DE2504565A1 - Neue derivate von 1h-imidazo(4,5-c) pyridin-7-carboxylsaeuren und -saeureestern - Google Patents

Neue derivate von 1h-imidazo(4,5-c) pyridin-7-carboxylsaeuren und -saeureestern

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DE2504565A1
DE2504565A1 DE19752504565 DE2504565A DE2504565A1 DE 2504565 A1 DE2504565 A1 DE 2504565A1 DE 19752504565 DE19752504565 DE 19752504565 DE 2504565 A DE2504565 A DE 2504565A DE 2504565 A1 DE2504565 A1 DE 2504565A1
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hydrogen
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lower alkyl
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Theodor Dr Denzel
Hans Dr Hoehn
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Chemische Fabrik Von Heyden AG
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Chemische Fabrik Von Heyden AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DR. EYSENBACH
PATENTANWALT
Tclogramme: PATENTEY3ENBACH, PULLACH-iSARTAl.
- Telefon München (0311): 793 0391
_Dr. Horn Fysenbach, 0-8023 Pullach, Baumstroßeo Zeichen - ref.: Sq-6 8/II-1O8-P (Λ~44θ 620-H)
Datum : 4. Februar 19 75
Beschreibung 2504565
zur
Patentanmeldung
"Neue Derivate von 1H-Imidazo( 4,5-c)pyridin-7-carboxy!säuren und -säureestern"
Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH, München
Als Priorität wird beansprucht der 7. Februar 19 74 aufgrund der USA-Patentanmeldung 440,620
Die Erfindung betrifft neue Derivate von lH--Imidazo(4,5-c)-pyridin-7-carboxylsäuren und -säureestern einschließlich ihrer Säureadditionssalze sowie für die Herstellung geeignete Verfahren und die therapeutischen Präparate mit einem Gehalt an diesen Verbindungen, denen eine entzündungshemmende und auch eine das zentrale Nervensystem beruhigende Wirkung zukommt; die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen weiterhin die Wirkung, die intrazellulare Konzentration von Adenosin-31,5fcyclomcmophosphat zu erhöhen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I
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worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl; R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenylniedrigalkyl mit Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, .Halogen, CF,., Amino bzw. Carboxy als Substituenten;
R2 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl oder Niedrigalkylphenyl; R3 Niedrigalkoxy sowie eine der Gruppen
H H
-N-R5 , -N-N-R7 . oder -N-N=C-Rn
R6 R8 R1O
mit den Bedeutungen von Wasserstoff und Niedrigalkyl für die Substituenten R1. einerseits und R,. andererseits sowie den Be-
D D
deutungen von jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl und Phenyl für die Substituenten R7, R7 und Rg und der Bedeutung von Alkyl oder Phenyl für den Substituenten R und
R. Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl einschließlich der Säureadditionssalze.
Die angegebenen Bedeutungen für die Symbole besitzen für die gesamte Beschreibung und für die Patentansprüche Gültigkeit.
Bei den erwähnten Niedrigalkylgruppen handelt es sich um gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffe mit bis zu sieben Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit bis zu vier Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Gruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl usw. Die Niedrigalkoxygruppen entsprechend den genannten Alkylgruppen, jedoch an ein Sauerstoff gebunden, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, usw. Die Phenylniedrig-
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gruppen besitzen als Phenylsubstituenten solche Miedrigalkylgruppen, wie sie beschrieben sind; Vertreter solcher Gruppen sind Benzyl, Phenethyl usw.
Bei den genannten substituierten Pheny!gruppen handelt es sich um solche, bei denen ein bis zwei einfache Substituenten der folgenden Art vorliegen: Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen -(F, Cl, Br oder Jod, vorzugsweise jedoch Chlor oder Brom) , CF'.,, Amino oder Carboxy. Beispiele dieses Typs der Gruppen sind also o-t m-, oder p.Chlorphenyl; o-, m- oder p-Tolyl; 2,5-Dichlorphenyl; 3,5-Dimethylphenyl; 3,4-Dimethoxyphenyl; o-, nt- oder p-Chlorbenzyl; 3,5-Dichlorphenethyl, usw.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen die folgenden Gruppen:
R ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Äthyl;
R ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Äthyl oder Butyl; R„ ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Wasserstoff oder Methyl; R- ist Niedrigalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Sthoxy, aber auch Amino, Niedrigalkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen,insbesondere Äthyl oder Butylamino, die Gruppe -N-N-R_
H R8
mit der Bedeutung von Wasserstoff für R7 und von Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit bis .zu vier Kohlenstoffatomen für R_, insbesondere» mit der Bedeutung von Wasserstoff für R7 und auch für R„; ferner
die Gruppe -N-N=C-Rn mit der Bedeutung von Niedrigalkyl mit bis 1 1 y
H R1O
zu vier Kohlenstoffatomen für R und für R10/ insbesondere mit der Bedeutung von Methyl für sowohl Rg als auch R10; R. ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden durch folgende Serien von Reaktionen gebildet. Als Ausgangsmaterial verwendet man 4,6-Dihydroxypyridincarbonsäureester der
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Formel II
COOR
dessen Herstellung in Chem. Ber. 99_, 244, (1966) beschrieben ist. Dieses Material wird mit einem anorganischen Säurechlorid wie Phosphoroxychlorid behandelt, wodurch man eine Verbindung der Formel III erhält
Cl
COOR
(III)
welches sowohl in der 2-Stellung als auch in der 4-Stellung Chloratome enthält.
Diese Verbindung wird nun in einem Lösungsmittel wie Alkohol mit einem geeigneten Amin der Formel IV
(IV)
bei etwa 80 C in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin behandelt. Bei dieser Reaktion entsteht ein Reaktionsprodukt der Formel V
HNR
(V)
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Die Behandlung der Verbindungen gemäß Formel V mit geeigneten Aminen der Formel VI
HN-R1
I ~
R,-
(VI)
in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin ergibt eine Verbindung der Formel VII
HNR-,
COOR
(VII)
welche nun katalytisch mit einem Katalysator wie Palladium oder Nickel hydriert wird oder mit einem Metall/Säure-Paar wie Zink in Essigsäure, Eisen in Chlorwasserstoffsäure oder dergleichen reduziert zwecks Erzeugung einer Triaminoverbindung der Formel VXII
COOR
(VIII)
Verbindungen der Formel Ia
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(la)
r- 6
erhält man mit einer Aminogruppe, wenn man die Verbindungen der Formel VIII mit einem Orthocarboxylsäureester der Formel IX behandelt
O- Alkyl
R2-C—0- Alkyl
^O-Alkyl
oder aber mit einer Carboxy!säure der Formel X'
R2-COOH (X)
Verbindungen der Formel Ib
(Ib)
mit einer Alkoxygruppe erhält man durch Umsetzen der Verbindungen der Formel V mit einem Alkalimetallalkoholat. Durch diese Prozedur entsteht eine Verbindung der Formel XI
(XI)
und zwar mit einer Alkoxygruppe in der 6-Stellung des Moleküls,
Diese Verbindung wird weiterhin behandelt.wie oben bereits beschrieben, d.h. durch Reduktion der Nitrogruppe entweder auf
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katalytischem Wege oder mit einem Metall-Säure-Paar wie Zink in Essigsäure usw. Diese Behandlung führt zur Bildung von Verbindungen der Formel XII
(XII)
welche nunmehr mit einem Orthocarboxylsäureester oder mit Carboxy 1-säure der Formeln IX oder X behandelt werden zwecks Herstellung von Verbindungen gemäß Formel Ib.
Ein anderer Weg zur Herstellung von Verbindungen gemäß Formel la besteht in der Umsetzung von Verbindungen der Formel Ib mit einem geeigneten Amin der Formel VI.
Zur Herstellung von Verbindungen gemäß Formel Ic
(Ic)
welche eine Hydrazinogruppe aufweisen, läßt man Verbindungen"der Formel Ib mit einem entsprechenden Hydrazin der Formel
n2" 7 Λ7 (XIII)
R8
reagieren»
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Verbindungen gemäß Formel Id
(Id)
erhält man durch Umsetzen der Verbindungen gemäß Formel Ic mit Aldehyden oder Ketonen der Formel VIV
R1O
Die Basen gemäß Formel I bilden pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze durch Umsetzen mit einem Äquivalentgewicht an üblichen anorganischen und organischen Säuren. Solche Salze sind beispielsweise die Halogenwasserstoffe, z.B. das Hydrobromid, Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Acetat, Citrat, Oxalat, Tartrat, Malat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, Alkansulfonat, usw.; einzelne Vertreter sind Methansulfonat, von den Arylsulfonaten das Benzolsulfonat usw. Es ist häufig sehr nützlich, die herzustellenden Produkte zu reinigen oder abzutrennen durch die Bildung eines unlöslichen Salzes. Die Base kann dann hergestellt werden durch Neutralisation und es können dann andere für pharmazeutische Zwecke brauchbare Salze gebildet werden durch Hinzufügen einer geeigneten Menge dieser Säure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze besitzen eine entzündungshemmende Wirkung und werden deshalb als Entzündungshemmer benutzt, beispielsweise zur Verminderung lokaler entzündlicher Vorgänge, wie sie ödematöser Natur sind oder durch Proliferation von Bindegewebszellen in verschiedenen Säugern entstehen, beispielsweise bei Ratten, Hunden und dergleichen; die Wirkstoffe werden dazu oral in Dosierungen von etwa 5 bis 50 mg/kg/Tag angewendet, vorzugsweise von 5 bis 25 ir.g/kg/Tag,
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_ Q —
und zwar entweder als tägliche Einzeldosis oder als in zwei bis vier Dosierungen unterteilte Darreichungen, so wie es in dem Carageenan-Ödemtest bei Ratten ausgeprobt wird. Die Aktivsubstanz kann in Kompositionen wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen eingearbeitet sein, welche bis zu 300 mg pro Dosierungseinheit an Verbindungen der Formel I enthalten. Sie können vermischt werden in konventioneller Weise mit einem physiologisch verträglichen Trägerstoff, Exzipient, Bindemittel, Haltbarkeitsmittel, Stabilisator, Geschmacksmittel usw. wie es sich in der pharmazeutischen Praxis eingeführt hat. Äußerlich anzuwendende Präparate enthalten etwa 0,01 bis 3 Gewichtsprozent an Wirksubstanz in einer Lotion, Salbe oder Creme.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze besitzen auch eine das Zentralnervensystem beruhigende Wirkung -und können deshalb benutzt werden als Tranquilizer oder als ataraktische Mittel zur Erleichterung bei Angstzuständen und zur Lösung von Spannungszuständen, beispielsweise bei Mäusen, Katzen, Ratten, Hunden und anderen Säugetierarten, und zwar in derselben Weise, wie Chlordiazedpoxid. Für diesen Zweck wird eine Verbindung oder auch ein Gemisch von Verbindungen der Formel I oder auch der Formel II oder ihrer Säureadditionssalze oral oder parenteral gegeben in einer konventionellen Dosierungsform wie Tabletten, Kapseln,, injizierbare Präparate oder dergleichen. Eine Einzeldosis oder vorzugsweise zwei bis vier tägliche Teildosierungen werden auf der Basis von etwa 1 bis 50 mg pro Kilogramm pro Tag gegeben, vorzugsweise verwendet man etwa 2 bis 15 mg/kg/Tag. Diese Menge kann wie üblich formuliert werden in einer oralen oder parenteralen Dosierungsform durch Vermischen mit etwa 10 bis 250 mg pro Dosierungseinheit an konventionellen Vehikeln, Trägerstoffen, Exzipientien, Bindemitteln, Haltbarkeitsmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksmitteln und dergleichen wie sie von der pharmazeutischen Praxis angewendet werden.
Die neuen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze erhöhen auch die intrazellulare Konzentration von Adenosin-31,5'-cyclomonophosphat und können zu diesem Zweck gegeben werden in etwa 1 bis
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100 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 50 mg/kg/Tag, und zv/ar als tägliche Einzeldosis oder auch in zwei bis vier unterteilte Dosierungen in üblichen oralen oder parenteralen Dosierungsformen wie sie bereits beschrieben worden sind; diese Mittel erleichtern die Symptome von Asthma.
Die Erfindung sei näher erläutert anhand einer Reihe von Beispielen.
Beispiel 1
4-Amino-l-butyl-6-methyl~lH-imidazo( 4,5~c) pyridin-7-carboxy Isäureäthy!ester
a) 4,6-Dichlor-2-methyl-5~nitro-pyridin-3-carboxylsäureäthvl·- ester
242 g 4,6-Dihydroxy-2-methyl-5-nitro~pyridin-3-carboxylsäureäthylester (1 Mol) werden auf 120°C während drei Stunden unter Zusatz von 500 ml Phosphoroxychlorid erhitzt. Nach dieser Zeit wird das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert und der schwarze Rückstand durch Eingießen in Eiswasser zersetzt. Etwa 1 Liter Chloroform wird dann hinzugefügt und das Gemisch wird zur Entfernung von ungelöstem Material filtriert. Die organische Lösungsschicht wird abgetrennt und die wässrige Phase wird zweimalig mit je 100 ml Chloroform ausgeschüttet. Der Extrakt wird über Kalziumchlorid getrocknet, filtriert und bis zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl wird mit etwa 500 ml Benzol umkristallisiert, worauf man 153 g der oben angegebenen Substanz (55 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 45 bis 46 C erhält.
b) 4-Butylamino-6-chlor-2-me thy l-5-nitro-pyridin- 3- carboxy 1-säüreäthy!ester
139,5 g 4,6-Dichlor-2-methyl-5-nitro-pyridin-3-carboxylsäureäthylester (0,5 Mol) werden in etwa 500 ml Methanol gelöst. 60 g Triäthylamin werden hinzugefügt und die Lösung wird bei Rückflußtemperatur erhitzt. Bei dieser Temperatur werden 36,5 g n-Butylamin tropfenweise hinzugefügt. Dieser Prozeß wird vervollständigt in etwa zwei Stunden. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum ab-
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getrieben und der Rückstand wird mit 500 ml Benzol versetzt. Das Triäthylarninhydrochlorid wird durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abgedampft. Das zurückbleibende öl wird in 300 ml Methanol aufgelöst und ergibt bei Abkühlung eine Menge von 110 g der oben angegebenen Substanz (70 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 35 bis 36°C (Methanol) .
c)' e-Amino^-butylamino^-methyl-S-nitro-pyridin-S-carboxylsäureäthy!ester
177,9 g 4-Butylain^no-6-dilor-2-methyl-5-nitro-pyridin-3-carboxylsäureäthylester (0,5 Mol) und 500 ml Methanol werden in einem Autoklaven zusammen mit 300 ml wässrigem Ammoniak (30 %ig) erhitzt auf etwa 60°C während zehn Stunden. Nach dieser Zeit wirddas Lösungsmittel abfiltriert und der Rückstand an 6-Amino-4~ butylamino-2~methyl~5-nitro-pyridin-3-carboxylsäureäthylester wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute beträgt 135 g (91 % d.Th.); Schmelzpunkt 9 8 bis 99°C.
ä) 5,6-piamino-4-butylamino-2~methy1-pyridin-3-carboxy!säureathy!ester
29,6 g 6-Amino-4-butylamino-2-methyl-pyridin-3-carboxylsäure"· äthylester (0,1 Mol) werden in 150 ml Essigsäure aufgelöst. Die Lösung wird bei Rückflußtemperatur erhitzt. Zink wird sorgfältig hinzugefügt, bis die Auflösung farblos geworden ist (etwa 20 g) und es wird dann das Erhitzen während einer zusätzlichen Zeit von IO Minuten fortgesetzt. Das Gemisch wird bis zur Trockne eingeengt und etwa 100 ml Wasser hinzugefügt. Die Lösung wird mit verdünnter wässriger Ammoniaklösung neutralisiert und dreimalig mit je 100 ml-Mengen an Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden zusammengegeben, über Kalζiumchlorid getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der ölige Rückstand, die oben angegebene Substanz, wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute· 21 g (79 % d.Th.); Schmelzpunkt 82 bis 83°C (Methanol/Wasser).
e) 4-Ämino-l-butyl-6-methyl-lH-imidazo(4,5-c)pvridin-7-carboxylsäureäthy!ester
26r6 g 5,6-Diamino-4-butylamino-2-methyl-pyridin-3-carboxylsäureäthylester werden in 100 ml Ameisensäure während sechs Stunden
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am Rückfluß gekocht. Nach dem Abtreiben des Überschusses an Ameisensäure im Vakuum kristallisiert die oben angegebene Substanz aus. Man erhält 20,5 g (74 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 134°C (Methanol).
Beispiel 2
l-Äthyl-4- (äthylamino) -6-methyl-lH-imidazo ( 4,5-c) pyridin-7-carboxy 1-säureäthylester
a) 4,6-Di (äthylamino) ^-methyl-S-nitro-pyridin-S-carboxylnäureäthy!ester
27,9 g 4,6-Dichlor-2-methyl-5-nitro-pyridin-3-carboxylsäureäthy1-ester (0,1 Mol) aus Beispiel la werden aufgelöst in 200 ml Methanol. Die Lösung wird auf Rückflußtemperatur erhitzt und eine Lösung von 22,5 g Ä'thylamin (0,5 Mol) in 50 ml Methanol wird tropfenweise hinzugefügt. Nachdem die Zugabe vervollständigt ist, wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit etwa 300 ml Benzol extrahiert. Die Berizollösung wird abgetrennt und der Rückstand, nämlich die oben angegebene Substanz, wird aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 22,5 g (76 % d.Th.); Schmelzpunkt 6 3 bis 65°C.
b) 5-Amino-4,6-di-äthylamino-6-methyl-pyridin-3-carboxylsäureäthy !ester
29,6 g 4,6-Di-äthylamino-2-methylamino-2~methyl-5-nitro-pyridin-3-carboxylsäureäthylester werden in 100 ml Butylalkohol aufgelöst, es werden 0,2 g Palladium auf Knochenkohle (10 %ig) hinzugefügt und die Lösung wird in einem Autoklaven bei 600C und 10 Atmosphärendruck hydriert. Die Filtration des Katalysators und die Abdampfung des Lösungsmittels führt zu einer Ausbeute von 26 g eines öligen Produktes, nämlich der oben angegebenen Substanz, (98 % d.Th.)
c) l-Äthyl-4-(äthylamino)-6-methyl-lH-imidazo(4,5-c)pyridin)-carboxylsäureäthylester
26,6 g 5-Amino-4,6-di(äthylamino)^-methyl-ypridin-S-carboxyl-
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säureäthylester und 100 ml Ameisensäure werden während fünf Stunden am Rückfluß gekocht. Das Abdampfen der überschüssigen Amei sensäure ergibt ein kristallinisches Produkt, nämlich die oben angegebene Substanz, mit einer Ausbeute von 18,2 g (62 % cuTb.) und einem Schmelzpunkt von 6 3 bis 65°C (Ligroin).
Beispiel 3
l-Butyl-4~(äthylamino)-6-methyl-lH-imidazo(4,5-c)pyriäin-7-carboxylsäureäthy!ester
a) 4-Butylamino-6-äthylamino-2-IT!ethyl-5-nitro-pyridin-3-carboxyl säureäthy !ester
Wenn man das 4-Butylamino-6-chlor-2~methyl-5-nitro-pyriäin-3-carboxylsäureesterprodukt aus Beispiel Ib mit Äthylamin entsprechend der Verfahrensweise von Beispiel Ic behandelt, erhält man das oben angegebene 4-ButylaInino-6-äthylamino-2-methyl-5-nitro-pyridin-3-carboxylsäureäthylesterprodukt in einer Ausbeute vor: 83 % d.Th. mit einem Schmelzpunkt von 53 bis 55°C.
b) 5--AmJtno-4--butylamino-6-äthylamino--2-methyl-pyridin-3-carboxylsäureSthy!ester
Die Hydrierung des in Verfahrensschritt a) gewonnenen Produktes gemäß der Verfahrensweise von Beispiel Id führt zur Bildung eines öligen Produktes, nämlich des oben angegebenen Esters, mit einer Ausbeute von 94 % d.Th.
c) l-Butyl-4- (äthylamino)-6-methy1-lH-imidazo(4,5-c)pyridin-7-carboxylsäureäthy!ester
25,4 g des in Verfahrensschritt b) gewonnenen Produktes werden mit 100 g an Orthoameisensäureäthylester während 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der überschüssige Orthoester wird im Vakuum abgetrieben und der ölige Rückstand wird destilliert. Bei einem Siedepunkt bei 0,1 mm Hg von 200 bis 215°C geht eine Fraktion über, welche auf Hinzufügen von 50 ml eines Gemisches 1:1 von Petroläther/Äther auskristallisiert. Die oben angegebene Sub stanz wird aus Petroläther umkristallisiert. Ausbeute beträgt
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18 g (59 % d.Th.); Schmelzpunkt 46 bis 48°C.
Beispiel
4-(Butylamino)-l-äthyl-2,6~dimethyi-lH-imidazo(4,5-c)pyriä:\n-7-carboxylsäxireäthylester
a) 6-Chlor-4-äthylamino-2-inethyl-5-nitro-pyridin-3-carbOKvl·- säureäthy!ester
Wenn man das in Beispiel la gewonnene 4,6—Dichlor-2-methy1— pyridin-3-carboxylsäureesterprodu.kt gemäß der Verfahrensweise von Beispiel Ib mit Äthylamin behandelt, erhält man das oben angegebene Produkt in einer Ausbeute von 69 % d.Th.; Schmelzpunkt 36 bis 37°C (Methanol) .
b) e-Butylamino^-äthylamino^-methyl-S-nitro-pyridin-S-car- . boxylsäureäthy!ester
Die Behandlung von e-Chlor^-äthylamino^-methyl-S-nitro-pyridin-3-carboxylsäureäthy!ester mit n-Butylamin in einer Verfahrensweise, wie sie in Beispiel Ic beschrieben ist, ergibt die oben angegebene Substanz mit einer Ausbeute von 88 % d.Th.; Schmelzpunkt 40 bis 42°C (Methanol) .
c) S-Ämino-o-butylamino^-äthylamino^-methyl-pyridin-S-carboxylsäureäthy!ester
Die Hydrierung von 6-Butylamino-4-äthylamino-2-methyl-5-n:Ltropyridin-3-carboxylsäureäthy!ester gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 2b ergibt die oben angegebene Substanz in einer Ausbeute von 96 % d.Th.
d) 4-(Butylamino)-l-äthyl-2,6-dimethyl-lH-imidazo(4,5-c)Dvridin-7-carboxylsäureäthy!ester
Wenn man S-Amino^-butylamino-e-äthylamino^-methyl-pyricIin-S-carboxylsäureäthylester mit Orthoessigsäureäthy!ester behandelt unter Verwendung der Verfahrensweise gemäß Beispiel 3c erhält man die oben angegebene Substanz mit einer Ausbeute von 55 % d.Th-. und einem Schmelzpunkt von 44 bis 46 C. Der Siedepunkt
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der abdestiliierten Fraktion liegt bei 0,1 mm Hg bei 195 bis 215°C.
Beispiel 5
l-&thyl-4-äthylamino-2,6-dimethyl-lH-imidazo(4,5-c)pyridin-7-carboxyIsSureäthy!ester
Wenn man S
säureäthy!ester aus Beispiel 2b behandelt mit Orthbessigsäure-Sthylester, so wie es in der Verfahrensweise von Beispiel 3c beschrieben ist, erhält man den oben angegebenen Ester mit einer Ausbeute von 58 % d.Th. und einem Schmelzpunkt von 36 bis 38°C (Petroläther/Äther). Der Siedepunkt liegt zwischen 190 bis 22O°c.
Beispiel 6
4~Butylamino-l~äthyl-6-methyl-lH--imidazo (4,5-c) pyridin-7-carboxylsäureäthy!ester
5-Amino-6-butylamino-4~äthylamino-2-methyl-pyridin-3-carboxylsätireä thy !ester aus Beispiel 4c werden behandelt mit Ameisensäure entsprechend der Verfahrensweise von Beispiel 2c. Man erhält den oben angegebenen Ester mit einer Ausbeute von 55 % d.Th., Siedepunkt liegt bei 190 bis 210°C? Schmelzpunkt liegt bei 34 bis 36°C (Petroläther/Äther).
• Beispiel 7
l-Äthyl-4-äthoxy-6-methyl-lH-imidazo(4,5-c)pyridin-7-carboxylsäureäthy!ester
aj 4-Äthylamlno-6-äthoxy-5-nitro-2-methyl-pyridin-3-carboxvlsäureäthy!ester
287 g e
säureathy!ester (1 Mol) aus Beispiel 4a werden langsam hinzugefügt zu einer schwach am Rückfluß kochend befindlichen Mischung
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von 24 g Natrium in 750 ml trockenem Alkohol. Das Gemisch wird unter Rühren während einer weiteren Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das gebildete Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand, die oben angegebene Substanz, wird aus Nethanoi umkristallisiert. Ausbeute beträgt 305 g (82 % d.Th.); Schmelzpunkt 40 bis 42°C (Methanol) .
b) 5-Amino-4~äthylamino-6-äthoxy-2-methyl--pyridin-3-carboxyl·-- säureäthy!ester
166 g 4-Äthylamino-6-äthoxy-5~nitro-2-methyl-pyridin-3-carboxyl~ säureäthylester (0,5 Mol) werden in 600 ml Butanol aufgelöst und nach der Verfahrensweise in Beispiel 2b hydriert. Man erhält 125 g eines öligen Produktes (90-% d.Th.), das oben angegeben ist.
c) 1-Äthyl-4-äthoxy-6-methy 1-lH-imidazo (4 ,5-c) pyridin-7~carboxyl: säureäthylester
26,7 g S-Amino^-äthylamino-e-äthoxy^-methyl-pyridin-S-carboxylsäureäthylester (0,1 Mol) und 100 ml Orthoameisensäureäthy!ester werden während zehn Stunden am Rückfluß gekocht. Der Überschuß an Orthoester wird abdestilliert und der Rückstand, die oben angegebene Substanz, wird aus Petroläther umkristallisiert; Ausbeute beträgt 18,2 g (65 % d.Th.); Schmelzpunkt 45 bis 46°C.
Beispiel 8
l-üthyl-6-methyl-4-(2-(l-methyl-äthyliden)hydrazino)-lH-imidazo-(4,5-c)pyridin-7-carboxylsäureäthylester
a) l-Äthyl-4-hydrazino-6-methyl-lH-imidazo(4,5-c)pyridin-7-carboxylsäureäthy!ester
2,8 g l-Äthyl-4-äthoxy-6-methyl-lH-imidazo(4,5-c)pyridin-7-carboxylsäureäthylester (0,01 Mol) und 1 g Hydrazinhydrat werden in etwa 1 ml Butylalkohol während zehn Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dieser Zeit wird das Gemisch bis zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende Produkt, die oben angegebene
509833/0981
Substanz, wird aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt lr9 g (73 % d.Th.)/ Schmelzpunkt 120 bis 122°C.
b) l-Äthyl-6-methyl-4-(2-(l-methyl-äthyliden)hvdrazino)-lH-imidazo(4,5-c)pyridin-7-carboxylsäureäthy!ester
2,6 g 1-Äthyl-4-hydrazino-6-methy1-lH-imidazo(4,5-c)pyridin-7-carboxylsäureäthylester (0,01 Mol) werden in 10 ml.Aceton au löst. Das Gemisch wird während der Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der Überschuß an Aceton wird abdestilliert und der kristallinische Rückstand, die oben angegebene Substanz, wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 2,9 g (95 % d.Th.); Schmelzpunkt 151 bis 153°C.
Beispiele 9 bis 41
Entsprechend der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Benutzung der geeignet in 2-Stellung substituierten 4,6-Dihydroxypyridincarboxylsäuren oder —estern der Formel II und der geeigneten Amine der Formel IV erhält man verschiedene Triaminoverbindungen >.der Formel VIII, welche dann, wenn sie mit den geeigneten Orthocarboxylsäureestern der Formel IX umgesetzt werden zu den Produkten der Formel Ia gemäß nachfolgender Tabelle führen.
509 833/0981
Beispiel R
R-,
CH,
CH
CH,
C3H7
C2H5
CH,
C4H9
C2H5
C2H5
C2H5 CH,
C4H9
C2H5
iH7 CH,
CH,
C2H5
CH.
C2H5
-CH.
CH-
CH-
CH-
■C2H5
C2H5
CH,
C3H7
C2H5
OC2H5
C2H5
Br CH-
.50 9 8 33/Q 98.1
Beispiel
R-,
21
C2H5
CH.
CH-
22
C2H5
-CF.
CH.
CH.
C2H5
-COOH
CH-
CH-
24
C2H5
-NH,
CH.
25
-cH2-<o;
CH.
26
C2H5
27
C2H5
■CMO>-CH3
CH.
28
C2H5
CH-
29
C2H5
"1CHr
CH-
30
C2H5
CH3
31
C2H5
CH.
32
C2H5
CH-
33
C2H5
-CH2-CH2-ZQ
CH-
34
C2H5
0CH-
CH.
.509833/098 1
Beispiel
R-,
C2H5 -CH2-CH2-
-NH2 H
CH-
C2H5
C2H5
C3H7
C2H5
C2H5
C4H9
CH.
C2H5
C4H9
CH,
C2H5
C2H5
-CH,
CH.
C2H5
C4H9
C2H5
-C3H7
Durch Ausführung der Verfahrensweise von Beispiel 7 und 8 können die Verbindungen der Formel Ia, welche oben angeführt sind, weiterhin umgewandelt werden in die verschiedenen entsprechenden
4-Äth oxy verb in dun gen gemäß Formel Ib öder in die 4-Hydrazinoverbindungen der Formel Ic oder in die 4-Hydrazonverbindungen der
Formel Id.
509833/098 1
Beispiele 42 bis 50
Durch Ausführen der Verfahrensweise gemäß Beispiel 2a, jedoch unter Einsatz des in der Spalte A angegebenen Amins entsteht das in der Spalte B angegebene Produkt-
Spalte A
Spalte B
HN'
Beispiel
42 43 44 45 46 47 48 49 50 .
CH,
C2H5 CH-,
C3H7
C4H9 CH.,
C2H5
CH-
CH-
C2H5 C2H5
5 09833/0981
Beispiele 51 bis
Durch Ausführen der Verfahrensweise gemäß Beispiel 8a, jedoch unter Einsatz der in Spalte A angeführten Hydrazine, erhält man die in der Spalte B angegebenen Produkte.
Spalte A
Spalte B
T-BT
Beispiel
51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62
C2H5
C2H5
CH-
CH.
CH,
CH.
C2H5
H
H
H
H
C2H5 C3H7
C2H5 C3H7
C4H9
509833/0S8
Beispiele 63 bis 75
Durch Ausführen der Verfahrensweise gemäß Beispiel 8b, jedoch unter Einsatz der Aldehyde oder Ketone, die in Spalte A angeführt sind, erhält man die Verbindungen gemäß der Spalte B.
Spalte A
Spalte B
O=C
10
0 OCH1.
Beispiel
63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75
H H H H
C2H5 CEL·
CH-
CH-
C2H5 C3H7 C4H9
CH-
C2H5 C3H7
C4H9 C2H5
C2H5
509833/09
Beispiel 76
l-Butyl-4-äthylamino-6-methyl-lH-iroodazo(4 ,5-c) pyridin-7-carboxylsäureäthylesterhydrochlorid
Durch Behandeln von l-Butyl-4-äthylamino-6-methyl-lH-imidazo(4 ,5-c) pyridin-7-carboxylsäureäthylester aus Beispiel 3 mit einer Äquivalentmenge an Salzsäure erhält man das l-Butyl-4-(äthylamino)-6-methyl-lH-imidazo( 4 /5-c) pyridin-7-carboxylsäureäthylesterhydrochlorid.
Beispiel 77
l-Äthyl-4-hydrazino-6~methyl-imidazo (4 ,5- ^_y
äthylesterhydrochlorid
Durch Behandlung von l-Äthyl-4-hydrazino-6-methyl-lH-imidazo(4,5-c) pyridin-7-carboxylsäureäthylester aus Beispiel 8a mit einer £quivalentmenge an Salzsäure erhält man den oben angegebenen Ester als Hydrochlorid.
Beispiel 78
1-Äthyl-6-methy 1-4- (2- (l-methyl-äthyliden)hydrazino) -lH-imidazo-(4,5-c)pyridin-7-carboxylsäureäthylesterhydrochlorid
Durch Behandlung von l-Äthyl-4-(2-{l-methyl-äthyliden)-hydrazino)-lH-imidazo(4,5-c)pyridin-7-carboxylsäureäthylester aus Beispiel 8b mit einer Äquivalentmenge an Salzsäure erhält man die oben angegebene Estersubstanz in der Form des Säureadditionssalzes, als des Hydrochlorides.
5098 3 3/098 1

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    ''1.J Neue Derivate von 1H-Imidazo(4,5-c)pyridin-7-carboxylsäuren und -säureestern und Säureadditionsalze davon mit einer allgemeinen Formel I
    worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl; R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder substituiertes Phenyl oder substituiertes Phenylniedrigalkyl mit Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, GF3, Amino, bzw.
    Carboxy als Substituenten;
    R0 Wasserstoff, Niedrigalkylρ Phenyl oder Niedrigalkylphenyl; R_ Niedrigalkoxy sowie eine der Gruppen
    -N-R1
    ι ~
    -N-N-R. ι '
    R8
    oder
    -N-N=C-R,
    10
    mit den Bedeutungen von Wasserstoff und Niedrigalkyl für die Substituenten R,- einerseits und R, andererseits sowie den Be-
    D D
    deutungen von jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl und Phenyl für
    und der Bedeutung von Alkyl oder
    die Substituenten R7, Rg und R( Phenyl für den Substituenten R R
    10
    und
    . Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl einschließlich der Säureadditionssalze.
    2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R, R., R3 und R. jeweils für sich entweder Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind.
    50983 3/0981
    3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R„ Niedrigalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
    4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Äthyl ist, R1 £thyl ist, R2 Wasserstoff ist, R- Äthoxy ist und R. Methyl ist.
    5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R_ die Gruppe -N-Rn.
    R6
    mit der Bedeutung von Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen für die Substituenten R1. und R ist.
    .6. Verbindung nach Anspruch 5', worin R1- und Rr jeweils Wasserstoff sind.
    7. Verbindung nach Anspruch 5, worin R_ Wasserstoff ist und R Äthyl ist.
    8. Verbindung nach Anspruch 5, worin Rn Wasserstoff und R^ Butyl
    D D
    9. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R, die Gruppe -N-N-R-
    H R8
    mit der Bedeutung von Wasserstoff für R_ und Wasserstoff oder Niedrigalkyl für 1 bis 4 Kohlenstoffatomen für Rß ist.
    10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R_ und R0 jeweils Wasser-
    /o
    stoff sind.
    11. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R- die Gruppe -N-N=C-RT"
    ■j ι ι "
    H . R10
    mit der Bedeutung jeweils von Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen für R_ und R ist.
    12. Verbindung nach Anspruch 11, worin Rg und R1Q jeweils Methyl sind.«
    13. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 5 bis 12, worin R Äthyl ist, R1 Äthyl oder Butyl ist, R« Wasserstoff oder
    509833/098 1
    Methyl ist und R4 Methyl ist. -2504565
    14. Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 13, worin R. Butyl ist.
    15. Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 13, worin R1 £thyl ist.
    16. Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 15, worin R3 Wasserstoff ist.
    17. Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 15, worin R_ Methyl ist.
    18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch mit der dort angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Umsetzung bringt eine Verbindung der Formel XII i
    H2N X/\^
    YpY (XU)
    Alkyl-0 R
    mit einem Orthocarboxy!säureester der Formel IX
    ■ O-Alkyl
    R —
    2
    ^ O-Älkyl oder mit einer Carboxylsäure der Formel X
    R2-COOH (X)
    zur Gewinnung einer Verbindung der Fo::mel Ib
    509833/0981
    •Alkyl
    und daß man gegebenenfalls diese Verbindung weiterhin umsetzt mit einem Amin der Formel VI
    R,
    (VI)
    zur Gewinnung einer Verbindung der Formel Ia
    Alkyl
    oder mit einem Hydrazin der Formel VIII
    (la)
    H2N-N-R7 Rn
    (VIII)
    zur Gewinnung einer Verbindung der Formel Ic
    JN
    -N:
    "8
    509833/0981
    (ic)
    19
    und daß man gegebenenfalls diese letzterwähnte Verbindung weiterhin umsetzt mit einem Aldehyd oder einem Keton der Formel XIV
    O=C-R9 R10
    (XIV)
    zur Gewinnung einer Verbindung der Formel Id
    (Id)
    wobei man jeweils die gewünschte Verbindung von den übrigen Reaktionsprodukten abtrennt.
    509833/0981
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