(CH2J5- | Br | 104 bis 105 |
| 2-CH3 3Cl' | H | H | CH2=CH-CH2- | Br | |
| 3-OCH3 4-0CH3 | CH2=CH-CK2- | Br | |||
| 3-OCH3 4"CH3 | CH2=CH-CH2- | ||||
* Dieses Produkt
enthält 1 Mol Aceton als
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Solvat
Beispiel 15
1-Allenyl-1,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo-L
4 $5-bJpyridin-2-on
und
1-(2-Chlorallyl)-1,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»
5-bJpyridin-2-on
Ein Gemisch von 1 g 1,3-Dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-b]pyridin-2-on,
100 ml Aceton und 140 mg gepulvertem Kaliumhydroxid wird 5 Min. "bei Raumtemperatur gerührt
und anschließend mit 960 ml 2,3-Dichlorpropen versetzt.
Danach kocht man das Gemisch 20 Std. unter Rückfluß» versetzt es mit 100 ml Wasser und läßt es über Nacht stehen.
Hierauf wird das feste Produkt (340 mg; Pp. 194 bis 1950C)
abfiltriert. Nach Umkristallisation aus 35 ml Äthylacetat
erhält man 170 mg 1-Allenyl-1,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-b]pyridin-2-on
vom Fp. 195 bis 1960C.
Das beim Abfiltrieren des vorgenannten Produkts (340 mg) erhaltene Filtrat, welches eine Lösung in Aceton/Wasser
darstellt, wird zur Entfernung des Acetons eingeengt. Die zurückbleibende lösung wird viermal mit jeweils 20 ml
Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zu einem öl eingedampft. Beim Anreiben
mit Hexan scheiden sich Kristalle ab. Durch Umkristallisation aus Ithylacetat/Hexan und aus Methanol erhält man
100 mg 1-(2-Chlorallyl)-1,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-bJpyridin-2-on
vom Pp. 122 bis 1230C.
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1,3-Dihydro-1-äthoxycarbonylmethyl-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-b
Jpyridin-2-on
und
1,3-Dihydro-i-carboxymethyl-3-(3» 4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4,5-b ]pyridin-2-on
In eine Suspension von 2 g (0,008 Mol) 1,3-Dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-b]pyridin-2-on
in 100 ml Aceton werden unter Rühren 980 mg (0,016 Mol) gepulvertes Kaliumhydroxid eingetragen. Man rührt den Ansatz 30 Min.
bei Raumtemperatur und versetzt ihn dann innerhalb von 3 Min. mit 1,7 g (0,01 Mol) Ithylbromacetat. Dann hält man
den Ansatz 3 Std. bei Raumtemperatur und 5 Min. am Dampfbad. Der nach dem Abdampfen des Acetons verbleibende Rückstand
wird mit Wasser extrahiert, wobei 700 mg eines Peststoffs zurückbleiben. Durch Umkristallisation aus Benzol/
Petroläther erhält man 500 mg 1,3-Dihydro-i-äthoxycarbonylmethyl-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-b]pyridin-2-on
vom Pp. 144 bis 1460C.
Der wäßrige Extrakt wird mit Essigsäure angesäuert. Dabei fällt 1 g eines Peststoffs aus, welchen man mit einer Lösung
von 20 ml Ammoniumhydroxid und 50 ml Wasser extrahiert. Der Extrakt wird mit Essigsäure angesäuert und die entstehende
Pällung aus 60 ml Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 450 mg 1,3-Dihydro-1-carboxymethyl-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-bJpyridin-2-on
vom Pp. 2830C.
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Beispiel 17
1-Acetyl-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-1,3-dihydroimidazo[4»5-b]■
pyridin-2-on
Eine Suspension von 500 mg 1,3-Dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-b]pyridin-2-on
in 15 ml Essigsäureanhydrid wird über Nacht am Dampfbad erhitzt· Danach dampft
man die Lösung im Vakuum ein, wobei ein kristalliner Rückstand verbleibt. Dieser wird aus 20 ml Benzol umkristallisiert.
Dabei erhält man 1-Acetyl~3-(3»4-methylendioxyphenyl)~
1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on vom Ep. 211 bis 2120C.
Beispiel 18
1,3-Dihydro-3-(i»3-dihydro-5-isobenzofuranyl)-imidazo-[4i5-b]pyridin-2-on
Stufe A: Herstellung von 5-Nitrophthalan
Man löst 6 g (0,05 Mol) Phthalan in 75 ml konzentrierter Schwefelsäure, kühlt die Lösung auf 50C ab und versetzt sie
innerhalb von 40 Min., wobei man die Temperatur unterhalb 70C hält, tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von
5,1 g (0,05 Mol) Kaliumnitrat in 25 ml konzentrierter
Schwefelsäure. Man läßt die Lösung weitere 30 Min. bei der Eisbadtemperatur und hierauf 30 Min. bei Raumtemperatur
stehen und gießt sie dann auf Eis. Der Niederschlag wird isoliert und aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Man
erhält 5»5 g 5-Nitrophthalan vom Pp. 90 bis 920C.
Stufe B: Herstellung von 5-Aminophthalan
Das 5-Nitrophthalan (19g) von Stufe A wird innerhalb von
30 Min. in 200 ml Methanol über 1 g 5#iger Palladium-Aktivkohle
hydriert. Anschließend filtriert man den Katalysator
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MO
ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Man erhält 15»1 g
des Produkts vom Fp. 102 bis 1040C, das nach ümkristallisation
aus Benzol/Petroläther 5-Aminophthalan vom Pp. 104 bis
1050C ergibt.
Stufe C: Herstellung von 2-(i,3-Dihydro-5-isobenzofuranylamino)-3-nitropyridin
Analog Beispiel 3 t Stufe A, wobei man jedoch anstelle des
2-Methoxyanilins die äquimolare Menge 5-Aminophthalan einsetzt,
erhält man 2-(1,3-Dihydro-5-isobenzofuranylamino)-3-nitropyridin
vom Fp. 146 bis 1470C
Stufe D: Herstellung von 3-Amino-2-(i,3-dihydro-5-isobenzofuranylamino)-pyridin
Die Nitroverbindung (7»8 g) von Stufe C wird in 150 ml
Methanol über 0,5 g 5$iger Palladium-Aktivkohle so lange
hydriert, bis nahezu die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert
worden ist. Anschließend filtriert man den Katalysator ab, verdünnt das Filtrat mit überschüssiger 2,5n
Salzsäure, dampft die Hauptmenge des Methanols im Vakuum ab und filtriert die verbleibende Lösung.
"Stufe E: Herstellung von 1,3-Dihydro-3-(i,3-dihydro-5-isobenzofuranyl)-imidazo[4»5-b]pyridin-2-on
In 2/3 der sauren Lösung von Stufe D werden unter Rühren 45 Min. lang Phosgen eingeleitet,, Danach läßt man den Ansatz
über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Behandlung mit entfärbender Aktivkohle kühlt man die Lösung in Eis und
versetzt sie mit einem Überschuß von Ammoniumhydroxid. Der Niederschlag wird isoliert und mit 50 ml 2,5n Natronlauge
verrührt. Danach filtriert man und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Die entstehende Fällung (1 g) wird isoliert
(Fp. 243aC) und aus 15 ml Dimethylformamid durch Zugabe von
Äther umkristallisiert. Dabei erhält man 600 mg 1,3-Dihydro-
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3-(it3-dihydro-5-isobenzofuraiiyl)-imidazo[4»5-b]pyridin-2-on
vom Fp. 248 tie 25O0C.
Beispiel 19
1,3-Dihydro-3-(3» 4-iaethylendioxyphei.>yl)-1-propylimidazo
[ 415-"b ]pyridin-2-on
1g 1-Allyl-1,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)~imidazo-[4
>5-b]pyridin-2-on werden innerhalb von 90 Min. in 30 ml
Äthanol über 100 mg PtOg als Katalysator hydriert. Man erwärmt
das Gemisch, filtriert den Katalysator ab und engt das Filtrat stark ein. Das kristalline Produkt wird isoliert
und luftgetrocknet. Dabei erhält man 800 mg 1,3-Dihydro-3-(
3»4-methylendioxyphenyl) -1 -propylimidazo [ 4»5-b ]-pyridin-2-on
vom Pp. 112 bis 1140C.
Beispiel 20
1-Allyl-1,3-dihydro-3-(2-methylpyridin-6-yl)-imidazo[4,5-b]·
pyridin-2-on
Ein Gemisch von 1 g 1,3-Dihydro-3-(2-methylpyridin-6-yl)-imidazo[4»5-b]pyridin-2-on
in 100 ml Aceton und 450 mg gepulvertem Kaliumhydroxid wird 10 Min. gerührt und danach
mit 1,1 g Allylbromid versetzt. Man kocht das Gemisch 90 Min. unter Rückfluß, läßt es anschließend bei Raumtemperatur
über Facht stehen und verdünnt es hierauf mit Wasser. Beim Abdampfen des Acetone kommt es zur Kristallisation
von 325 mg 1-Allyl-1 ^-dihydro^-^-methylpyridin-evom
Fp. 111 bis 1120C.
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Beispiel 21
1,3-Dihydro-1-hydroxymethyl-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
Ein Gemisch von 500 mg 1,3-Dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-bJpyridin-2-on
und 30 ml 37$igem Formaldehyd wird 90 Min. am Dampfbad erhitzt. Man behandelt die
heiße Lösung mit entfärbender Aktivkohle, filtriert, versetzt das Filtrat mit 2 ml 2,5n Natronlauge und 30 ml Wasser
und isoliert die entstehende Fällung. Dabei erhält man 400 mg 1,3-Dihydro-1-hydroxymethyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
vom Fp. 2680O.
Beispiel 22
1,3-Dihydro-3-(3 >4-methylendioxyphenyl)-2-oxoimidazo[4,5-b]-pyridin-1-n-butylcarboxamid
Eine Suspension von 1,2 g 1,3-Dihydro-3-(3,4-methylendioxyphenyl
)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on in 75 ml wasserfreiem
Dimethoxyäthan wird mit 1 g n-Butylisocyanat versetzt und
bis zur vollständigen Lösung unter Rückfluß gekocht. Anschließend filtriert man die Lösung, dampft das Filtrat
nahezu zur Trockene ein und verdünnt mit Petroläther. Der Niederschlag wird aus 30 ml Äthanol durch Zugabe von Wasser
umkristallisiert. Dabei erhält man 400 mg 1,3-Dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-2-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-1-nbutylcarboxamid
vom Fp. 129 bis 1300C.
Beispiel 23
1,3-Dihydro-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-(2-thiazolinyl)-imidazo[4»5-b jpyridin-2-on
Eine Suspension von 1,2 g 1,3-Dihydro-3-(3,4-methylendioxy-
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phenyl)-imidazo[4»5-b]pyridin-2-on in 100 ml wasserfreiem
Dimethoxyäthan wird unter Rühren mit 336 mg einer 50$igen Natriumhydridemulsion versetzt. Man läßt den Ansatz 15 Min.
bei Raumtemperatur stehen und fügt dann 850 mg 2-Chloräthylisothiocyanat
hinzu. Danach wird das Gemisch 3 Std. unter Rückfluß gekocht. Hierauf dampft man die Hauptmenge
des Lösungsmittels ab, verdünnt den Rückstand mit 40 ml
1n Natronlauge und kristallisiert den Niederschlag aus 5 ml Dioxan/50 ml Äther um. Dabei erhält man 450 mg 1,3-Dihydro-3~(3»4-methylendioxyphenyl)-1-(2-thiazolinyl)--imidazole.
5~b]pyridin-2-on vom Pp. 224 bis 2260C.
Beispiel 24
1 s 3-Dihydro-3-(3»4-nethylendioxyphenyl)-1-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-imidazo[4»5-b]pyridin-2-on
Ein Gemisch von 431 mg 1 f3-Dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)~1~phenacylimidazo[4»5-b]pyridin-2-on
in 30 ml Methanol wird über 25 mg Platinoxid hydriert. Danach filtriert man den Katalysator ab und dampft das Piltrat
zur Trockene ein. Der glasige Rückstand läßt sich nicht in die kristalline Form überführen.
Beispiel 25
4- C[ 3- (1»3-Benzodioxol-5-yl) -2-oxo-1 H-imidazo [ 4»5-b Jpyridin-1-(3H)-yl]-acetyl}-morpholin
Ein Gemisch von 600 mg 1,3-Dihydro-2-oxo-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4i5-b]pyridin-1-essigsäure
und 10 ml Thionylchlorid wird 3 Std. am Dampfbad erhitzt und anschliessend zur Trockene eingedampft. Man löst den Rückstand in
Äther und versetzt die lösung mit einem geringen Überschuß Morpholin. Dann verdünnt man das Gemisch mit Wasser und
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kristallisiert den Niederschlag aus 10 ml Methanol um. Dabei
erhält man 100 mg 4-[3-(i»3-Benzodioxol-5-yl)-2-oxo-1H-imidazo[4»5-b]pyridin-1-(3H)-yl]acetylmorpholin
vom Fp. 212 bis 2130C
1,3-Dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-b]-pyridin-2-thion
Ein Gemisch von 2,6 g (0,01 Mol) 3-Amino-2-(3,4-methylendioxyanilino)-pyridin-hydrochlorid
(Beispiel 1, Stufe B), 1,8 g (0,011 Mol) Kaliumäthylxanthogenat und 840 mg
(0,01 Mol) Natriumbicarbonat in 45 ml Äthanol und 10 ml Wasser wird 3 1/2 Std. unter Rückfluß gekocht. Anschliessend
fügt man 3 ml 2,5n Natronlauge hinzu und filtriert das Gemisch. Das Piltrat wird mit Essigsäure angesäuert
und das dabei ausgefallene Produkt isoliert (500 mg; IPp. 2780C). Nach Dmkristallisation aus Dioxan erhält man
1,3-Dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-b]-pyridin-2-thion
vom Ip. 2850C.
Analog Beispiel 26, wobei man jedoch anstelle von 3-Amino-2-(3*4-methyle'ndioxyanilino)-pyridin-hydrochlorid
jeweils die äquimolare Menge der 3-Amino-2-(R R -anilino)-pyridine
gemäß Tabelle VI einsetzt, erhält man gemäß dem Reaktionsßchema III die· in Tabelle VI wiedergegebenen 1,3-Dihydroimidazo[4»5-b]pyridin-2-thione.
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REAKTIONSSCHEMA III
K-S
C=S -_> R
| R2 | TABELLE | * | H H |
VI | 5 | R4 | |
| R1 | H H |
H H |
|||||
| H 2-F |
|||||||
1,3-Dihydro-3-(2-fluorplienyl) - imidazo[4»5-b]pyridin-2-thion
Man löst 3 g 3-Amino~2-(2-fluoranilino)-pyridin-hydrochlorid
in 25 ml 2,5n Salzsäure und versetzt die lösung mit 2 ml Thiophosgen. Nach 3-stündigem Rühren reinigt man das Gemisch
durch Filtration und neutralisiert das Filtrat mit Ammoniumhydroxid. Das sich abscheidende Produkt wird aus Methanol
umkristallisiert. Man erhält 1,3-Dihydro-3-(2-fluorphenyl)-
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imidazo[4»5-b]pyridin-2-thion.
Analog Beispiel 27» wobei man jedoch anstelle von 3-Atnino-2-(2-fluoranilino)-pyridin-hydrochlorid
jeweils die äquimolare Menge eines Diamine der nachstehenden allgemeinen
Formel
••-er
NH .HCl (1TH2>n
einsetzt (vgl. Tabelle VII)» erhält man gemäß dem Reaktionsschema IV die ebenfalls in Tabelle VII wiedergegebenen
1 * 3-Dihydroimidazo[4» 5-b jpyridine.
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EEAKTIONSSCHEMA IV
(CH2)η
RJ
+ CSCl.
R-
NH
(CH9) η
RJ
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| R2 | 3-O-CH2-O-4 | 4-OCH3 | 4-CH3 | TABELLE VII | H | η | |
| R1 | 2-OCH3 | I2)2-0-4 | H | r3 | H | 0 | |
| 3-0-(CI | 4-OCH3 | 4-F | H | H | 0 | ||
| 3-OCH3 | 5-OCH | H | H | H | 0 | ||
| 2-OCH3 | 4-CH3 | H | H | H | 0 | ||
| 3-CH3 | 4-OCH3 | ' H | H | H | 0 | ||
| 3-OCH3 | 4-CH3 | 5-CH3 | H | H | 0 | ||
| 3-OCH3 | 3-Cl | H | H | H | 0 | ||
| 2-CH3 | 3-O-CH2-O-4 | H | 5-OCH3 | H | 0 | ||
| 2-CH3 | H | H | H | 0 | |||
| 2-Br | H | H | H | 1 | |||
| 2-F | H | H | H | 0 | |||
| 3-F | 5-F | H | H | 0 | |||
| 3-CF3 | H | .H | 0 | ||||
| 4-F | H | H | 0 | ||||
| 2-F | H | H | 0 | ||||
| 4-OCH3 | H | H | 0 | ||||
| 4-Cl | H | H | 0 | ||||
| H | H | H | 0 | ||||
| 2-OCH3 | H | H | 0 | ||||
| 4-CH3 | H | H | 0 | ||||
| 2-F | H | H | 0 | ||||
| H | H | 0 | |||||
| H | 0 | ||||||
| H | |||||||
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TABELLE VII (Fortsetzung) 2623 A 6 9
| R1 | CHj | 3-0-CH | R2 | R3 | R< | η |
| 2-N(CHj)2 | 3-CH2-O- | 3-(CH | H | H ■ | H | 0 |
| H | 2-F | H | H | H | 2 | |
| 2-Cl | 4-Cl | H | H | 0 | ||
| 2-F | 6-F | H | H | 0 | ||
| 4-C2H5 | H | H | H | 0 | ||
| 4-NH2 | H | H | H | 0 | ||
| 2-Cl | H | H | H | 0 | ||
| 2-CHj | 6-CH | H | H | 0 | ||
| 2-1-CjH7 | H | H | H | 0 | ||
| 3-Cl | 4-Cl | H | H | 0 | ||
| 4-OC6H5 | H | H | H | Q | ||
| 3-0CHj 3-°c6H5 |
H H |
H H |
H . H |
0 0 |
||
| 2-F | H | H | 6-CHj | 0 | ||
| 2-F | H | H | H | α | ||
| C - 0-4 CHj |
H | H | 0 | |||
| CH2-4 | H | H | 0 | |||
| H | H | 6-NQ2 | 0 | |||
| 2-0-4 | 6-CHj | H | Q | |||
| 2>3-* | H | H | 0 |
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Beispiel 29
(1) Tabletten
Man stellt 10 000 markierte Tabletten für den oralen Gebrauch»
welche jeweils 500 mg Wirkstoff enthalten, aus
folgenden Bestandteilen her:
1-Allyl-1,3-dihydro-3-(2-fluorphenyl)-imidazo[4»5-bJpyridin-2-on
5000 g
Stärke, U.S.P. 350 g
Talk, U.S.P. 250 g
Calciumstearat 35 g
Der Wirkstoff wird mit einer 4$igen (Gew./Vol.) wäßrigen
Lösung von Methylcellulose U.S.P. (1500 cPs) granuliert.
Das getrocknete Granulat wird mit einem Gemisch der
restlichen Bestandteile versetzt. Aus der endgültigen Masse stellt man durch Pressen Tabletten mit dem vorbestimmten Gewicht her.
restlichen Bestandteile versetzt. Aus der endgültigen Masse stellt man durch Pressen Tabletten mit dem vorbestimmten Gewicht her.
(2) Kapseln
10 000 zweiteilige Hartgelatinekapseln für den oralen Gebrauch, welche jeweils 250 mg Wirkstoff enthalten,
werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt;
werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt;
1,3-Dihydro-3-* (314-methylendioxyphenyl)-
imidazo]. 4 »5-bJpyridin-2-on 2500 g
Milchzucker, TJ.SeP. 1000 g
Stärke, U,S.P. 300 g
IaIk, Ü,S.P, 65 g
Calciumstearat 25 g
Der Wirkstoff wird mit einem Gemisch aus der Stärke und dem Milchzucker vermischt« Anschließend werden der Talk
und das Calciumstearat hinzugemischt. Die endgültige
Masse wird sodann in üblicher Weise in Kapseln einge-
Masse wird sodann in üblicher Weise in Kapseln einge-
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"bracht. Man kann auch Kapseln mit einem Wirkst off gehalt
von 10, 25» 50 bzw. 100 mg herstellen, indem man in der
obigen Rezeptur anstatt 2500 g jeweils 100, 250, 500 bzw. 1000 g Wirkstoff verwendet.
(3) Weiche elastische Kapseln
Einteilige weiche elastische Kapseln für den oralen Gebrauch» welche jeweils 500 mg Wirkstoff enthalten, werden
in üblicher Weise hergestellt, wobei man den Wirkstoff zuerst in genügend Maisöl dispergiert» um ihn in
eine in Kapseln einfüllbare Form zu bringen.
(4) Wäßrige Suspension
Eine wäßrige Suspension für den oralen Gebrauch, welche pro 5 ml jeweils 250 mg Wirkstoff enthält, wird aus folgenden
Bestandteilen hergestellt:
1-Allyl-1,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo!4,5-b]pyridin-2-on
Methylparaben (p-Hydroxybenzoesäuremethylester), U.S.P.
Propylparaben (p-Hydroxybenzoesäurepropylester),
U.S.P.
Saccharin-natrium (Benzosulfimid-natrium)
Glyc.erin
Tragantpulver
OrangenÖlaroma
F.Do & C.-Orangefarbstoff 7,5 g
entionisiertes Wasser q.s. auf 10000 ml.
| 5000 | 5 | g |
| 7, | 5 | g |
| 2, | 5 | g |
| 12, | β | |
| 3000 | g | |
| 10 | g | |
| 10 | g | |
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| ο, | 1 | mg |
| 1, | 3 | mg |
| 300 | mg | |
| 26 | mg | |
| 1 | g |
| 50 | mg |
| 150 | mg |
| 350 | mg |
| 50 | mg |
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(5) Gelrezeptur
Dinatriumedetat
(Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessig-
säure)
gereinigtes ϊ^Ο
Isopropanol Hydroxypropylcellulose
Propylenglykol q.ε. auf
1-Allyl-113-dihydro-3-(314-methylendioxyphenyl)
-imidazo [4 >5-b]pyridin-2-on 50 mg
(6) Salbenrezeptur
Wollwachsalkohole, B.Pe Amichol C ν weißes Wachs,
11Be Square" 170/1750C
1-Allyl-1,3-dihydro-3-(3
>4-methylendioxyphenyl)-imidazo]. 4 >5-b]pyridin-2-on
Isopropylmyristat q.s. auf 1 g
Beispiel 30
1f 3-Dihydro-1-isopropyl-3-(3 * 4-methylendioxyphenyl)-imidazo-[4ι5-b]pyridin-2-on
Eine Suspension von 2,5 g (0,01 Mol) 1,3-Dihydro-3-(3t4-methylendioxyphenyl)-imidazol[4»5-bJpyridin-2-on
(von Beispiel 1) in 150 ml Aceton wird unter Rühren mit 1,12 g
(0,02 Mol) gepulvertem Kaliumhydroxid versetzt. Man rührt den Ansatz 15 Min. und fügt danach 2,46 g (0,02 Mol) Isopropylbromid
hinzu. Dann rührt man das Gemisch weitere 15 Min. und erhitzt es anschließend 16 Std. am Dampfbad.
Hierauf wird die Mischung stark eingeengt und mit 25 ml 2,5n Natronlauge und 100 ml Wasser verdünnt. Es bildet sich
ein öl, das anschließend fest wird. Das Produkt wird abgetrennt und aus Benzol durch Zugabe von Petroläther umkristal-
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lisiert. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung in Fora von Kristallen vom Fp. 175 bis 1760C.
Beispiel 31
1-Butyl-1,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazole, 5-b]pyridin-2 -on
Eine Suspension von 2,6 g (0,01 Mol) 1,3-Dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
in 150 ml Aceton wird mit 1,12 g (0,02 Mol) gepulvertem Kaliumhydroxid
versetzt. Man rührt das erhaltene Gemisch 20 Mino bei Raumtemperatur
und setzt dann 2,74 g (0,02 Mol) 1-Brombutan zu. Danach kocht man die Mischung unter Rühren 16 Std. unter
Rückfluß und dampft sie anschließend im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit einer Lösung von 20 ml 2,5n Natronlauge
und 50 ml Wasser extrahiert. Das Produkt wird abfiltriert und durch Umkristallisation aus Ither/Petroläther gereinigt.
Man erhält 2,4 g weiße Nadeln vom Fp. 74 bis 750C.
Die neuen Verbindungen der Erfindung, bei denen R ein Halogenatom
oder einen Nieder-alkoxycarbonylaminorest darstellt, können zweckmäßig auch aus den entsprechenden Verbindungen,
bei denen R eine Aminogruppe ist, hergestellt werden. Durch Umsetzung derartiger R4"-Aminoderivate mit einem Halogenameisensäure-nieder-alkylester,
wie Chlorameisensäureäthylester, -methylester oder -propylester, erhält man in einfacher
Weise die Verbindungen, bei denen R^ ein Nieder-alkoxycarbonylaminorest
ist. Wenn man Verbindungen herstellen will» bei denen R^ ein Halogenatom ist, diazotiert man das R-Aminoderivat
mit Hilfe eines Alkalinitrits (wie von Natriumoder Kaliumnitrit) in Gegenwart einer starken Säure (wie von
Salzsäure). Durch Zugabe einer Halogenborsäure, wie Fluoborsaure,
zur resultierenden Lösung der diazotierten Verbindung, erhält man das gewünschte R -Halogenderivat.
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Beispiel 32
6-Amino-1-n-propyl-1,3-dihydro-3-(3 f 4-methylendioxyphenyl)-imidazo [4 f 5-b]pyridin-2-on
Stufe A: 2-(3»4-Methylendioxyanilino)-3,5-dinitropyridin
Man versetzt eine lösung von 12 g (0,0875 Mol) 3»4-Methylendioxyanilin
in 100 ml Methanol unter Rühren mit 8 g (0,04 Mol) 2-Chlor-3,5-dinitropyridin. Die Mischung kristallisiert innerhalb
1 Minute. Um die Reaktion zum Abschluß zu bringen, erhitzt man das Gemisch 15 Min. am Dampfbad, kühlt es hierauf
ab und filtriert. Man erhält 11 g des Produkts. Eine aus Methanol umkristallisierte kleine Probe schmilzt bei 187 bis
1880C.
Stufe B: 2-(3t4-Dimethylendioxyanilino)-3-amino-5-nitro- pyridin
Eine Suspension von 3»5 g (0,0115 Mol) des in Stufe A erhaltenen
Dinitropyridins in 150 ml Äthanol wird unter Rühren auf 5O0C erwärmt und mit 20 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid
versetzt. Anschließend leitet man Schwefelwasserstoff in die Mischung ein. Dabei bildet sich eine Lösung; man
leitet jedoch weitere 30 Min. H2S ein. Beim Abkühlen bildet
sich ein Niederschlag, welchen man abfiltriert. Der Niederschlag (7t5 g) enthält Schwefel sowie das gewünschte Produkt.
Nach dreimaliger Extraktion mit jeweils 100 ml Schwefelkohlenstoff
schmilzt der Rückstand bei 211 bis 2120C.
Stufe C: 6-Nitro-1,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4* 5-b]pyridin-2-on
Ein Gemisch von 2 g (0,0073 Mol) des in Stufe B erhaltenen Nitropyridine und 10 g Harnstoff wird 15 Min. unter Rühren
am ölbad auf 2000C erhitzt. Nach dem Abkühlen fügt man zur
Auflösung des überschüssigen Harnstoffs Wasser hinzu, filtriert
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den Niederschlag ab, erwärmt ihn in 1n Natronlauge und reinigt den Ansatz durch Filtration, Das Filtrat wird mit
Salzsäure neutralisiert. Man filtriert die entstehende Fällung ab, löst sie in 350 ml siedendem Methanol, behandelt
die Lösung mit Holzkohle und filtriert. Das Filtrat wird auf etwa 50 ml eingeengt. Das Produkt kristallisiert aus
(900 mg; Fp 224 bis 2250C).
Stufe D: 6-Nitro-1-allyl-1,3-dihydro-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»
5-b]pyridin-2-on
Ein Gemisch von 1,1g (0,0036 Mol) des in Stufe C erhaltenen
Nitropyridinderivats in 175 ml unter Rückfluß kochendem Aceton wird mit 400 mg (0,0068 Mol) gepulvertem Kaliumhydroxid versetzt.
Das dabei erhaltene Gemisch wird 15 Min. unter Rühren erhitzt, mit 1 ml Allylbromid versetzt und weitere 90
Min. unter Rückfluß gekocht. Danach setzt man etwa 50 ml Wasser zu und engt die erhaltene Lösung auf etwa 75 ml ein.
Das Produkt (1,2 g) kristallisiert aus; Fp. 152 bis 1530C.
Stufe E: 6-Amino-1-n-propyl-1.3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4,5-bJpyridin-2-on
340 mg (0,001 Mol) des in Stufe D erhaltenen Nitropyridinderivats werden in 30 ml Methanol in Gegenwart von 50 mg 5#iger
Palladium-Aktivkohle hydriert. Es wird die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert. Nach der Hydrierung filtriert
man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Dabei erhält man das Produkt, welches aus Benzol unter Zugabe von
Hexan umkristallisiert wird (Fp. 177 bis -1780C).
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Beispiel 33
6-Äthoxycarbonylamino-i -n-propyl-1,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
50 mg des gemäß Beispiel 32 hergestellten Amins in 1 ml kaltem
Pyridin werden mit einigen Tropfen Chlorameisensäureäthylester versetzt. Man läßt den Ansatz 30 Min. stehen,
fügt Wasser hinzu und filtriert die entstehende Fällung ab. Nach Umkristallisation aus Äthanol unter Zugabe von Wasser
erhält man die gewünschte Verbindung vom Fp. 146 bis 1470C.
Beispiel 34
6-Fluor-1-n-propyl-1,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4
> 5-bJpyridin-2-on
Ein Gemisch von 936 mg (0,003 Mol) des gemäß Beispiel 32
hergestellten Amins in 12 ml 2,5n Salzsäure wird auf O0C
abgekühlt und mit einer Lösung von 250 mg (0,0035 Mol) Natriumnitrit
in 2 ml Wasser versetzt. Nach 15-minütigem Rühren in der Kälte fügt man allmählich 3 ml 40$ige Fluoborsäure
hinzu, wobei sofort eine Fällung entsteht. Man rührt 1 Std. und filtriert den Niederschlag (1,15 g) anschließend
ab. Das erhaltene Fluoborat zersetzt sich bei etwa 165 his 1750C Man vermischt das Salz mit 5 g Sand und
erhitzt das Gemisch am Ölbad. Wenn das Bad 1750C erreicht,
beginnt sich Bortrifluorid zu entwickeln. Das Bad erreicht schließlich eine Temperatur von 2050C. Die gesamte Heizdauer
zwischen 175 und 2050C beträgt 15 Minuten. Man kühlt das Gemisch ab, extrahiert mit Aceton und dampft das Aceton
aus dem Extrakt im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 150 ml Methylendichlorid und 2 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung
geschüttelt. Man trennt die wäßrige Lösung ab und trocknet die Methylendichloridlösung. Anschließend dampft
man das Lösungsmittel im Vakuum ab und versetzt das zurück-
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bleibende Öl mit Benzol. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert.
Man dampft das Filtrat im Vakuum ein. Nach Zugabe von Äther entsteht eine weitere Fällung» welche abgetrennt
wird. Nach dem Abdampfen des Äthers setzt man Hexan zu, wobei eine dritte Fällung entsteht. Diese wird ebenfalls
abgetrennt. Beim langsamen Abdampfen des Hexans erhält man 50 mg Kristalle von 6-Fluor-1-n-propyl-1,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on
vom Fp. 153 bis 1540C.
Beispiel 35
5-Amino-1-allyl-1,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)·
imidazo[4»5-bjpyridin-2-on
Stufe A: 6-Chlor-2-(3»4-methylendioxyanilino)-3-nitropyridin
Man löst 9»65 g (0,05 Mol) 2,6-Dichlor-3-nitropyridin in
300 ml Äthanol, fügt 4»2 g (0,05 Mol) Natriumbicarbonat
hinzu und versetzt das Gemisch innerhalb von 20 Min. unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 6,85 g
(0,05 Mol) 3,4-(Methylendioxy)-anilin in 100 ml Äthanol.
Das Rühren bei Raumtemperatur wird dann über Nacht fortgesetzt, wonach man das Gemisch auf das halbe Volumen einengt
und mit Wasser versetzt. Das tiefrote feste Produkt wird abfiltriert (15»2 g). Eine durch Umkristallisation aus
Äthanol gereinigte kleine Probe schmilzt bei 160 bis 1620C.
Stufe B: 3-Amino-6-chlor-2-(3»4-methylendioxyanilino)-pyridin
2,93 g des in Stufe A erhaltenen Nitropyridine werden in
50 ml Äthylacetat in Gegenwart von 0,3 g Platinoxid hydriert.
Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge filtriert man
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den Katalysator ab und dampft das Piltrat im Vakuum ein. Man reibt den dunkelgefärbten Rückstand mit Petroläther an, wodurch
das Amin zur Kristallisation gebracht wird. Das Rohprodukt (2,5 g) wird durch Umkristallisation aus Äthylacetat/
Petroläther gereinigt; die reine Verbindung schmilzt bei 162 bis 1630C.
Stufe C: 5-Chlor-1,3-dihydro-3-(3>4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-b]pyridin-2-on
Man erhitzt ein Gemisch aus 7,9 g des in Stufe B erhaltenen Aminopyridine und 25 g Harnstoff am Ölbad auf 185 bis 1900C.
Der Ansatz wird 10 Min. bei dieser Temperatur gehalten und anschließend abgekühlt und mit Wasser extrahiert. Das Rohprodukt
wird mit 75 ml 2,5n Natronlauge extrahiert. Man behandelt die alkalische Lösung mit Holzkohle und bringt das
Produkt durch Zugabe von überschüssiger Essigsäure zur Ausfällung. Der Niederschlag wird durch Umkristallisation aus
Dimethylformamid/Äther gereinigt.
Stufe D: i-Allyl-5-chlor-i,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-b]pyridin-2-on
Man versetzt eine Suspension von 4»6 g (0,016 Mol) des in Stufe C erhaltenen Imidazopyridin-2-ons in 175 ml Aceton
unter Rühren mit 1,8 g (0,032 Mol) gepulvertem Kaliumhydroxid. Der Ansatz wird 20 Min. bei Raumtemperatur gerührt
und anschließend mit 3,9 g (0,032 Mol) Allylbromid versetzt. Man setzt das Rühren bei Raumtemperatur über Nacht
fort und engt das Gemisch danach bis auf das halbe Volumen ein. Das Konzentrat wird mit 150 ml Wasser verdünnt. Man
filtriert das Rohprodukt ab und kristallisiert es aus 70 ml Äthanol um. Dabei erhält man 2 g Nadeln vom Pp. 146 bis
1480C.
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15734T ς* <\
Stufe E: i-Allyl-5-amino-i,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl) -imidazo C 4,5-b ]pyridin-2-on
Ein Gemisch von 2,5 g des in Stufe D erhaltenen Imidazopyridin-2-ons
und 25 ml flüssigem Ammoniak wird in einer Bombe 3 Std. auf 15O0C erhitzt. Nach Entfernung des überschüssigen
Ammoniaks wird der Rückstand aus Dimethylformamid/Wasser
umkristallisiert.
Beispiel 36
5-lthoxycarbonyl-i -allyl-1,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4,5-bjpyridin-2-on
Man löst 1 g des in Beispiel 35 erhaltenen Aminoderivats in 20 ml wasserfreiem Pyridin und versetzt die lösung unter
Rühren und Eisbadkühlung allmählich mit 300 mg Chlorameisensäureäthylester. Dann läßt man das Reaktionsgemisch über Nacht
bei Raumtemperatur stehen, gießt es hierauf in Eiswasser ein und filtriert das Rohprodukt ab. Letzteres wird aus Dimethylformamid/Äther
umkristallisiert.
Beispiel 37
5-Fluor-1 -allyl-1,3-dihydro-3-( 3»4-methylendioxyphenyl)~
imidazo]. 4»5-bjpyridin-2-on
Stufe A: 2,6-Difluor-3-nitropyridin
Man versetzt eine Lösung von 20 g 2,6-Difluorpyridin in
100 ml konzentrierter Schwefelsäure innerhalb von 20 Min. bei etwa 200C unter Rühren mit 75 ml 90#iger rauchender
Salpetersäure. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, anschließend innerhalb von 15 Min. auf 350C
erwärmt und danach 10 Min. bei dieser Temperatur gehalten. Hierauf wird die Lösung abgekühlt und auf Eis gegossen. Man
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extrahiert das öl mit 400 ml Äther, wäscht den Ätherextrakt
"bis zur Neutralisation der gesamten Säure mit Bicarbonatlösung, trocknet ihn, dampft ein und destilliert den Rückstand
bei 0,1 mm. Die einzige Fraktion geht bei 5O0C über.
Stufe B: 6-Fluor-2-(3»4-methylendioxyanilino)-3-nitropyridin
Man löst 3,2 g (0,002 Mol) 2,6-Difluor-3-nitropyridin in
75 ml Äthanol, fügt 1,68 g (0,02 Mol) Natriumbicarbonat hinzu und versetzt die Mischung während 45 Min. bei Raumtemperatur
unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,74 g (0,02 Mol) 3,4-(Methylendioxy)-anilin in 50 ml
Äthanol. Mach 1 Std. setzt man 100 ml Wasser zu und isoliert das tiefrote, kristalline Produkt. Eine aus Äthanol
umkristallisierte kleine Probe schmilzt bei 161 bis 1620C.
Stufe C: 3-Amino-6-fluor-2-(3»4-methylendioxyanilino)-pyridin
3 g des in Stufe B erhaltenen Nitropyridine werden in 75 ml
Äthylacetat in Gegenwart von 0,3 g Platinoxid hydriert. Nach der Aufnahme der theoretischen Wasserstoff menge wird der
Katalysator abfiltriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Man reibt den Rückstand mit Petroläther an und
kristallisiert das Produkt aus Äthylacetat/Petroläther um.
Stufe D: 1,3-Dihydro-5-fluor-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazoL4 * 5-b]pyridin-2-on
Man erhitzt ein Gemisch von 2 g des in Stufe C erhaltenen Aminopyridine und 6 g Harnstoff am Ölbad 10 Min. auf 185
bis 1900C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt
und mit Wasser extrahiert. Das feste Rohprodukt wird mit 35 ml 2,5n Natronlauge extrahiert. Man filtriert die alkalische
Lösung und bringt das Produkt durch Versetzen des Piltrats mit überschüssiger Essigsäure zur Ausfällung. Das
Produkt wird aus Dimethylformamid/Äther umkristallisiert.
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Stufe E: 5-Fluor-1-allyl-1,3-dihydro-3-(3>4-methylendioxyphenyl)-imidazo
[ 4»5-b ]pyridin-2-on
Man versetzt eine Suspension von 1,4 g (0,005 Mol) des in
Stufe D erhaltenen Imidazopyridin-2-ons in 80 ml Aceton mit
560 mg (0,01 Mol) gepulvertem Kaliumhydroxid. Man rührt den Ansatz 20 Min. bei Raumtemperatur und setzt 1,21 g (0,01 Mol)
Allyrbromid zu. Das Rühren wird dann über Nacht fortgesetzt. Anschließend engt man das Reaktionsgemisch bis auf das halbe
Volumen ein, verdünnt mit 75 nil Wasser, filtriert das feste
Produkt ab und kristallisiert es aus Äthanol um.
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Claims (33)
- merck & co., inc. "^ 262346315734YPATENTANSPRÜCHE1·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formelin der Σ ein Sauerstoff-oder Sphwefelatom ist, η 0 bis 3 ist sowieR (1) ein Wasserstoffatom,(2) einen Nieder-alkylrest» der gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten in Form von(a) Phenylgruppen,(b) Nieder-cycloalkylresten,(c) Epoxygruppen,(d) Hydroxylgruppen,- 62 -6 0 9 8 51/10 6 1(e) Nieder-alkoxycarbonylresten und/oder(f) Besten der Formel -C-F Z, wobei -N Z ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest ist,aufweist,(3) einen Hleder-alkenylrest, welcher gegebenenfalls durch(a) ein Halogenatom oder(b) eine Phenylgruppe substituiert ist,(4) einen Nieder-alkinylrest,(5) einen Nieder-cyeloalkylearbonylrest»(6) einen Nieder-alkanoylrest,(7) eine Carbamoylgruppe oder einen ITiederalkylcarbamoylrest»(8) einen Nieder-alkoxycarbonylrest»(9) einen Phenacylrest,(10) eine Phenylsulfonylgruppe oder einen HaIogenphenylsulfonylrest,(11) eine iDrifluormethylsulfonylgruppe oder(12) einen 5~ oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest,A (1) eine Pyridylgruppe oder .einen C.. _,-Alkylpyridylrest,(2) einen Nieder-cycloalkylrest oder(3) einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel- 63 609851/106115734Y ς* 2623A691 2
wobei R und R gleich oder verschiedensind und jeweils(a) ein Wasserstoffatom,(b) einen Hieder-alkoxyrest,(c) einen ITieder-alkylrest,(d) ein Halogenatom,(e) eine Trifluormethylgruppe,(f) eine gegebenenfalls nieder-alkylsubstituierte Aminogruppe,(g) eine Phenoxygruppe oder(h) eine Cyangruppe1 2 darstellen oder R und R an benachbartenKohlenstoffatomen zusammen 0-0-5(a) -0-0-0- ι wobei R^ und R jeweils einR6Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest sind,(b) -O-(CH2)m--O-, wobei m 1 bis 3 ist,(c) -CH2-O-CH2-,(d) -C = C-O-i wobei R^ und R jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest sind, oder(e) -(CH2)3-bilden undR (1) ein Wasserstoffatom,(2) einen Nieder-alkylrest oder(3) einen Nieder-alkoxyrestdarstellt und- 64 -609851/1061R^ (1) ein Wasserstoffatom,(2) einen 5- oder 6-Meder-alkylrest (insbesondere einen C, ,-"Alkylrest),(3) eine 5- oder 6-Nitrogruppe>(4) eine 5- oder 6-Afninogruppe»(5) ein 5- oder 6-Halogenatom (insbesondere ein Fluoratom) oder(6) einen 5-oder 6-Nieder-alkoxycarbotiyl-aminorest (insbesondere einen C„ c-1-5Alkoxycarbonylaminorest)bedeuten, mit der Maßgabe, daß, wenn X ein Schwefelatom ' ist, R ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch, gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formelin der R^ ein Wasserstoffatom, einen Üieder-alkylrest oder eine Nitrogruppe darstellt sowie A und η jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formelin der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel- 65 -6098S1/10 6115734Y , f(CH2}numsetzt und diese Verbindung gegebenenfalls, wenn R eine Mtrogruppe ist, zu einer Verbindung der nachste henden allgemeinen Formelin der R^ eine Aminogruppe ist, reduziert, und, wenn Σ ■ ein Sauerstoffatom ist,(1) in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen lOriaelRa-Halworin Ra (1) einen Niederalkenylrest» welcher gegebenenfalls(a) halogensubstituiert oder(b) phenylsubstituiert ist,(2) einen Niederalkylrest» welcher gegebenenfalls(a) phenylsubstituiertt(b) nieder-cycloalkylsubstituiert,(c) epoxysubstituiert,(d) nieder-alkoxycarbonylsubstitüiert*- 66 -609SS1/1Ö61(e) carboxysubstituiert und/oder(f) nieder-alkanoylsubstituiert ist,(3) einen Niederalkinylrest,(4) einen Nieder-cycloalkylcarbonylrest»(5) einen Nieder-alkoxycarbonylrest»(6) einen Phenacylrest,(7) eine Phenylsulfonylgruppe oder einen Halogensulfonylrest oder(8) eine Trifluormethylsulfonylgruppebedeutet, zu einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formelin der R » R^, η und A jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder(2) mit einem Nieder-alkancarbonsäureanhydrid zur Verbindung umsetzt, bei der R einen Nieder-alkanoylrest darstellt, oder(3) mit Formaldehyd zur Verbindung umsetzt, bei der R -CH2OH ist, oder(4) mit einem Meder-alkylisocyanat zur Verbindung umsetzt, bei der R einen F-Nieder-alkylcarbamoylrest darstellt» oder(5) mit 2-Chloräthylisothiocyanat zur Verbindung umsetzt, bei der R eine 2-Thiazolinylgruppe ist, und gegebenenfalls- 67 -609851/106 1(6) wenn R eine Phenacylgruppe ist, die betreffende Verbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators zur Verbindung umsetzt, bei der R eine 2-Hydroxy-2-phenyläthylgruppe darstellt, und,(7) wenn R einen Carboxy-nieder-alkylrest darstellt, die betreffende Verbindung mit Thionylchlorid umsetzt und das Reaktionsprodukt mit einer Verbindung der Formel ^-^HN Zzu einer Verbindung umsetzt, bei der R Nieder-alkyl-CON Z ist, und,(8) wenn R^ eine Aminogruppe ist, die betreffende Verbindung mit einem Halogenameisensäure-nieder-alkylester zu einer Verbindung umsetzt, bei der R ein Nieder-alkoxycarbonylaminorest ist, oder die Aminogruppe diazotiert und die in lösung befindliche diazotierte Verbindung mit einer Halogenborsäure zur Verbindung umsetzt, bei der R^ ein Halogenatom bedeutet. ~~ _,_—--——-■"" - 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formelin der R, R , A und η jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindungen- 68 -609851/1061der nachstehenden allgemeinen Formelin der R, R , A und η jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen FormelR1in der R ein Wasserstoffatom, einen C1 .-Alkylrest oder1 '""T-Oeinen C« c"*Alkenylrest bedeutet, R und R jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen oder zusammen,,eine an benachbarte Kohlenstoffatome gebundene Gruppe -0-CH9-O-bilden und R4 ein Wasserstoffatom, ein 5- oder 6-Fluoratom oder einen 5- oder 6-C, ,--ITieder-alkoxycarbonylaminorest bedeuten.
- 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel- 69 -609851/1061in der η O bis 3 ist sowieA (1) eine Pyridylgruppe oder einen C1 ,-Alkylpyridylrest»(2) einen KTieder-cycloalkylrest oder(3) einen Rest der nachstehenden allgemeinenFormel ,1 2wobei R und R gleich oder verschieden sind und jeweils(a) ein Wasserstoffatom,(b) einen Meder-alkoxyrest,(c) einen Nieder-alkylrest,(d) ein Halogenatom,-(e) eine Trifluormethylgruppe,(f) eine gegebenenfalls nieder-alkylsubstituierte Aminogruppe oder(g) eine Phenoxygruppe1 2 darstellen oder R und R an benachbartenKohlenstoffatomen zusammen(a) -Q-C-O-, wobei R^ und R jeweils ein / \
R^ Rb- 70 -609861/106Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest sindι(b) -0-(CH2)m"0-, wobei m 1 bis 3 ist,(c) -CH2-O-CH2- oderRS R6(d) -C = C-O-J wobei R^ und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest sind,bilden undR (1) ein Wasserstoffatom,(2) einen Nieder-alkylrest oder(3) einen Nieder-alkoxyrestdarstellt -undR^ (1) ein Wasserstoffatom,(2) einen Nieder-alkylrest,(3) eine Nitrogruppe oder(4) eine Aminogruppe 'bedeuten, dadurch^ekennzeichnet, -daß man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel ^^ ""--_mit einem Alkali-C.,-alkylxanthogenat in einem niederen Alkanol bei Temperaturen von 500C bis zur Rückflußtemperatur umsetzt..- 71 -6 0 9 8 5 1/10 61 - 6. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formelin der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, η 0 bis 3 ist sowieR (1) ein Wasserstoffatom,(2) einen Meder-alkylrest, der gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten in Form von(a) Phenylgruppen,(b) ITieder-cycloalkylresten,(c) Epoxygruppen,(d) Hydroxylgruppen,(e) Nieder-alkoxycarbonylresten und/oder(f) Resten der Formel -C-N Z, wobei -N Z ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest ist,aufweist,(3) einen Nleder-alkenylrest, welcher gegebenenfalls durch(a) ein Halogenatom oder(b) eine Phenylgruppe substituiert ist,- 72 -609851/1061(4) einen Nieder-alkinylrest,(5) einen Nieder-cycloalkylcarbonylrest,(6) einen Nieder-alkanoylrest,(7) eine Carbamoylgruppe oder einen Nlederalkylcarbamoylrest»(8) einen Nieder-alkoxycarbonylrest,(9) einen Phenacylrest,(10) eine Phenylsulfonylgruppe oder einen HaIogenphenylsulfonylrest,(11) eine Trifluormethylsulfonylgruppe oder(12) einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest 1A (1) eine Pyridylgruppe oder einen Cj ,-Alkylpyridylrest»(2) einen Nieder-cycloalkylrest oder(3) einen Rest der nachstehenden allgemeinen Pormel1 2 wobei R und R gleich oder verschiedensind und jeweils(a) ein Wasserstoffatom,(b) einen Nieder-alkoxyrest,(c) einen Nieder-alkylrestt(d) ein Halogenatom,(e) eine Trifluormethylgruppe,(f) eine gegebenenfalls nieder-alkylsubstituierte Aminogruppe»- 73 -609851/10 61(g) eine Phenoxygruppe oder(h) eine Cyangruppe1 2
darstellen oder B und R an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen(a) -0-C-O-, wobei R-5 und R jeweils einWasserstoffatom oder ein Uieder-alkylrest sind»(b) -0-(CH2)m-0-, wobei m 1 bis 3 ist,(c) -CH2-O-CH2-,r5 R6(d) -C = C-O-, wobei R5 und R° jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest sind, oder<e) -(CH2)3-bilden und
.R^ (1) ein Wasserstoffatom,(2) einen Nieder-alkylrest oder(3) einen Nieder-alkoxyrest darstellt und(1) ein Wasserstoffatom,(2) einen 5- oder 6-Nieder-alkylrest (insbesondere einen Cjc-Alkylrest),(3) eine 5- oder 6-Nitrogruppe,(4) eine 5- oder 6-Aminogruppe,(5) ein 5- oder 6-Halogenatom (insbesondere ein Pluoratom) oder- 74 -609851/1061(6) einen 5- oder 6-Nieder-alkoxycarbonylaminorest (insbesondere einen C.c-Alkoxycarbonylaminorest)"bedeuten» mit der Maßgabe ι daß, wenn Σ ein Schwefelatom ist, R ein Wasserstoffatom darstellt. - 7. Verbindungen nach Anspruch 6 mit der nachstehenden allgemeinen FormelOOin der R, R » η und A jeweils die dort angegebene Bedeutung haben.
- 8. Verbindungen nach Anspruch 6 mit der nachstehenden allgemeinen Formelin der R , η und A jeweils die dort angegebene Bedeutung haben.
- 9. Verbindungen nach Anspruch 7 mit der nachstehenden allgemeinen Formel- 75 -609851/106115734Yin der R ein Wasserstoffatom, einen C. ,-Alkylrest oder1 ^" 2 einen C2_,--Alkenylrest bedeutet, R und R jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen oder zusammen eine an benachbarte Kohlenstoffatome gebundene Gruppe -0-0H2-O- bilden und R^ ein Wasserstoffatom, ein 5- oder 6-Pluoratom oder einen 5- oder 6-C carbonylaminorest bedeuten., r
- 10. 1-Allyl-1,3-dihydro-3-{3»4-methylendioxyphenyl^imidazole» 5-b ]pyridin-2~on, eine Verbindung nach Anspruch 9.
- 11. 1,3-Dihydro-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4» 5-b J-pyridin-2-on, eine Verbindung nach Anspruch 9.
- 12. 1,3-Dihydro-3-(2-fluorphenyl)-imidazo[4,5-bJpyridin-2-on, eine Verbindung nach Anspruch 9.
- 13. 1-Allyl-1,3-dihydro-3-(2-fluorphenyl)-imidazo[4»5-bjpyridin-2-on, eine Verbindung nach Anspruch 9.
- 14. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel- 76 -609851/1Ö81In der η O bis 3 ist sowieR (1) ein Wasserstoffatom,(2) einen Fieder-alkylrest, der gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten in Form von(a) Phenylgruppen,(b) Nieder-cycloalkylresten,(c) Epoxygruppen,(d) Hydroxylgruppen,(e) Nieder-alkoxycarbonylresten und/odero ^n(f) Resten der Formel -C-N Z, wobei -N Z ein 5- oder 6-gliedriger heterocyelischer Rest ist,aufweist,(3) einen Nieder-alkenylrest, welcher gegebenenfalls durch(a) ein Halogenatom oder(b) eine Phenylgruppe
substituiert ist,(4) einen Nieder-alkinylrest,- 77 -6 0 9 8 51/10 61(5) einen Meder-cycloalkylcarbonylrest,(6) einen Uleder-alkanoylrest,(7) eine Carbamoylgruppe oder einen ETiederalkylcarbamoylrest»(8) einen Nleder-alkoxycarbonylrest»(9) einen Phenacylrest,(10) eine Phenylsulfonylgruppe oder einen Halogenphenylsulfonylrest,(11) eine Trifluormethylsulfonylgruppe oder(12) einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen RestfA (1) eine Pyridylgruppe oder einen C. --Alkylpyridylrest,(2) einen Nieder-cycloalkylrest oder(3) einen Eest der nachstehenden allgemeinen Formel1 2
wobei R und R gleich oder verschieden sind und jeweils(a) ein Wasserstoffatom,(b) einen ITieder-alkoxyrest,(c) einen Fieder-alkylrest,(d) ein Halogenatom,(e) eine Trifluormethylgruppe,(f) eine gegebenenfalls nieder-alkylsubstituierte Aminogruppe,- 78 -609851/10 61(g) eine Phenoxygruppe oder(h) eine Cyangruppe1 2darstellen oder R und R an "benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen(a) -0-C-O-, wobei R^ und R jeweils einRS VWasserstoffatom oder ein Meder-alkylrest sind,(b) -0-(CH2)m-0-, wobei m 1 bis 3 ist,(c) -CH2-O-CH2-R5 R6(d) -C = C-O-, wobei R5 und R0 jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest sind, oder(e) -(CH2)3-bilden undR-* (1) ein Wasserstoff atom,(2) einen Nieder-alkylrest oder(3) einen Nieder-alkoxyrest darstellt undΈΓ (1) ein Wasserstoffatom,(2) einen 5- oder 6-Nieder-alkylrest (insbesondere einen C,,--Alkylrest),(3) eine 5- oder 6-Nitrogruppe,(4) eine 5-.oder 6-Aminogruppe,(5) ein 5- oder 6-Halogenatom (insbesondere ein Pluoratom) oder- 79 -609851 /1061(6) einen 5- oder 6-Nieder-alkoxycarbonylaminorest (insbesondere einen C, ,--Alkoxycarbonylaminorest)"bedeuten, mit der Maßgabe, daß wenn X ein Schwefelatom ist, R ein Wasserstoffatom darstellt, neben den üblichen Hilf s- und Konf ektionierungsmitteln. - 15· Arzneimittel nach Anspruch 14» gekennzeichnet durch den Gehalt an mindestens einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen lOrmelin der R ein Wasserstoffatom, einen C, .-Alkylrest oder1 ^ 2 einen Cpr-Alkenylrest bedeutet, R und R jeweils ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen oder zusammen eine an benachbarte Kohlenstoffatome gebundene Gruppe -0-CH2-O- bilden und R^ ein Wasserstoffatom, ein 5- oder 6-Fluoratom oder einen 5- oder 6-C, ,--Uiederalkoxycarbonylaminorest bedeuten.
- 16. Arzneimittel nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 1-Allyl-1,3-dihydro-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-bJpyridin-2-on ist.
- 17. Arzneimittel nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 1,3-Dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-2-on ist.- 80 -609851/1061
- 18. Arzneimittel nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 1, 3-I>ihydro-3-(2-fluorphenyl)-imidazo[4»5-b]pyridin-2-on ist.
- 19. Arzneimittel nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet» daß die Verbindung 1-Allyl-1,3-dihydro-3-(2-fluorphenyl)· imidazo[4»5-"b]pyridin-2-on ist.
- 20. 1-Isopropyl-i»3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-in5idazo[4»5-b]-pyridin-2-on, eine Verbindung nach Anspruch 9.
- 21. 1-Butyl-1,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo-[4»5-t>]pyridin~2-on, eine Verbindung nach Anspruch 9.
- 22. 6-Äthoxycarbonylamino-1-n-propyl-1,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4» 5-b]pyridin-2-on, eine Verbindung nach Anspruch 9.
- 23. 6-I1IuOr-1-n-propyl-1,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-"b]pyridin-2-on, eine Verbindung nach Anspruch 9.
- 24. 5-Äthoxycarbonylamino-i-allyl-i,3-dihydro-3-(3>4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-b]pyridin-2-on, eine Verbindung nach Anspruch 9.
- 25. 5-I1IuOr-1,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo-[4»5-bJpyridin-2-on, eine Verbindung nach Anspruch 9
- 26. 5-I1IuOr-1-allyl-1,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-b]pyridin-2-on, eine Verbindung nach Anspruch 9.
- 27. Arzneimittel nach Anspruch 15f dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 1-Isopropyl-i»3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-'b]pyridin-2-on ist.- 81 -60985 1/106115734Y
- 28. Arzneimittel nach Anspruch. 15» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 1-Butyl-1,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-b ]pyridin-2-on ist.
- 29. Arzneimittel nach Anspruch 15t dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 6-A'thoxycarbonylamino-i-n-propyl-1»3-dihydro-3-(3 * 4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-b]-pyridin-2-on ist.
- 30. Arzneimittel nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 6-Fluor-1-n-propyl-1,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-b Jpyridin-2-on ist.
- 31· Arzneimittel nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 5-lthoxycarbonylamino-1-allyl-1,3-dihydro-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-b]-pyridin-2-on ist.
- 32. Arzneimittel nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 5-I"luor-1»3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-bJpyridin-2-on ist.
- 33. Arzneimittel nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 5-51IuOr-I-allyl-1,3-dihydro-3-(3»4-methylendioxyphenyl)-imidazo[4»5-"b]pyridin-2-on ist.- 82 -603851/1061
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