DE2215087A1 - Isoxazolo(3,4-b)pyridin-5-ketone mit ihren Salzen - Google Patents
Isoxazolo(3,4-b)pyridin-5-ketone mit ihren SalzenInfo
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Description
zur
Patentanmeldung
Patentanmeldung
Isoxazolo(3,4-b)pyridin-5-ketone mit ihren Salzen ,
Anmelderin; Chemische Fabrik von Heyden GmbH, München
Priorität: 29. März 1971, U.S.A. Nr. 129,198
Die Erfindung betrifft neue Isoxazolo(3,4-b)pyridin-5-ketone
mit ihren Salzen, geeignete Verfahren zu deren Herstellung und die sie enthaltenden, eine zentralnervensystemberuhigende Wirkung ausübenden therapeutischen Mittel* Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermögen auch die intrazellulare Konzentration des
Adenosin-31,S'-cyclomonophosphats zu steigern und demzufolge die Symptome von Asthma zu lindern..
mit ihren Salzen, geeignete Verfahren zu deren Herstellung und die sie enthaltenden, eine zentralnervensystemberuhigende Wirkung ausübenden therapeutischen Mittel* Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermögen auch die intrazellulare Konzentration des
Adenosin-31,S'-cyclomonophosphats zu steigern und demzufolge die Symptome von Asthma zu lindern..
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Isoxazolo(3,4-b)pyridin-5-ketonderivate
der Formel I :
R S ^γ_ C _R
11
(I)
worin R1 Wasserstoff oder Niedrigalkyl
1*2 und R- jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl
Di-niedrigalkylamino-niedrigalkylen oder ein substituiertes Phenyl
209841/1205
der Formel R,-,Rg-Phenyl, deren Reste Rg und Rg jeweils Wasserstoff,
Halogen oder Trifluormethyl sind, R2 und R3 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom ein
heterocyclische^ Radikal der Formel R_,Rg-Aziridinyl,- R7,Rg-Pyrrolidino,
R7,Rg-Piperidino, R7,Rg- Pyrazolyl, R7,Rg-Pyrimidinyl,
R_,Rg-Pyridazinyl oder R-, Rg-Piperazinyl, deren Reste R_ und R„
jeweils Wasserstoff-Niedrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl sind,
R. Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, wobei diese Radikale auch eine Hydroxygruppe oder eine Hydroxy-niedrigalkylgruppe
tragen können,
bedeuten, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
bedeuten, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die für die Symbole angegebenen Bedeutungen gelten für die gesamte
nachfolgende Beschreibung.
Die in den Verbindungen enthaltene basische stickstoffhaltige Gruppe -N-R0 kann also eine acyclische Aminogruppe sein, deren
R3
Reste R2 und R3 wie erwähnt Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl,
Phenylniedrigalkylen, Di-niedrigalkylamino-niedrigalkylen (vorzugsweise
ist nur einer dieser Substituenten anwesend) oder substituiertes Phenyl (d.h. also ein Phenylring, welcher einen oder
zwei einfache Substituenten wie Halogen oder Trifluormethyl enthält) sind. Die basische Gruppe kann aber auch ein heterocyclisches
Radikal mit 3-, 5- oder 6-gliedrigem Ring sein, in dessen
Ring ein zusätzliches Stickstoffatom eingebaut sein kann; in Frage kommen also als Ringsysteme Aziridinyl, Pyrrolidino,
Piperidino, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Piperazinyl, von denen jedes also ein Hydroxyniedrigalkyl oder eine oder auch
zwei Niedrigalky!gruppen tragen kann.
Bei den erwähnten Niedrigalkylgruppen und Niedrigalkylengruppen
handelt es sich jeweils um gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff gruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen wie Methyl,
Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl und dergleichen. Die
vier erstgenannten Vertreter sind bevorzugt. Benzyl und Phenethyl sind die bevorzugten Phenylniedrigalkylengruppen. Alle vier
Halogenatome können als Substituenten brauchbar sein, jedoch ist Chlor bevorzugt. 20984T/12Q5
- -3 - ■■"■-■.
221508?
Die in den Beispielen angegebenen Verbindungen sind Vertreter der verschiedenen Verbindungsgruppen dieser Erfindung und stellen
bevorzugte Ausführungsformen dar. Am meisten bevorzugt sind Verbindungen,
bei denen R_ Wasserstoff ist, insbesondere dann, wenn
R2 einen cyclischen Substituenten darstellt oder eine substituierte
oder schließlich auch unsubstituierte acyclische Gruppe.
Insbesondere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, bei denen R Methyl, R2 Butyl, Phenyl, substituiertes Phenyl und
tertiäres Amin, R3 Wasserstoff und R. Methyl ist.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden durch die folgenden Stufenfolgen von Reaktionen hergestellt.
Ein 5-Aminoisoxazol der allgemeinen Formel II
(hergestellt durch Umsetzen von 3-Iminobutyronitril mit Hydroxylamin
entsprechend der Verfahrensweise, welche in Ann. Chem. 624,
22 (1959) beschrieben ist) wird zur Umsetzung gebracht mit einem Alkoxymethylenaceto-essigsäureester der Formel III
COR
„ 4
„ 4
COO-alkyl
durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 120 bis 13O°C.
Die dabei entstehende Verbindung der Formel IV
R-.
i 21 Il
COR,
^^ COO-alkyl
•2098Λ1/120 5
•2098Λ1/120 5
wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
Diphenylether, im Temperaturbereich von etwa 23O°C bis etwa 260 C cyclisiert, wobei der freigesetzte flüchtige Alkohol abdestilliert wird und eine Verbindung der Formel V
Diphenylether, im Temperaturbereich von etwa 23O°C bis etwa 260 C cyclisiert, wobei der freigesetzte flüchtige Alkohol abdestilliert wird und eine Verbindung der Formel V
OH
(V)
mit einer Hydroxygruppe in der 4-Stellung entsteht.
Diese 4-Hydroxyverbindung wird während mehrerer Stunden zusammen mit einem Phosphorhalogenid wie Phosphoroxychlorid am Rückfluß
gekocht, wobei man als Zwischenprodukt eine Verbindung der
Formel VI
gekocht, wobei man als Zwischenprodukt eine Verbindung der
Formel VI
V-C-R,
(VI)
erhält. Dieses Produkt wird dann in eine Verbindung der Formel I überführt, indem man sie mit dem geeigneten !primären oder sekundären
Amin der Formel VII
H-N-R,
(VII)
zur Reaktion bringt. Zur Durchführung dieser Reaktion läßt man
die Reaktionspartner entweder bei Zimmertemperatur oder auch bei einer erhöhten Temperatur aufeinander einwirken. In einigen Fällen ist es auch zweckmäßig, von einem Autoclaven Gebrauch zu machen.
die Reaktionspartner entweder bei Zimmertemperatur oder auch bei einer erhöhten Temperatur aufeinander einwirken. In einigen Fällen ist es auch zweckmäßig, von einem Autoclaven Gebrauch zu machen.
209841/1205
Die Verbindungen der Formel-1 bilden Salze, welche ebenfalls in
den Rahmen der Erfindung fallen. Bei diesen Salzen handelt es sich
um Säureadditionssalze, insbesondere um die nichttoxischen, physiologisch verträglichen Vertreter. Die Basen der Formel I
bilden diese Salze durch Umsetzung mit einer Reihe von anorganischen und organischen Säuren; die entstehenden Säureadditionssalze
sind beispielsweise die Halogenwasserstoffsalze (insbesondere
des Chlorwasserstoffs und des Bromwasserstoffs), Sulfate,
Nitrate, Phosphate, Oxalate, Tartrate, Ma^e, Citrate, Picrate,
Acetate, Ascorbate, Succinate, Arylsulfonate wie Benzolsulfonat
und Toluolsulfonat, Alkansulfonate wie Methansulfonat und Cyclo—
hexansulfonat oder Cyclohexansulfamat und dergleichen. Die Säureadditionssalze stellen häufig auch bequeme Mittel zur Isolierung
des Produktes dar, und zwar bildet man zunächst ein in einem geeigneten Verdünnungsmittel unlösliches Salz, welches ausgefällt
wird und nach der Abtrennung mit einer Base wie Bariumhydroxyd öder Natriumhydroxyd neutralisiert wird, um die freie Base der
Formel I zu gewinnen. Aus der so gereinigten freien Base können
dann durch Umsetzen mit einer Äquivalentmenge der gewünschten
Säure die als Endprodukt erstrebten Salze hergestellt werden.
Pie erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auf das. zentrale Nervensystem ruhigstellend und können deshalb als Tranquilizer oder
ataractiache MIttel zur Behebung von Angtt und Spannungszuständen
benutzt werden, beispielsweise bei Mäusen, Katzen, Ratten, Hunden und anderen Säugetierarten, und zwar in gleicher Weise wie Chlor-:
diaaepoxid. Für diesen Zweck können oral oder parenteral in einer
konventionellen Dosierungsform wie in Tabletten, Kapseln, Injektionen oder dergleichen, eine Verbindung oder ein öeittlach von
Verbindungen 4«r Formel. X oder nichttoxiachep^sijölogisch. verträgltche Säureadditionssalze dieser verbindungen gegeben werden.
Eine Einzeldosis oder vorzugsweise 2 bis 4 tägliche Teildosierungen werden zubereitet auf einer Gewichtsbasis von etwa 1 bis
50 mg pro Kilogramm pro Tag, vorzugsweise etwa 2 bis 15 mg pro
Kilogramm pro Tag.
Diese Wirkstoffmengen können in üblicher Weise in einer oralen
oder parenteralen Dosierungsform formuliert werden durch Verar-
209841/1205
beiten mit etwa 10 bis 250 mg pro Dosierungseinheit eines üblichen
Trägerstoffes, Exzipienten, Bindeffitiittelj, Konservierungsmittels,
Stabilisators, Geschmacksstoffs oder dergleichen, also Zusatzstoffe, wie sie von der pharmazeutischen Praxis eingeführt
sind.
Die neuen Verbindungen erhöhen auch die intrazellulare Konzentration
von Adenosin-S'TS'-cyclomonophosphat und können deshalb,
wenn sie in einer Menge von etwa 1 bis 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 50 mg/kg/Tag als Einzeldosis oder als 2 bis
4 auf den Tag unterteilten Dosierungsmengen in üblicher oraler oder parenteraler Dosierungsform, wie sie oben beschrieben worden
ist, benutzt werden, um die Symptome von Asthma zu lindern.
Die folgenden Beispiele sollen zur Erläuterung der Erfindung
dienen.
- Beispiel 1
5-Acetyl-4-fn-butylamino)-3-methylisoxazolo(3,4-b)pyridin
a) (3-Methyl-5-isoxazolyl)aminomethylenacetessiqsäureäthyl eater - -
98 g 3-Methyl-5-aminoisoxazol (1 Mol) und 186 g Äthoxymethylenacetes
sigsäureester (X Mol) werden unter Erwärmung auf 130°C während
45 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wird Äthanol unter verminderten Druck abdestilliert. Der Rücketand verfestigt sich bei
Abkühlen und wird aus Xthanol umkrietallisiert, Schmelzpunkt
93 bis 95°C, Auebeut· 208 g (87 %ϊ d.Th.
b) S-Acetyl-l-hvdroxy-a-Methvliaoxazolo(3,4-b)pyridin
23,8 g O-Methyl-S-isoxazolylJaminomethylenacetessigester (0,1
Mol) werden schnell einer Menge von 100 ml heftig am Rückfluß siedendem Diphenylather hinzugefügt. Nach 5 Minuten wird das
Reaktionsgemisch abgekühlt, und zwar so schnell als nur möglich. Nach Zusatz von 100 ml Diäthyläther kristallisiert 5-Acetyl-4-hydroxy-3-methylisoxazolo(3,4-b)pyridin
aus und wird abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 9,5 g (49,5 %
d.Th.) an reinem Produkt mit Schmelzpunkt 162°C.
209841/1205
c) S-Acetyl-^-chlor-S-methylisoxazolo(3;4-b)pyridin .
38,4 g 5-Äcety 1-4-hydroxy-3-methylisoxazdlo (3 ,4-b) pyridin (0,2
Mol) in 100 ml Phosphoroxychlorid werden während 5 Stunden auf 80 C erhitzt. Nach dieser Zeit vertreibt man den Überschuß an
Phosphoroxychlorid im Vakuum und neutralisiert den Rückstand sorgfältig mit einer gesättigten Natriumbicarbonatiösung. Die
Chlorverbindung wird dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden gesammelt und über
Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der feste Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert.
Ausbeute: 33 g (83 % der Th.) an S-Acetyl-^-chlor-S-methylisoxazolo(3f4-b)pyridin
mit Schmelzpunkt.630C.
d) 5-Acetyl-4-(n-butylainino) -3-methylisoxazolo (3,4-b)pyridin
2,1 g 5-Acetyl-4-chlor-3-methylisoxazolo(3,4-b)pyridin (0,Öi Mol)
werden eingerührt in 2,2 g n-Butylamin (0,03 Mol). Nach 5 Minuten
wird das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und das dabei ausfallende 5-Acetyl-4-(n-butylamino)-3-methyiisoxazolo(3,4-b) pyridin
abfiltriert und aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält eine Ausbeute von 2,2 g (90 % der Th.) mit Schmelzpunkt
116 bis 117°C. " ■ ·■■
Wenn man das vorstehend beschriebene Produkt mit einer verdünnten
Chlorwasserstofflösung in Jlthanol behandelt, erhält man. das,
ChlorwasserstQffsalz«
Bei Verwendung von sec.-Butylamin in der Verfahrensstufe d erhält man 5-Acetyl-4-(sec.-butylamino)-3-methyli.soxazolo(3,4-b)-pyridin
mit einem Schmelzpunkt von 79 bis 8l°C.
Die folgenden/zusätzlichen Produkte können durch Ersatz des 3-Mathyl-5-aminoisoxazols
oder Äthoxymethylenacetessigsäureäthylesters in Verfahrensstufe a oder Butylamins in Verfahrensstufe d
des Bej^iels 1 durch die geeigneten andersartig substituierten
Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
209841/120
R0
/ 2
/ 2
209841/1205
| H | C2H5 |
| C2H5 | C2H5 |
| CH3 | C3H7 |
| H | C4H9 |
-NH
-C2H5
^C2H5
.CH-,
CH.
-NHC4H9
CH.
cyclobutyl
-NHC4H9
CH,
eye1opentyI
C5H11
CH-
cyclohexyl
-NH-C6H5
CH-
CH,
C2H5 -N
CH-
CH, -O
CH,
CH.
-N N
R-,
9 -
ir ■
R.
13
CH,
CH-
14
CH.
CH
15
CH-
-NH,
16
CH.
CH.
-NHC4H9
17
-Cl
-NHCH-
18
C2H5
OH
Cl
-NH
Cl
19 20
C2H5
C2H5
H V OH
-NHCH-
-NH
CP.
21
C2H5
C2H5
-N-C2H4N(C2H5)
22
CH-
0
2
2
23 24
CH.
CH.
/rCH
209841/12 05
Claims (6)
- Patentansprücheworin R .Wasserstoff oder Niedrigalkyl, 1*2 und R_ jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Di-niedrigalkylamino-niedrigalkylen oder ein substituiertes Phenyl der Formel R5,Rg~Phenyl, deren Reste R5 und Rg jeweils Wasserstoff,Halogen oder Trifluormethyl sind,R2 und R3 zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom ein heterocyclisches Radikal der Formel R^Rg-Aziridinyl, R7,Rg-Pyrrolidino, R_,Rg-Piperidino, R7,R„-Pyrazolyl, R7,RR-Pyrimidinyl, R7,Rg-Pyridazinyl oder R7,Rß-Piperazinyl, deren Reste R7 und Rfi jeweils Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Hydroxyniedrigalkyl sind, R4 Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl, wobei diese Radikale auch eine Hydroxygruppe oder eine Hydroxy-niedrig-alkylgruppe tragen können,bedeuten, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der die Reste R., R«, R- und R. jeweils Niedrigalkyl sind.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R„ Wasserstoff ist und die Reste R., R^ und R4 jeweils Niedrigalkyl sind.
- 4. Verbindung nach Anspruch 3, bei der die Reste R1 und R. jeweils Methyl sind und R^ Butyl ist.209841/1205
- 5. Säureadditionssalz einer der in den Ansprüchen 2,3 oder 4 genannten Verbindungen.
- 6. Verfahren zur Herstellung der in Patentanspruch 1 genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein den gewünschten Substituenten entsprechendes primäres oder sekundäres Amin mit einem entsprechend ausgewählten 5-Acyl-4-chlorisoxazolo(3,4-b)-pyridin umsetzt. '209841/1205
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