DE2539663A1

DE2539663A1 - 1,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-4h- pyrido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidin-9-carbonsaeureester, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2539663A1
Application number: DE19752539663
Authority: DE
Inventors: Ervin R Spitzmiller; Harry L Yale
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1974-09-09
Filing date: 1975-09-05
Publication date: 1976-03-18
Also published as: FR2283684A1; GB1505525A; JPS5154597A; CA1054597A; FR2283684B1; US3898224A

Description

E.R. SQUIBB & SONS, INC.
Princeton, New Jersey, V.St.A.

ⁿ 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido/T,2-a/-pyrimidin-9-carbonsäureester, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "

Priorität: 9. September 1974, V.St.A., Nr. 504 Oll

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Bezeichnung "Alkylrest" bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
f

Die Bezeichnung "Alkoxyrest" bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Die Bezeichnung "Halogenatom^rt bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom.

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- 2 - 7 r> ί M h b .5 ~ι

Die Bezeichnung "Arylrest" bedeutet eine Phenylgruppe, die gege benenfalls mit einem oder zwei Alkylresten, Alkoxyresten, Halogenatomen oder Trifluormethylgruppen substituiert ist.

Zur Herstellung der 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido/T,2-aJ-pyrimidin-9-carbonsäureester der allgemeinen Formel I wird eine Verbindung der allgemeinen Formel III

ο ο

R₁-CCHC-OR (III)

in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben und R,- einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem 2-Arainonikotinsäurederivat der allgemeinen Formel IV

umgesetzt, in der R- die vorstehende Bedeutung hat. Es wird das Pyrido-/i,2-a/-pyrimidin-4-on der allgemeinen Formel V

f O

Il HO-C

(V)

erhalten, in der R₁, Rp und R₃ die vorstehende Bedeutung haben.

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ORIGINAL INSPECTED

Die Umsetzung wird in einem Hydroxyalkyläther, wie Äthylenglykolmonomethyläther oder Athylenglykolmonoäthyläther als Lösungsmittel, unter Rückfluß etwa 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 5 Tage, durchgeführt.· Das Reaktionsgemisch soll 0,2 bis 0,5 Mol p-Toluolsulfonsäure pro Mol Aminopyridin enthalten. Vorzugsweise werden 0,25 Mol p-Toluolsulfonsäure pro Mol Aminopyridin ver wendet.

Andererseits kann das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V auch durch eine Umsetzung eines 2-Aminonikotinsäurederivats der allgemeinen Formel IV mit einem ß-Aminoacrylsäurederivat der

allgemeinen Formel VI

?2 O

in der R^, R~ und R,- die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt werden. Die Umsetzung wird dabei in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Xylol oder Diäthylbenzol, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 130 bis 190⁰C, durchgeführt. Je nach der Art der Reaktionspartner und der Temperatur dauert die Umsetzung 1 bis 4 Tage. Dieses_ Verfahren ist nicht anwendbar, wenn R^ eine mit Jod substituierte Phenylgruppe bedeutet, da das geeignete ß-Aminoacrylsäurederivat schwierig herzustellen ist.

Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V kann in an sich bekannter V/eise verestert werden. Dabei wird eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IV mit einem Alkanol der allgemeinen

Formel VII

R₄-OH (VTI)

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-U-

in der R^ die vorstehende Bedeutung hat, umgesetzt, wobei der entsprechende Ester der allgemeinen Formel II

in der R₁* R2, R^ und R^ die vorstehende Bedeutung haben, erhalten wird.

Nach der katalytischen Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II wird die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten. Die Reduktion kann mit Wasserstoff vom Druck 1,055 bis 5,273 at durchgeführt werden. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 15 bis 50 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Als Katalysator wird vorzugsweise Raney-Niekel verwendet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt und können leicht durch Umsetzung eines Säurechlorids der allgemeinen Formel VIII

It

R₁-C-Cl

(VIII)

in der R₁ die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Carbonsäureester der allgemeinen Formel IX

O Il

R₂-CH₂-C-OR₅

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(IX)

■— p «τ

in der Rp und R₁- die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart eines Hatriumalkoxids, wie Natriummethoxid (vgl. Organic Reactions, Bd. 1, S. 266), hergestellt werden.

Die 2-Aminonikotinsäurederivate der allgemeinen Formel IV kön- ' nen aus den entsprechenden Chinolinderivaten nach einem Verfahren von E. Späth und G. Koller (vgl. Chem. Berichte, Bd. 56 (1923), S. 2454) hergestellt werden.

Die ß-Aminoacrylsäurederivate der allgemeinen Formel VI sind bekannt und können leicht durch Umsetzung einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel X

R₁-Mg-X (X)

in der R>| die vorstehende Bedeutung hat und X ein Chlor- oder Bromatom ist, mit Cyanessigsäureester der allgemeinen Formel XI

Ϊ
NC-CHC-OR_{5 (XI)}

R₂

in der R^ und R,- die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt werden.

Die 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido/i,2-a/-pyrimidin-9-carbonsäureester der Erfindung können in an sich bekannter ^T./eise mit Säuren in Salze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Tatrat, Phosphat, Maleat, Fumarat, Citrat, Succinat, Methansulfonat, Benzolsulfonat oder Toluolsulfonat, umgewandelt werden.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren lindern in ähnlicher Weise wie Imipramin Depressionen, insbesondere endogene Depressionen, bei Menschen und Tieren. Sie werden dabei mit einer täglichen Dosis von 0,5 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Die Verbindungen der Erfindung können oral in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln oder Kaugummi verabreicht werden. Solche Mittel und Präparate sollen wenigstens 0,1 % des Wirkstoffs enthalten. Der prozentuale Gehalt in den Mitteln und Präparaten kann variiert v/erden. Er liegt vorzugsweise zwischen etwa 5 bis 75, oder mehr Gewichtsprozent pro Einheit des Arzneimittels. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Arzneimittel werden so hergestellt, daß sie jeweils eine oral zu verabreichende Dosiseinheit von etwa 5 bis 250 ng des Wirkstoffs enthalten.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

1, 6,7,8-Tetrahydro-2-mGthvl-4-o::o-4H--pyrido-/i , 2-a7--pyrimidinff-carbonsäuremethylester

A) 2-Kethyl-4-oxo-4H-pyrido-,/i, 2-a/-pyriniidin-9-carbonsäure 13,8 g (0,1 Mol) 2-Aminonikotinsäure, 23,2 g (0,2 Mol) Acetessigsäuremethylester und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure werden in 100 ml Äthylenglykolmonomethyläther unter Rühren vermischt und 72 Stunden unter RüGkfluß erhitzt. Das noch heiße Gemisch wird anschließend filtriert, wobei nicht umgesetzte unlösliche

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2-Arainonikotinsäure abgetrennt wird. Nach dem Abkühlen wird im Filtrat ein kristalliner Festkörper abgeschieden, der abfiltriert und an der Luft getrocknet wird. Ausbeute 3»3 g vom F. 220 bis 221⁰C (Ze"rs.). Die nicht umgesetzte und abfiltrierte 2-Aminonikotinsäure, das nach dem Abfiltrieren des Festkörpers erhaltene Filtrat und weitere 0,5 g p-Toluolsulfonsäure werden unter Rühren vermischt und anschließend 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Ausbeute 2,1 g vom F. 220 bis 221⁰C (Zers.). Die kristallinen Festkörper (3,3 g + 2,1 g) werden vereinigt und in 450 ml Toluol unter Rückfluß erhitzt. Das noch heiße Gemisch wird anschließend filtriert, wobei v/eitere 1,1 g der nicht umgesetzten 2-Aminonikotinsäure abgetrennt werden. Das Filtrat enthält 3,3 g der Titelverbindung vom F. 233 bis 235⁰C (Zers.).

B) 2-Kethyl-4-oxo-4H-Oyrido--/i, 2-3j7-;oTri:aidin-9-carbonsäure-

methylester

Eine Suspension von 7 g (0,034'Mol) 2-Methyl-4-oxo-4H-pyrido-/Ϊ,2-a/-pyrimidin-9-carbonsäure in einer Lösung von 3,5 g (0,035 Mol) Schwefelsäure in 700 ml wasserfreiem Methanol wird unter Rückfluß, und unter Rühren so lange erhitzt, bis eine Lösung entsteht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch v/eitere 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die sauer reagierende Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 6,3 g (0,07 Mol) Natriumbicarbonat versetzt und 2 Stunden gerührt. Dann hat eine 50prozentige wäßrige Lösung einer Probe des Reaktionsgemisches einen pH-Vert von 7,2. Das Lösungsmittel wird anschließend in einem Rotationsverdampfer entfernt. Der feste

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* 8-

Rückstand wird zweimal mit je 250 ml Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte v/erden vereinigt und anschließend eingedampft. Der erhaltene Rückstand von 6,5 g wird aus 200 ml Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 4,4 g der TitelverMndung vom F. 75 bis 77⁰C

C) 1,6,7.8-Tetrahydro-2-methyl-4-oxo-4H-pvrido-/i,2-a7- •pyrimidin-9-carbonsäureinethvlester

2,2 g (0,01 Mol) 2-Methyl-4-oxo-4H-pyrido-/i,2-a/-pyrimidin-9-carbonsäuremethylester werden in 200 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 3 g pyrophorem Raney-Niekel versetzt. Die Lösung wird anschließend mit Wasserstoff vom Druck 3,515 at in einem Parr-Autoklav bei Raumtemperatur behandelt. Nach 15 Minuten sind 0,02 Mol V/asserstoff absorbiert. Der Katalysator wird anschließend abfiltriert. Das Filtrat wird in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand (2 g), der einen F. von 120 bis 122⁰C hat, wird aus 140 ml Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 1,55 g der Titelverbindung vom F. 126 bis -128⁰C.

Beisp-iele 2 bis 10

Werden gemäß Beispiel 1 anstatt des Acetessigsäuremethylesters die in der nachstehenden Tabelle, Spalte 1, und anstatt der 2-Aminonikotinsäure die in der Tabelle, Spalte 2, aufgeführten Verbindungen verwendet, werden die in der Tabelle, Spalte 3, aufgeführten Verbindungen erhalten.

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Beispiel

-Spalte 1,

Tabelle

Spalte 2

Spalte

O CD CD

CJ CH^CCHC-OCH

0 Il Il CH₃(CH₂)₂CCH₂C-OCH₃

0

U H

(CHO₀CHCCHc-OC₅H,. CH,

CH-

-CO₂H

NH,

Cl

,^A^CO H

Qc.

CH-O-C

•3 I

Il

CH₃O-C

'N

CH.

CH (CH₃)

CH.

X) cn co

Tabelle - Fortsetzung

Beispiel

Spalte

Spalte 2

Spalte ':

cn ο co

O CD CD

(CH₃J₃CCCH₂C-OC₃H₇

CCH₂C-OC₂H₅

CO₂H

CH,0-C

I H

rV

Sr

C-CH₂C-OCH₃

	CH.	0	H	Kv/	in
	3	Il 0-C		*J V /**
		I	f ^		-C(CH₃) c£)"
CO-H					CD
	Br-	*\^l*			T)
			0
		^—^¹

cn ο co

Beispiel

^C2^H5°

Spalte

O Il Il

C-CHC-0C_oH--iso

Tabelle - Fortsetzung Spalte 2

0

ft Il C-CHC-OCH.

- 11 Spalte 3

CH.

10

CCH₂C-OCH₃

Claims

Patentansprüche

Ο-JU 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido-/i,2-a/-pyrimidin-9-carbonsäureester der' allgemeinen Formel I

in der R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder zwei Alkyl- oder Alkoxyresten mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, R-2 ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder zwei Alkyl- oder Alkoxyresten mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, und R^ .einen Alkylrest mit 1 bis 6. Kohlenstoffatomen bedeuten und ihre Salze mit Säuren.
2. 1,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido-/i,2-a/-pyrimidin-9-carbonsäuremethylester.

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3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

R,-O-C

(II)

N R₁

<XT

in der R-, Rp, R* und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, katalytisch reduziert.
4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/ oder Hilfsstoffen.