DE1770163A1 - Neue Glyzerinester,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ester enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Neue Glyzerinester,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ester enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE1770163A1
DE1770163A1 DE19681770163 DE1770163A DE1770163A1 DE 1770163 A1 DE1770163 A1 DE 1770163A1 DE 19681770163 DE19681770163 DE 19681770163 DE 1770163 A DE1770163 A DE 1770163A DE 1770163 A1 DE1770163 A1 DE 1770163A1
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Description

Dr.*lng. von Krtlsler Dr.-Ing. -uhonwetd Scher!co Ltd., Luzern (Schweiz)
Neue Glyzerinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ester enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Derivate der 2-Anilin-nicotinsäure und der M-Phenyl-anthranilsäure mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antiphlogistischer, d.h. en tziin dungs widrig er bzw. -hemmender Wirkung« sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Seit langen besteht ein Bedarf an entzündungswidrigen Stoffen mit möglichst wenigen Nebenwirkungen. Steroide mit cortisonähnlicher Wirkung wurden zur Behandlung von Entzündungen verwendet) aber diese Steroide zeigen unerwünschte Nebenwirkungen, wie Störung des Elektrqlytgleichgewichtes und Wasserretention. Derivate der 2-Anilin-nicotinsäure und d«r N-Phenylanthranilsäurt wurden als wirksame entzUndungewidrige Stoffe erkannt, die in wesentlich·» frei von den den Steroiden anhaftenden Nebenwirkungen sind)*diese Säuren haben auch antipyre-
.209811/18*2 .a.
tische und analgetische Wirkungen. Diese bekannten Derivate der 2-Anilin-nicotinsäure und der N-Phenyl-anthranilsäure zeigen leider andere Nebenwirkungen, z.B. können sie bei oraler Verabreichung GeschwUrbildung im Gastrointestinal-Trakt auslösen. Obwohl die Verwendung von 2-Anilin-nicotinsäuren und N-Phenyl-anthranilsäuren eine Verbesserung gegenüber der Steroidbehandlung ergibt, besitzen diese Säuren dennoch einige unerwünschte Eigenschaften. Es zeigte sich, daß die üblichen Salze und Ester la wesentlichen keine Verbesserung gegenüber den freien Säurenmit sich brachten,und häufig waren sie sogar bezüglich ihrer entzündungswidrigen, anti— pyretisehen und analgetischen Wirkungen schwächer als die freien Säuren.
Es wurde nun gefunden, daß die A-Glyzerineeter der 2-Anilinnicotinsäuren und N-Phenyl-anthranilsäuren mit entzündungswidrigen^antipyretischen und analgetischen Wirkungen im allgemeinen im Gastrointestinal-Trakt besser verträglich sind als die freien Säuren. Obwohl diese Glyzerinester hinsichtlich ihrer entzUndungswidrigenyantipyretischen und analgetischen Eigenschaften weniger wirksam sein können als die freien Säuren, wird eine eventuelle Verminderung der Wirkung der pharmakologisehen Eigenschaften durch ihre bessere Verträglichkeit im Gastrointeetinal-Trakt im allgemeinen.mehr als kompensiert.
Darüber hinaus wurde gefunden, daß die zyklischen Acetale und Ketale 4er genannten */-Glyzerinester,die in erster Linie als Zwischenprodukte bei der Herstellung der ft-Glyzerinester selbst
■ - 3 -209811/1842
verwendbar sind,ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften haben..
Die Erfindung betrifft somit neue Verbindungen der allgemeinen Formel I:
CO2.CHp.CHOH.CH2OH
in der A ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe, R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, R eine Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-
2 oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom, R eine Alkyl-, Nitro— oder Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R5 eine Alkyl-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoff— oder Halogenatom bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbare zyklische Acetale und Ketale und die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und deren pharmazeutisch annehmbare zyklische Acetale und Ketale.
Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der
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allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare zyklische Acetale und Ketale sind jene,die mit Malein-f Salicyl-, Bernstein-, Methylsulfön-, Wein-, Zitronen-,Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure gebildet werden.
Bevorzugte zyklische Acetale und Ketale umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel II:
^ CH2
> 4 Τ L i
-QC
in der A, R, R , R und R* die vorher angegebene Bedeutung
4 e
haben und R und R , welche gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen t oder zusammen eine Polymethylengruppe bedeuten.
Zur Verwendung eines zyklischen Acetals oder Ketals einer Verbindung der allgemeinen Formel I in der Therapie kommt vorzugsweise
4
eine Verbindung in Frage, in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere ALkylgruppe und R eine niedere Alkylgruppe bedeuten und insbesondere eine Verbindung, in der R und R^ Methylgruppen sind.
- 5 -209811/1842
Ih folgenden wird unter dee Begriff "niedere Alkoxy— und Alkylgruppe" eine Gruppe Bit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden.
Da das 6-Kohlenstoffatom der Glyzerinkomponente in den Glyzerinestern und deren zyklischen Aeetalen und Ketalen asymmetrisch substituiert ist, kommen die Verbindungen gemäß der Erfindung in etereoisomeren Formen Tor. Alle' stere*oisomeren Formen, ob in reiner Form, in Form von Mischungen oder als Racemate werden durch die vorliegende Erfindung umfaßt.
Die folgenden Formeln IA, IB und IC stellen bevorzugte Vertreter von Verbindungen der allgemeinen Formel I dar:
CO2-CH2-CHOH-CH2(Mi
IA,
in der R eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro- oder
ο Trifluomethylgruppe oder ein Halogenatom, R eine niedere Alkyl-, Hitro- oder Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoff- oder Halpgenatom und R eine niedere Alkyl-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten;
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■-Ö-.
in der R eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Vitro- oder
Trifluomethylgruppe oder ein Halogenated, R eine niedere
Alkyl- oder Trifluomethylgruppe oder ein Vaaaeratoff- oder Halogenatom und B? eine niedere Alkyl- oder Trifluomethylgrupp« oder ein-Wasserstoff- oder Halogenated bedeuten;
-CHg.CHOH.CHgOH
■ex
NH IC,
12 T
in der A, R, R , R und RJ die sur Fomel IA angegebene Bedeutung haben.
Die pharmazeutisch annehmbaren zyklischen Acetale und Ketale der Verbindungen der Fomel IA, IB und IC znaawaea mit den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionaaalsen dieser Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren zyklischen Acetalen
2 0 9811/1042
und.Ketalen sind ebenfalls bevorzugte Verbindungen.
Von den Verbindungen der Formel IA sind jene,in denen nicht
2 3
mehr als einer der Reste R und R ein Wasserstoffatom bedeuten, im allgemeinen bevorzugt. Von den Verbindungen,in denen
2 3 nur einer der Reste R und R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden im allgemeinen jene bevorzugt, in denen sich die Reste
12 T R und R oder VLJ in der 2-und 3-Stellung oder der 3- und 5-
2 Stellung befinden. Von den Verbindungen, in denen weder R noch R ein Wasserstoffatom bedeutet, werden im allgemeinen
12 3 jene bevorzugt, in denen R , R und R die 2-, 3- und 6-Stel- | lung oder die 3-, 5- und 6-Stellung einnehmen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel IA umfaßt
i 2
jene Verbindungen, in denen R eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom und R ein Halogenatom bedeutet. Eine besonders bevorzugte Verbindung dieser Art auf Grund ihrer äußeret günstigen pharmakologisehen Eigenschaften ist6-Glyzerin-N-(2-methyl-3-chlorphenyl)-anthranilat. Andere auf Grund ihrer besonders günstigen pharmakologischen Eigenschaften besonders bevorzugte Verbindungen der Formel IA sind 00-Glyzerin-N-(3- . i trifluormethylphenyl)-anthranilat und ft-Glyzerin-N-(2-methyl-3-nitrophenyl)-anthranilat.
Andere bevorzugte Verbindungen der Formel IA sind in der folgenden Tabelle angeführt:
Tabelle i:
Glyzerin-N-(2,3-dichlorphenyl)-anthranilat; Glyzerin-N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilat; Glyzerin-N-( 3-B»ethyl-5-chlorphenyl )-anthranilat; Glyzerin-N-(3-ntethyl-5-nitrophenyl)-anthranilat;
Glyzerin-N-(3i5-dichlorphenyl)-anthranilat; - 8 -
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Glyzerin-N-(2~methyl-3-chlor-6-nitrophenyl)-anthranilat;
Glyzerin-N-(2,3-dichlor-6-nitrophenyl)-anthranilatj Glyzerin-N-(2,3-dimethyl-6-nitrophenyl)-anthranilat; Glyzerin-N-(2-chlor-6-nitrophenyl)-anthranilat; Glyzerin-N-(2,6-dimethyl-3-nitrophenyl)-anthranilat; Glyzerin-N-(2-nitro-3,6-dichlorphenyl)-anthranilat.
Von den Verbindungen der Formel IB werden jene, in denen
2 3
nicht mehr als einer der Reste R und R^ ein Wasserstoffatom bedeuten, im allgemeinen bevorzugt. Von den Verbindungen, in
2 *?
denen nur einer der Reste R und R ein Wasserstoffatom bedeuten, werden im allgemeinen jene bevorzugt, in denen R und R2 oder R* die 2- und 3-Stellung oder die 3- und ^-Stellung oder die 2- und 6-Stellung einnehmen. Von den Verbindungen,
2 3
in denen weder R noch R ein Wasserstoffatom bedeuten, wer-
1 2 den im allgemeinen jene bevorzugt, in denen die Reste R , R
und R-5 die 2-, 3- und 6-Stel lung oder die 3-, 5- und 6-Stel lung einnehmen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel IB umfaßt
jene Verbindungen, in denen R eine Nitrogruppe oder Halogen-
2 3
atom, R eine niedere Alkylgruppe und R ein wasserstoffatom bedeutet. Auf Grund ihrer besonders günstigen phamakologischen Eigenschaften sind besonders bevorzugte Verbindungen dieser Art *-Glyzerin-2-(2-methyl-3-chloranilin)-nicotinat und Ot-Glyzerin-2-(2-methyl-5-nitroanilin)-nicotinat.
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Andere bevorzugte Verbindungen der Formel IB sind in der folgenden Tabelle angeführt:
Tabelle 2:
Glyzerin-2-(3-trifluormethylanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(2,3-diChloranilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(2,3-dieethylanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(3-methyl-5-chloranilin)-nicotinat; Glyzerin-2—(3—eethyl-5-nitro anilin )-nicotinatj| Glysierin-2-(3»5-diehloranilin)-nicotinati Glyzerin-2-(2,6-dichloranilin)-nicotinat; Gly2erin-2-(2-nethyl-3-chlor-6-nitroanilin)-nicotinatj Glyzerin-2-(2,3-dichlor-6~nitroanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(2,3-dimethyl-6-nitroanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(3»5-äi»ethyl-6-nitroanilin)-nicotinat} Glyzerin-2-(3,5-dichlor-6-nitroanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(2,6-dichlor-3-methylänilin)-nicotinat. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel IC uafaßt
jene Verbindungen, in denen R eine Nitrogruppe oder ein Halogen-
2 *5
atoh, R eine niedere Alkylgruppe und R ein Vaeserstoffatoa bedeutet. Auf Grund ihrer vorteilhaften pharnakoiogisehen Eigenschaften besonders bevorzugte Verbindungen sind &-Glyzerin-6-■•thyl-2-(2-Kethyl-3-chloranilin)-nicotinat und *-Glyzerin-6-■ethyl-2-(2-eethyl-3-nitroanilin)-nicotinat.
- 10 -
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Eine bevorzugte Gruppe von zyklischen Ketale» immU Esten der allgemeinen Formel IA uafaBt Verbindungen eier Forvel
Bieder, ηΐβββχ
12 T
in der R , H und B die zur Pomel IA angegebene Beel haben, insbesondere Verbindungen der Fonael
. CS
Aryl
nieder· ftieder. Alkyl
in der die «it Aryl bezeichnete Gruppe die Pomel
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-Ii-
Halogen
nieder.Alkyl · oder
Nitro L M „. Methyl
hat, und vorzugsweise alle der niederen Alkylgruppen Methylgruppen sind. Bezüglich ihrer Verwendung als Zwischenprodukte und ihrer vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften sind besonders bevorzugte Verbindungen dieser Art:
£, y-Isopropylidendioxypropyl-N-(3-trifluormethylphenyl)-anthrani·
0 ,Y-Isopropylidendioxypropyl-M-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-anthranilat und
ß/Y-Isopropylidendioxypropyl-N-(2-eethyl-3-nitrophenyl)-anthrani-
Eine bevorzugte Gruppe von zyklischen Ketalen der Ester der Formel IB umfaßt die Verbindungen der Formel
CO2-CH2-CH
0 ^
CH,
nieder, nieder. 3 Alkyl Alkyl
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12 "*>
in der R , R und R die zur Formel IB angegebene Bedeutung haben, insbesondere Verbindungen der Formel
CO2 . CH2 . CH-
CH
nieder, nieder,
. . Alkyl Alkyl
nieder.+ * . ·*
Alkyl
in der R die Nitrogruppe oder ein Halogenatom bedeutet; vorzugsweise sind alle niederen Alkylgruppen Methylgruppen. Bezüglich ihrer Verwendung als Zwischenprodukte und ihrer vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften sind besonders bevorzugte Verbindungen dieser Art das ^,Y-Isopropylidendioxypropyl-2-(2-methyl-3-chloranlinin)-nicotinat und das f>,γ -Isopropylidendioxypropyl-2-(2-methyl-3-nitroanilin)-nicotinat.
Auf Grund ihrer Verwendung als Zwischenprodukte und ihrer vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften werden folgende zyklische Ketale der Verbindungen der Formel IC besonders bevorzugt:
|fc,"f-I sopropyl idendioxypropyl-6-methyl-2-(2-eethyl-3-chloranil in)· nicotinat und
β ,γ-Isopropylidendioxypropyl-6-methyl-2-(2-methyl-3-nitroanilin)· nicotinat.
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Die Verbindungen gemäß der Erfindung können nach bekannten Kondensationsverfahren hergestellt werden. Für die Herstellung einer Verbindung der Formel ID:
CO-OCH2X
(ID)
in der X eine Ct ,ß-Dihydroxyäthylgruppe oder deren zyklisches Acetal oder Ketal bedeutet und A, R, R, R und R^ die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, kann eine Verbindung der Formel
Y . CH2 . XJ
nach bekannten Verfahren mit einer Verbindung der Formel
12 ^
kondensiert werden, wobei R , R und R die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, X die oben definierte Gruppe X oder eine Vinyl- oder EpoxyVinyigruppe ist, Y und Z reaktive,während der
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Reaktion unter Bildung der Brücke
0.0
(in der R und A die zur Formel I angegebene Bedeutung haben) f o zwischen den Gruppen
CH2XJ
(in der X die oben angegebene Bedeutung hat) und
12 1»
(in der R , R und R^ die zur Formel I angegebene Bedeutung ha ben) ooa Gruppen bedeuten, und, wenn X eine Vinyl- oder EpoxyV4eyijferuppe bedeutet, das Produkt nach bekannten Methoden der Oxydation und/oder Hydrolyse in einen ^,γ-Dihydroxypropylester umgesetzt werden.
Unter dem Begriff "bekannte Methoden" werden die in der chemischen Literatur beschriebenen und die dem Fachmann bekannten Verfahren verstanden.
Diese Oxydation und/oder Hydrolyse zur Herstellung eines />,y-Dihydroxypropylesteis kann in einer oder Mehreren Stufen durch-
- 15 -
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geführt werden. Wenn z.B. X eine Vinylgruppe ist, kann die Umwandlung des Zwischenproduktes in einen /5,γ-Dihydroxypropylester in einer einzigen Stufe durch Oxydation mit Osmiumtetroxyd (im wesentlichen in Abwesenheit anderer Oxydationsmittel) oder in mehr als einer Stufe durch Epoxydation der Doppelbindung mit einer organischen Persäure und Hydrolyse des Epoxydes durchgeführt werden. Weitere Reagenzien, welche für die Oxydation verwendet werden können, sind Kaliumpermanganat; Silberchlorat und Osmiumtetroxyd} Wasserstoffperoxyd und Osmiumtetroxyd; Wasserstoffperoxyd und Selendioxyd sowie Silberjoddibenzoat (gefolgt von einer Hydrolysestufe).
Wenn X eine EpoxyÄgruppe ist, kann die Hydrolyse in einer Stufe durchgeführt werden, im allgemeinen ist es jedoch günstiger, sie in zwei Stufen durchzuführen, z.B. durch Öffnung des Epoxydringes durch Reaktion «it einer Säure, z.B. p-Nitrobenzoesäure, gefolgt von einer Hydrolyse.
Die Gruppierung
(in der R und A die für Formel I angegebene Bedeutung haben) bildet normalerweise einen Teil einer der reaktiven Gruppen Y und Z und bleibt, daher während der Kondensation inert, obwohl die Reaktion an den freien Valenzen stattfindet.
Geeignete Paare von reaktiven Gruppen Y und Z sind dem Fachmann
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geläufig, trotzdem werden im folgenden einige diesbezügliche Beispiele angeführt.
In den (>■-Glyzerinestern der Formel I und ihren zyklischen Ketalen und Acetalen ist eine Esterbindung und eine Iminobrücke vorhanden und es kann entweder die Esterbindung oder die Iminobrücke bei der Kondensation gemäß der Erfindung gebildet werden, wobei entweder die Iminobrücke oder die Esterbindung bereits vorher gebildet worden war.
Wenn die Esterbindung bei der Kondensation gemäß der Erfindung gebildet wird, läßt man vorzugsweise eine Verbindung der Formel III:
L . TJ
(III)
lit einer Verbindung der Formel IV:
T2 . Q
reagieren, wobei L die Gruppierung
(IV)
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12 *5
in der A, R, R , R und R die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, Q eine der folgenden Gruppen:
CH2.CHOH.CH2OH VA,
oder deren zyklisches Ketal oder Acetal,
CH2.CI
VB
·*""—■· CHn . CH I CHn VC ,
1 2
und T und T reaktive Gruppen, welche während der Reaktion unter Bildung einer Sauerstoffbindung zwischen den Gruppen l> und Q eliminiert werden können, wonach, wenn Q die Bedeutung der Formel VB oder VC hat, das Produkt beispielsweise wie vorher beschrieben zu einem ß,y-Dihydroxypropylester oxydiert und/ oder hydrolysiert wird.
In folgenden Abschnitten 1-6 werden einige bevorzugte Paare von Reaktionskomponenten der Formeln III und IV angeführt:
1. Wenn T2 in der Verbindung der Formel IV eine Hydroxylgruppe ist, kann zweckmäßigerweise die Verbindung der Formel III ein Säurehalogenid, vorzugsweise das Chlorid (T = Halogen, vorzugsweise Chlor) oder ein Anhydrid, vorzugsweise das symmetri-
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sehe Anhydrid der Säure der Formel IIIA;
(in der A,R, R , R und r' die zur Foreel I angegebene Bedeutung haben) oder ein gemischtes mit einer βterisch behinderten Säure, z.B. Piralinsäure
- R
CO.0 -
in der A, R, R1, R2 und R5 die zur Formel I angegebene Bedeutung haben oder (CH,),C.CO.O-).gebildetes Anhydrid sein.
Das symmetrische Anhydrid der Säure der Formel HIA kann aus der Säure selbst und einem Carbodiimide z.B. Dicyclohexylcarbodi· imid hergestellt werden. Das Anhydrid wird vorzugsweise mit der Verbindung der Formel IV (in welcher T2 = OH) bei erhöhter Tem-
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peratur in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Zinkchlorid, und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels zur Reaktion gebracht.
ο
2. Venn T in der Verbindung der Formel IV eine Hydroxylgruppe ist, kann die Verbindung der Formel IV direkt mit der Säure der Formel IIIA in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels kondensiert werden. Bevorzugte Dehydratisierungsmittel sind Carbodiimide, insbesondere Dicyclohexylcarbodiimide O—Alkynylamine sind ebenfalls als Dehydratisierungsmittel brauchbar. Es wird jedoch bemerkt, daß viele Carbodiimide mit der Epoxygruppe von Epoxy&tiy-falkohol reagieren, daß Glyzerin selbst mit vielen Carbodiimiden gerne ein zyklisches Addukt bildet und daß Allyl-
DMIyL-alkohol mittels Carbodiimide in äther umgesetzt werden kann; bei dieser Reaktion sind daher die bevorzugten Reaktionskomponente der Formel IV ein zyklisches Ketal oder Acetal des Glyzerins.
3* In einer abgewandelten Ausführungsform des im vorhergehenden Absatz beschriebenen Verfahrens wird das Dehydratisierungsmittel, z.B. Carbodiimid oder 0,-Alkynylamin, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, entweder mit der Säure der Formel IIIA oder mit einer Verbindung der Formel HO.Q(worin Q die vorher angegebene Bedeutung hat) zur Reaktion gebracht und das sich ergebende Produkt der Formel III oder IV mit einer Verbindung
ο
der Formel IV, in welcher T = OH ist bzw. mit der Säure der FormelvIIIA umgesetzt. Wenn die Verbindung HO.Q mit einem Dehydratisierungsmittel, z.B. einem Carbodiimide zur Reaktion gebracht wird, ist die Verbindung HO.Q aus den im vorhergehenden Absatz angeführten Gründen vorzugsweise ein zyklisches
209811/1842"
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Acetal oder Ketal des Glyzerins.
Die Reaktion der Verbindung HO.Q mit einem Carbodiimid wird normalerweise in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Kupfersalzes, z.B. Cupro- oder Guprichlorid, durchgeführt. Das sich ergebende Additionsprodukt wird dann mit der Säure der Formel IIIAin Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Dioxan, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 1500C zur Reaktion ge-* bracht.
Die Reaktion der Säure der Formel IIIA mit einem Carbodiimid wird normalerweise in einem basischen Lösungsmittel, z.B. Pyridin, durchgeführt. Das Reaktionsprodukt kann mit der Verbindung der Formel HO.Q unter Umesterungsbedingungen kondensiert werden.
k. Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren zyklischen Acetalen und Ketal en besteht in der Umesterung eines reaktiven Esters einer Säure der Formel IIIA mit einer Verbindung der Formel HO.Q, worin Q die vorher angegebene Bedeutung hat. Der reaktive Ester der Säure der Formel IIIA hat vorzugsweise die Formel VI:
CO.0.CH2B
(VI.)
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in der B eine Cyan-jCarbamoyl-(z.B. Ν,Ν-Dimethylearbanioyl-), Alkoxycarbonyl-(z.B. Äthoxycarbonyl- oder Methoxyearbonyl-) oder Acyl-(z.B. Alkanoyl- oder Aroyl-, insbesondere Acetyl- oder Benzoyl-)-gruppe bedeutet und A, R, R , R und R die zur Formel I angegebene Bedeutung haben. Diese Umesterung wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators, z.B. wasserfreiem Kaliumcarbonat, durchgeführt. Als Lösungsmittel wird zweckmäßigerweise ein Überschuß des Alkohols HO.Q verwendet, da die Umesterung reversibel ist. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen im Bereich von 80 bis 250° C, beispielsweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, durchgeführt.
Der reaktive Ester der Formel VI wird vorzugsweise durch Reaktion der Säure der Formel IIIA mit einer Verbindung der Formel Cl.CHg.B(worin B die vorher angegebene Bedeutung hat) in Gegenwart einer tertiären Base, z.B. Triäthylamin, hergestellt. Die bevorzugte Verbindung der Formel Cl. GEL·.B ist Chloracetonitril. Ester von Säuren der Formel IIIÄ, welche besonders in der in dem vorherigen Absatz k beschriebenen Reaktion brauchbar sind, sind jene, in welchen das Veresterungsradikal an seinem Ö·-Kohlenstoffatom einen elektronegativen Substituenten,z.B. eine Cyan- oder Carbonylgruppe, aufweist. Besonders bevorzugte Ester sind jene der vorher angegebenen Formel VI; die reaktiven Ester der Wahl sind die Cyanmethylester.
Eine andere Gruppe von Estern, die für die Umesterungsreaktion nach Absatz k brauchbar sind, umfaßt Ester, in welchen das Veresterungsradikal sein <t-Kohl ens toff atom doppelt gebunden an ein anderes Kohlenstoffatom (z.B. sind die Ester Enolester
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oder durch Reaktion eines Q—Alkynylamins mit einer Säure der Formel IIIA gebildet) oder an ein Stickstoffatom hat, insbesondere, wenn die Ester das Reaktionsprodukt eines Carbodiimide (vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid) und einer Säure der For mel IHA sind.
5. Eine Verbindung der Formel
CO. OM
in der M ein Äquivalent eines Netallions, vorzugsweise Silber oder ein Alkalimetall, z.B. Natrium, bedeutet und A, R, R , R und R^ die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, kann mit einer Verbindung der Formel
in der Q die vorher beschriebene Bedeutung hat und W ein reaktiver Esterrest, vorzugsweise ein Halogenatom oder eine Sulfonatestergruppe,ist, umgesetzt werden.
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6. Eine Säure der Formel IIIA kann mit einer Verbindung der Formel
D-C
in der D eine sekundäre Aminogruppe, z.B. eine Dimethylamino gruppe, bedeutet und Q die vorher angegebene Bedeutung hat, kondensiert werden.
Wenn die Iminobriicke in der Kondensation gemäß der Erfindung gebildet wird, umfaßt das Verfahren gemäß der Erfindung die Reaktion einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
12 *?
in denen A, R, R , R und R die zur Formel I angegebene Be-
3 deutung haben, Q wie vorher angegeben definiert ist und T und T reaktive Reste bedeuten, die geeignet sind bei der Kondensierung die Iminobriicke zu bilden und einer der Reste T^
- 2k -
und Tk eine -NII0-Gruppe ist. 209811/1842
- 2k -
•ζ 4
Venn TJ eine -NHg-Gruppe ist, muß T 'ein Halogenatom, vor-
4 zugsweise ein Chlor- oder Bromatom sein; wenn T eine -NH„- Gruppe ist, kann T5 ein Halogenatom oder ein anderer reaktiver Rest, z.B. eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkoxysulfonyl- oder Nitro· gruppe, sein.
Die Reaktionskomponente können beispielsweise bei 140 bis 2000C gemeinsam geschmolzen oder in einem hochsiedenden organischen Lösungsmittel, z.B. Cymol oder Xylol, erhitzt wer-W den. Die Reaktion kann, wenn gewünscht, in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Kupferpulver, und/oder einer Base durchgeführt werden. Die Base kann ein Mol-Überschuß der Ver-
"L 4
bindung, in der Ί oder T die -NHg-Gruppe bedeutet oder eine tertiäre organische Base (welche auch die Funktion eines Lösungsmittels hat) oder eine anorganische Base, z.B. Kaliumcarbonat, sein.
In den vorher beschriebenen Verfahren ist Q vorzugsweise ein zyklisches Ketal oder Acetal einer Gruppe der Formel VA, ins-' besondere eine Gruppe der Formel
•CHg.cn CH2
4 e
in der R und RJ die vorher angegebene Bedeutung haben. Die
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bevorzugte Reaktionskomponente der Formel HO.Q ist 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan.
Wenn das Produkt der vorher beschriebenen Verfahren ein (Jl-GIyzerinester ist und ein zyklisches Ketal oder Acetal (Dioxolan) desselben gewünscht ist, kann der k-Glyzerinester mit dem entsprechenden Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines Kondensierungsmittels zur Reaktion gebracht werden. Wenn das Produkt nach den. vorher beschriebenen Verfahren ein zyklisches Ketal oder Acetal (Dioxolan) des fc-Glyzerinesters ist, dann kann umgekehrt, wenn der ftr-Glyzerinester selbst gewünscht wird, die Ketal- oder Acetalgruppe ' selektiv durch bekannte Verfahren entfernt werden. Diese Entfernung kann durch selektive Hydrolyse, vorzugsweise unter schwach sauren Bedingungen, z.B. mittels wässeriger Essigsäure oder p-ToIοlsulfönsäurehydrat in einem niedrigsiedenden Lösungsmittel, z.Bt Tetrahydrofuran oder Dioxan,oder durch Reaktion des Dioxolane mit Bortrichlorid bei verminderter Temperatur, vorzugsweise etwa -800C zweckmäßigerweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Methylenchlοrid, und anschließender Hydrolyse des sich ergebenden Boratkomplexes durchgeführt wer- i den. Bestimmte Dioxolane, ganz besonders jene, die mit aromatischen Aldehyden (R = ein Wasserstoffatom, R = eine aromatische Gruppe) können zu dem <t-Glyzerinester durch Hydrierung, z.B. unter Verwendung von Palladium auf Kohle öder Kalziumcarbonat als Katalysator gespalten werden. Dioxolane, die mit Benzaldehyd (R = H, R^ = Phenyl) gebildet sind, werden besonders für die Hydrogenolyse bevorzugt.
Wenn eine Verbindung der vorher definierten Formel I oder deren zyklisches Ketal oder Acetal gewünscht wird und das
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— 2o —
Produkt ein Säureadditionssalz desselben ist,kann das Salz in die Verbindung der Formel I oder deren Ketal oder Acetal durch Reaktion mit einer Base umgewandelt werden. Wenn das Produkt eine Verbindung der Formel I oder deren zyklisches Acetal oder Ketal ist,und ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz gewünscht wird, wird die Verbindung der Formel I oder deren Aoetal oder Ketal in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, z.B. durch Reaktion mit einer Säure oder deren funktionell en Derivat, vorzugsweise mit Malein-, Salicyl-, Bernstein-, Methylsulfon-, Wein-, Zitronen-, Chlorwasserstoff Bromwasserstoff-, Schwefeloder Phosphorsäure, umgewandelt., Soll ein Glyzerinester oder sein zyklisches Acetal oder Ketal mit bestimmten stereochemischen Aufbau in der Glyzerinkomponente erhalten werden, Aiird bevorzugterweise die Veresterung der Säure der allgemeinen Formel IIIA oder eines reaktiven Derivates derselben mit einer gelösten enantioineren Verbindung eines zyklischen Ketals oder Acetals des Glyzerins durchgeführt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen
gemäß der Erfindung:
Beispiel i: A: Herstellung des reaktiven Esters der N-Phenyl-enthranilsäuren - Cyanmethyl-N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat: Eine Mischung von 15 g N-(3-Trifluormethylphenyl)-anthranilsäure, k5 ml Triethylamin und 9 ml Chloracetonitril wird 1 l/k h auf einem Dampfbad gerührt und erhitzt. Die sich ergebende Reaktions-' mischung wird in Wasser gegossen und das Produkt abfiltriert. Das so erhaltene farblose Produkt schmilzt nach ümkristallisation aus Isopropyläther bei 116 bis 117°C.
. In ähnlicher Weise werden durch Ersatz der N-3-Trifluormethylphenyl-Komponente dieses Beispieles durch äquivalente Mengen an N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-anthranilsäure; N-(2-Methyl-3-
ti
nitropbenyl^anthranilsäure; N-(2-Methyl-3-chlor-6-nltrophenyl)-
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anthranilsäure; N-(2-Chlor-6-nitrophenyl)-anthranilsäure; N-(2,3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure; N-(2,3-Dichlorphenyl)-anthranilsäure; N-(2,3-Dibroephenyl)-anthranilsäure; N-(2,6rDimethyl-3-nitrophenyl)-anthranilsäure; N-(2,3-Dichlor-6-methylphenyl)-anthra- ' nilsäure; N-(2,3-Dichlor-6-nitrophenyl)-anthranilsäure; N-(3-Methyl- i 5,6-dichlorphenyl)-anthranilsäure; N-(3-Methyl-5-chlorphenyl)-anthranilsäure; N-(3-Methyl-5-bromphenyl)-anthranilsäure; N-(3-Methyl-5-nitrophenyl)-anthranilsäure; N-(3,5-Dichlorphenyl)-anthranilsäure; N-(3,5-DieethyIphenyl)-anthranilsäure; N-(2-Methyl-3-trifluormethylphenyl)-anthranilsäure; N-(2,6-Dichlorphenyl)-anthranilsäure; N-(2,6-Dichlor-3-methylphenylJ-anthranilsäure und bei, im j
i wesentlichen gleicher Verfahrensführung wie in diesem Beispiel
hergestellt: Cyanmethyl-N-(2-methyl-3-chlorphenyl)-anthranilat; ;
Cyanjnethyl-N-(2-methyl-3-nitrophenyl )-anthranilat; Cyanmethyl-N-(2-methyl-3-chlor-6-nitrophenyl)-anthranilat; Cyanmethyl-N-(2-chlor-6-nitrophenyl)-anthranilat; Cyan«ethyl-N-(2,3-dimethylphenyl)-anthranilat; Cyanmethyl-N-(2,3-dichlorphenyl)-anthranilat; Cyanmethyl-N-(2,3-dibromphenyl)-anthranilat; Cyanmethyl-N-(2,6-dimethyl-3-nitrophenyl)-anthranilat; Cyanmethyl-N-(2,3-dichlor-6-methylphenyl)-anthranilat; Cyanmethyl-N-(2,3-dichlor-6-nitrophenyl)- i anthranilat; Cyanmethyl-N-(3-methyl-5,6-dichlorphenyl)-anthranilat; CyanBnethyl-N-(3-«ethyl-5-chlorphenyl)-anthranilat} Cyanmethyl-N-(3-eethyl-5-bromphenyl)-anthranilat; Cyanmethyl-N-(3-iaethyl-5-nitrophenyl)-anthranilat; Cyanmethyl-N-(3,5-dichlorphenyl)-anthranilat; Cyanmethyl,-N-(3,5-dieethylphenyl)-anthranilat; Cyanmethyl-N-(2-methyl-3-trifluomethylphenyl)-anthranilat; Cyanmethyl-N-(2,6-dichlorphenyl)-anthranilat und Cyanmethyl-N-(2,6-dichlor-3-■ethylphenyl)-anthranilat.
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B: Esteraustauschreaktion - ^,Y-I sopropyl idendioxypropyl-N-( 3-trifluormethylphenyl)-anthranilat: Eine Mischung von 11 g Cyanmethyl-N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat, 32 g 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl~l,3-dioxolan und 600 ng wasserfreiem Kaliumcarbonat wird 1 h auf dem Dampfbad erhitzt. Die sich ergebende Reak— tionsmischung wird in 500 mg Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und die Ätherschicht einige Male mit Wasser gewaschen. Der Ätherextrakt wird getrocknet und konzentriert, wobei das Produkt als hellgelbes Öl zurückbleibt.
In ähnlicher Weise werden durch Ersatz des Cyanmethyl-N-(3-trifluormethyl)-anthranilat durch äquivalente Mengen jener gemäß Stufe A dieses Beispieles erhältlichen Ester und bei im wesentlichen gleicher VerfahrensfUhrung wie in Stufe B dieses Beispieles hergestellt: /^,T-Isopropylidendioxypropyl-N-(2-methyl-3-chlorphenyl)-anthranilat; ß,Y-Isopropylidendioxypropyl-N-(2-methyl-3-nitrophenyl)-anthranilat; ^,Y-Isopropylidendioxypropyl-N-(2-methyl-3-chlor-6-nitrophenyl)-anthranilat; ^,γ-Isopropyliden dioxypropyl-N-(2-chlor-6-nitrophenyl)-anthranilat; β,γ-Isopropylidendioxypropyl-N-( 2,3-dimethylphenyl )-anthranilat; 01Y-Isopropyl idendioxypropyl-N-(2,3-dichlorphenyl)-anthranilat; 0,Y-Isopropyl idendioxypropyl-N-(2,3-dibromphenyl)-anthranilat; (^1Y-Isopropyl idendioxypropyl-N-(2,6-dimethyl-3-nitrophenyl)-anthranilat; ^,y-Isopropylidendioxypropyl-N-(2,3-dichlor-6-methylphenyl)-ajithranilat; ^,y-Ieopropylidendioxypropyl-N^^-dichlor-e-nitrophenyl)-anthranilat; φ,y-Isopropylidendioxypropyl-N-(3-methyl-5,6-dichlorphenyl)-anthranilat; /J,J-Isopropylidendioxypropyl-N-
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(3-methyl-5-ehlorphenyl)-anthranilat; ß>Y~Isopropylidendioxy propyl-N-(3-niethyl-5-bromphenyl)-anthranilat; φ,γ-Isopropyliden-
■ } dioxypropyl-N-(3-methyl-5-nitrophenyl)-anthranilat; ft ,Y-Isopro- ί
pylidendioxypropyl-N-(3»5-dichlorphenyl)-anthranilat; β,Υ-Iso-
propylidendioxypropyl-N-(3»5-dimethylphenyl)-anthranilat5 $,γ-Isopropylidendioxypropyl-N-(2-methyl-3-trifluormethylphenyl)-anthranilat; β ,γ-Isopropylidendioxypropyl-N-^, 6-dichlorphenyl )-anthranilat und ft,Y~Isopropylidendioxypropyl-N-(2,6-dichlor-3-methylphenyl)-anthranilat.
C: Herstellung der Glyzerinester - Glyzerin-N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat: Eine Lösung von 12,6 g /),Y-Isopropylidendioxypropyl-N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat und 90 ml 75%iger Essigsäure wird für 30 min auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird auf Eis gegossen, mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung neutralisiert, mit Äther extrahiert und die Ätherschicht abgetrennt, getrocknet und konzentriert. Nach Umkri- · stallisation aus Benzol-Hexan wird das Produkt als ein farbloser fester Stoff mit einem Schmelzpunkt von 9k - 95°C erhalten.
In ähnlicher Weise werden durch den Ersatz des /),y-Isopropylidendioxypropyl-N-(3~trifluormethylphenyl)-anthranilatsdurch äquivalente Mengen jener ^,/-Isopropylidendioxypropylesterjdie gemäß Stufe B des Beispieles erhalten werden, und bei im wesentlichen gleicher Verfahrensführung wie in Stufe C dieses Beispieles hergestellt: Glyzerin-N-(2-methyl-3-chlorphenyl)-anthranilat; GIyzerin-N-(2-methyl-3-nitrophenyl)-anthranilat; Glyzerin-N-(2-methyl-3-chlor-6-nitrophenyl)-anthranilat; Glyzerin-N-(2-chlor-
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- 30 -
6-nitrophenyl)-anthranilat; Glyzerin-N-(2,3~dimethylphenyl)— anthranilat; Glyzerin-N-(2,3-dichlorphenyl)-anthranilat; GXyzerin-N-( 2,3-dit>romphenyl)-anthranilat; Glyzerin-N-(2,6-dimethyl-3-nitrophenyl)~anthranilat; Glyzerin-tf-(2,3-dichlor-6-methylphenyl)-anthranilat; Glyzerin-N-(2,3-dichlor-6-nitrophenyl)-anthranilat; Glyzerin-N-(3*-methyl-5,6-dichlorphenyl)-anthranilat; Glyzerin-N-(3-methyl-5-chlorphenyl)-anthranilat; Glyzerin-N-(3-methyl-5-bromphenyl)-anthranilat; Glyzerin-N-(3-methyl-5-nitrophenyl)-anthranilat; Glyzerin-N-(3»5-dichlorphenyl)-anthranilat; Glyzerin-N-(3»5-dimethylphenyl)-anthranilat; Glyzerin-N-(2-methyl-3-trifluormethylphenyl)-anthranilat; Glyzerin-N-(2,6-dichlorphenyl)-anthranilat und Glyzerin-N-(2,6-dichlor-3-methylphenyl)-anthranilat.
Beispiel 2: A: Herstellung der An ilin-nioo tin säuren - 2-(2-Methyl-3-chloranilin)-nicotinsäure: 15»7 g (0,1 Mol) 2-Chlornicotinsäure werden mit 28,2 g (0,2 Mol) 2-Methyl-3-chloranilin geeischt. Die Mischung wird gerührt und auf 120 bis 13O0C erhitzt. (Die Temperatur steigt beim Fortschreiten der Reaktion auf etwa 175 bis 2000C an.) Nachdem die Reaktion beendet ist, was im Fallen der Temperatur erkennbar ist, wird die Masse gekühlt und in verdünnter Chlorwasserstoffsäure zerrieben. Der Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropylacetat umkristallisiert, Schmelzpunkt 233 bis 235°C
Die Verbindung der Stufe A dieses Beispieles, 2-(2-Methyl-3-chlor-
> anilin)-nicotinsäure, kann auch wie folgt erhalten werden: Gemeinsames Erhitzen von 30 g Äthyl-2-chlornicotinat und 45,6 g 2-Methyl-3-chloranilin bei 2200C für 10 min, Kühlen, Lösen des
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-5 f -
Rückstandes in 100 al heißen Äthanol, Kühlen und Filtrieren, wodurch der Äthylester der Verbindung der Stufe A dieses Beispieles erhalten wird, Schmelzpunkt 77,5 bis 79°C.
30,8 g des Äthylesters werden in einer Lösung von 13,25 g Kaliumhydroxyd in 1 1 Methanol aufgelöst und über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt, so daß das Methanol verdampft. Ub die Säure der Stufe A dieses Beispieles zu erhalten,wird der Rückstand in Wasser aufgelöst, eit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und eine Filtration durchgeführt.
In ähnlicher Weise werden durch Ersatz der Anilin-Reaktionskomponente der Stufe A dieses Beispieles durch äquivalente Mengen an 2-Methyl-3-trifluonaethylanilin; 2-Methyl-3-bromanilin; 2-Methoxy-3-chloranilin; 2-Chlor-3-nitroanilin; 2,3-Dichloranilin; 2,3-Dibromanilin; 2,3-Di-trifluormethylanilin; 2,3-Dimethylanilin; 3-Methyl-5-chloranilin; 3-Methyl-5-nitroanilin; 3-Methyl-5-bromanilin; 3-Trifluoreethylanilin; 3-Methyl-5-tri fluorine thyl anil in; 3,5-Dimethylanilin; 3-Methoxy-5—Chloranilin; 3-Chlor-5-nitroanilin; 3,5-Dichlorantlini 3,5-Dibromanilin; 3,5-Di-trifluormethylanilin; 2,6-Di«ethylanilin; 2-Methyl-3-nitroanilin; 2-Methyl-3-chlor-6-nitroanilin; 2-Chlor-3-methylanilin; 2-Methyl-3-nitro-6-chloranilin; 2,3-Dichlor-6-nitroanilin; 2,3-Dimethyl-6-nitroanilin; 2-Chlor-6-nitroanilin; 2-Methyl-6-nitroanilin; 2-Äthyl-6-nitroanilin; 2^6-Dichloranilin; 3,5-Dimethyl-6-nitroanilin; 3,5-Dichlor-6-nitroanilin und 2,6-Oichlor-3-methylanilin und bei Durchführung des Verfahrens wie angegeben hergestellt: 2-(2-
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Methyl-3-trifluormethyianilin)-nicotinsäure; 2-(2-Methyl-3-
bromanilin)-nicotinsäure; 2-(2-Methoxy-3-chloranilin)-nicotinsäure; 2-(2-Chlor-3-nitroanilin)-nicotinsäure; 2-(2,3-Dichloranllin)-nicotinsäure; 2-(2,3-Dibromanilin)-nicotinsäure; 2-(2,3-Di-trifluormethylaailin)-nicotinsäure; 2-(2,3-Di*ethylanilin)-nicotinsäure; 2-(3-Methyl-5-chloranilin)-nicotinsäure; 2-(3-Methyl-5-nitroanilin)-nicotinsäure; 2-(3-Methyl-5-bromanilin)-nicotinsäure; 2-(3-Trifluonaethylanilin)-nicotinsäure; 2-(3-Methyl-5-trifluormethylanilin)-nicotinsäure; 2-(3,5-Diffletylanilin)-nicotinsäure; 2-(3-Methoxy-5-chloranilin)-nicotinsäure; 2-(3-Chlor-5-nitroanilin)-nicotinsäure; 2-(3,5-Dichloranilin)-nicotinsäure; 2-(3,5-Dibromanilin)-nicotinsäure; 2-(3,5-Di-trifluormethylanilin)-nicotinsäure; 2-(2,6-Diaethylan11in)-nicotinsäure; 2-(2-Methyl-3-nitroanilin)-nicotlnsäure; 2-(2-Methyl-3-chlor-6-nitroanilin)-nicotinsäure; 2-(2-Chlor-3-methylanilin)-nicotinsäure; 2-(2-Methyl-3-nitro-6-chloranilin)-nicotinsäure? 2-(2,3-Dichlor-6-nitroanilin)-nicotinsäure; 2-(2,3-Di«ethyl-6-nitroanilin)-nicotinsäure; 2-(2-Chlor-6-nitroanilin)-nicotin- ^ säure; 2-(2-Methyl-6-nitroanilin)-nicotinsäure; 2-(2-Äthyl-6-nitroanilin)-nicotinsäure; 2-(2,6-Dichloranilin)-nicotinsäure; 2-(3,5-Dimethyl-6-nitroanilin)-nicotinsäure; 2-(3,5-Dichlor-6-nitroanilin)-nicotinsäure und 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilin)-nicotinsäure.
B: Herstellung der reaktiven Estep-Zwischenprodukte - Cy anm ethyl-2-(2-methyl-3-ohloranilin)-nicotinat: Eine Mischung von JO g 2-(2-Methyl-3-chloranilin)-nicotinsäure, 12,6 g Chloracetonitril und 16,8 g Triäthylamin wird k h bei RüokfluOteeperatur gerührt
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und erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und ' das Produkt abfiltriert, man erhält Cyanmethyl-2-(2-methyl-3-chloranilin)-nicotinat, Schmelzpunkt 137 bis 1380C.
In ähnlicher Weise werden durch Ersatz der 2-(2-Methyl-3-chloranilin)-nicotinsäurekomponente der Stufe B dieses Beispieles durch äquivalente Mengen der in Stufe A dieses Beispieles angeführten 2-Anilinr-riicotinsäuren und bei im wesentlichen gleicher Verfahrensführung wie in Stufe B dieses Beispieles hergestellt: Cyanmethyl-2-(2-methyl-3-trifluormethylanilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(2-methyl-3-bromanilin)-nicotinat; Cyaninethyl-2-(2-methoxy-3-ohloranilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(2-chlor-3-nitroanilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(2,3-dichloranilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(2,3-dibromanilin)-nicotinatj Cyanmethyl-2-(2,3-ditrifluormethylanilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(2,3-dimethylanilin )-ni cot inat; Cyabmethyl-2-(3"-iaethyl-5-chloranilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(3-iaethyl-5-i»itroanilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(3-»ethyl-5-bromanilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(3-trifluormethylanilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(3-methyl-5-trifluormethylanilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(3,5-dimetylanilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(3-aethoxy-5-chloranilin)~nicotinat; Cyanmethyl-2-(3-chlor-5-nitroanllin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(3t5-dichloranilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(3,5-dibromanilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(3,5-di-trifluormethylanilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(2,6-dimethylanilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(2-methyl-3-nitroanilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(2-methyl-3-chlor-6-nitroanilin)-nicotinat; Cyanate thyl -2- (2-chlor-3-methyl anil in )-ni cot inat; Cyan-■ethyl-.2-(2-methyl-3-nitro-6-chloranilin)-nicotinat; Cyanmethyl-
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2-(2,3-dichlor-6-nitroanilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(2,3- « dimethyl-6-nitroanilin)-nicotinat; Cyanine thyl-2-(2-ChIOr-O-nitroanilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(2~methyl-6-nitroanilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(2-äthyl-6-nitroanilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(2f6-dichloranilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(3,5-dlmethyl-6-nitroanilin)-nicotinat; Cyanmethyl-2-(3,5-dichlor-6-nitroanilin)-nicotinat und Cyanmetnyl-2-(2,6-dichlor-3-methylanilin)-nicotinat.
™ Durch Ersatz der Chloracetonitril-Reaktionskoaponente durch
äquivalente Mengen an Chloraceton, Chloracetaaid, Phenacylchlorid und ÄthylChloracetat und bei ia wesentlichen gleicher Verfahrensführung wie fUr Stufe B dieses Beispieles angegeben werden aus den ersten vier am Ende der Stufe A dieses Beispieles angeführten Anilinr-nicotinsäuren hergestellt: Acetonyl-2-(2-methyl-3-chloranilin)-nicotinat; Carbamoyleethyl-2(2-methyl-3-trifluormethylanilin)-nicotinat; Phenacyl-2-(2-nethyl-3-bromanilin)-nicotinat und Äthoxyoarbonyleethyl-2-(2-iBethoxy-3-chloranilin)-nicotinat.
C: Herstellung der zyklischen AcetalrZwischenprodukte -propylidendioxypropyl-2-(2-aethyl-3-chloranilin)-nicotinat: Eine Mischung von 6 g Cyaneethyl-2-(2-methyl-3-chloranilin)-nicotinat, 18 g 2,2-Dimethyl-4-hydroxyeethyl-it3-dioxolan und 300 mg wasserfrei em Kaliumcarbonat wird 1 1/2 Ii gerührt und auf dem Dampfbad erhitzt. Die sich ergebende Mischung wird mit Wasser behandelt, gekühlt und filtriert; man erhält /),f-Ieopropylidendioxypropyl-2-(2-methyl-3-ohloranilin)-nicotinat, Schmelzpunkt 98 bis 1000C.
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In ähnlicher Weise werden durch Ersatz des Cyanmethyl-2-(2-methyl-3-chloranilin)-nicotinats durch äquivalente Mengen der in Stufe B dieses Beispieles angeführten Cyanmethyl-anilin-nicotinate bei Durchführung des Verfahrens im wesentlichen entsprechend den Angaben für Stufe C dieses Beispieles hergestellt.: l%Y-Isopropylidendioxypropyl-2-(2-methyl-3-trifluormethylanilin)-nicotinat; β,Ί-Isopropylidendioxypropyl-2-(2-uethyl-3-bromani-1in)-nicotinat; £ ,Y-Isopropylidendioxypropyl-2-(2-methoxy-3-ch1οranilin)-nicotinat; ft,f-Isopropylidendioxypropyl-2-(2-chlor-3-nitroanilin)—nicotinat; ß]( -Isopropylidendioxypropyl-2-(2,3-dichloranilin)-nicotinat; jJ,Y-Isopropylidendioxypropyl-2-(2,3-dibromanilin)-nicotinat; ft,Y-Isopropylidendioxypropyl-2-(2,3-di—trifluor»ethylanilin)-nicotinat; ft ,γ-Isopropylidendioxypropyl-2-(2,3-dieethylanilin)-nicotinat; ^,γ-Isopropylidendioxypropyl-2-(3-«ethyl-5-chloranilin)-nicotinat; ^,γ-Isopropylidendioxypropyl-2-(3-eethyl-5-nitroanilin)-nicotinat; /} ,γ-Isopropyli-
dendioxypropyl-2-(3-«ethyl-5-bromanilin)-nicotinat; j^,Y pylidendioxypropyl-2-(3-trifluormethylanilin)-nicotinat; Isopropylidendioxypropyl-2-(3-methyl-5-trifluormethylanilin)-nicotinat; ^,Y-Isopropylidendioxypropyl-2-(3,5-dimethylanilin)-nicotinat; /J ,nf-Ieopropylidendioxypropyl-2-(3-»ethoxy-5-chloranilin)-nicotinat; /Vjl'-Isopropylidendioxypropyl^-iS-chlor-S-nitroanilin)-nicotinat;Π,T- Isopropylidendioxypropyl-2-(3,5-dichloranilin)-nicotinat; ß,f- 'Isopropylidendioxypropyl-2-(3f5-dibromanilin)-nicotinat; ^,Y- Isopropylidendioxypropyl-2-(3,5-di-trifluormethylariilin)-nicotinat; fi t^r-Isopropylidendioxypropyl-2-(2,6-diuethylanilin)-nicotinat; ή jf-Isopropylidendioxypropyl-2-(2-
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- 3ο -
methyl-O-nitroanilinJ-nicotinat; ft,Y-Isopropylidendioxypropyl-2-(2-methyl-3-chlor-6-nitroanilin)-nicotinat; φ,γ-Isopropylidendioxypropyl-2-(2-ehlor-3-methylanilin)-nicotinat; β,f-Isopropylidendioxypropyl-2-(2-methyl-3-nitro-6-chloranilin)-nicotinat; fr,f-Isopropyli'iendioxypropyl-2-(2,3-dichlor-6-nitroanilin)-nicotinat; n,|'-Isopropylidendioxypropyl-2-(2,3-dimethyl-6-nitroanilin)-nicotinat; fJ,f-Isopropylidendioxypropyl-2-(2-chlor-6-nitroanilin)-ni co tinat; fa ,'fl"-Isopropylidendioxypropyl-2-(2-methyl-6~nitroanilin)-nicotinat; /^,Y-Isopropylidendioxypropyl-2-(2-äthyl-6-nitroanilin)-nicotinat; () ,^-Isopropylidendioxypropyl-2-(2,6-dichloranilin)-nicotinat; fy ,Y-Isopropylidendioxypropyl-2-(3»5-dimethyl-6-nitroanilin)-nicotinat; /} ,*]f-Isopropylidendioxypropyl-2-(3,5-dichlor-6-nitroanilin)-nicotinat und β,Υ-Ιsopropylidendioxypropyl 2-(2,6-dichlor-3-methylanilin)-nicotinat.
D: Herstellung der Glyzerinester-Endprodukte - Glyzerin-2-(2-methyl-3-chloranilin)-nicotinat: Eine Mischung aus 6,1 g (ftf- ■ Isopropylidendioxypropyl-2-(2-methyl-3-chloranilin)-nicotinat und 60 ml 0,5 η Chlorwasserstoffsäure wird 1 h auf 55 bis 6O0C erhitzt. Die sich ergebende Lösung wird auf Eis geschüttet und neutralisiert, das Produkt wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert; man erhält Glyzerin-2-(2-methyl-3-chloranilin)-nicotinat, Schmelzpunkt 113 bis 0
In ähnlicher Weise werden durch Einsatz der in Stufe C dieses Beispieles angeführten fy,f-Isopropylidendioxypropylanilin-nicotinate und durch Hydrolyse der Ester im wesentlichen gemäß den Verfahren der Stufe D dieses Beispieles hergestellt; Glyzerin-2-(2-methyl-3-trifluormethylanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(2-methyl-
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- 37 -
3-bromanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(2-methoxy-3-chloranilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(2-chlor-3-nitroanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(2,3-dichloranilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(2,3-dibromanilin)-nicotinat; Glyzerin~2-(2,3-di-trifluormethylanilin)-nicotinatj Glyzerin-2-(2,3-dimethylanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(3-methyl-5-chloranilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(3-methyl-5-nitroanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(3-fflethyl-5-bromanilin)-nicotinat; GIyzerin-2-(3-trifluormethylanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(3-aethyl-5-trifluormethylanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(3,5-dimethylani-1in)-nicotinat; Glyzertn-2-(3-methoxy-5-chloranilin)-nicotinat; "
Glyzerin-2-(3-chlor-5-nitroanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(3,5-dichloranilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(3,5-dibromanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(3»5-dir-trifluormethylanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-.(2,6-dimethylanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(2-methyl-3-nitroanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(2-methyl-3-chlor-6-nitroanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(2-chlor-3-methylanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(2-methyl-3-nitro-6-chloranilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(2,3-dichior-6-nitroanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(2,3-dimethyl-6-nitroanilin)-nicotinat;Glyzerin-2-(2-chlor-6-nitroanilin)-nicoj
tinat; Glyzerin-2-(2-methyl-6-nitroanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(2-äthyl-6-nitroanilin)-nicptinat; Glyzerin-2-(2,6-dichloranilin )-ni co tinat; Glyzerin-2r(3,5-dimethyl-6-nitroanilin)-nicotinat; Glyzerin-2-(3,5-dichlor-6-nitroanilin)-nicotinat und Glyzerin-2-(2,6-dichlor-3-methylanilin)-nicotinat.
Beispiel 3: A: Äthyl-6-methyl-2-(2-methyl-3-chloranilin)-nicotinat:
Eine Mischung aus 10,2 g Äthyl-2-chlor-6-methyl-nicotinat und
- 38 -209811/1842
14,5 g 2-Methyl-3-chloranilin wird 10 min bei 200 bis 2200C* erhitzt. Die rohe Reaktionsmischung wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt filtriert und das Filtrat zu einem öl konzentriert. Das Öl wird in Äthanol zerteilt und aus Äthanol umkristallisiert; man erhält einen farblosen Feststoff, Schmelz-' punkt 73 bis 750C.
B: 6-Methyl-2-(2-methyl-3-chloranilin)-nicotinsäure: Eine Lösung aus 9 g des Esters der Stufe A dieses Beispieles wird mit t 200 ml Methanol, das 3,3 g Kaliumhydroxyd enthält, 16 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, gekühlt und filtriert. Nach ümkristallisation aus Benzol schmilzt das Produkt bei 196 bis 197°C.
C: Cyanmethyl-6-methyl-2-(2-methyl-3-chloranilin)-nicotlnat: Die in Stufe B dieses Beispieles hergestellte Säure wird mit Chloracetonitril in Gegenwart von Triäthylamin wie in Beispiel 2, Stufe B beschrieben, verestert.
D: (>),|1-Isopropylidendioxypropyl-6^iethyl-2-(2-metliyl-3-chloranilin)-nicotinat: Der in Stufe C dieses Beispieles hergestellte Cyanmethylester wird mit 2,2-Dimethyl-**-hydroxymethyl~l,3-dioxolan in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat wie in Beispiel 2, Stufe C beschrieben, umgeestert.
E: a-GHyzerin-6-methyl-2-(2fmethyl-3-chloranilin)-niootinat:
- 39 -
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Der gemäß Stufe D dieses Beispieles hergestellte A,v-Isopropylidendioxypropyl ester wird wie in Beispiel 2, Stufe C beschrieben, hydrolisiert.
/),f-I sopropylidendioxypropyl-6-methyl-2-(2-methyl-3-nitroanil in) nicotinat kann gemäß Beispiel 3, Stufen A-D aus Äthyl-2-ehlor-6-methyl-nicotinat und 2-Methyl-3-nitroanilin hergestellt und gemäß dem Verfahren nach Beispiel 2, Stufe C zu Ä>-Glyzerin-6-methyl-2-(2-methyl-3-nitroanilin)-nicotinat hydrolisiert werden.
Beispiel h: Glyzerin-2-(3-trifluormethylanilin)-nicotinat: Allyl-2-(3-trifluormethylanilin)-nicotinat wird durch Umesterung von Cyanmethyl-2-(3-trifluormethylanilin)-nicotinat mit Allylalkohol gemäß Beispiel 1, Stufe B hergestellt.
Eine Lösung von 0,25 Hol dieses Allylesters in 300 ml Pyridin wird auf 5°C gekühlt und mit einer Lösung von 69,9 g (0,274 Mol) Osmiumtetroxyd in 400 ml Pyridin behandelt. Die Reaktionsmischung wird 2k h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser und Äther verdünnt und mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Das Osmiumdioxyd wird abfiltriert und der gewünschte GUGlyzerinester in üblicher Weise abgetrennt.
Beispiel 5: Herstellung von Glyzerin-2-(3-trifluormethylanilin)-nicotinat: Eine Lösung von 2,22 g 2-Phenyl-l,3-dioxolan-4-yl-
methyl-2-(3-trifluormethylanilin)-nicotinat in 40 ml Äthanol wird mit i g Palladiumschwarz und Wasserstoff (unter einem Druck von 1 1/2 Atmosphären) bei Raumtemperatur behandelt bis 2 Mol Wasserstoff absorbiert waren. Der Katalysator wird abfiltriert
209811/1842 " k0 "
- kO -
und das FIltrat zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und Wasser zugesetzt; . . man erhält kristallines Glyzerin-2-(3-trifluormethylanilin)-nicotinat.
Beispiel 6: Herstellung von Glyzerin-2-(3-trifluormethylanilin)-nicotinat: 2,22 g 2-Phenyl-if3-dioxolan-4-yl-methyl-2-(3-trifluormethylanilin)-nicotinat werden in Methylenchiοrid gelöst und hiezu ein Überschuß an Bortrichlorid in Methylenchiοrid bei ^ -800C {Aceton/festes Kohlendioxyd-Bad) gegeben. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gebracht, konzentriert (im Vakuum) und
I der sich ergebende Rückstand mit Methanol und dann mit Wasser
η » ■
behandelt, nach Filtration erhält man kristallines Glyzerin-2- (3-trifluormethylanilin)-niootinat.
2-Phenyl-i,3-dioxolan-4-yl-methyl-2-(3-trifluormethylanilin)-nicotinat, das Ausgangsmaterial für die Beispiele 5 und 6, kann durch Umesterung von Cyanmethyl-2-(3-trifluormethylanilin)-nico-
ί
tinat mit 2-Phenyl-l,3-dioxolan-d-yl-methanol hergestellt werden«
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 6 kann das 2-Phenyl-l,3-dioxoland-yl-methyl-N-(2-nitro-r3»6-dichlorpheny^-anthranilat in das (X-Glyzerin-N-(2-nitro-3,$-dichl«rphenyl)-anthranilat umgewandelt werden. ·.
Die. wirksamen Verbindungen gemäß der Erfindung können in Form
von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die aus mindestens einer der wirksamen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägeretoff oder Bindemittel bestehen, verab-
209811/1842 " hi ~
reicht werden. Solche Zusammensetzungen können in einer geeigneten Form zur Verabreichung auf irgendeinem normalen Weg, z.B. dem oralen, rektalen, enteralen, äußerlichen und transcutanen, vorliegen.
Die pharmazeutischen. Zusammensetzungen können z.B. in fester oder flüssiger Form vorliegen und zweckmäßigerweise in Forin von Dosiseinheiten, wobei jede Dosiseinheit eine bestimmte Menge an Wirksamem Bestandteil, vorzugsweise 75 bis 500 mg,enthält. Beispiele für Dosiseinheiten sind Tabletten, Dragees, Kapseln, Pastillen und Suppositorien. Die Zusammensetzungen können auch f als Pulver, Granulate, Suspensionen, Elixiere, Lotionen und Salben formiert sein, .
Je nach den Einzelheiten des Falles empfiehlt sich im allgemeinen eine tägliche Gesamtdosis von etwa 15 bis 50 mg pro kg Körpergewicht.
Die für die äußerliche Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen können für die Behandlung örtlicher Entzündungen und/oder Irritationen verwendet werden. Die für die innerliche Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen können für die Behandlung von Schmerzen und, Entzündungen, wie sie beispielsweise im Zu- " sammenhang mit reumathischen und osteoporosen Gelenkserkrankungen, Kollagen-Erkrankungen, Bursitis, gichtische Arthritis und Spondylitls auftreten, verwendet werden.
Die folgenden Beispiele A-E erläutern pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung; die Zusammensetzungen werden nach Standardverfahren hergestellt. Der Wirkstoff kann irgendeine Verbindung gemäß der Erfindung sein, vorzugsweise ist sie OL-Glyzerin-N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat, dr-Glyzerin-2~(2-methyl-3-ehloranilin)-iiicotlnat oder Ä.-Glyzerin-2-(2-methyl-
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- 42 -
3-nitroanilin)-nicotinat.
Beispiel A: Enteralwirkende, Überzogene Tabletten:
Zusammensetzung des Tablettenkernes: mg/Kern
Wirkstoff, feinstzerteilt 100,0
Zitronensäure 1,0
Lactose,. USP 33,5
Dikalziumphosphat 70,0
Pluronic F-68 30,0
Natriumlaurylsulfat 15,0
Polyfinylpyrrolidon 15,0
Garbowax 1.500 4,5
Carbowax 6.000 , 45,0
Maisstärke 30,0
Natriumlaurylsulfat 3,0
Magnesiumstearat 3,0
350,0
Die Tablettenkerne (hergestellt nach Standardverfahren) werden mit einem enteralwirkenden Überzug aus Lack versehen, gefärbt und poliert.
Pluronio F-68 ist ein nichtionischer oberflächenaktiver Stoff, der durch Zusatz von Äthylenoxyd zu einem Polypropylenglycol mit einem Molekulargewicht von 1.750 hergestellt wird.
Beispiel B: Kapseln:
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mg/Kapsel
Wirkstoff, feinstzerteilt 100,00
Zitronensäure 1,00
Pluronic F-68 40,00
Natriumlaurylsulfat . 20,00
Lactose .238,00
Magnesiumstearat 101,00
400,00
Die verschiedenen Bestandteile werden in zweiteilige Gelatinkapseln geeigneter Größe gegeben.
Beispiel C: Oralsuspensionen:
mg/5 ml
Wirkstoff, feinstzerteilt 100,0
Veegüm, Vanderbilt 50,0
Standard granulierter Zucker, USP 2.500,0
SorbitollösungjUSP 1.250,0
Natriumsaccharin, NF 50,0
NatriumbenzoatjUSP * 5,0
Äthanol, USP 0,025 ml
Menthol, USP 1,000 Geschmacksstoff q.s.
reines Wasser, USP, auf 5 ml
Beispiel D: Suppositorien:
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Wirkstoff, feinstzerteilt Theobromaöl, Pharm.Qualität, auf
mg/Suppositorium
iOO
2 g
Beispiel E: Salbe, äußerlich;
Wirkstoff, feinstzerteilt Methylρaraben, USP Propylparaben, USP Petrolatum, USP, auf mg/g
20,0
0,5 0,1
1 g
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Claims (1)

  1. Patentansprüche :
    in der A ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe, R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, R eine Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-
    " 2
    oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom, R eine Alkyl-, Nitro- oder Trifluorm-ethylgruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R^ eine Alkyl-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbare zyklische Acetale und Ketale und die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare zyklische Acetale und Ketale. >
    i T
    2. Verbindungen der allgemeinen Formel II:
    COg.CH2.CH
    CH,
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    1 2 "5
    in der A, R, R , R und R die in Anspruch 1 angegebene « Bedeutung haben und R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen oder zusammen eine Polynethylengruppe bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
    3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel II, in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R^ eine niedere Alkylgruppe bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
    4. Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die mit Malein-, Salicyl-, Bernstein-, Methylsul/on-, Wein-, Zitronen-, Chlorwasserstoff^ Bromwasserstoff-, Schwefel-jund Phosphorsäure gebildet sind.
    3 J
    5. Verbindungen der allgemeinen Formel IA:
    CH2.CHÖH.CH2OH
    ' 1
    in der R eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro- oder
    2 Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom, R eine niedere
    ■ *
    Alkyl-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoffoder Halogenatom und E eine niedere Alkyl—, Nitro- oder Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten.
    209811/1842
    6. Verbindungen nach Anspruch 5, in denen R eine, niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom und R^ ein Halogenatom bedeuten,
    7. QU-Glyzerin-N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat.
    8. CL-Glyzerin-N-(2-eethyl-3-chlorphenyl)-anthranilat.
    9. tt-Glyzerin-N-(2-methyl-3-nitrophenyl)-anthranilat.
    10. Pharmazeutisch annehmbare zyklische Acetale und Ketale der Verbindungen nach Anspruch 5.
    11. Verbindungen der allgemeinen Formel
    nieder, nieder. Alkyl Alkyl
    12 1J *
    in der R , R und R^ die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung
    haben.
    12. Verbindungen der Fongel
    .CH2.CH-
    nieder, nieder. Aryl Alkyl Alkyl
    209811/1842
    in der die mit Aryl bezeichnete Gruppe die Formel
    Halogen
    oder
    Nitro
    nieder. Alkyl
    Methyl
    hat.
    13. Verbindungen nach Anspruch 12*, in denen alle niederen Alkylgruppen Methylgruppen sind.
    Ik, /%f"-Isopropylidendioxypropyl-Ji-(3-trifluonnethylphenyl)-anthrani· lat.
    15. ^,|'-Isopropylidendioxypropyl-N-(2-methyl-3-chlorphenyl)-anthranilat.
    16. ß,f-Isopropylidendioxypropyl-N-(2-methyl-3-nitrophenyl)-anthranilat.
    17. Pharmazeutisch .annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 5 bis 16.
    ti
    18. Salze nach Anspruch 17, die mit Malein-, Salicyl-, Bernstein-, Methylsulfön-, Vein-, Zitronen-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure gebildet sind.
    209811/1842 - k9 -
    19· Verbindungen der allgemeinen Formel IB:
    .CHg.CHOH.CH2OH
    in der R eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro- oder
    Trifluormethylgruppe oder ein Halogeuatom, R eine niedere Alkyl- oder Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R eine niedere Alkyl- oder Trifluormethylgruppe oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten.
    20, Verbindungen nach Anspruch 19, in denen R eine Nitrogruppe
    2~ 3
    oder ein Halogenatom, R eine niedere Alkylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeuten.
    22. Qt-Glyzerin-2-(2-methyl-3-nitroanilin)-nicotinat.
    23* Pharmazeutisch annehmbare zyklische Acetale und Ketale der Verbindungen nach Anspruch 19. , .
    - 50 -
    209811/1842
    24. Verbindungen der Formel
    JO2CH2CH-
    nieder, nieder
    12 3
    in denen R , R und R die in Anspruch 19 angegebene Bedeutung haben.
    25. Verbindungen der Formel
    CHg. CH
    CH
    nieder. nieder.
    Alkyl Alkyl
    nieder. > Alkyl
    in denen R eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom bedeutet.
    26. Verbindungen nach Anspruch 22, in denen alle niederen Alkyl· . gruppen Methylgruppen sind.
    27· ß»T-Isopropylidendioxypropyl-2-(2-methyl-3-chlaranilin)-nicotinat.
    209811/1842
    - 51 -
    28. ft,|"~Isopropylidendioxypropyl-2-(2-methyl-3-nitroanilin)-nicotinat.
    29. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 19 bis 26.
    30. Salze nach Anspruch 29, die mit Malein-, Salicyl-, Bernstein-, Methylsulfön-, Wein-, Zitronen-, Chlorwasserstoff-, Bromwasser stoff-, Schwefel- und Phosphorsäure gebildet sind.
    31. Verbindungen der allgemeinen Formel IC:
    ^^ -CO0. CEn. CHOH. CILOH
    CH-
    j^'^V^^^VUjj . V**2 · w«»w»»« «r**_v
    1XA.
    12 "5
    in' der R , R und R die in Anspruch 19 angegebene Bedeutung haben und A ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe bedeutet.
    32. Verbindungen nach Anspruch 30, in denen R , R und R die in Anspruch 20 angegebene Bedeutung haben.
    33. fli-Jjrlyzerin-6-methyl— 2-(2-methyl-3-chloranilin)-nicotinat. 3d. ö^Glyzerin-6-rBiethyl-2-(2-methyl—3-nitroanilin)-nicotinat.
    3^. Pharmazeutisch annehmbare zyklische Acetale und Ketale der Verbindungen nach Anspruch 31* ' .
    209811/1842
    τ 52 -
    36. fi,y-Isopropylidendioxypropyl-6-methyi-2-(2-iBethyl-3-chloranilin)-nicotinat.
    37. /il,Y'-Isopropylidendioxypropyl-6-methyl-2-(2-inethyl-3-i»itroanilin) nicotinat.
    38. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen nach den Ansprüchen 31 bis 35.
    Salze nach Anspruch 36, die mit Malein-, Salicyl-, Bernstein-, Methylsulfön-, Wein-, Zitronen-, Chlorwasserstoff-, Bromwasser- -*■-■»" Schwefel- und Phosphorsäure gebildet sind.
    stoff-
    40. Verbindungen der Tabelle 1. kl. Verbindungen der Tabelle 2.
    42. Verfahren zur Herstellung e^ner Verbindung der allgemeinen Formel ID: f ,
    OCHgX
    (ID)
    in der X eine α,ft-Dihydroxyäthylgruppe oder deren zyklisches
    12 Z
    Acetal oder Ketal bedeutet und A, R, R , R und R die in An·
    ) spruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
    209811/18*2 ^ 0R.eiNAL
    - 53 -
    Y.CH2.X1
    nach bekannten Verfahren mit einer Verbindung der allgemeine» Formel
    R2
    12 3
    kondensiert wird, wobei R , R und R die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, X die Bedeutung von X hat oder eine
    4"W
    Vinyl- oder Epoxytinyibgruppe ist, Y und Z reaktive;während der Reaktion unter Bildung der Brücke
    CO. Ο
    (in der R und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) to zwischen den Gruppen
    (in der X die oben angegebene Bedeutung hat) und
    IT 20981171842
    1 2 *5
    (in der R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
    haben)<Gruppen bedeuten;und, wenn X eine Vinyl- oder Epoxy^tnyYgruppe bedeutet, das Produkt nach bekannten Verfahren der Oxydation und/oder Hydrolyse au einem ^,Y-Dihydroxypropylester umgesetzt wird.
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III:
    L . TJ
    mit einer Verbindung der Formel IV '·
    (in)
    T2 . Q
    (IV)
    umgesetzt wird,· wobei L die Gruppierung
    in der A, R, R , R und B? die in Anspruch 1 angegebene Be· deutung haben, Q eine der folgenden Gruppen: .
    209811/1842
    - 55 -
    CH2. CHOH. CII2OH VA,
    oder ein zyklisches Ketal oder Acetal davon,
    n·ÜU
    VB O
    "™·""~ CHp. CH .
    i 2
    und T und T reaktive Gruppen, welche während der Reaktion, unter Bildung einer ijauerstoffbindung zwischen den Gruppen L
    bedeuten und Q, beseitigt werden können ,/wonach, wenn Q die Bedeutung der Formel VB oder VC hat, das Produkt zu einem ^,y-Dihydroxypropylester oxydiert und/oder hydrolysiert wird.
    44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen eingesetzt werden, in denen T ein Halogenatom und
    ο
    T eine Hydroxylgruppe bedeuten.
    Verfahren nach Anspruch 43* dadurch gekennzeichnet, daß Ver-
    2 bindungen eingesetzt,werden, in denen T eine Hydroxylgruppe und T ein Chloratom ,oder eine der Gruppen
    209811/1842 - 56 -
    (in der A, R, R , R und RJ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) und
    (cii3>3 c.co.ι
    bedeuten.
    . Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß eine Säure der allgemeinen "Formel IIIA:
    (iiia)
    in der A, R, R , R und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Glyzerjin oder einem seiner zyklischen. Ketale oder Acetale, Allylalkohol oder EpoxyfHrty-yalkohol in Gegenwart eines Dühydratisierungsmittels kondensiert wird.
    , Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß als Dehydratisierungsmittel ein Carbodiimid oder ein λ-Alkynylamin
    209811/1842
    - 57 -
    eingesetzt wird.
    48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß als Carbodiimid das Dicyclohexylcarbödiimid eingesetzt wird.
    49. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß eine Säure der allgemeinen Formel IIIA gemäß Anspruch 46 mit einem Carbodiimid oder Ot-Alkynylainin zur Reaktion gebracht wird und das sich ergebende Additionsprodukt mit einer Verbindung der Formel HO.Q, in der Q die in Anspruch 43 angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird.
    50. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel HO.Q, in der Q die in Anspruch 43 angegebene Bedeutung hat, mit einem Carbodiimid oder &-Alkynylamin zur Reaktion gebracht wird und das sich ergebende Additionsprodukt mit einer Säure der in Anspruch 46 angegebenen allgemeinen Formel IIIA umgesetzt wird.
    51. Verfahren nach Anspruch 49. oder 50, dadurch gekennzeichnet,
    daß als Carbodiimid das Dicyclohexylcarbödiimid eingesetzt ( wi rd.
    52. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß ein reaktiver Ester ein;er Säurß der in Anspruch 46 angegebenen allgemeinen Formel IIIA mit einer Verbindung der Fo,rmel HO.Q, in der Q die in Anspruch 43 angegebene Bedeutung ha.t, umgeestert wird.
    2098 1 1 / 1 842
    53. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß 'als reaktiver Ester ein Ester der allgemeinen Formel Vl:
    in der B eine Cyan-, Carbamoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Acyl-
    12 3
    gruppe bedeutet und A, R, R , R und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, eingesetzt wird.
    5^. Verfahren nach Anspruch 53» dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der Formel VI,in der B eine Alkanoyl- oder Aroylgruppe bedeutet, eingesetzt wird.'
    55. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der Formel VI, in der B eine Äthoxycarbonyl-, Methoxyparbonyl-, Acetyl- oder Benzoylgruppe bedeutet, eingesetzt wird.
    56. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der Formel VI,, in der B eine Ν,Ν-Dimethylcarbamoylgruppe bedeutet, eingesetzt wird.
    57. Verfahren nach einem der Ansprüche 52 bis 56, dadurch gekennzeichnet, daß die Umesterung in Gegenwart eines basischen Katalysators durchgeführt wird.
    209811/1842
    - .59 -
    58. Verfahren nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, daß als basischer Katalysator wasserfreies Kaliumcarbonat eingesetzt wird.
    59. Verfahren nach Anspruch kj>, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
    .0M
    R-4-
    bedeutet in der M ein Äquivalent eines Metallions/und A, R, R , R und
    R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.mit einer Verbindung der Formel "-
    .Q ,
    in der W ein reaktiver Esterrest ist und Q die in Anspruch 'i3 Zugegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird.
    60. Verfahren nach Anspruch 591 dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung eingesetzt wird, in der M für ein Alkalimetall ste- ;,
    61. Verfahren nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß M i'ür Silber oder Natrium steht.
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    62. Verfahren nach einem der Ansprüche 59 bis 6l, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung eingesetzt wird, in der W ein Halogenatom oder eine Sulfonatestergruppe bedeutet.
    63. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß eine Säure der in Anspruch 46 angegebenen allgemeinen Formel IIIA mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    D CH'
    -OQ 'OQ
    in der D eine sekundäre Aminogruppe bedeutet und Q die in Anspruch 43 angegebene Bedeutung hat, kondensiert wird.
    6k. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung eingesetzt wird, in der die sekundäre Aminogruppe D eine Dimethylaminogruppe ist.
    65. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, ψ dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
    mit einer Verbindung der Formel
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    - 61 -
    - 6l -
    12 3
    in denen A, R, R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Q wie in Anspruch 43 angegeben definiert
    *5 4
    ist und T^ und T - reaktive Reste bedeuten, die geeignet sind, bei der Kondensierung die Iminobriicke zu bilden, wobei einer der Reste Tv und T eine -NHg-Gruppe ist, zur Reaktion gebracht wird und danach, wenn Q die Bedeutung der in Anspruch angegebenen Formel VB oder VC hat, das Produkt zu einem ft,f-Dihydroxypropylester oxydiert und/oder hydrolysiert wird.
    66. Verfahren nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß Ver-
    1'■ 3
    bindungen eingesetzt werden, in denen einer der Reste T und
    4
    T ein Halogenatom und der andere eine -NHg-Gruppe ist.
    67« Verfahren nach Anspruch 65 oder 66, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionskoraponenten gemeinsam geschmolzen werden.
    68. Verfahren nach Anspruch 65 oder 66, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionskomponenten in einem hochsiedenden organischen
    * Λ
    Lösungsmittel erhitzt werden.
    69. Verfahren nach einem der Ansprüche 65 bis 68, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von Kupferpulver als Katalysator und/oder einer Base durchgeführt wird.
    70. Verfahren nach einem der Ansprüche 43 bis 69, dadurch gekenn-
    i 1 --
    zeichnet, daß Verbindungen eingesetzt werden, in denen Q ein zyklisches Ketal oder Acetal einer Gruppe der in Anspruch 43 angegebenen Formel VA bedeutet.
    - 62 -
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    — o2 —
    71. Verfahren nach Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, daß. Verbindungen eingesetzt werden, in denen Q die Bedeutung der Formel
    CH2. CH CH2
    in der R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen oder zusammen eine Polymethylengruppe bedeuten, hat.
    72. Verfahren nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet, daß Ver-
    bindungen eingesetzt werden, in denen Q eine £>,/-Isopropyli-
    dendioxypropylgruppe bedeutet.
    73. Verfahren nach einem der Ansprüche 43 bis 72, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn Q die Bedeutung der in Anspruch angegebenen Formel VB hat, die Hydrolyse des Epoxydringes durch Ringöffnung mit p-Nitrobenzoesäure und Hydrolyse des entstehenden p-Nitrobenzoatesters durchgeführt wird.
    74. Verfahren nach einem der Ansprüche 43 bis 72, dadurch gekennzeichnet, daß,; wenn Q die Bedeutung der in Anspruch angegebenen Formel VC hat, die Oxydation mittels Osmiumtetroxyd im wesentlichen in Abwesenheit von anderen Oxydationsmitteln durchgeführt wird.
    209811/18*2
    75. Verfahren nach einem der Ansprüche 43 bis 72, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn Q die Bedeutung der in Anspruch 43 angegebenen Formel VC hat, die Oxydation mittels Kaliumpermanganat oder mittels Silberchlorat und Osmiumtetroxyd oder mittels Wasserstoffperoxyd und Osmiumtetroxyd oder mittels Wasserstoffperoxyd und Selendioxyd oder mittels Silberjoddibenzoat und Hydrolyse oder mittels einer organischen Persäure durchgeführt wird und anschließend die Umwandlung des entstehenden Epoxyds in den Dihydroxypropylester erfolgt.
    76. Verfahren nach Anspruch 75» dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung durch Reaktion des Epoxyds mit p-Nitrobenzoesäure und anschließender Hydrolyse durchgeführt wird.
    77. Verfahren nach einem der Ansprüche 43 bis 76» dadurch gekennzeichnet, daß, wenn ein zyklisches Ketal oder Acetal eines Glyzerinesters der in Anspruch 1 angegebenen.allgemeinen Formel I gewünscht wird und da§ Produkt der ö—Glyzerine^ter ist, dieses Produkt mit dem entsprechenden Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines Kondensationsmittels zur Reaktion gebracht wird.
    ~ß
    78. Verfahren nach einem der Ansprüche 43 bis 72, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn der OL-Glyzerinester der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I gewünscht wird und das Produkt dessen zyklisches Ketal oder Acetal ist, das Acetal oder Ketal nach bekannten Verfahren in den ft-Glyzerinester umgewandelt wird.
    79· Verfahren nach einem der Ansprüche 43 bis 72, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn der Ä-Glyzerinester der in Anspruch 1 an-
    209811/1842 _ 6h _
    gegebenen allgemeinen Formel I gewünscht wird und das Produkt dessen zyklisches Ketal oder Acetal ist, das Ketal oder Acetal selektiv zu dem Cf--Glyzerinester hydrolysiert wird.
    80. Verfahren nach Anspruch 79» dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse unter schwach sauren Bedingungen durchgeführt wird.
    81. Verfahren nach einem der Ansprüche 43 bis 72, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn der CL-Glyzerinester der in Anspruch 1 anT gegebenen allgemeinen Formel I gewünscht wird und das Produkt dessen zyklisches Ketal oder Acetal ist, das Ketal oder Acetal zu dem (fc-Glyzerines^er durch Reaktion mit Bortrichlorid bei verminderter Temperatur und anschließender Hydrolyse des entstehenden Boratkomplexes gespalten wird.
    82. ,Verfahren nach einem der Ansprüche 43 bis 72, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn der fr-Glyzerinester der in Anspruch 1 an-
    gegebenen allgemeinen Formel I gewünscht wird und das Produkt dessen zyklisches Acetal oder Ketal (Dioxolan) ist, das Diöxolah, dessen Ring durch Hydrierung spaltbar ist, in den gewünschten CN-Glyzerinester durch Hydrierung aufgespalten wird,
    83. Verfahren nach Anspruch 82, dadurch gekennzeichnet, daß ein Dioxolan eingesetzt,wird, das mit einem Aldehyd der Formel
    1 R5.CHO ,
    in der R eine aromatische Gruppe bedeutet, gebildet wird.
    84. Verfahren nach Anspruch 83* dadurch gekennzeichnet, daß ein
    - 65 209811/1842
    Aldehyd eingesetzt wird, in dem RJ eine Hienylgruppe bedeutet.
    85. Verfahren nach einem der Ansprüche kj> bis 8*i, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I oder deren zyklisches Ketal oder Acetal gewünscht wird und das Produkt deren Säureadditionssalz ist, das Salz in die Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Ketal oder Acetal durch Reaktion mit einer Base umgewandelt wird.
    86. Verfahren nach einem der Ansprüche kj> bis 84, dadurch gekenn- \ zeichnet, daß, wenn eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I oder deren zyklisches Acetal oder Ketal vorliegt und ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz gewünscht wird, die Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Acetal oder Ketal in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umgewandelt wird,
    87. Verfahren nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure Malein-, Salicyl-j BernsteinT MethylSuIfOn1 Wein-j Zitronen-, Chlorwasserstoff-^ Bromwasserstoff-, Schwefel-oder Phosphorsäure ( eingesetzt wird.
    88. Verfahren zur Herstellung von Ct-Glyzerinestern der in Anspruch angegebenen allgemeinen Formel I und deren zyklischen Aeetalen und Ketalen und Salzen entsprechend der Beschreibung.
    89. tk-Glyz erinest er der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I oder deren zyklische Acetale und Ketale und deren Salze hergestellt nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche kj> bis 88. ■ : ·
    209811/1842 - 66 -
    90. * Pharmazeutische Zusammensetzungen,dadurch gekennzeichnet, daß
    sie als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen:OL-Glyzerinester der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare zyklische Acetale und Ketale, pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der allger meinen Formel I und deren zyklische Acetale und Ketale zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Bindemittel enthalten..
    91. Zusammensetzungen nach Anspruch 90, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Dosiseinheiten haben.
    92. Zusammensetzungen nach Anspruch 91, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien oder Pastillen haben.
    93. Zusammensetzungen nach Anspruch 91 oder 92, dadurch gekennzeichnet, daß sie ^Tbis 500 mg an Wirkstoff enthalten.
    94. Zusammensetzungen nach Anspruch 90, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Salben, Suspensionen oder Elixieren haben.
    95* Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 90 bis 9kt dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff CL-Glyzerin-2-(2-methyl-3-chloranilin)-nieotinat enthalten.
    96. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 90 bis 9Ί, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Ot-Glyzerin-2-(2-methyl-3-nitroanilin)-nicotinat.enthalten.
    - 67 -209811/1842
    97. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 90 bis 9k t dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff &-Glyzerin-6-inethyl-2-(2-methyl-3-chloranilin)-nicotinat enthalten.
    98. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 90 bis 9k, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff tf— Glyzerin-6-methyl-2-(2-methyl-3-nitroanilin)-nicotinat enthalten.
    99. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 90 bis 9k, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Ck-GIyζerin-N-(2-tnethyl-3-chlorphenyl)-anthranilat enthalten.
    100. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 90 bis 94, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Ä-Glyzerin-N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilat enthalten.
    101. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 90 bis 9k, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Ä-Glyzerin-N-(2-methyl-3-nitrophenyl)-anthranilat enthalten.
    102. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 90 bis 9k, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditiionssalz einer Verbindung nach einem der Ansprüche 7 Dis 9f 21, 22, 33 und 3k enthalten.
    103. Reaktive Ester von Säuren der Formel IIIA nach Anspruch k6,
    in welchen das Veresterungsradikal entweder an seinem &~Kohlens.toffatom einen elektronegativen Substituenten aufweist oder sein !^-Kohlenstoffatom an ,ein anderes Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom doppelt gebunden ist.
    '- 68 -
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    . Ester nach Anspruch 103, dadurch gekennzeichnet, daß der electronegative Substituent eine Cyangruppe ist.
    105. Ester nach Anspruch 103, dadurch gekennzeichnet, daß der elektronegative Substituent eine Carbonylgruppe ist.
    106« Ester nach Anspruch 103» dadurch gekennzeichnet, daß sie die: allgemeine Formel VI gemäß Anspruch 53 haben.
    107. Ester nach Anspruch 106, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Äthoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder N,N-Dimethylcarbamoylgruppe ist.
    108. Ester nach Anspruch 103, dadurch gekennzeichnet, daß sie Enolester sind.
    109. Ester nach Anspruch 103, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Reaktionsprodukt einer Säure der in Anspruch 46 angegebenen allgemeinen Formel IIIA und eines &-Alkynylamins oder Carbodiimide sind. c
    110. Ester nach Anspruch 109, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbodiimid Dicyclohexylcarbodiimid 1st.
    Hi. Alle beschriebenen neuen Verbindungen, Zusammensetzungen, Verfahren und Methoden.
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