DE2322073A1 - Neue aminoderivate von pyridopyridazincarbonsaeureestern und -carbonsaeuren mit ihren salzen - Google Patents

Neue aminoderivate von pyridopyridazincarbonsaeureestern und -carbonsaeuren mit ihren salzen

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DE2322073A1
DE2322073A1 DE19732322073 DE2322073A DE2322073A1 DE 2322073 A1 DE2322073 A1 DE 2322073A1 DE 19732322073 DE19732322073 DE 19732322073 DE 2322073 A DE2322073 A DE 2322073A DE 2322073 A1 DE2322073 A1 DE 2322073A1
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Theodor Dr Denzel
Hans Dr Hoehn
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Chemische Fabrik Von Heyden AG
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Chemische Fabrik Von Heyden AG
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Description

Chemische Fabrik von Heyden GmbH Zeichen: Sq-42/H-8l-P (252 775)
Datum : 2. Mai 1973
Beschreibung
zur
Patentanmeldung
Neue Aminoderivate von Pyridopyridazincarbonsäureestern und -carbonsäuren mit ihren Salzen
Die Erfindung betrifft neue Aminoderivate von Pyridopyridzincarbonsäureestern und -carbonsäuren mit ihren Salzen einschließlich der Herstellungsverfahren für diese neuen Verbindungen und der aus diesen Verbindungen herstellbaren therapeutischen Mittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante physiologische Wirksamkeiten, z.B. analgetische, entzündungshemmende, zentralnervensystemberuhigende und die intrazellulare Konzentration von Adenosin-31,5'-cyclomonophosphat steigernde Wirkungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gekennzeichnet durch die folgende allgemeine Formel I
ROOC
worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl,
R, und R2 jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl substituiertes Phenyl mit ein oder zwei Gruppen Niedrigalkyl, Tr i fluorine thy I oder Carboxy als Substituenten, Phenylniedrigalkylen oder Phenyldiniedrigalkylamino-niedrigalkylen oder aber
309847/1 1 22
R und R_ sind gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom als Gruppe -N-R. Pyrrolidino, Piperidino, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, R2
Pyrazinyl, Dihydropyridazinyl oder Piperazinyl, wobei jedes dieser Ringradikale auch noch eine Hydroxy-niedrigalkylgruppe oder eine ■ oder zwei Niedrigalkylgruppen tragen kann und R3 Wasserstoff oder Niedrigalkyl, sowie physiologisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
Die in der allgemeinen Formel befindliche Gruppe -N-R1 kann also
K2
einen acyclischen Aminorest oder auch ein heterocyclisches Ringsystem mit fünf bis sechs Ringgliedern darstellen, wobei neben dem bereits vorhandenen Stickstoff auch ein weiteres Stickstoffatom im Ringsystem eingebaut sein kann.
Wenn bei der acyclischen Aminohälfte ein substituiertes Phenyl vorhanden ist, dann trägt dieses Phenyl vorzugsweise nur eine Substituentengruppe.
Bei den angeführten Niedrigalkylgruppen und Niedrigalkylengruppen handelt es sich um gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit bis zu sieben Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl und dergleichen.
Die in den nachstehenden Beispielen angeführten Verbindungen sind bevorzugt; ganz besonders bevorzugt sind solche, bei der in der angegebenen allgemeinen Formel I R die Bedeutung von Wasserstoff oder Niedrigalkyl, insbesondere Äthyl, besitzt, R1 Äthyl, Propyl oder Butyl, R~ Wasserstoff und R-. Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Isopentyl ist.
/durch / Die neuen Verbindungen der Formel I werden die folgenden Reihen von Verfahrensschritten hergestellt. Die Symbole in den nachfolgenden Strukturformeln haben die gleichen Bedeutungen, wie sie eingangs bereits angegeben sind.
30S847/1 122
Zunächst bringt man einen AlkoxymethylenmalonsSureester der Formel II
COOalkyl ( }
alkyl-0-CH=C
COOalkyl
mit einem ß-Aminocrotonsäurenitril der allgemeinen Formel III
H3C-C=CH-CN
NH,
zur Umsetzung bei einer Temperatur von 140 bis 150°C, wobei der sich bildende Alkohol abdestilliert wird und eine Verbindung der Formel IV
OH
NC ! COOR (IV)
entsteht, worin R Niedrigalkyl ist. Diese Verbindung wird während mehreren Stunden mit einem Phosphorhalogenid, insbesondere Phosphoroxychlorid, am Rückfluß gekocht, wobei ein Zwischenprodukt der Formel V
(V)
entsteht, worin der Ausdruck hai Halogen bedeutet.
309847/1122
Dieses Zwischenprodukt wird dann mit einem geeigneten primären oder sekundären Amin der Formel VI
R2
umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel VII
entsteht. Diese Reaktion wird unter Rühren der Reaktionspartner bei Zimmertemperatur oder auch bei erhöhten Temperaturen durchgeführt.
Die Verbindung der Formel VII wird dann mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie Selendioxid oxidiert, um eine Verbindung der Formel VIII
(VIII)
zu erzeugen.
3098A7/1122
Durch Umsetzen dieses Zwischenproduktes der Formel VIII mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat bewirkt man eine Cyclisierung und erhält eine Verbindung der Allgemeinen Formel IX
(IX)
ROOC,
Diese Verbindung wird dann zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3 Niedrigalkyl ist, alkyliert, und zwar vorzugsweise durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate.
Falls man eine Verbindung der Formel I zu erhalten wünscht, bei der R Wasserstoff ist, kann man den Ester hydrolisieren, beispielsweise mit verdünntem Alkalihydroxid wie Natriumhydroxid. Es entsteht dann die gewünschte Säure. Diese sauren Verbindungen der Formel I bilden Salze, welche ebenfalls in den Rahmen der Erfindung gehören. Zu den Salzen gehören aber auch die Säureadditionssalze, insbesondere nichttoxische, physiologisch verträgliche Vertreter. Die basischen Verbindungen der Formel I bilden ihre Salze durch Umsetzen mit den verschiedensten anorganischen oder organischen Säuren, wobei man Säureadditionssalze erhält, beispielsweise Halogenwasserstoffsalze wie Chlorwasserstoff salze, Bromwasserstoffsalze usw., aber auch Sulfate, Nitrate, Phosphate, Oxalate, Tartrate, Malate, Citrate, Acetate, Ascorbate, Succinate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate usw. Die Säureadditionssalze stellen häufig auch geeignete Mittel zur Reinigung der verschiedenen Produkte dar. Beispielsweise in der Weise, daß man zunächst ein solches Salz in einem geeigneten Verdünnungsmedium herstellt, welches in diesem Verdünnungsmedium nicht löslich ist; das Salz scheidet sich dann in fester Form aus und kann abgetrennt und mit einer Base neutralisiert werden, um die freie
309847/1122
JTf f
Base der Formel I wiederzugewinnen. Dann können andere Salze je nach Wunsch aus dieser gereinigten freien Base durch Umsetzen mit einem Äquivalentgewicht dieser gewünschten Säure hergestellt werden.
Wie eingangs bereits angedeutet haben die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise analgetischa und entzündungshemmende Eigenschaften und sind demzufolge zur Heilung von örtlichen entzündlichen Zuständen geeignet, z.B, solche ödematöser Natur oder aus der Proliferation von Bindegswebszellen in verschiedenen Säugetierarten wie Ratten, Hunden und dergleichen; man gibt die Wirkstoffe oral in Dosierungsmengen von etwa 5 bis 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise 5 bis 25 mg/kg/Tag, "Jind zwar in Einzeldosen oder auch in zwei bis vier Teildosierungen pro Tag,, wie es mit Hilfe des CarageenanödemT-Tests bei Batten auszuprobieren ist. Die Wirksubstanzen können in Kompositionen verwandet werden ? beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen, welche bis zu etwa 300 mg pro Dosierungseinheit der erfindungsgemäßen Verbindung oder auch eines Gemisches solcher Verbindungen der Formel I oder der physiologisch verträglichen Salae wiegen können. Auch die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze sind geeignet. Die Wirkstoffe können in der konventionellen Waise mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünrmngsstoffen, Exzipientien, Bindemitteln, Schutzmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksmitteln usw. vermischt werden, so wie es in der pharmazeutischen Praxis sich bewährt hat. Äußerlich anwendbare Präparate enthalten bis zu G.OI bis 3 Gewichtsprozent der Aktivsubstans in einer Lotion, Salbe oder Creme.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besitzen auch eine das zentrale Nervensystem beruhigende Wirkung und können, demzufolge als Tranquilizer oder ataraktische Mittel zur Erleichterung von Angst- und Spannungszuständen verwendet werden, und zwar ganz allgemein bei Säugern wie Mäusen, Katzen, Ratten, Hunden usw.; die Verwendbarkeit ist ähnlich wie die von Chlordiazepoxid. Zu diesem Zweck wird die Verbindung oder das Gemisch der Verbindungen der Formel I bzw. der entsprechenden Salze oral oder parenteral in einer geeigneten Dosierungsform dargereicht, wie Tabletten,
309847/1123
Kapseln, Injektionspräparaten und dergleichen. Eine Einzeldosis oder vorzugsweise zwei bis vier auf den Tag unterteilte Dosierungen, werden mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 1 bis 50 mg pro kg pro Tag hergestellt, vorzugsweise etwa 2 bis 15 mg pro kg pro Tag. Die Formulierungen auch dieser therapeutischen Mittel entsprechen den üblichen oralen oder parenteral-en Dosierungsformen, welche bis zu einem Gewicht von 10 bis 250 mg pro Dosierungseinheit vermischt werden mit dem konventionellen Zusatzstoff.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben zusätzlich auch die Wirkung, die intrazellulare Konzentration von Adenosin-31,5'-cyclomonophosphat zu erhöhen und auf diese die Symptome von Asthma zu lindern; für diesen Zweck werden 1 bis 100 mg/kg/Tag gegeben, vorzugsweise 10 bis 50 mg/kg, und zwar als Einzeldosis oder als zwei bis vier tägliche Teildosierungen in üblichen oralen oder parenteralen Dosierungsformen wie sie vorstehend bereits beschrieben worden sind.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens.
Beispiel 1
4-Butylamino-5-äthoxy-3-äthoxycarbonylpyrido(2,3-d)pyridazin a) 3-Cyano-5-äthoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methylpyridin
432 g Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester (2 Mol) und 164 g 3-Aminocrotonsäurenitril werden während 2 Stunden zusammen auf 140 bis 145°C erhitzt. Während der Reaktion wird der entstehende Alkohol im Vakuum abdestilliert. Nach dieser Zeit wird der Rückstand gekühlt und mit Diäthylather zum Kristallisieren gebracht. Aus Methanol wird umkristallisiert und man erhält 250 g 3-Cyano-5-äthoxycarbonyl-4-hydroxy-2-methylpyridin (61 %), Schmelzpunkt 212 bis 213°C.
309847/1122
b) i-Chlor-S-cyano-S-äthoxycarbonyl^-methylpyridin
143 g 3-Cyano-5-äthoxycarbonyl-4-hydroxy-2~methylpyridin (0,69 Mol) werden mit 500 ml Phosphoroxychlorid während 5 Stunden bei 130°C unter Rühren behandelt. Der Überschuß an Phosphoroxychlorid wird abdestilliert und der Rückstand, der ölig ist, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die wässrige Phase wird viermalig mit 150 ml-Portionen von Chloroform extrahiert. Die Lösung wird über Kalziumchlorid getrocknet, abgedampft, der Rückstand wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei man 112 g der oben angegebenen Substanz (72 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 43 bis 45°C erhält.
c) ' 4-Butylamino-3-cyano-5-äthoxycarbonyl-2-methylpyridin
112 g 4-Chlor~3-cyano-5-äthoxycarbonyl~2-methylpyridin (0,49 Mol) werden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise unter Rühren mit 73 g n-Butylamin (1 Mol) versetzt. Nachdem das gesamte Butylamin .zugefügt ist, kocht man das Gemisch während 2 Stunden am Rückfluß, kühlt dann ab und fügt 1 Liter Diäthyläther hinzu. Das Butylaminhydrochlorid wird abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert; man erhält 148 g der oben angegebenen Substanz (79 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 61 bis 63°C.
d) 4 Butylamino^-cyano-S-äthoxycarbonylpyridin-^-aldehyd
130,5 g 4-Butylamino-3-cyano-5-äthoxycarbonyl-2-methylpyridin (0,5 Mol) werden in 200 ml Dioxan gelöst. Man gibt 67,2 g Selendioxid (0,6 Mol) hinzu und außerdem einige Tropfen Wasser. Das Gemisch wird während 24 Stunden am Rückfluß gekocht, heiß abfiltriert und durch Destillation im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die dunkelbraune zurückbleibende Masse wird aus Äthylacetat/ Petroläther umkristallisiert; man erhält 68 g der oben angegebenen Substanz (51 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 83°C.
e) 4-Butylamino-3-äthoxycarbonyl-5-hydrQxypyrido(2,3-d)pyridazin
2,61 g 4-Butylamino-3-cyano-5-äthoxycarbonylpyridin-2-aldehyd (0,01 Mol) werden in 20 ml Essigsäure aufgelöst. Unter Rühren
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wird ein Gemisch aus 1 g Hydrazinhydrat in 5 ml Essigsäure hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach der Hinzufügung yon IO ml Wasser scheidet sich 4-Butylamino-3-äthoxycarbonyl-5-hydroxypyrido(2,3-d)pyridazin aus. Durch Umkristallisieren aus Essigsäure erhält man 2 g (60% d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 2O3°C.
f) 4-Butylamino-5-äthoxy-3-äthoxycarbonylpyrido(2,3-d)pyridazin
Ein Gemisch aus 5,8 g ^Butylamino-S-äthoxycarbonyl-S-hydroxypyrido(2,3-3)pyridazin (0,02 Mol), 5,6 g Kaliumcarbonat (0,04 Mol), 6,2 g Äthyliodid und 50 ml Dimethylformamid werden zusammen unter Rühren während 12 Stunden auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wird heiß abfiltriert und mit Wasser versetzt. Dabei scheidet sich die oben angegebene Substanz aus und wird aus Petroläther umkristallisiert; man erhält 5,5 g (86 % d.Th.) mit einem Schmelzpunkt von 93°C. Durch Hydrolyse dieses Produktes mittels verdünnter Natriumhydroxidlösung erhält man 4-Butylamino-5-äthoxy-3-carboxypyrido-(2,3-d)pyridazin.
Beispiele 2 bis 27
Die folgenden zusätzlichen Produkte erhält man durch die voranbeschriebene Reaktion unter Verwendung entsprechend abgewandelter Ausgangsmaterialien:
ROOC
0-R.
(D
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Beispiel R Λ
N
R2
2 H -NH-C4H9
3 C2H5 -NH2
4 C2H5 -NH-C2H5
5 C2H5 -NH-CJH7
6 H -NH-C4H9
7 H -N(CH3)2
8 C,H -N (C2H5) 2
10 C2H5
-NH
CF.
R.
C2H5 C2H5
C2H 5
H
H
C2H 5
i-C 3H7
11
H -NH
COOH C2H5
12
CH
C2H5
13
-NH-CH
2 -V_j CH.
14 C3H7 -NH-CH2CH2 C2H5
15
H -N(CH
C2H5
16 C3H5 C2H5
309847/1122
Beispiel r
17 CH
C2H5
18 H
-N N-CHoCHoOH
y 2
19 C2H5 NHCH2CH2N(CH3)
20
2H5 H NHCH
H
CH,
21
23 24
C2H5 N
-2"5
-CH
H NH
CH.
CH C2H5
25
C2H5 NHCH2CH2-^J) C 2 H5
26. H NH(CH2) 3N(C2H5)
27 C0H5 NHC^H,
C3H5
309847/1

Claims (8)

  1. DK. EYSENBACH
    PATENTANWALT
    Telegramme: PATENTEYSENBACH, PULLACH-ISARTAL
    Telefon München $811): 7930391 Dr. Hans Eysenbach, D-8023 Pullach, Baumsfraße 6 Zeichen - ref.: Sq-42/H^81-P (252 775)
    Datum : 2. Mai 1973
    Patentansprüche
    zur
    Patentanmeldung
    Neue Aminoderivate von Pyridopyridazincarbonsäureestern und -carbonsäuren mit ihren Salzen
    Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden GmbH, München
    Priorität beansprucht:
    12. Mai 1972 aus USA-Patentanmeldung 252 775
    Patentansprüche
    Neue Aminoderivate von Pyrido(2,3-d)pyridazin-3-carbonsäureestern und -carbonsäuren mit ihren Salzen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I
    (D ι ι
    ROOC
    309847/1122
    worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl,
    R1 und R_ jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl mit ein oder zwei Gruppen Niedrigalkyl, Tr i fluorine thy I oder earboxy( als Substituenten, Phenylniedrigalkylen ■ oder Phenyldiniedrigalkylamino-niedrigalkylen oder aber R1 und R2 sind gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom als Gruppe -N-R1 Pyrrolidino, Piperidino, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, R2
    Pyrazinyl, Dihydropyridazinyl oder Piperazinyl, wobei jedes dieser Ringradikale auch noch eine Hydroxy-niedrigalkylgruppe oder eines oder zwei Niedrigalkylgruppen tragen kann und R3 Wasserstoff oder Niedrigalkyl, sowie physiologisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R und R3 jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R, Niedrigalkyl und R3 Wasserstoff ist.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R, R1 und R3 jeweils Äthyl sind.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R und R3 jeweils Äthyl sind, R1 Butyl und R_ Wasserstoff ist.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R und R_ jeweils Äthyl sind, R1 Proyl und R0 Wasserstoff ist.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R und R.. jeweils Äthyl und R2 sowie R3 jeweils Wasserstoff sind.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Äthyl, R2 Butyl und R. sowie R3 jeweils Wasserstoff sind.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I mit deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IX
    309847/1122
    Ra /R2
    NC
    OHC
    (IX)
    TT
    COOR
    worin R Niedrigalkyl ist und R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel I mit Wasserstoff für den Rest R37 und daß man, falls gewünscht, dieses Produkt weiter alkyliert, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R3 ein Niedrigalkyl ist, und aaßman* falls gewünscht, dieses Produkt hydrolisiert unter Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R Wasserstoff ist.
    309847/1122
DE19732322073 1972-05-12 1973-05-02 Neue aminoderivate von pyridopyridazincarbonsaeureestern und -carbonsaeuren mit ihren salzen Pending DE2322073A1 (de)

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