DE2855703C2

DE2855703C2 - 8-Substituierte 3-Fluor-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepine, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

Info

Publication number: DE2855703C2
Application number: DE2855703A
Authority: DE
Inventors: Karel Dipl.-Ing. &Scaron;indelá&rcaron;; Václav Dipl.-Ing. Bártl; Antonín Dr. Dlaba&ccaron;; Ji&rcaron;í Dr. Jílek; Leon Dr. Lang&scaron;ádl; Ji&rcaron;ina Dr.Dr. Mety&scaron;ová; Franti&scaron;ek Prag/Praha Mik&scaron;ík; Josef Pomyká&ccaron;ek; Miroslav Dr.-Ing. Dr.Sc. Protiva; Miloslav Dipl.-Ing. Raj&scaron;ner
Original assignee: SPOFA spojené podniky pro zdravotnickou výrobu, Prag/Praha
Priority date: 1977-12-22
Filing date: 1978-12-22
Publication date: 1987-02-26
Also published as: SE442403B; DK521078A; JPS638109B2; BE872496A; CH642077A5; DE2855703A1; AT368151B; JPS5492979A; SE7813114L; CS196893B1; US4243805A; FI66374B; GB2010843A; CA1100134A; GB2010843B; FI66374C; FR2412312B1; FR2412312A1; FI783607A; ATA892578A

Description

mit R² wie in Formel I von Anspruch 1 mit Ausnahme von bei Entalkylationsreaktionen abspaltbaren

Gruppen

und R⁶ = niederes Alkyl oder Benzyl
oder
(H) Reduktion von Nitroverbindungen der Formel XH

- - ^(XD)

mit R² wie in Formel I von Anspruch 1 mit Ausnahme von p-Fluorbenzoylalkyl.

4. Pharmazeutische Mittel, enthaltend 8-substituierte 3-Fluor-10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepine der Formel I nach Anspruch 1 oder 2 deren pharmazeutisch geeignete Salze als Wirkstoffe neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

Beschreibung

Die neuroleptische Wirksamkeit von Deiivaten des 10-Piperazino-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepins ist bereits seit längerer Zeit bekannt (M. Protiva et al, Il Farmaco, Ed. Sc. 20 (1965), 721). Als erste unter den

Verbindungen dieser Stoffklasse hat bei der Therapie von Psychosen das sog. Octoclothepin, dh 8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin, Anwendung gefunden. Die Synthese dieses Wirkstoffs wurde 1968 beschrieben (J.O. Jilek et al., Collect Czech. Chem. Commun. 33 (1968), 1831). Eingehendere pharmakologische Versuchsergebnisse wurden 1971 und 1980 veröffentlicht (J. MetyS et al., Farmakoter, Zprävy 17, (1971), 131; J. Metysovä et al, Acta Biol. Med. Ger. 39 (1980), 723; eine allgemeine Übersicht über

diesen Wirkstoff erschien in der Zeitschrift Med. Actual. (Drugs od Today) 19 (1983), 552. Das Präparat hat sich in der Praxis gut bewährt, doch weist es gewisse Nachteile auf, insbesondere eine ziemlich kurze Wirkungsdauer nach oraler Verabreichung. Zur Aufrechterhaltung der benötigten Konzentration des Wirkstoffs im Blut muß das Präparat daher dreimal täglich verabreicht werden. Aus diesem Grund war man bestrebt, ein langwirkendes orales Arzneimittel zu entwickeln, das lediglich einmal pro Tag oder sogar nur jeden zweiten Tag einzunehmen wäre. Diese Bestrebungen stützten sich auf die Arbeitshypothese, das eine geeignete blockierende Substitution des Grundgerüstes von Octoclothepin unter Einführung eines Fluoratoms in eine Stellung, in der bei den metabolischen Biotransformationsvorgängen Hydroxylierung in signifikantem Ausmaß ütattfindet, zu einer verlängerten Vcrweilzeit des Wirkstoffs im Organismus und dadurch zu einer Verlängerung seiner Wirkungs-

dauer führen könnte. Solchen Erwägungen entstammten die Synthesen der 2- und 3-Fluorderivate des Octoclothepins (M. RajSner et al., Collect Czech. Chem. Commun. 40 (1975), 719) und von anderen e-Chlor-S-fluor-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiephinen (M. RajSner et al, ibid. 42(1977), 3079), sowie der 2- bzw. 3-Fluorderivate von Methiothepin und Oxyprothepin, zweier weiterer neuroleptisch wirksamer Grundverbindungen derselben Stoffklasse (Z. ICopicovä et al, ibid! 40 (1975), 3519). Die resultierenden Fluorderivate zeigten zwar deutliche Anzeichen einer prolongierten Dauer der neuroleptischen Effekte, doch war die erzielte Prolongierung nicht so bedeutsam, daß ein wesentlicher Vorteil gegenüber den bereits früher eingeführten Präparaten vorgelegen hätte.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 8-substituierte 3-Fluor-lO-piperazino-10,11 -dihydrodibenzofb,f]thiepine, bei denen die neuroleptische Wirkung stärker als bei den bekannten Verbindungen prolongiert ist und die günstige Toxizität aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie entsprechende pharmazeutische Mittel anzugeben. Diese Aufgabe wird anspruchsgemäß gelöst

Die Erfindung betrifft 8-substituierte 3-Fluor-10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepine der allgemeinen Formel I

(D

20

in der bedeuten:

R¹ C2-j-Alkyl, dh Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl, Hydroxy, Ethoxy, Ethylthio, Nitro, Amino, Cyano oder Aminocarbonyl oder Ci -3-Acyl, dh Formyl, Acetyl oder Propionyl, und

R² H, Ci_3-Alkyl, dh Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl, C₂-3-HydroxyaIkyl, dh 2-Hydroxyäthyl oder 3-Hydroxy propyl, Acyloxyalkyl mit insgesamt 4 bis 12 C-Atomen, wobei die Acylgruppe von einer aliphatisehen oder aromatischen Säure abgeleitet ist ein cyclisches Acetal der Formel

-CH₂CH₂

mit &eegr; = 1 oder 2, oder einen p-fluorphenylaliphatischen Rest der Formel

-(CH₂^-X-C₆H₄-F,

in derm= =1,2 oder 3 und

X eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonylgruppe oder eine zweiwertige

p-Fluorphenylmethylengruppe der Formel

-CH-C₆H₄-F

sind, sowie deren Additionssalze mit anorganischen und organischen pharmazeutisch geeigneten Säuren.

50

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine therapeutisch anwendbare psychotrope Wirksamkeit bei günstiger Toxizität aus und stellen Neuroleptika mit hoher kataleptischer Zeichnung, Antiapomorphinwirkung sowie zentral dämpfender Wirksamkeit dar, die in ihrer Wirkung Chlorpromazin sowie Octoclothepin, d.h. 8-Chlor-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo[bflthiepin, die als Standards zu Vergleichszwecken herangezogen sind, bedeutend übertreffen. Eine wichtige Eigenschaft einiger erfindungsgemäßer Verbindungen stellt ihre wesentlich verlängerte Wirkungsdauer dar, die sowohl nach oraler Verabreichung als auch nach parenteraler Applikation in Erscheinung tritt Im ersten Fall handelt es sich um die Erscheinung, daß die Wirksamkeit bei einigen Tests 48 h und sogar noch länger anhält Der zweite Fall betrifft stark lipophile Ester, die von der allgemeinen Formel I mit umfaßt werden; diese werden intramuskulär in Form von Lösungen in pflanzlichen Ölen verabfolgt und bilden danach im Muskel ein Depot, das nur langsam resorbiert wird, so daß eo die Wirkung noch mehrere Wochen nach einmaliger Applikation anhält Da bei dieser Stoffgruppe bereits die entsprechenden Aminoalkohole selbst die den aktiven Teil des Moleküls dieser Ester bilden, an sich prolongiert wirksam sind, stellt ihre Anwendung in Depotform durch intramuskuläre Applikation der entsprechenden lipophilen Ester eine weitere Steigerung der Wirkungsverlängerung dar, was in einer außergewöhnlich lang anhaltenden Wirkung resultiert Alle diese Verbindungen sind als hochwirksame Antipsychotika bei der Therapie schizophrener Psychosen anwendbar. Bei Bedarf einer unverzögerten Wirkung sind sie oral oder parenteral (subcutan, intramuskulär oder auch intravenös) in einer Dosierung von höchstens 10 mg bei einer einzigen Ctosis pro Tag zu verabfolgen. Die orale Darreichung erfolgt entweder in Form von Tabletten oder als Tropfenlösun-

gen wasserlöslicher Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Auch bei der parenteralen Darreichung werden Lösungen wasserlöslicher Salze verwendet Bei der Erhaltungstherapie, bei der eine längere Wirkungsprolongation erforderlich ist, lassen sich die Verbindungen zweckmäßig intramuskulär in Form von Lösungen der Basen in pflanzlichen oder synthetischen ölen verabreichen. In solchen Fällen hält die therapeutische Wirkung einer einmaligen Gabe von 10 bis 25 mg der Substanz über eine Zeitdauer von einer bis zu mehreren Wochen an.

Zum Nachweis der pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind im folgenden die Eigenschaften einiger typischer Substanzen beschrieben. Zunächst werden die pharmakologischen Testmethoden beschrieben, die bei der Bewertung dieser Verbindungen herabgezogen wurden.

Die akute Toxizität wurde an weiblichen Mäusen in Gruppen von je 10 Tieren ermittelt. Die Mortalität der Tiere wurde im Verlaufe von 7 Tagen nach der oralen Verabreichung verfolgt Die Ergebnisse sind als mittlere Letaldosen LDso in mg/kg angegeben.

Zur Bewertung der psychotropen Wirksamkeit wurden folgende Standardtests verwendet:

(1) Die Katalepsie wurde an weiblichen Ratten nach der Methode von Boissier und Simon (Thorapie 18,

is 1257 (1963)) beurteilt Als kataleptisch wurde ein Tier angesehen, das 5 s in der Lage mit gekreuzten Pfoten

verblieb. Die Substanzen wurden an Gruppen von je 10 Tieren oral verabreicht; die Katalepsie wurde nach 1 h und nachfolgend in halbstündigen Intervallen im Verlaufe von 5 h beurteilt Aus den in den Versuchen ermittelten optimalen Zahlenwerten wurden die mittleren wirksamen Dosen ED50 berechnet. Die kataleptische Wirkung wurde ferner wiederholt nach je 24 h bis zum vollkommenen Abklingen verfolgt

(2) Die Antiapomorphinwirkung wurde an männlichen Ratten im Test nach Janssen et al. (Arzneim.-Forsch. 10, 1003 (1960); ibid. 17, 841 (1967)) bewertet Die Substanzen wurden oral an Ratten in

Gruppen zu je 10 Tieren verabreicht Nach 4 h und nochmals nach 24 h wurde intravenös Apomorphin in

einer Dosis von 1,25 mg/kg injiziert worauf das Kauverhalten ("Zwangsnagen") sowie die Bewegungen der getrennt gehaltenen Tiere verfolgt wurden. Die Dämpfung des Apomorphin-Zwangsnagens und der Agitation wurden in % (Kontrolle = 100%) in beiden verfolgten Zeitintervallen berechnet

(3) Die Antiapomorphinwirkung wurde ferner an Hunden (Körpergewicht 5 bis 12 kg) getestet bei denen man vorher durch subkutane Injektion von Apomorphinhydrochlorid mit einer Dosis von 0,31 mg/kg, in 0,1 ml Wasser/kg gelöst Erbrechen hervorrief. Vier Tage nach dem Nachweis des Ansprechens der Tiere auf Apomorphin (das Kontrollansprechen auf die Apomorphingabe trat zuverlässig jeweils bei sämtlichen

Versuchstieren ein) wurden die zu untersuchenden Substanzen oral verabreicht Der Durchschnittswert der

Erbrechenshäufigkeit sowie der Prozentsatz der Tiere mit vollständiger Verhütung des Erbrechens wurden 24,48 und 96 h nach der Verabreichung des Wirkstoffs statistisch ausgewertet Dabei wurde die angegebene Dosis an Apomorphinhydrochlorid immer erneut wiederholt

(4) Analog wurde die Antiapomorphinwirkung der Substanzen bei Hunden nach intramuskulärer Verabreichung in Form von Lösungen in ölen ausgewertet Es wurde dabei die Testmethodik nach Janssen und Niemegeers (Arzneim.-Forsch. 9,765 (1959)) herabgezogen. In diesen Fällen erfolgte die Bewertung jeweils in Intervallen von 1 Woche.

(5) Der Störungseffekt auf die motorische Koordination als Kriterium der zentral dämpfenden Wirksamkeit wurde an Mäusen im Drehstabtest nach der üblichen Arbeitsweise (vgL z. B. J. MetySovä et aL, Arzneim.-Forsch. 13,1039 (1963)) verfolgt Dabei wurde die Fähigkeit weiblicher Mäuse, sich über die Dauer von 1 min auf einem sich axial drehenden horizontalen Stab festzuhalten, bewertet; es wurden jeweils Gruppen zu 10 Tieren herangezogen. Die Intervalle zwischen der oralen Verabreichung des Wirkstoffs und der nachfolgenden Bewertung der Koordination betrugen 15,30,45,60,90 und 120 min, und weiterhin 24,48 und erforderlichenfalls auch 72 h. Aus den Ergebnissen wurden die mittleren wirksamen Dosen ED50 zur

Zeit der optimalen Wirkung der getesteten Substanzen berechnet

(6) Die Inhibitionswirkung auf die lokomotorische Aktivität von Mäusen — ebenfalls als Kriterium der zentral dämpfenden Wirkung — wurde nach der Photozellenmethode nach Dews (Brit J. Pharmacol. 8,46 (1953)) ermittelt Die Mäuse wurden in Gruppen von je 3 Tieren gehalten; für jede Dosis wurden 5 Gruppen eingesetzt Die Substanzen wurden oral verabreicht worauf jede Beeinflussung der lokomotorischen Aktiso vität nach 1 h und wiederholt alle 24 h bis zum Abklingen der Wirkung verfolgt wurde. Es wurde diejenige Dosis (Dso) ermittelt die den mittleren Kontrollwert um 50% herabsetzte, ferner die Dämpfungsrate der lokomotorischen Aktivität in % (Kontrolle = 100%).

Zum Vergleich sind nachfolgend zunächst die Testergebnisse mit den obengenannten Standardsubstanzen angeführt:

Chlorpromazin: Toxizität: LD50 = 198 mg/kg. Katalepsie: ED₅₀ = 16,0 mg/kg. Antiapomorphinwirkung an Ratten: Eine Dosis von 69 mg/kg erniedrigte das Apomorphin-Zwangsnagen auf 50% gegenüber der Kontrolle. Motorische Koordination: ED₅₀ = 8,2 mg/kg. Lokomotorische Aktivität: D₅₀ = 4,8 mg/kg.

Octolothepin: Toxizität: LD50 = 78 mg/kg. Katalepsie: ED50 = 43 mg/kg. Antiapomorphinwirkung an Ratten: eine Dosis von 10,8 mg/kg erniedrigte das Apomorphin-Zwangsnagen auf 50% gegenüber der Kontrolle. Motorische Koordination: ED₅₀ = 2£ mg/kg. Lokomotorische Aktivität: D₅₀ = 1,1 mg/kg.

Die Wirkung dieser beiden Vergleichssubstanzen ist zeitlich nicht prolongiert und verschwindet in sämtlichen angeführten Tests in 24 h praktisch völlig.

Die folgenden Ergebnisse beziehen sich auf einige typische erfindungsgemäße Verbindungen.

(a)8-Ethyl-3-fluor-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]th!epin (getestet als Maleinat Verbindung A):
Toxizität: LD50 = 50 mg/kg. Katalepsie: ED₅₀ = 0,88 mg/kg. Antipromorphinwirkung an Ratten: Eine Do-

sis von 2,5 mg/kg erniedrigt das Apomorphin-Zwangsnagen sowie die Agitation auf 16% gegenüber der Kontrolle. Motorische Koordination: ED₅O = 0,36 mg/kg. Nach 24 h dauert die Ataxie noch bei 70% der Tiere an. Lokomotorische Aktivität: D₅₀ « 0,17 mg/kg.

(b) 3-Fluor-8-isopropyl-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin (getestet als Maleinat Verbindung B): Toxizität: LD» - 57 mg/kg. Katalepsie: EDm ·= 2,0 mg/kg. In diesem Test wurde der Wirkstoff in einem Dosisbereich von 0,5 bis 5,0 mg/kg verabreicht Bei höheren Dosen dauerte die Katalepsie nach 24 h noch

bei 40% der Tiere an. Antiapomorphinwirkung an Ratten: eine Dosis von 5,0 mg/kg erniedrigt das Apomorphin-Zwangsnagen sowie die Agitation auf 11% gegenüber der Kontrolle. Nach 24 h ist das Zwangsnagen immer noch auf 90% herabgesetzt, während die Agitation dann nicht mehr beeinflußt ist Motorische Koordination: ED» = 0,7 mg/kg (das Wirkungsmaximum tritt 2 h nach der Verabreichung ein). In diesem Test wurde der Wirkstoff in einem Dosisbereich von 0,25 bis 2,5 mg/kg verabfolgt Im Falle höherer Dosen dauert die Ataxie 24 h nach der Verabreichung bei 60% der Tiere und 36 h noch bei Ü0% der Tiere an. Lokomotorische Aktivität: D50 = 0,41 mg/kg. Nach einer Dosis von 1 mg/kg ist die lokomotorische Aktivität nach 12 h noch auf 24%, nach 24 h auf 36% und nach 48 h auf 70% gegenüber der Kontrolle verringert

(c) 3-Fluor-10-[4-(2-hydroxyethyl)piperazino]-8-isopropyl-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]thiepin (getestet als Bishydrogenmaleinathemihydrat, Verbindung C):

Toxizität: LD₅₀ - 230 mg/kg. Katalepsie: EDso - 2,0 mg/kg. In diesem Test wurde der Wirkstoff in einem Dosisbereich von 0,5 bis 5,0 mg/kg verabfolgt Im Falle höherer Dosen dauerte die Katalepsie nach 24 h noch bei 60% der Tiere an. Antiapomorphinwirkung an Ratten: Eine Dosis von 5,0 mg/kg erniedrigt das Apomorphin-Zwangsnagen auf 16% und die Agitation auf 15% gegenüber der Kontrolle. Nach 24 h sind das Zwangsnagen noch auf 80% und die Agitation auf 81% herabgesetzt Antiapomorphinwirkung an Hunden: Eine orale Gabe von 1 mg/kg dämpft hochwirksam das Apomorphinerbrechen der Tiere innerhalb von 24 h nach der Verabreichung. Nach 48 h ist die Verringerung der Erbrechensfrequenz noch statistisch signifikant; die Wirkung klingt bis zum 5. Tag nach der Verabreichung ab. Der Prozentsatz der Tiere mit vollständiger Blockierung des Apomort»hinerbrechens bleibt über ein Intervall von 24 h nach der Verabreichung statistisch signifikant

Motorische Koordinaten: ED50 = 13 mg/kg (das Wirkungsmaximum tritt 2 h nach der Verabreichung ein). In diesem Test wurde der Wirkstoff in einem Dosisbereich von 1,0 bis 10,0 mg/kg verabfolgt Im Falle höherer Dosen hält die Ataxie 24 h nach der Verabreichung bei 50% der Tiere an.

Lokomotorische Aktivität: D₅₀ = 0,97 mg/kg. Nach einer Dosis von 1,0 mg/kg bleibt die lokomotorische Aktivität nach 12 h auf 55% erniedrigt, nach 24 h kommt es zu einer weiteren Herabsetzung auf 33%, und nach 48 h beträgt die lokomotorische .Aktivität nur 72% gegenüber der Kontrolle. Nach einer Dosis von 2,0 mg/kg bleibt die lokomotorische Aktivität nach 12 h auf 9%, nach 24 h auf 20% und nach 48 h auf 54% gegenüber der Kontrolle herabgesetzt Analog ist nach einer Dosis von 4,0 mg/kg die lokomotorische Aktivität nach 24 h auf 10% und nach 48 h auf 28 % gegenüber der Kontrolle vermindert

(d) lO^^-DecanoyloxyethylJ-piperazinojS-fluor-e-isopropyl-lO.ll-dihydrodibenzofb.flthiepin (Verbindung D, in Form einer Lösung der Base in Miglyol, Gehalt 25 mg Substanz pro ml Lösung, verabreicht):
Antiapomorphinwirkung an Ratten: Eine intramuskuläre Dosis von 25 mg/kg dämpft das Apomorphin-Zwangsnagen sowie die Agitation signifikant bis zum 7. Tag nach der Verabfolgung. Am 9. Tag ist immer noch eine signifikante Verminderung der Agitation bemerkbar, dieser Effekt klingt erst nach 13 Tagen ab.
Antiapomorphinwirkung an Hunden: Die intramuskuläre Verabreichung einer Dosis von 5 mg/kg ruft eine Blockierung des Apomorphinerbrechens hervor, die bei der Mehrzahl der Tiere in der Testgruppe über eine Dauer von 4 Wochen anhält Bei 20% der Tiere wurde die Blockierung noch 6 Wochen nach der Verabfolgung festgestellt

(e) 8-Ethoxy-3-fluor-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin (getestet als Maleinat, Verbindung E):

Toxizität: LD50 = 91 mg/kg. Katalepsie: ED50 = 2,0 mg/kg. Antiapomorphinwirkung an Ratten: Eine Gabe von 5 mg/kg erniedrigt das Apomorphin-Zwangsnagen auf 72% und die Agitation auf 75% gegenüber der Kontrolle. Motorische Koordination: EÖ50 = 036 mg/kg. Nach höheren Dosen dauert die Ataxie nach 24 h so noch bei 30% der Tiere an. Lokomotorische Aktivität: D50 = 0,29 mg/kg. Nach Verabreichung von höheren Dosen (03 und 1,6 mg/kg) hält die Wirkung noch 24 h nach der Darreichung signifikant an.
(f)3-Fluor-8-hydroxy-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo[b/]thiepin (getestet als Maleinat, Verbindung F):

Katalepsie: EDso — 5,4 mg/kg. Nach Verabfolgung von höheren Dosen dauert die Katalepsie 24 h nach der Darreichung bei 20% der Tiere noch an. Motorische Koordination: EDso = 0,72 mg/kg.
(g) 8-Ethylthio-3-fluor-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo[bflthiepin (getestet als Maleinat Verbindung G):

Toxizität: LD50 ■= 67 mg/kg. Katalepsie: ED₅₀ = 5,4 mg/kg. Nach Verabreichung von höheren Dosen hält die Katalepsie nach 24 h bei 40% der Tiere an. Antiapomorphinwirkung an Ratten: Eine Dosis von 10 mg/kg erniedrigt das Apomorphin-Zwangsnagen auf 11% und die Agitation auf 19% gegenüber der Kontrolle. Motorische Koordination: ED50 = 0,68 mg/kg. Nach höheren Dosen dauert die Ataxie nach 24 h bei 70% der Tiere an. Lokomotorische Aktivität: D» = 0,52 mg/kg. Nach Verabfolgung von höheren Dosen (03 und 1,6 mg/kg) hält eine signifikante Inhibition der lokomotorischen Aktivität Ober 24 h an.
(h) 8-Acetyl-3-fluor-10-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazino]-10,l l-dihydrodibenzcfbflthiepm (getestet ab Bishydrogenmaleinat, Verbindung H):

Katalepsie: ED₅₀ = 1,45 mg/kg. Motorische Koordination: ED₅₀ = 0,4 mg/kg. Nach höheren Dosen dauert die Ataxie bei 30% der Tiere nach Ablauf von 24 h noch an.

Eine Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt ferner bei In-vitro-Tests bemerkenswerte antimikrobielle Wirkung. Besonders typisch ist ihre inhibierende Wirksamkeit gegenüber Mycobacterium tuberculosis H37RV.

Im folgenden sind minimale Hemmkonzentrationen einiger Verbindungen in &mgr;g/ml angeführt:
Verbindung A: 1,5; Verbindung E: 6,2; Verbindung G: 3,12; Verbindung H: 25.

Hinsichtlich der antimikrobiellen Wirksamkeit ist auch S-Fluor-e-isopropyl-lO-pipcrazino-lO.U-dihydrodibenzo[b,f]thiepin (Verbindung L, getestet als Maleinat-hemihydrat) von besonderem Interesse.

Im folgenden sind die untersuchten Mikroorganismen und die entsprechenden minimalen Hemmkonzentrationen von Verbindung L angegeben:
to

&igr; - Wie aus den obigen Ergebnissen hervorgeht, besitzt die Verbindung L ein breites Spektrum der antimikrobiel-

r len Wirksamkeit

I^! Zur oralen Anwendung geeignet sind diejenigen Salze, deren Wasserlöslichkeit verhältnismäßig gering ist;

if unmittelbar geeignet in dieser Hinsicht sind besonders die Maleinate. Zur Herstellung wässeriger Lösungen zur

J 30 parenteralen Verabreichung sind hingegen die Methansulfonate vorteilhafter, da sie gut wasserlöslich sind. In

f Fällen nur sehr wenig in Wasser löslicher Salze lassen sich die entsprechenden freien Basen oral anwenden, die

j darüber hinaus insbesondere zur intramuskulären Darreichung geeignet sind.

<>- Im folgenden werden die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 näher erläutert

_H (A) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich überwiegend durch Umsetzung von 10-Chlor-3-fluor-10,l l-dihydrodibenzo[b,f|thiepinen der allgemeinen Formel II

Mikroorganismus	minimale
	Hemmkonzentration
Streptococcus beta-haemolyticus	6,25
Streptococcus faecalis	6,25
Staphylococcus pyogenes aureus	6,25
Escherichia coli	6,25
Proteus vulgaris	25
Mycobacterium tuberculosis	6,25
Saccaromyces pastorianus	12,5
Trichophyton mentagrophytes	12,5
Candida albicans	50

(&Pgr;)

mit R¹ wie in Formel I außer Hydroxy und Amino mit Piperazinderivaten der allgemeinen Formel III

HN NR² _

\ / (&Igr;&Pgr;)

"

mit R² wie in Formel I herstellen. Diese Substitutionsreaktion kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Sehr vorteilhaft ist die Umsetzung der Chlorderivate II mit einem mindestens 100%igen Überschuß der Piperazine III in siedendem Chloroform. Die Piperazinkomponente dient dabei zugleich als KondensationsmitteL Man kann ferner auch ohne Lösungsmittel arbeiten und die Reaktion durch Erwärmen eines

Gemisches der Chlorverbindung II mit einem mindestens 100%igen Überschuß des Piperazins HI auf 80 bis

120⁰C durchfuhren. Die Substitutionsreaktion erfolgt ebenso auch unter Verwendung äquimolarer Mengen der Chlorderivate II und der Piperazine III. In diesem Falle ist es jedoch vorteilhaft ein geeignetes Kondensationsmittel wie z. B. Triethylamin, Pyridin oder Alkalimetallcarbonate, zu verwenden. Die Reaktion läßt sich dann z. B. in Benzol oder Dimethylformamid durchführen. Die als Ausgangsstoffe dienenden

Chlorverbindungen II sind neu und bisher in der Literatur nicht beschrieben. Methoden zu ihrer Herstellung

sind in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen erläutert Ebenso sind einige der Piperazinderivate IH noch nicht in der Literatur beschrieben; ihre Herstellung ist daher ebenfalls in den Beispielen angegeben.
(B) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich ferner durch Reduktion der entsprechenden 10,11 -ungesättigten Verbindungen, d. h. von Enaminen der allgemeinen Formel IV, herstellen,

in der R¹ dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat mit Ausnahme leicht reduzierbarer Gruppen, d. h. von Nitro- und Acylgruppen, und R² ebenfalls dasselbe wie in Formel I bedeutet mit Ausnahme der verhältnismäßig leicht reduzierbaren p-Fluorbenzoylalkylgruppen. Zur Reduktion der Enamine IV zu den entsprechenden Dihydroverbindungen 1 können verschiedene Mittel angewandt werden, z. B. Zink in Essigsäure, oder Diboran, das in situ durch Umsetzung von Natriumborhydrid mit Essigsäure in Tetrahydrofuran freigesetzt wird. Die Ausgangs-Enamine IV sind neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Verbindungen. Die Möglichkeit ihrer Herstellung ist in einem Ausführungsbeispiel erläutert

(C) Einige der Verbindungen der Formel I können durch Reduktion der entsprechenden Amide der allgemeinen Formel V hergestellt werden.

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(V)

in der R¹ dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat mit Ausnahme reduzierbarer Gruppen, d. h. Nitro, Cyano, Aminocarbonyl und Acyl, und R³ einen um CH₂ kürzeren Rest als R² in der Formel I bedeutet mit Ausnahme von reduzierbaren Gruppen, d. h. Acyloxyalkyl- und p-Fluorbenzoylalkylgruppen.
Dieses Verfahren ist entsprechend für diejenigen Verbindungen der Formel I verwendbar, bei denen der Substituent R² eine Methylengruppe aufweist, durch die er am Stickstoffatom des Piperazinrestes gebunden ist Gleichzeitig gilt allerdings die Einschränkung auf Gruppen, die frei von reduzierbaren Bestandteilen sind, da die Reduktion der Amide V stark wirkender Reduktionsmittel, vorzugsweise komplexer Metallhy- 3s dride, wie z. B Lithiumalanat oder Natrium-dihydriobis(2-methoxyethoxy)aluminat, bedarf. Man arbeitet dabei entweder in Diethylether oder anderen Lösungsmitteln vom Ethertyp (Tetrahydrofuran, Diethylenglykol-dimethylether) oder in aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol, Xylol). Wenn ein Amid V mit R³ =· COOC2H5 als Ausgangsstoff verwendet wird, ergibt die Reduktion mit den Hydriden unmittelbar das entsprechende Methylderivat, d. h. eine Verbindung der Formel I mit R² = CH3. Die Ausgangs-Amide V sind wiederum neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Verbindungen. Ihre Herstellung ist an mehreren Stellen in den Ausführungsbeispielen angegeben.

(D) Das nachstehende Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I ist für diejenigen Fälle bestimmt, in denen R² — H ist, d. h. für sekundäre Amine. Diese lassen sich im allgemeinen durch Hydrolyse der Amide der Formel V, in der R¹ dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, mit Ausnahme leicht hydrolysierbarer Gruppen, d. h. Cyano- und Aminocarbonyl, herstellen. Die günstigsten Ausgangs-Amide sind Carbamate der allgemeinen Formel VI,

50

(VD

in der R¹ dieselbe Bedeutung wie in der Formel I hat mit der obigen Ausnahme, und R⁴ eine niedere

a ■■ 1 : r?ii_..t 1 1 *_* rx:- r^ &igr; * &igr; r? &igr; &lgr;/&igr; «:..~i _~... _:««. iiAJ^kLui -·.«

ihrer Herstellung ist in einem Ausführungsbeispiel angegeben. Die Hydrolyse kann in sauren oder alkalisehen Medien durchgeführt werden. Im gegebenen Falle stellt die alkalische Hydrolyse im Hinblick auf die Labilität der Bindung zwischen dem Gerüst-C-Atom in 10-Steilung und dem Stickstoffatom in 1-Position des Piperazinrings die Methode der Wahl dar. Dabei ist es aber notwendig, ziemlich strenge Reaktionsbedingungen einzustellen, da die Verwendung verdünnter ethanolischer Alkalihydroxid- und insbesondere Kaliumhydroxidlösungen entweder überhaupt nicht zum Ziel führt oder die Reaktion zumindest zu langsam erfolgt. Es ist daher zweckmäßig, entweder in hochsiedenden Alkoholen vom Diethylenglykol- oder Triethylenglykoltyp zu arbeiten, oder eine ethanolische Kaliumhydroxidlösung hoher Konzentration von etwa 50% zu verwenden. Dann erreicht das Reaktionsgemisch wesentlich über der Siedetemperatur von

Ethanol liegende Temperaturen, und die Reaktion erfolgt schnell und nahezu quantitativ.

(E) Ein verhältnismäßig allgemein anwendbares Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I

besteht in der Alkylierung von sekundären Aminen der allgemeinen Formel VII,

(VH)

in der R¹ dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, mit Ausnahme leicht alkylierbarer Gruppen, wie z. B. Amino- und Hydroxygruppen.

gewinnen. Sie werden ebenfalls vom Erfindungsgegenstand umfaßt; ihre Herstellung ist in einem der Ausführungsbeispiele beschrieben. Bei der Alkylierung der sekundären Amine VII werden als Alkylierungs-

Die sekundären Amine VII sind neue Verbindungen und lassen sich nach dem obigen Verfahren (D) gewinnen. Sie werden ebenfalls vom Erfindungsgegenstand umfaßt; il
AusführungsbeispieJe beschrieben. Bei der Alkylierung der sekundären Aj
mittel reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formel VIII,

R²-OH (VIII)

in der R² dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, mit Ausnahme von Wasserstoff, verwendet Geeignete reaktionsfähige Ester sind entsprechende Chloride, Bromide, Jodide und Alkan- oder Alkylsulfonate. Die

Alkylierung selbst wird durch Erwärmen äquimolarer Gemische der Amine VII und reaktionsfähiger Ester

der Alkohole VIII in Lösungsmitteln, wie z. B. Ethanol, 1-Butanol und Dimethylformamid, in Gegenwart eines bis zu 100%igen Überschusses an einem wasserfreien Alkalicarbonat, vorzugsweise Kaliumcarbonat, vorgenommen.
(F) Die Ester der allgemeinen Formel I, in denen R² Acyloxyalkyl bedeutet, werden durch Veresterung von

Aminoalkoholen der allgemeinen Formel IX hergestellt,

" '

in der R¹ dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, mit Ausnahme leicht acylierbarer Gruppen, d. h. Amino und Hydroxy, und A einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 oder 3 C-Atomen bedeutet.

Diese Aminoalkohole sind sämtlich neu und werden vom Erfindungsgegenstand mit umfaßt. Ihre Herstellungsweise ist wiederum in den Ausführungsbeispielen beschrieben. Geeignete Acylierungs- bzw. Veresterungsmittel sind Carbonsäuren der allgemeinen Formel X

R⁵-COOH (X)

in der R⁵ ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wobei die Gesamtzahl der C-Atome der Gruppe A und der Carbonsäure der Formel X 4 bis 12 beträgt, oder deren reaktionsfähige Derivate, vorzugsweise Ester, Halogenide oder Anhydride. Bei Verwendung der freien Säuren verläuft die Veresterung am besten in siedenden aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Xylolen, unter saurer Katalyse, z. B. in Gegenwart kleiner Mengen von p-Toluolsulfonsäure, und kontinuierlichem Abdestillieren des während der Reaktion gebildeten Wassers aus der Reaktionsmischung in Form eines azeotropen Gemisches mit dem benutzten aromatischen Kohlenwasserstoff.

Bei Verwendung von Estern der Säuren X verläuft die Reaktion wie eine Umesterung. Vorzugsweise verwendet man dabc; die Estsr nut den niedrigsten Alkoholen, d. il. ivicihäiiui urfer Ethanol, und arbeiiei mit alkalischer Katalyse, d. h. in Gegenwart kleiner Mengen des entsprechenden Natriumalkoholats. Auch die Umesterungen werden vorteilhafterwe^s in aromatischen Kohlenwasserstoffen vorgenommen, wcbei das während der Reaktion freigesetzte Methanol bzw. Ethanol zugleich mit dem abdestillierenden Kohlenwasserstoff kontinuierlich abgetrennt wird.
Bei Verwendung von Halogeniden der Säuren X, vorzugsweise von Säurechloriden, setzt man das Acylie-

b^r) rungsmittel entweder in äquivalenter Menge oder in einem kleinen Überschuß ein und arbeitet in siedenden

inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise Chloroform oder Benzol. Anhydride niederer Säuren werden im Überschuß eingesetzt, wobei die Reaktion ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 80 bis 150⁰C durchgeführt wird. Ebensogut lassen sich in situ gebildete gemischte Anhydride heranziehen. Dagegen sind

Anhydride von höheren Säuren aufgrund ihrer ziemlich geringen Reaktionsfähigkeit zur Acylierung nicht besonders vorteilhaft

(G) Ein besonderes Verfahren wird zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I verwendet, bei denen R¹ OH ist In diesem Falle dienen als Ausgangsstoffe Ether der allgemeinen Formel XI

10

in der R⁶ eine niedere Alkylgruppe oder Benzyl bedeutet, und R² dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, mit Ausnahme von bei Entalkylierungsreaktionen abspaitbaren Gruppen, da die Umsetzung der Ether XI zu den gewünschten Verbindungen der Formel I mit R¹ = OH durch Entalkylierung erfolgt Wenn R⁶ Methyl oder allgemeiner niederes Alkyl bedeutet, wird die Entalkylierung am besten unter Verwendung von Bortribromid in Dichlormethan oder Chloroform durchgeführt Das primär gebildete Produkt muß anschließend zur Entfernung von Bor enthaltenden Resten alkalisch hydrolysiert werden; die Endprodukte isoliert man als amphotere Stoffe bzw. Zwitterionen. Ihr amphoterer Charakter ist durch die gleichzeitige Anwesenheit von basischen Aminogruppen des Piperazinrests und saurer phenolischer Hydroxygruppen bedingt Wenn R⁶ Benzyl bedeutet läßt sich die Entbenzylierung reduktiv in alkalischem Medium, z. B. mit Natriummetall in 1-Butanol, durchführen. Hingegen sind in allen diesen Fällen stark saure Agenden, wie z. B. siedende Bromwasserstoffsäure, Salzsäure im zugeschmolzenen Rohr, Jodwasserstoffsäure, Aluminiumchlorid oder Pyridinhydrochlorid, zur Entalkylierung nicht brauchbar, da ihre Einwirkung eine unerwünschte Zersetzung der Moleküle durch Abspaltung des Piperazinrestes vom trizyklischen Gerüst hervorruft

(H) Ein weiteres besonderes Verfahren wird zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I angewandt, bei denen R¹ NH₂ ist In diesem Falle dienen als Ausgangsstoffe Nitroverbindungen der allgemeinen Formel XII,

35

(&KHgr;&Pgr;) NO₂

NR²

40

in der R² dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, mit Ausnahme leicht reduzierbarer Gruppen, wie z. B. p-Fluorbenzoylalkylgruppen, da die Umwandlung der Nitroverbindungen XII zu den Aminoverbindungen mit R¹ = NH2 durch Reduktion erfolgt die entweder mit elementarem Wasserstoff, also durch katalytische Hydrierung (vorzugsweise mit Raney-Nickel unter milden Reaktionsbedingungen), oder mit anderen Redukionsmitteln, z. B. mit Zink oder Eisen in Gegenwart von Säuren, oder mit Hydrazin unter Katalyse mit Eisentrichlorid erfolgt, wie in einem der Ausführungsbeispiele beschrieben ist.

Die als Ausgangsstoffe dienenden Nitroverbindungen XII gehören ebenfalls zum Erfindungsgegenstand; eine Möglichkeit ihrer Herstellung ist ebenfalls in einem Beispiel erläutert.

50

Die Erfindung betrifft ferner auch die Herstellung von Salzen der Verbindungen der Formel I, die üblicherweise durch Neutralisation der Basen mit entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren in geeigneten Medien, vorzugsweise in Ethanol oder in Ethanol-Ether-Gemischen, erfolgt Die erhaltenen Säureadditionssalze stellen zumeist leicht kristallisierende Substanzen dar und sind bei der Durchführung pharmakologischer Tests sowie zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen günstiger als die freien Basen.

Die Erfindung umfaßt ferner auch pharmazeutische Mittel mit insbesondere psychotroper und antimikrobieller Wirkung, die einen Gehalt an 8-substituierten 3-Fluor-10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepinen der allgemeinen Formel I und/oder deren Säureadditionssalzen nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen aufweisen.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen erläutert.

Beispiel 1
3- FIuor-8-isopropyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11 -dihydrodibenzo[b,f]thiepin

65

Ein Gemisch von 3,9g lO-Chlor-S-fluor-e-isopropyl-lO.ll-dihydrodibenzoO.Qthiepin, 8ml Chloroform und 6,0 g l-Methylpiperazin wird 5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 100 ml Benzol verdünnt und die Lösung einige Male mit Wasser gewaschen. Sodann wird mit überschüssiger 2%iger Schwefelsäure

durchgeschüttelt Das ausgeschiedene Sulfat des Produkts wird abgesaugt und mit der wässerigen Phase des Filtrats gemischt worauf die Suspension mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht und die Base mit Benzol extrahiert wird. Die Aufarbeitung des Extrakts durch Trocknen mit Kaliumcarbonat und Eindampfen ergibt 43 g (70%) der öligen Base. Die Neutralisation mit Maleinsäure in Ethanol und Versetzen mit Ether führt zum kristallinen Maleinat; F. 174 bis 176° C.

Das als Ausgangsprodukt eingesetzte lO-Chlor-S-fluor-e-isopropyl-lO.ll-dihydrodibenzorbflthiepin ist in der Literatur bisher nicht beschrieben. Es kann z. B. auf folgendem Weg erhalten werden, der von der bekannten 2-Brom-4-fluor-phenylessigsäure (M. RajSner et a!&ldquor; Collect Czech. Chem. Commun. 42,3079 (1977)) ausgeht:
Ein Gpmisch von 120 ml Dimethylformamid, 66 g 2-Brom-4-fluorphenylessigsäure, 43,5 g 4-Isopropylthiophe-

nol (V. Valenta et aL, Collect Czech. Chem. Commun. 39, 783 (1974)) und 6,0 g Kupferpulver wird auf 100⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur unter Rühren langsam mit 78 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt Sodann wird das Gemisch 3,5 h am Rückfluß gehalten (Badtemperatur 175 bis 180⁰C). Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 350 ml Wasser verdünnt, filtriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert Die entstandene 4-Fluor-2-(4-isopropylphenylthio)-phenylessigsäure scheidet sich als öl aus und wird durch Extrahieren mit

is Benzol isoliert Der durch Aufarbeitung des Extrakts erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch von 50 ml Cydohexan und 200 ml Petrolether gelöst Durch Stehenlassen und Abkühlen dieser Lösung kristallisieren 38,2 g (45%) der reinen Substanz aus; F. 115bis 118⁰C).

Aus 30 ml 85%iger Phosphorsäure und 45 g Phosphorpentoxid wird Polyphosphorsäure hergestellt Bei 150⁰C werden sodann 84 g der obigen Säure zugegeben, worauf das Gemisch 1 h bei dieser Temperatur gerührt wird. Nach dem Abkühlen wird mit 300 ml Eiswasser zersetzt und das Produkt mit Benzol extrahiert Der Extrakt wird mit 5%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft Der langsam erstarrende Rückstand wird durch Kristallisation aus 13 ml Ethanol gereinigt Das 3-Fluor-8-isopropyldibenzo[b,f]thiepin-10(1 IH)-On wird in einer Ausbeute von 5,9 g (74%) erhalten; F. im Reinzustand: 76 bis 78°C.

Eine Lösung von 5,4 g des obigen Ketons in 50 ml Ethanol (hergestellt durch Erwärmen und anschließendes Abkühlen) wird unter Rühren absatzweise mit 1,0 g Natriumborhydrid versetzt Das Gemisch wird sodann 20 min am Rückfluß erhitzt und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird mit etwas Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert Die Aufarbeitung des Extrakts ergibt 5,9 g (90%) kristallines 3-Fluor-10-hydroxy-8-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo[bjf]thiepin, das aus Cydohexan kristallisiert: F. 110 bis 112° C.

Eine siedende Lösung von 15,1 g des vorstehenden Alkohols in 40 ml Benzol wird innerhalb von 5 min mit einer Lösung von 7,2 ml Thionylchlorid in 10 ml Benzol versetzt Das Gemisch wird noch 1 h unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird mit etwas Petrolether vermischt und abgesaugt; es werden 11,2 g (70%) 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]thiepin erhalten; F. 82 bis 83°C.

Beispiel 2

3-Fluor-10-[4-(2-hydroxyethyl)piperazino]-8-isopropyl-10,11 -dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Ein Gemisch von 11,2 g lO-Chlor-S-fluor-e-isopropyl-lO.ll-dihydrodibenzofb.fjthiepin (Beispiel 1), 10,0 g

l-(2-Hydroxyethyl)piperazin und 18 ml Chloroform wird 5 h unter Rückfluß erhitzt Nach Versetzen mit 100 ml

Chloroform wird mit Wasser gewaschen und die Chloroformlösung mit überschüssiger 3%iger Schwefelsäure

durchgeschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht mit dem ausgeschiedenen öligen Sulfat vereinigt; dieses Gemisch wird mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht Die freigesetzte Base wird sodann mit Ether extrahiert. Die Aufarbeitung des Extrakts liefert 12,1 g (83%) der öligen Base, die mit

Maleinsäure in Ethanol neutralisiert wird. Durch Zusatz von Ether scheidet sich das kristalline Dimaleinat aus,

das aus einem Gemisch von 96% Ethanol und Ether als Hemihydrat kristallisiert; F. 98 bis 101⁰C.

Beispiel 3
so 3- Fluor-10-[4-(3-hydroxypropyl)piperazino]-8-isopropy-10,11 -dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Ein Gemisch von 4,0 g lO-Chlor-S-fluor-e-isopropyl-lO.ll-dihydrodibenzofb.qthiepin (Beispiel 1), 4,0 g l-(3-Hydroxypropyl)-piperazin (T. Zawisza et al, Acta Pol. Pharm. 22,477 (1965)) und 7 ml Chloroform wird 5 h unter Rückfluß erhitzt und dann ähnlich wie in Beispiel 2 aufgearbeitet. Man erhält 4,4 g (76%) der öligen Base, die in das kristalline Dimaleinat übergeführt wird; F. 106 bis 108° C (Ethanol).

Beispiel 4
3-Fluor-8-isopropyl-10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]thiepin

Ein Gemisch von 3,07 g lO-Chlor-S-fluor-e-isopropyl-lO.ll-dihydrodibenzofb.flthiepin (Beispiel 1), 10 g wasserfreiem Piperazin und 20 ml Chloroform wird 6 h unter Rückfluß erhitzt. Das Chloroform wird sodann unter vermindertem Druck abgedampft, wonach der Rückstand in 100 ml Benzol gelöst und die Lösung einige Male mit Wasser gewaschen wird. Sodann wird mit 100 ml 3M HCl durchgeschüttelt Die Benzolschicht wird abgetrennt, die wässerige Lösung mit dem öligen Hydrochlorid mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht und die Base durch Extraktion mit Benzon isoliert. Die Aufarbeitung des Extrakts liefert 2,14 g (60%) kristalline Base; F. 122 bis 124° C (Cydohexan). Neutralisation mit Maleinsäure in 95%igem Ethanol und Zusatz von Ether liefert das kristalline Maleinat, das aus diesem Gemisch als Hemihydrat kristallisiert; F. 162⁰C.

Beispiel 5
10-(4-Ethylpiperazino)-3-fluor-8-isopropyl-10₁11 -dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Ein Gemisch von 3,07 g lO-Chlor-S-fluor-e-isopropyl-lO.l l-dihydrodibenzo[b,f]thiepin (Beispiel 1), 5,0 g 1-Ethylpiperazin (T. S. Moore et al, J.Chem. Soc. 1929, 39) und 8 ml Chloroform wird 5 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird ähnlich wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 3,08 g (80%) ölige Base, die durch Neutralisation mit Maleinsäure in Ethanol das Maleinat ergibt, das aus Ethanol umkristallisiert wird; F. 201 bis 203⁰C.

io Beispiel 6

3-Fluor-8-isopropyl-10-(4-isopropylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Ein Gemisch von 3,07 g 10-Chlor-S-fluor-e-isopropyl-l 0,1 l-dihydrodibenzo[b,f]thiepin (Beispiel 1), 5,5 g 1-Isopropylpiperazin (A. B. Sen und K. Shanker, J. Prakt Chem. 302,10 (1965) und 10 ml Chloroform wird 5 h unter Rückfluß erhitzt und dann in ähnlicher Weise wie in den vorangehenden Beispielen aufgearbeitet. Man erhält 3,0 g (75%) ölige Base, die ein kristallines Maleinat ergibt; F. 196 bis 197,5°C (Ethanol).

Beispiel 7

3-Fluor-10-[4-(4-fluorbenzyl)-piperazino]-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Ein Gemisch von 2,5g lO-Chlor-S-fluor-S-isopropyl-lO.ll-dihydrodibenzotb.flthiepin (Beispiel 1) 3,2g 1-(4-Fluorbenzyl)-piperazin und 7 ml Chloroform wird 8 h unter Rücklauf erhitzt Sodann wird mit Chloroform verdünnt und die Lösung mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird an einer Säule mit 150 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) Chromatographien. Die Elution mit Chloroform ergibt 3,1 g (82%) homogene ölige Base, die ähnlich wie in den vorangehenden Beispielen in das kristalline Dimaleinat übergeführt wird; F. 175° C (Aceton).

Das verwendete l-(4-Fluorbenzyl)-piperazin ist in der Literatur bisher nicht beschrieben; es kann aus dem bekannten 4-FIuorbenzylbromid (G. A. Oläh et al, J. Org. Chem. 22,879 (1957)) auf folgende Weise hergestellt werden:

Eine Lösung von 34,6 g l-(Ethoxycarbonyl)-piperazin in 50 ml Dichlormethan wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 36,2 g 4-Fluorbenzylbromid in weiteren 50 ml Dichlormethan versetzt Die Reaktion ist exotherm, so daß sich die Reaktionsmischung spontan bis zum Sieden erwärmt (Rückfluß). Es wird noch lh gekocht, worauf ein Teil des Dichlormethans abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Petrolether versetzt wird. Es scheiden sich 51 g (77%) des Hydrobromids von l-(Ethoxycarbonyl)-4-(4-fluorbenzyl)-piperazin aus; F. 207 bis 208⁰C (Aceton). Durch Alkalischmachen mit wässerigem Ammoniak wird die Base freigesetzt, die durch Extraktion mit Benzol isoliert und durch Destillation gereinigt wird; Kp. 184°C/3,3 mbar.

Ein Gemisch von 61 g der obigen Base, 70 g Kaliumhydroxid und 75 ml Ethanol wird unter Rühren in einem Bad von 120⁰C unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert Die Aufarbeitung des Extrakts ergibt 32 g (72%) l-(4-Fluorbenzyl)-piperazin; Kp. 108°C/3,l mbar. Das Destillat erstarrt zu einer kristallinen Substanz; F. 64 bis 65° C (Petrolether).

Beispiel 8

3-Fluor-10-(4-[2-(4-fluorphenyl)-ethy]]-piperazino)-8-isopropyl-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]-thiepin

Ein Gemisch von 3,0 g lO-Chlor-S-fluor-e-isopropyl-lO.ll-dihydrodibenzofb/l-thiepin (Beispiel 1), 4,1g l-[2-(4-Ruorphenyl)-ethyl]-piperazin und 7 ml Chloroform wird 8 h unter Rückfluß erhitzt und ähnlich wie in den vorangehenden Beispielen aufgearbeitet Die Chromatographie des Rohproduktes an Aluminiumoxid ergibt 2,2 g homogene ölige Base, die in das Dimaleinat übergeführt wird; F. 171 bis 174° C (Aceton).

Das verwendete l-[2-(4-Fluorphenyl)-ethyl]-piperazin ist bisher in der Literatur nicht beschrieben; es wurde aus dem bekannten 2-(4-Fluorphenyl)-ethylbromid (M.GSuter und A.W. Weston, J. Am. Chem. Soc. 63, 602 (1941)) auf folgendem Wege hergestellt:

Ein Gemisch von 80 g 1 -(Ethoxycarbonyl)-piperazin und 41g 2-(4-FluorphenyI)-ethylbromid wird bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und dann 1 h auf 100⁰C erhitzt Nach dem Abkühlen wird mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und dann mit 5%iger Salzsäure durchgeschüttelt Das ausgeschiedene feste Hydrochlorid wird abgenutscht mit etwas Wasser gewaschen und durch Alkalischmachen mit wässerigem Ammoniak zersetzt, wonach die Base wieder durch Extraktion mit Benzol isoliert wird. Die Aufarbeitung des Extrakts durch Destillation liefert 51 g (91%) rohes l-(EthoxycarbonyI}-4-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-piperazin;Kp. 198°C/4 mbar.

Ähnlich wie im vorangehenden Beispiel wird die Hydrolyse von 48,6 g des Carbamate mit 50 g Kaliumhydroxid in 50 ml Ethanol bei 120°C durchgeführt Die Aufarbeitung ergibt 2Ug (60%) l-[2-(4-FIuorphenyl)-ethyl]-piperazin; Kp. 142°C/4 mbar. Es liefert ein Dimaleinat, das aus 95%igem Ethanol als Hemihydrat kristallisiert;F.164,5bisl66,5^oC.

Beispiel 9
3-Fluor-10-(4-[2-(4-fluorphenoxy)-ethyl]-piperazino)-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Ein Gemisch von 3,0 g lO-Chlor-S-fluor-e-isopropyl-lO.ll-dihydrodibenzofb.flthiepin (Beispiel 1), 5,0 g l-[2-(4-Fluorphenoxy)-ethyl]-piperazin und 10 ml Chloroform wird 8 h unter Rückfluß erhitzt und dann ähnlich wie in den vorangehenden Fällen aufgearbeitet. Die Chromatographie des Rohprodukts an Aluminiumoxid liefert 3,6 g homogene ölige Base, die in das kristalline Dimaleinat übergeführt wird; F. 155,5 bis 157,5° C.

Das verwendete l-[2-(4-Fluorphenoxy)-ethyl]-piperazin ist bisher nicht in der Literatur beschrieben; es läßt

&iacgr;&ogr; sich aus zwei bekannten Verbindungen, 4-Ethoxycarbonyl-l-(2-chlorethyl)-piperazin (M. Harfenist, J. Am. Chem. Soc. 76,4991 (1954)) und 4-Fluorphenol (G. C. Finger et al, J. Am. Chem. Soc. 81,94 (1959) wie folgt gewinnen:
Ein Gemisch von 8,0 g 4-Fluorphenol, 50 ml Aceton, 5 ml Wasser und 12,0 g Kaliumcarbonat wird 10 min unter Rückfluß erhitzt und sodann tropfenweise mit einer Lösung von 18,4 g 4-Ethoxycarbonyl-l-(2-chlorethyl)-piperazin-hydrochlorid in 20 ml Wasser versetzt Das Gemisch wird mit 25 ml Aceton verdünnt und unter Rühren 7 h am Rückfluß gekocht Dann wird der größte Teile des Acetons unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert Der Extrakt wird mit einer 5°/oigen Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält 14,4 g (68%) rohes 1 -EthoxycarbonyM-p-^-fluorphenoxyJ-ethyFJ-piperazin, das in diesem Zustand weiterverwendet wird.
Ein Gemisch von 133 g des vorangehenden Rohprodukts, 15,0 g Kaliumhydroxid und 15 ml Ethanol wird bei einer Badtemperatur von 120° C 4 h unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird mit 20 ml Wasser verdünnt und das Produkt mit Benzol extrahiert Der Extrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und mit Kohle filtriert, worauf das Filtrat durch Vakuumdestillation aufgearbeitet wird. Man erhält 8,2 g(81%) öliges l-[2-(4-Fluorphenoxy)-ethyl]-piperazin; Kp. 125 bis 127°C/1,7 mbar.

Beispiel 10

3-Fluor-10-(4-[2-(4-fluorphenylthio)-ethyl]-piperazino)-8-isopropyl-10,11 -dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Ein Gemisch von 3,0 g lO-Chlor-S-fluor-e-isopropyl-lO.ll-dihydrodibenzofb.flthiepin (Beispiel 1), 6,0 g l-[2-(4-Fluorphenylthio)-ethyl]-piperazin und 10 ml Chloroform wird 8 h unter Rückfluß erhitzt und wie in den vorangehenden Fällen aufgearbeitet Die Chromatographie des Rohprodukts an einer Aluminiumoxid-Säule ergibt 4,0 g homogene ölige Base, die in das kristalline Maleinat übergeführt wird; F. 184 bis 186,5°C.

Das verwendete l-[2-(4-Fluorphenylthio)-ethyl]-piperazin ist bisher nicht in der Literatur beschrieben; es ist aus zwei bekannten Verbindungen, nämlich 4-Ethoxycarbonyl-l-(2-Chlorethyl)-piperazin (Beispiel 9) und 4-FIuorthiophenol (M. RajSner et al, Cesk. Farm. 11,451 (1962)) wie folgt zugänglich:

Eine Lösung von 12,8 g 4-Fluoithiophenol in 200 ml Aceton wird mit 20,0 g Kaliumcarbonat versetzt und das Gemisch gerührt und 20 min unter Rückfluß erhitzt Nach Zugabe von 25,7 g 4-Ethoxycarbonyl-l-(2-chlorethyl)-piperazin wird das Gemisch weitere 13 h gekocht Die ungelösten anorganischen Salze werden sodann durch Filtration entfernt, worauf mit Aceton gewaschen und das Filtrat eingedampft wird. Der Rückstand wird in

Äther aufgenommen, wonach das Produkt durch Schütteln mit überschüssiger verdünnter Salzsäure in die wässerige Phase übergeführt und die Base durch Alkalischmachen mit 20%iger Natriumhydroxidlösung wieder freigesetzt wird. Das Produkt wird mit Ether extrahiert Die Aufarbeitung des Extrakts liefert 26,4 g (85%) rohes l-Ethoxycarbonyl-4-[2-(4-fluorphenylthio)-ethyll-piperazin, von dem eine Probe bei 205°C/2,7 mbar destilliert

Ein Gemisch von 5,0 g der obigen Substanz, 5,0 g Kaliumhydroxid und 5 ml Ethanol wird gerührt und 3 h bei einer Badtemperatur von 120⁰C unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird mit 10 ml Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet, wonach das Benzol verdampft wird. Der Rückstand wird in 30 ml Ethanol gelöst und die Lösung mit 4,4 g Maleinsäure in 10 ml Ethanol neutralisiert Durch Stehenlassen über Nacht scheiden sich 7,0 g l-[2-(4-Fluorphenylthio)-etihyl]-piperazin-dimaleinat-hemihydrat aus, das aus 95%igem Ethanol kristallisiert; F. 143 bis 145° C. Die Zersetzung dieses Salzes mit wässerigem Ammoniak und Extraktion mit Ether liefert die ölige Base, die weiterverwendet wird.

Beispiel 11
3-Fluor-10-(4-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-piperazino)-8-isopropyl-10,11 -dihydrodiberizo[b,f]thiepin

Ein Gemisch von 3,0 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo[bflthiepin (Beispiel 1), 53 g l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-piperazm (M. RajSner et al. Collect Czech. Chem. Commun. 40,1218 (1975)) und 10 ml Chloroform wird gerührt und 8 h unter Rückfluß erhitzt Sodann wird mit 100 ml Chloroform verdünnt und mit einer Lösung von 1,0 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und an einer Säule von 150 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) Chromatographien. Mit Petrolether werden weniger polare Verunreinigungen ausgewaschen; danach werden mit Benzol 3,57 g (70%) der homogenen Base eluiert, die aus Aceton kristallisiert; F. 104 bis 106° C Die Neutralisation mit Maleinsäure ergibt ein Dimaleinat, das aus Aceton kristallisiert; F. im Reinzustand 145 bis 147⁰C

Beispiel 12
3-Fluor-10-(4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-butyl]-piperazino)-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Ein Gemisch von 2,5g lO-Chlor-S-fluor-e-isopropyl-lO.ll-dihydrodibenzotb.qthiepin (Beispiel 1), 5,5g 1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-butyl]-piperazin (L. Levai, Hung. Teljes 227; Chem. Abstr. 74, 42 386, 1971) und 7 ml Chloroform wird 5 h unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Das durch Aufarbeiten des Extraktes erhaltene Rohprodukt wird an einer Säule von 150 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe H) chromatographiert In der ersten Fraktionen werden mit Benzol weniger polare Verunreinigungen ausgewaschen und sodann 3,9 g der homogenen öligen Base eluiert. Die Neutralisation mit Maleinsäure in Ethanol liefert ein Maleinat, das aus 95%igem Ethanol als Dihydrat kristallisiert; F. 185 bis 187°C.

Beispiel 13

10-(4-[2-(13-DioxoIan-2-yl)-ethyl]-piperazino)-3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Ein Gemisch von 3,0 g lO-Chlor-S-fluor-e-isopropyl-lO.ll-dihydrodibenzotb.fJthiepin (Beispiel 1), 6,0 g l-[2-(U-Dioxolan-2-yl)-ethyl]-piperazin (M.Protiva et al, Tschech. 156.878) und 15 ml Chloroform wird 8 h unter Rückfluß erhitzt Sodann wird das Chloroform verdampft und der Rückstand mit Wasser zersetzt und mit Benzol extrahiert Der Extrakt wird gründlich mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft Man erhält 4,0 g der öligen Rohbase, die durch Neutralisation mit Maleinsäure in Ethanol ein Dimaleinat liefert, das aus Ethanol kristallisiert; F. im Reinzustand 127 bis 129° C.

Beispiel 14

10-[4-(2-Acetoxyethyl)-piperazino]-3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Ein Gemisch von 3,0 g lO-Chlor-S-fluor-e-isopropyl-lO.ll-dihydrodibenzotb.qthiepin (Beispiel 1), 4,0 g l-(2-AcetoxyethyI)-piperazin (D. C. Kriesel und O. Gisvold, J. Pharm. ScL 56,325 (1967)) und 10 ml Chloroform wird 8 h unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird mit Wasser zersetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Man erhält 4,5 g der öligen Rohbase, die mit Maleinsäure in Aceton neutralisiert wird Das erhaltene Dimaleinat kristallisiert aus Aceton; F. 153 bis 155,5"C.

Beispiel 15

10-[4-(2-Decanoyloxyethyl)-piperazino]-3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Ein Gemisch von 3,0 g 10-Chlor-3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin (Beispiel 1), 6,0 g l-(2-Decanoyloxyethy!)-piperazin und 10 ml Chloroform wird 7 h unter Rückfluß erhitzt Nach Verdünnen mit Benzol wird die Lösung mit einer gesättigten Lösung von Kaliumhydrogencarbonat in Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft Der viskose Rückstand wird in einer kleinen Menge Benzol gelöst und an einer Säule mit 140 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) chromatographiert Benzol eluiert zuerst eine kleine Menge weniger polarer Verunreinigungen und sodann 2,8 g des gewünschten homogenen Esters, der ölig ist Neutralisation mit Maleinsäure in Aceton liefert ein Dimaleinat, das aus Aceton kristallisiert; F. im Reinzustand 112 bis 113° C.

Das eingesetzte l-(2-Decanoyloxyethyl)-piperazin wird aus dem bekannten l-Benzyl-4-(2-hydroxyethyl)-piperazin (Y. Ikeda et al, Yakugaku Zasshi 89, 669 (1969); R. Baltzly et al, J. Am. Chem. Soc 66, 263 (1944)) nach einem Verfahren erhalten, das zur Herstellung des homologen l-(3-Decanoyloxypropyl)-piperazins beschrieben wurde (I. Cervenä et al. Collect Czech. Chem. Commun.41, 3437 (1976)). Die Substanz wird zur folgenden Synthese in Form des Rohprodukts (öliger Rückstand nach Verdampfen des Lösungsmittels) verwendet

Beispiel 16
3-Fluor-8-isopropyl-10-(4-[2-(3,43-trimethoxybenzoyloxy)-ethyl]-piperazino)-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Ein Gemisch von 3,0 g lO-Chlor-S-fluor-e-isopropyl-lO.ll-dihydrodibenzofb.flthiepin (Beispiel 1), 6,5 g l-[2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-ethyr]-piperazin und 10 ml Chloroform wird ähnlich wie im vorangehenden Fall verarbeitet Man erhält 4,5 g Rohbase, die durch Neutralisation mit Oxalsäure in Ethanol ein Oxalat ergibt das aus wässerigem Ethanol kristallisiert; F. 188 bis 192°C (unter Zersetzung). -

Das rohe l-[2-(3,44-Trimethoxybenzoyloxy)-ethyl]-piperazin wird auf ähnliche Weise wie im vorangehenden Fall aus dem bekannten l-Benzyl-4-(2-hydroxyethyl)-piperazin durch Veresterung mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und darauffolgende katalytische hydrogenolytische Debenzylierung mit Palladium erhalten.

Beispiel 17
8-Ethyl-3-fluor-10-(4-methylpiperazino)-10,11 -dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Ein Gemisch von 9,4 g 10-Chlor-8-ethyl-3-fluor-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]thiepin, 10 g 1-Methylpiperazin und IS ml Chloroform wird 8 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen des Chloroforms wird der Rückstand mit Wasser zersetzt und mit Benzol extrahiert Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und mit 75 ml 3M HCl durchgeschüttelt. Das ausgeschiedene feste Hydrochlorid wird nach 30 min Stehen abgenutscht und mit Benzol gewaschen. Es wird sodann in 150 ml Wasser suspendiert, worauf die Base mit wässerigem Ammoniak freigesetzt und erneut durch Benzolextraktion isoliert wird. Die Aufarbeitung des Extrakts ergibt 83 g (72%) der öligen Base. Durch Neutralisation mit Maleinsäure in Ethanol und Versetzen mit Ether wird das kristalline Maleinat erhalten, das aus einem Gemisch von Ethanol und Ether kristallisiert; F. im Reinzustand 156° C.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 10-Chlor-8-ethyl-3-fluor-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]thiepin ist eine neue Verbindung, die aus dem bekannten 2-Amino-4-fluortoluol (M. RajSner et al. Collect Czech. Chem. Commun. 40, 719 (1975)) durch die im folgenden beschriebene Synthese hergestellt werden kann:

Zu einer Lösung von 100 ml Salzsäure in 700 ml Wasser werden unter Rühren 68 g 2-Amino-4-fluortoluol zugetropft; die Flüssigkeit wird nach Abkühlen auf 0 bis 5^eC tropfenweise mit einer Lösung von 46 g Natriumnitrit in 100 ml Wasser versetzt Die erhaltene eiskalte Diazoniumchloridlösung wird innerhalb 1 h unter Rühren zu einer Lösung von 157 g Kaliumiodid und 35 ml Schwefelsäure in 250 ml Wasser bei 20 bis 25° C zugegeben.

Das Gemisch wird dann gerührt und 2 h auf 100° C erhitzt Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene ölige Produkt abgetrennt und die wässerige Flüssigkeit mit Benzol extrahiert Das abgetrennte Produkt wird in der Benzolphase gelöst; die Lösung wird mit 5°/oiger Natriumhydrogensulfitlösung, Wasser, 5%iger Natriumhydroxidlösung und erneut mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle filtriert Aus dem Filtrat wird das Benzol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand destilliert Man erhält 1053 g 4-Fluor-2-jodtoluol, Kp. 92 bis 95°C/22,7 mbar.

Eine Lösung von 23,6 g 4-Fluor-2-jodtoluol in 50 ml Tetrachlormethan wird mit 0,2 g Dibenzoylperoxid und 19,6 g N-Bromsuccinimid versetzt Das Gemisch wird sodann 6 h unter Rückfluß erhitzt und mit einer 200-W-Glühlampe belichtet Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Succinimid abgesaugt und mit 15 ml Tetrachlormethan gewaschen; das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand destilliert Man erhält 24,8 g 4-Fluor-

2-jodbenzylbromid; Kp. 140°C/27 mbar. Das Produkt kristallisiert beim Stehen; eine Probe schmilzt nach Umkristallisieren aus Petrolether bei 71 bis 73° C

Eine Lösung von 59 g des erhaltenen Bromids in 150 ml Dimethylformamid wird mit 27,6 g Natriumcyanid versetzt; das Gemisch wird 8 h unter Rühren auf 100 bis 110⁰C erhitzt Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Natriumbromid abgesaugt, mit 30 ml Dimethylformamid gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wird mit 11 Wasser verdünnt und das ausgeschiedene Produkt durch Benzolextraktion isoliert Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle filtriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft Die Destillation ergibt 39,6 g (80%) 4-Fluor-2-jodphenylacetonitril, Kp. 160°C/27 mbar. Das Destillat kristallisiert; eine Probe schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Petrolether bei 52 bis 53⁰C

Eine Lösung von 38,5 g des Nitrils in 200 ml Ethanol wird mit 41,5 g Kaliumhydroxid in 170 ml Wasser versetzt und das Gemisch 12 h unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abdestillieren des Ethanols wird der Rückstand mit 400 ml Wasser verdünnt und die entstandene Lösung mit Benzol gewaschen und mit Aktivkohle filtriert Das Filtrat wird sodann mit 1 :1 verdünnter Salzsäure angesäuert Nach Stehenlassen über Nacht wird die ausgeschiedene 4-Fiuor-2-jodphenyiessigsäure abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet Sie

wird in einer Ausbeute von 34 g (82%) erhalten; F. 112 bis 114° C. In diesem Zustand ist die Säure für die weitere Verarbeitung genügend rein. Durch Kristallisation einer Probe aus wässerigem Ethanol wird die reine Substanz erhalten; F. 114 bis 115° C.

Eine Lösung von 14 g Kaliumhydroxid in 120 ml Wasser wird mit 10,4 g 4-Ethylthiophenol (K. Pelz und M. Protiva, Collect Czech. Chem. Commun. 32, 2161 (1967)) versetzt; nach 10 min Rühren werden noch 21 g

(4-Fluor-2-jodphenyl)-essigsäure und 2 g frisch hergestelltes Kupfer zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und 7 h unter Rückfluß erhitzt Es wird noch heiß mit Aktivkohle filtriert; das abgekühlte Filtrat wird mit 30 ml 1 :1 verdünnter Salzsäure angesäuert Die wässerige Phase wird von der ausgeschiedenen öligen [2-(4-Ethylphenylthio)-4-fluorphenyl]-essigsäure durch Dekantation abgetrennt und mit frischem Eiswasser versetzt Das Produkt kristallisiert dann rasch. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und

getrocknet Die kristalline Säure wird in einer Ausbeute von 16,0 g (74%) erhalten. Sie kristallisiert aus wässerigem Äthanol; F. im Reinzustand 108 bis 109° Q

Ein Gemisch von 14,5 g der obigen Säure, 200 g Polyphosphorsäure und 100 ml Toluol wird unter Rühren 7 h unter Rückfluß erhitzt (Badtemperatur von 130 bis 135"C). Nach dem Abkühlen wird mit Eis und Wasser zersetzt und mit Toluol extrahiert Der Extrakt wird mit 150 ml 5%iger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser

gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft Der Rückstand ist rohes 8-Ethyl-3-fIuordibenzo[b,f|thiepin-10(llH)-on in einer Ausbeute von 11,2 g (83%), das aus Ethanol kristallisiert; F. im Reinzustand 74° C

Eine Lösung von 10 g des Ketons in 150 ml Ethanol wird unter Rühren bei 70⁰C innerhalb von 20 min mit einer Lösung von 2,8 g Natriumborhydrid in 20 ml Wasser versetzt, die 1 ml 5%ige Natriumhydroxidlösung

enthält Das Gemisch wird 5 h unter Rückfluß erhitzt; danach wird das Ethanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser zersetzt und das Produkt mit Benzol extrahiert Das rohe 8-Ethyl-3-fluor-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-ol wird in nahezu theoretischer Ausbeute erhalten (10 g). Durch Kristallisation aus Cyclohexan wird das reine Produkt erhalten; F. 97° C

Eine Lösung von 9,4 g des erhaUenen Alkohols in 120 ml Benzol wird mit 9 g gepulvertem Calciumchlorid versetzt und die Suspension unter Rühren 2 h mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt Nach einer weiteren Stunde Stehen wird filtricl und das Fütrat unter vermindertem Druck eingedampft Das gewünschte 8-Ethyl-3-fluor-10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo[b/lthiepin wird in nahezu theoretischer Ausbeute (10,0 g) erhalten und aus Petrolether kristallisiert; F. in reinem Zustand 68 bis 70° C

Beispiel 18
8-Ethoxy-3-fluor-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo[b/|thiepin

Ähnlich wie im vorangehenden Fall werden 8,4 g lO-Chlor-e-ethoxy-a-fluor-lO.ll-dihydrodibenzoibflthiepin mit 10 g 1-Methylpiperazin in 15 ml siedendem Chloroform umgesetzt Man erhält 63 g (67%) einer öligen Base, die durch Neutralisation mit Maleinsäure in Ethanol und Versetzen mit Ether das kristalline Maleinat ergibt; F. 130 bis 131°C(Ethanol-Ether).

Das als Ausgangsprodukt verwendete lO-Chlor-e-ethoxy-S-fluor-lO,!l-dihydrodibenzoO,f]thiepin (F. 110 bis Hl⁰C, kristallisiert aus Ethanol) wird in ähnlicher Weise, wie oben für die entsprechende Verbindung des vorstehenden Beispiels beschrieben wurde, ausgehend von (4-Fluor-2-jod-phenyl)-essigsäure (vgl. Beispiel 17) über folgende Zwischenprodukte hergestellt:

[2-(4- Ethoxyphenylthio)-4-fluorphenyl]-essigsäure, F. 108° C (wässeriges Ethanol); 8-Ethoxy-3-fluordibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on, F. 107 bis 108° C (Ethanol);
8-Ethoxy-3-fluor-10,l l-dihydrodibenzo[b,flthiepin-10-ol, F. 81 bis 82° C (Cyclohexan).

Beispiel 19

8-(Ethylthio)-3-f!uor-10-(4-methylpiperazino)-10,11 -dihydrodibenzo[b,f)thiepin

Wie in den vorhergehenden Fällen werden 6,2 g lO-Chlor-e-iethylthioJ-S-fluor-lO.ll-dihydrodibenzofb.flthiepin mit 7 g 1-Methylpiperazin in 12 ml siedsndem Chloroform umgesetzt Man erhält 5,9 g (80%) einer öligen Base, die durch Neutralisation mit Maleinsäure und Zugabe von Ether ein kristallines Maleinat ergibt, das in reinem Zustand bei S 24 bis 125°C(EthanoI-Ether) schmilzt

Das als Ausgangsprodukt verwendete S-fEthylthioJ-S-fluor-lO-chlor-lO.ll-dihydrodibenzotb.fJthiepin (F. HO⁰C, kristallisiert aus Cyclohexan) wird auf ähnliche Weise, wie für die entsprechenden Verbindungen in den vorangehenden Beispielen beschrieben ist, ausgehend von (4-Fluor-2-jodphenyl)-essigsäure (Beispiel 17) über folgende Zwischenprodukte hergestellt:

[2-(4-Ethylthiophenylthio)-4-fluorphenyl]-essigsäure, F. 99° C (wässeriges Ethanol);
8-(Ethylthio)-3-fluordibenzo[b,f]thiepin-10(l lH)-on, F. 82° C (Ethanol);
8-(EthyIthio)-3-fluor-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-ol, F. 104 bis 105° C (Cyclohexan).

Beispiel 20
3-Fluor-10-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazino]-8-nitro-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Ein Gemisch von 6,7 g 10-Chlor-3-fluor-8-nitro-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]thiepin, 15 ml l-(2-Hydroxyeihyl)-piperazin und 20 ml Acetonitril wird 8 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser zersetzt und mit Benzol extrahiert Der Extrakt wird mit überschüssiger 10%iger Salzsäure ausgeschüttelt; das ausgeschiedene Hydrochloric! wird abgenutscht und mit der sauren wässerigen Schicht des Filtrats vereinigt; die Suspension wird mit 2O°/oiger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und die Base durch Extraktion mit einem Ether-Benzol· Gemisch isoliert Die Aufarbeitung'des Extrakts ergibt 5,9 g einer öligen Base, die mit Maleinsäure in Aceton neutralisiert wird. Durch Zugabe von Ether kristallisiert das Bishydrogenmaleinat aus. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Ether wird das Produkt in reinem Zustand erhalten; F. 75 bis 78° C. Zersetzung des reinen Maleinats mit wässerigem Ammoniak und Extraktion mit Ether liefert die reine Base, die ebenfalls kristallin ist; F. 134 bis 137° C (Ethanol).

Das als Ausgangsprodukt verwendete lO-Chlcr-S-fluor-e-nitro-lO.ll-dihydrodibenzofb.flthiepin kann z.B. aus der bekannten 4-Fluor-2-nitrophenyl-essigsäure (K. Sasajima et al, Japan. Kokai 72/38.947; Chem. Abstr. 78, 58 051 u, 1973) auf folgendem Weg synthetisiert werden:

In einer Lösung von 16,0 g reinem Natriumhydroxid in 500 ml Wasser werden 80 g 4-Fluor-2-nitrophenylessigsäure gelöst; die Lösung wird in Gegenwart von 8 g 10%igem Palladium-Katalysator auf Kohle bei normalem Druck und Raumtemperatur auf einer Schüttelmaschine hydriert. Nach Erreichen des theoretischen Wasser-Stoffverbrauchs wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 7 g des praktisch reinen Natriumsalzes der 2-Amino-4-fluorphenylessigsäure. 30 g des erhaltenen Natriumsalzes werden zusammen mit 11,7 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser gelöst; die Lösung wird langsam zu einem Gemisch von 70 ml Salzsäure und 79 g Eis so zugetropft, daß die Temperatur des Gemisches unter 5° C bleibt. Unter Kühlen wird noch 1 h gerührt; die eiskalte Diazoniumsalzlösung wird sodann innerhalb 15 min unter Rühren zu einer Lösung von 58 g Natriumsulfid-nonahydrat, 6,4 g Schwefel und 8,0 g Natriumhydroxid in 70 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird schließlich mit der nötigen Menge 20%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und 2,5 h gerührt Nach dem Ansäuern mit 40 ml Salzsäure wird die ausgeschiedene

Substanz abgesaugt, mit einer Lösung von 15 g Natriumcarbonat in 500 ml Wasser versetzt, kurz bei 80⁰C gerührt und nach Abkühlen durch Filtration von ungelöstem Schwefel befreit Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert; die ausgeschiedene 5,5'-Di-fluordiphenyldisulfid-2£'diessigsäure wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.

Die gesamte Menge des Produkts wird in 100 ml Essigsäure gelöst und mit 15 g Zinkpulver versetzt; das Gemisch wird 4 h am Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen werden die ungelösten Anteile abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird durch kurzes Aufkochen mit einem mäßigen Überschuß einer 5%igen Natriumhydroxidlösung gelöst; die Lösung wird filtriert, worauf das Filtrat mit Salzsäure angesäuert wird. Nach Stehenlassen über Nacht wird die ausgeschiedene feste Substanz abgesaugt

&iacgr;&ogr; und mit 120 ml 20%iger Schwefelsäure vermischt; das Gemisch wird mit 5 g Zinkpulver versetzt und der

Wasserdampfdestillation unterworfen. Aus dem wässerigen Destillat kristallisieren 11,1 g 6-Fluor-l-benzothio-

phen-2(3H)-on aus, das abgenutscht und nach Trocknen im Vakuum aus Petrolether umkristallisiert wird. Das reine Produkt schmilzt bei 56 bis 59° C

Unter Erwärmen werden 10,2 g des vorstehenden Thiolactons in einer Lösung von 16,8 g Kaliumcarbonat in

80 ml Wasser gelöst; die Lösung wird bei 80° C mit 0,8 g Kaliumjodid versetzt, schließlich wird eine Lösung von 15,8 g 4-Chlornitrobenzol in 160 ml Ethanol zugegeben. Das Gemisch wird 12 h unter Rückfluß erhitzt wonach das Ethanol abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt wird. Nach Stehenlassen über Nacht wird das überschüssige ausgeschiedene 4-Chlornitrobenzol durch Filtration entfernt und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert Durch Absaugen des ausgeschiedenen Produkts, Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum werden 163 g (92%) rohe [4-Fluor-2-(4-nitrophenylthio)-phenyl]-essigsäure erhalten, die nach einmaliger Kristallisation aus Ethanol praktisch rein ist (Ausbeute 13,6 g); F. 160 bis 164° C. Das analysenreine Produkt schmilzt bei 162 bis 164⁰C

Aus 60 ml 85%iger Phosphorsäure und 100 g Phosphorpentoxid wird Polyphosphorsäure hergestellt und bei 15O⁰C mit 17,6 g [4-Fluor-2-(4-nitrophenylthio)-phenyl]-essigsäure versetzt; das Gemisch wird 2 h bei 150 bis 155⁰C gerührt Nach dem Abkühlen wird in ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen; das ausgeschiedene Rohprodukt wird abgesaugt und unter Rühren mit einem Gemisch von 10%iger Natriumcarbonatlösung und Benzol kurz zum Sieden erhitzt Nach erneuter Filtration wird die Benzolschicht abgetrennt und das Benzol verdampft Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Benzol gelöst und die Lösung auf eine Säule von 420 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) aufgebracht Mit Benzol wird zuerst eine kleine Menge eines weniger polaren und hochschmelzenden Nebenprodukts eluiert Die Fortsetzung der Elution mit Benzol sowie anschließend mit einem Benzol-Chloroform-Gemisch liefert 7,25 g des gewünschten kristallinen 3-Fluor-8-nitrodibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-ons;F. 161 bis 163°C(Benzol-Petrolether).

Eine Lösung von 6,9 g obigen Ketons in 90 ml Dioxan wird tropfenweise mit einer Lösung von 0,8 g Natriumborhydrid in 3 ml Wasser, die 1 Tropfen 2O°/oige Natriumhydroxidlösung enthält, versetzt Das Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt; nach Stehenlassen über Nacht wird das Dioxan verdampft der Rückstand mit

Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und das Produkt mit Chloroform extrahiert Die Aufarbeitung des Extrakts und die Kristallisation des Rohprodukts aus Benzol liefert 4,1 g reines 3-Fluor-8-nitro-10,l 1-dihydrodi-

benzo[b,f]thiepin-10-ol;F. 133 bis 135°C.

Eine Lösung von 6,8 g des obigen Alkohols in 100 ml Chloroform wird mit 25 ml Thionylchlorid versetzt; das

Gemisch wird 1 h unter Rückfluß erhitzt Nach Stehenlassen über Nacht werden die flüchtigen Anteile im Vakuum verdampft und der Rückstand durch Versetzen mit etwas Petrolether zur Kristallisation gebracht; Ausbeute 6,8 g; F. 149 bis 151°C. Das Produkt ist das gewünschte lO-Chlor-S-fluor-e-nitro-lO.l 1-dihydrodibenzo[b,f]thiepin,das in analysenreiner Form bei 151 bis 154°C(Benzol-Petrolether)schmilzt.

Beispiel 21

8-Cyano-3-fluor-10-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazino]-10,l 1 -dihydrodibenzo[b,f]thiepin und
8-Aminocarbonyl-3-fluor-10-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazino]-10,ll-dihydrodibenzo-[b,f]thiepin

so Ein Gemisch von 10 ml Chloroform, 10 ml l-(2-Hydroxyethyl)-piperazin und 3,6 g eines Gemisches von lO-Chlor-e-cyano-S-fluor-lO.l 1-dihydrodibenzo[b,f]thiepin und e-Amino-carbonyl-lO-chlor-S-fluor-lO.l 1-dihydrodibenzo[b,f]thiepin wird 8 h unter Rückfluß erhitzt Sodann wird mit Benzol verdünnt und die Benzollösung mit Wasser gewaschen. Stehenlassen der wässerigen Schicht führt zur Ausscheidung von 2,14 g kristallinem 8-Aminocarbonyl-3-fluor-10-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino]-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]-thiepin-monohydrat,

das aus wässerigem Ethanol kristallisiert und bei 100 bis 102° C schmilzt. Neutralisation in Aceton mit einer etherischen Chlorwasserstofflösung ergibt das kristalline Dihydrochlorid; F. 209 bis 212⁰C (95% Ethanol-Ether).

Die mit Wasser gewaschene Benzolschicht wird mit überschüssiger 5%iger Salzsäure ausgeschüttelt; die

saure wässerige Lösung wird abgetrennt; durch Alkylischmachen mit wässerigem Ammoniak wird die Base freigesetzt und durch Benzolextraktion isoliert. Die Aufarbeitung des Extraktes ergibt 1,9 g rohe Base von 8-Cyano-3-fluor-10-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazino]-10₎ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin, die durch Chromatographie einer Lösung in Chloroform an einer Säule von 200 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) gereinigt wird. Die Säule hält den Rest des mehr polaren 8-Aminocarbonylderivats zurück; mit Chloroform wird nur die reine 8-Cyanoverbindung eluiert. Diese ergibt durch Neutralisieren mit Methansulfonsäure in einem Gemisch von Ethanol und Ether das kristalline Dimethansulfonat, das mit 1 mol Ethanol und 1 mol Wasser solvatiert ist; F. 122 bis 125° C (95% Ethanol-Ether).

Die Ausgangsmischung des 8-Cyano- und e-Aminocarbonyl-lO-chlor-S-fluor-lO.ll-dihydrodibenzofb.flthiepins wird auf folgendem Weg aus 4-Fluor-2-(4-nitrophenylthio)-phenyl-essigsäure hergestellt, deren Herstellung im vorangehenden Beispiel beschrieben ist:

Ein siedendes Gemisch von 300 ml Wasser und 30 g Eisenpulver wird langsam mit einer Lösung von 19 g 4-Fluor-2-(4-nitrophenylthio)-phenylessigsäiire in 60 ml Essigsäure tropfenweise versetzt Das Gemisch wird sodann unter Rühren 6 h unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird mit 200 ml 20%iger Natriumhydroxidlösung versetzt; feste Anteile werden durch Filtration entfernt und das Filtrat mit Essigsäure angesäuert Nach Stehenlassen über Nacht wird das ausgeschiedene Produkt abgesaugt, mit etwas Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet Die rohe 2-(4-Amino-phenylthio)-4-iluorphenylessigsäure wird in einer Ausbeute von 93 g erhalten; F. 151 bis 155°C Nach einmaliger Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Petrolether ist die Substanz rein; R154 bis 156°C

Aus 150 ml 85%iger Phosphorsäure und 300 g Phosphorpentoxid wird Polyphosphorsäure hergestellt; bei 125° C werden 20,4 g der obigen Säure zugegeben; das Gemisch wird 45 min bei der angegebenen Temperatur gerührt Danach wird teilweise abgekühlt und durch Gießen auf Eis zersetzt, wonach die ausgeschiedene feste Substanz abgesaugt, in überschüssiger 5%iger Natriumcarbonatlösung suspendiert und durch Chloroform-Extraktion isoliert wird. Die Aufarbeitung des Extrakts ergibt 16,1 g (85%) rohes 8-Amino-3-fluordibenzo[b/khiepin-10(l 1 H)-on; F. 198 bis 204⁰C Kristallisation aus Benzol liefert die Rein-Substanz; F. 206 bis 210⁰C

Das erhaltene Aminoketon (11,4 g wird mit 45 ml Essigsäure und 45 ml Salzsäure versetzt; die erhaltene Suspension des Hydrochlorids wird auf O⁰C abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 43 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser tropfenweise diazc tiert, wobei die Temperatur 5° C nicht überschreiten darf. Unter ständiger Kühlung wird noch 1 h gerührt und die erhaltene Lösung mit einer Lösung von 20 g Kaliumjodid in 200 ml Wasser versetzt Die Temperatur steigt auf 20⁰C an; das Gemisch wird nun eine weitere Stunde ohne Kühlung gerührt Nach Zugabe von 200 ml Benzol wird noch 30 min gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt Die Benzolschicht wird abgetrennt mit einer 5%igen Natriumhydroxidlösung und einer Natriumthiosulfatlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Nach Versetzen des Rückstands mit etwas Ethanol kristallisieren 113 g des gewünschten 3-Fluor-8-joddibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-ons aus; F. 135 bis 139°C Eine weitere Kristallisation aus Ethanol führt zu einer homogenen Substanz; F. 136 bis 139° C

Eine Lösung von 11,2 g des erhaltenen Jodketons in einem Gemisch von 100 ml Dioxan und 50 ml Ethanol wird mit 1,15 g Natriumborhydrid in 3 ml Wasser (mit 1 Tropfen einer 20%igen Natriumhydroxidlösung) versetzt; das Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt Nach Stehenlassen über Nacht wird auf ähnliche Weise aufgearbeitet, wie für analoge Substanzen in den vorangehenden Beispielen angegeben ist Man erhält 11,2 g (theoretische Menge) rohes 3-Fluor-8-jod-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-ol, das aus Benzol kristallisiert und in reinem Zustand bei 162° C schmilzt

Ein Gemisch von 100 ml Dimethylformamid, 9,4 g 3-Fluor-8-jod-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-ol und 7,2 g Kupfer(I)cyanid wird gerührt und 5 h unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird mit 300 ml Wasser verdünnt; nach Zusatz von 300 ml Benzol wird das Gemisch abgesaugt Die Substanz auf dem Filter wird mit etwas Chloroform extrahiert; die organischen Phasen werden vereinigt über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird in einer kleinen Menge eines Gemischs von Benzol und Chloroform gelöst und die Losung auf eine Säule von 400 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) aufgegeben. Beim Chromatographieren werden zuerst mit einem 1 :1-Gemisch von Benzol und Chloroform 1,15 g des Ausgangs-Jodalkohols erhalten; sodann werden mit Chloroform allein 5,18 g (76%) des gewünschten 8-Cyano-3-fluor-10,l i-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-ols erhalten. Diese Substanz ist kristallin und kristallisiert aus einem Gemisch von Benzol und Petrolether; F. in reinera Zustand 130 bis 131 ° C

Eine Lösung von 5,0 g des erhaltenen Cyanoalkohols in 120 ml Chloroform wird mit 5 g Calciumchlorid versetzt; das Gemisch wird 1 h mit Chlorwasserstoff gesättigt Nach Stehenlassen über Nacht wird filtriert und das Filtrat eingedampft Man erhält 5,75 g eines öligen Gemischs von 8-Cyano- und 8-Aminocarbonyl-lO-chlor-3-fluor-10,ll-dihydrodiben:!:o[b,f]thiepin. Durch Rühren mit etwas Ethanol scheidet sich ein Teil in Form von Kristallen aus; F. 197 bis 199°C; auch diese Fraktion ist jedoch nur ein Gemisch der beiden obigen Verbindungen.

Beispiel 22
8-Acetyl-3-fluor-10-t4-(2-hydroxyethyl)-piperazino]-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Ein Gemisch von 2,4 g e-Acetyl-lO-chlor-S-fluor-lO.ll-dihydrodibenzofb.flthiepin, 5 ml l-(2-Hydroxyethyl)-piperazin und 10 ml Chloroform wird 7 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wird mit Benzol verdünnt, gründlich mit Wasser gewaschen und schließlich mit überschüssiger 5%iger Salzsäure ausgeschüttelt. Die saure wässerige Lösung des Hydrochlorids wird abgetrennt, mit 20%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und die Base durch Benzol-Extraktion isoliert. Die Aufarbeitung des Extrakts ergibt 2,6 g (83%) eines öligen Produkts, das mit Maleinsäure in einem Gemisch von Aceton und Ether neutralisiert wird. Man erhält 3,9 g Bishydrogenmaleinat des gewünschten Produkts; F. 72 bis 75° C (Aceton-Ether).

Das als Ausgangsprodukt verwendete e-Acetyl-lO-chlor-S-fluor-lO.ll-dihydrodibenzotb.fjthiepin ist eine

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10(11 H)-on, dessen Herstellung im vorstehenden Beispiel beschrieben ist, hergestellt wird:
Eine Lösung von 11,5g 8-Amino-3-fluordibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on in einem Gemisch von 100 ml Dioxan und 50 ml Ethanol wird mit einer Lösung von 1,9 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser (mit einem Tropfen 20%iger Natriumhydroxidlösung) versetzt; das Gemisch wird gerührt und 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Stehenlassen über Nacht wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser gemischt und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft; der Rückstand kristallisiert nach Zusatz von etwas Benzol. Man erhält 11,4 g(98%) rohes 8-Amino-3-fluor-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-ol,das aus Benzol kristallisiert; F. in reinem Zustand 128,5 bis 129° C

Ein Gemisch von 11,2 g des erhaltenen Aminoalkohole und 40 ml Essigsäure wird unter Rühren mit 40 ml Salzsäure versetzt und die entstandenen Suspension des Hydrochlorids bei 0 bis 5° C tropfenweise mit einer Lösung von 3,5 g Natriumnitrit in 10 ml, Wasser diazotiert Das Gemisch wird unter Kühlung noch 1 h gerührt, sodann mit 1 g Harnstoff versetzt; bei dieser Temperatur wird innerhalb von 15 min eins Lösung von 35 g 5 Natriumcarbonat in 150 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird dann bei 5°C in die Suspension gegossen, die aus 25 g Acetaldehydsemicarbazon und einer Lösung von 25 g Natriumacetat-trihvdrat, Kupfer(II)sulfat-pentahydrat und 0,2 g Natriumsulßt in 130 ml Wasser besteht Das Gemisch wird 3 h ohne Kühlung gerührt und sodann mit 30 ml Salzsäure angesäuert; die ausgeschiedene Substanz wird abgesaugt und durch 4-stündiges Sieden (Rückfluß) mit einer Lösung von 30 g Oxalsäuredihydrat in 200 ml Wasser hydrolysiert Nach &iacgr;&ogr; dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt durch Chloroform-Extraktion isoliert; der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform verdampft Der Rückstand wird in einer kleinen Menge eines Gemischs von Benzol und Chloroform gelöst und die Lösung auf eine Säule von 500 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe H) aufgegeben. Durch Eluieren mit einem 1:1 Benzol-Chloroform-Gemisch werden die unerwünschten weniger polaren Anteile abgetrennt, wonach mit Chloroform 2,88 g des gewünschten Produkts 8-Acetyl-15 3-fluor-10,ll-dihydrodibenzo[bflthiepin-10-ol eluiert werden, das aus einem Gemisch von Benzol und Petrolether kristallisiert und in reinem Zustand bei 126,5 bis 127,5⁰C schmilzt

Zu einer Lösung von 235 g des erhaltenen Ketonalkohols in 100 ml Chloroform werden 3 g Calciumchlorid zugegeben; die Suspension wird 1 h bei Raumtemperatur mit Chlorwasserstoff gesättigt Nach 48 h Stehenlassen wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand kristallisiert nach |5 20 Vermischen mit etwas Cyclohexan. Man erhält 2,22 g (89%) e-Acetyl-lO-chlor-S-fluor-lO.ll-dihydrodiben-If zo[b,f]thiepin, das nach einer weiteren Kristallisation aus Cyclohexan ganz rein ist; F. 112 bis 114° C.

?! Beispiel 23

§| 25 3-Fluor-8-isopropyl-10-(4-methylpiperazino)-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]thiepin

f| Ein Gemisch von 300 ml Essigsäure, 35 g 3-Fluor-8-isopropyl-10-(4-methylpiperazino)-dibenzo[b,f]thiepin und

I? 60 g Zinkstaub wird gerührt und 20 min unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abfiltrieren wird das Filtrat unter S; vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird mit 20%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht

I 30 und mit Benzol extrahiert Durch Eindampfen des Extrakts erhält man 25 g einer öligen Base, die mit Maleinsäujjf; re in Ethanol neutralisiert wird. Durch Zugabe von Ether wird das kristalline Maleinat (F. 174 bis 176° C) i$ ausgeschieden, das mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist

j- Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 3-Fluor-8-isopropyl-10-(4-methylpiperazino)-dibenzo[b,f]thiepin, das

II eine neue Substanz darstellt, wird aus 3-Fluor-8-isopropyldibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on (vgl. Beispiel 1) auf |£ 35 folgendem Weg erhalten:

<P Eine Lösung von 8,0 g 3-Fluor-8-isopropyldibenzo[b,f]thiepin-10(nH)-on in 55 ml Benzol wird unter Rühren

"pl tropfenweise mit einer Lösung von 2,8 g Titantetrachlorid in 14 ml Benzol versetzt; dann werden langsam 14 g

>;·: 1-Methylpiperazin zugegeben, wonach das Gemisch 16 h unter Rückfluß erhitzt wird. Nach dem Abkühlen

\;l werden 80 ml Wasser zugetropft und 100 ml Benzol zugegeben; die ausgeschiedene feste Substanz wird abge-

v 40 saugt Aus dem Filtrat wird die Benzolschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält 9,2 g (89%) der öligen Rohbase, die mit Maleinsäure in Ethanol neutralisiert

'/ wird. Bei Zugabe von Ether scheidet sich das kristalline 3-Fluor-8-isopropyl-10-(4-methylpiperazino)-diben-

(, zo[b,f]thiepin-maleinat aus; F. 183 bis I84°C(unter Zersetzung) (Ethanol-Ether).

45 Beispiel 24

10-(4-Ethylpiperazino)-3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Eine Suspension von 0,6 g Lithiumalanat in 20 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren mit einer

|; so Lösung von 4,8 g 10-(4-Acetylpiperazino)-3-fluor-8-isopropyl-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]thiepin in 25 ml Tetrah-

;■' ydrofuran versetzt; das Gemisch wird 5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Stehenlassen über Nacht wird durch

'■; Zugabe von 0,6 ml Wasser, anschließend von 0,7 ml 20%iger Natriumhydroxidlösung und schließlich noch von

1,7 ml Wasser unter stetigem Rühren zersetzt. Nach 30 min Rühren werden die ungelösten Anteile durch

Filtration abgetrennt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und

55 eingedampft. Der Rückstand (4,3 g, 93%) ist die rohe, ölige Base. Neutralisation mit Maleinsäure in Ethanol

ergibt das kristalline Maleinat; F. 201 bis 203⁰C (Ethanol). Die Substanz ist mit der nach Beispiel 5 erhältlichen

: Substanz identisch.

Das als Ausgangsprodukt verwendete lO-^-AcetylpiperazinoJ-S-fluor-e-isopropyl-IO.ll-dihydrodiben- ;.■;'■ zo[b,f]thiepin, das eine neue Substanz darstellt, wird aus S-Fluor-e-isopropyl-lO-piperazino-lO.ll-dihydrodiben-

Eine Lösung von 5,0 g 3-Fluor-8-isopropyl-10-piperazino-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]thiepin in 20 ml Chloroform wird unter Rühren tropfenweise mit 2,2 g Acetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Das ausgeschiedene hygroskopische Hydrochlorid des Produkts wird dann abgesaugt und in Wasser suspendiert; durch überschüssige 20%ige Natriumhydroxidlösung wird die Base freigesetzt i 65 und durch Chloroformextraktion isoliert. Die Aufarbeitung des Extrakts ergibt 5,4 g (95%) der rohen Base von

lO-iAcetylpiperazinoJ-S-Ruor-e-isopropyl-lO.ll-dihydrodibenzotb.fJthiepin, die aus einem Gemisch von Benzol und Petrolether kristallisiert; F. 164,5 bis 166⁰C.

ö 20

Beispiel 25
3-Fluor-10-(4-[2-(4-fluorphenoxy)-ethyl]-piperazino)-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzotb,f]thiepin

Eine Suspension von 0,5 g Lithiumalanat in 20 ml Ether wird langsam unter Rühren mit einer Lösung von 3,7 g a-Fluor-lO-^^-fluorphenoxyacetyO-piperazinoj-e-isopropyl-lO.U-dihydrodibenzofb.flthiepin in 10 ml Ether versetzt Das Gemisch wird 4 h unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Dann wird &Ggr;

unter Rühren durch Zugabe von 0,4 ml Wasser, 0,6 ml 5 M NaOH und 1,4 ml Wasser zersetzt Nach weiteren >

30 min Rühren wird die feste Substanz abgesaugt, das Filtrat über Kaliumcarbonat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft Als Rückstand verbleiben 3,2 g (89%) der gewünschten öligen Base, die durch Neutralisation mit Maleinsäure in Ethanol in das kristalline Dimaleinat übergeführt wird; F. 155,5 bis 157,5⁰C (Ethanol). Die Substanz ist mit dem Produkt identisch, das auf einem anderen Weg nach Beispiel 9 erhältlich ist

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Fluor-10-[4-(4-fluorphenoxyacetyl)-piperazino]-8-isopropyl-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin, das eine neue Verbindung darstellt wird am besten durch Umsetzung von 3-Fluor-8-isopropyl-10-piperazino-10,li-dihydrodibenzoib,fjthiepin (vgl. Beispiel 4) mit 4-Fiuorphenoxyacetyi-Chlorid (siehe G. Svarnas und W. L Howard, J. Am. Chem. Soc. 77,3924 (1955)) wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 2,6 g 3-Fluor-8-isopropyl-10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin in 15 ml Chloroform wird unter Rühren tropfenweise mit 1,7 g 4-Fluorphenoxyacetylchlorid versetzt; das Gemisch wird 12 h stehengelassen. Dann wird mit Chloroform verdünnt mit 5%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und nach Filtration eingedampft Der ölige Rückstand (3,7 g, 100%) ist rohes 20 ^L>

3-Fluor-10-[4-(4-fluorphenoxyacetyl)-piperazino]-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin, das in diesem Zustand weiterverarbeitet wird. [

Beispiel 26

In ähnlicher Weise wie im vorangehenden Beispiel werden 5,7 g rohes 3-Fluor-10-[4-(4-fluorphenylthioacetyl)-piperazino]-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin mit 0,5 g Lithiumalanat in 35 ml siedendem Ether 5 h reduziert Nach Abkühlen, Zersetzen des Gemischs und Aufarbeiten der etherischen Lösung erhält man 4,9 g (96%) der öligen Rohbase, die durch Neutralisation mit Maleinsäure in Ethanol ein kristallines Maleinat ergibt; F. 184 bis 186,5° C (Ethanol). Die Substanz ist mit der identisch, die auf einem anderen Weg nach Beispiel 10 erhältlich ist

Das als Ausgangsprodukt verwendete 3-Fluor-10-[4-(4-fluorphenylthioacetyl)-piperazino]-8-isopropyl-10,11 -dihydrodibenzo[b,f]thiepin, das eine neue Verbindung darstellt wird auf folgende Weise aus der bekannten 4-Fluorphenylthioessigsäure (J. und E Gerasimenko et al, Zh. Oshch. Khim. 32,1870 (1962)) und 3-Fluor-8-isopropyl-lO-piperazino-10,1 l-dihydrodibenzo[b,f]thiepin (vgL Beispiel 4) hergestellt:

Ein Gemisch von 53 g 4-Fluorphenylthioessigsäure und 6,8 g Thionylchlorid wird 2 h unter Rückfluß erhitzt Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum verdampft der Rückstand wird destilliert Man erhält 5,1 g (88%) öliges 4-Fluorphenylthioacetylchlorid; Kp. 76 bis 77° C/03 mbar.

Die Umsetzung von 3,56 g 3-Fluor-8-isopropyl-10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin und 2,66 g 4-Fluorphenylthioacetylchlorid in 20 ml Chloroform wird auf ähnliche Weise wie im vorangehenden Beispiel durchgeführt Man erhält 5,2 g (100%) rohes, öliges S-Fluor-lO-^-^-fluorphenylthioacetyty-piperazinoj-e-isopropyl-10,1 l-dihydrodibenzo[b,f]thiepin,das in diesem Zustand zur Reduktion verwendet wird.

45 Beispiel 27

3-Fluor-8-isopropyl-10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Ein Gemisch von 263g lO^-EthoxycarbonylpiperazinoJ-S-fluor-S-isopropyl-lO.ll-dihydrodibenzofbflthiepin, 16 g Kaliumhydroxid und 20 ml Ethanol wird unter Rühren bei einer Badtemperatur von 120° C 2 h unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird mit etwas Wasser verdünnt und das Produkt mit Benzol extrahiert Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft In einer Ausbeute von 20 g (86%) wird die Base erhalten, die aus Cyclohexan kristallisiert; F. 122 bis 124°C Durch Neutralisieren mit Maleinsäure in 95%igem Ethanol unter Zusatz von Ether erhält man das kristalline Maleinat das aus einem Gemisch von 95%igem Ethanol und Ether als Hemihydrat kristallisiert; F. 162°C. Die Substanz ist mit dem Produkt identisch, das auf einen anderen Weg nach Beispiel 4 erhältlich ist

Das als Ausgangsprodukt verwendete 10-(4-Ethoxycarbonylpiperazino)-3-fluor-S-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin stellt eine neue Substanz dar, die auf folgende Weise durch Umsetzung von lO-Chlor-3-fIuor-8-isopropyl-lO.l l-dihydrodibenzo[b,f]thiepin (vgL Beispiel 1) mit 1-1-Ethoxycarbonylpiperazin hergestellt wird: Ein Gemisch von 20 g lO-Chlor-S-fluor-e-isopropyl-lO.ll-dihydrodibenzoPj.fJthiepin, 21 g 1-Ethoxycarbonylpiperazin und 30 ml Chloroform wird 5 h unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird mit Chloroform verdünnt; die Lösung wird gründlich mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und nach dem \'

Filtrieren unter vermindertem Druck eingedampft Der in einer Ausbeute von 27 g (96%) erhaltene Rückstand ;|

ist rohes, amorphes 10-(4-Ethoxycarbonylpiperazino)-3-fluor-8-isopropyI-10,ll-dihydrodibenzo[bflthiepin, das 65 &idigr;{

in diesem Zustand, d. h. ohne weitere Reinigung, zur Hydrolyse verwendet wird. &iacgr;

Beispiel 28
10-(4-[2-(l,3-Dioxolan-2-yl)-ethyl]-piperazino-3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Ein Gemisch von 3,5 g 3-Fluor-8-isopropyl-10-piperazino-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]thiepin (vgl. die Beispiele 4 und 27), 2,1 g 2-(2-Chlorethyl)-l,3-dioxolan (R. Ratouis u. J. R. Boissier, Bull. Soc. Chim. France 1966,2963), 1,4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 5 ml Dimethylformamid wird unter Rühren 5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 30 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule von

&iacgr;&ogr; 200 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) chromatographiert Mit Benzol werden 2,6 g der gewünschten homogenen Base eluiert Die Neutralisation mit Maleinsäure in Ethanol ergibt das Dimaleinat, das aus Ethanol kristallisiert und in reinem Zustand bei 127 bis 129° C schmilzt Die Substanz ist mit dem Produkt identisch, das auf einem anderen Weg nach Beispiel 13 erhältlich ist

Beispiel 29

10-[4-(2-Acetoxyethyl)-piperazino]-3-fluor-8-isopropyI-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Eine Lösung von 1,0 g 3-Fluor-10-4-(2-hydroxyethyl)-piperazino-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin (vgl. Beispiel 2) in 5 ml Chloroform wird mit 0,5 g Acetanhydrid versetzt; das Gemisch wird über Nacht stehengelassen. Dann wird mit 20 ml Chloroform verdünnt, mit Wasser und dann mit eiskalter Natriumhydroxidlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet; das Chloroform wird unter vermindertem Druck verdampft Das zurückbleibende öl (1,1 g, 100%) wird in 3,5 ml Aceton gelöst; die warme Lösung wird mit 0,6 g Maleinsäure neutralisiert Beim Abkühlen kristallisieren 1,3 g (77%) des Dimaleinats, das nach einer weiteren Kristallisation aus Aceton bei 153 bis 155,5° C schmilzt und mit dem Produkt identisch ist das auf einem anderen Weg nach Beispiel 14 erhältlich ist

Beispiel 30
10-[4-(2-Decanoyloxyethyl)-piperazino]-3-fluor-8-isopropyl-10,11 -dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Aus einem Gemisch von 4,0 g 3-Fluor-10-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazino]-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin (vgl. Beispiel 2), 5,5 g Decansäure und 40 ml Xylol wird 7 h lang das Xylol langsam abdestilliert, das kontinuierlich durch reines Xylol ersetzt wird, so daß das Volumen des Gemischs ungefähr konstant bleibt Das Gemisch wird dann mit 50 ml Benzol verdünnt und mit eiskalter 5%iger Natriumhydroxidlösung gewaschen; nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat werden die Lösungsmittel verdampft Der Rückstand (5,3 g, 96%) ist der rohe, ölige Ester, der durch Neutralisation mit Maleinsäure in Aceton das Dimaleinat liefert das aus Aceton kristallisiert und in reinem Zustand bei 112 bis 113°C schmilzt Die Substanz ist mit dem Produkt identisch, das auf andere Weise nach Beispiel 15 erhältlich ist

Beispiel 31
3-Fluor-8-isopropyl-10-(4-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-ethyl]-piperazino)-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Eine Lösung von 5,7 g 3-Fluor-10-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazmo]-8-isopropyl-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]thiepin in 20 ml Chloroform wird mit 5,2 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid versetzt; nach dem Auflösen wird das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Dann wird mit Chloroform verdünnt, mit Wasser zersetzt und die Chloroformlösung mit eiskalter 5°/oiger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Nach dem Trocknen aber Kaliumcarbonat wird das Chloroform verdampft Das zurückbleibende öl (8,4 g, 100%) ist der rohe

so Ester, der durch Neutralisation mit Oxalsäure in Ethanol das Oxalat ergibt das aus wässerigem Ethanol kristallisiert; F. 188 bis 192⁰C (unter Zersetzung). Die Substanz ist mit dem nach einem anderen Verfahren erhaltenen Produkt von Beispiel 16 identisch.

Beispiel 32

3-Fluor-8-hydroxy-10-(4-methylpiperazino)-10,11 -dihydrodibenzo[b/}thiepin

Eine Lösung von 4,0 g 3-Fluor-8-methoxy-10-(4-methylpiperazino)-10,l l-dihydrodibenzo[b,fjthiepin in 40 ml reinem Chloroform wird bei 15° C unter Rühren innerhalb von 15 min tropfenweise mit einer Lösung von 8,42 g Bortribromid in 20 ml Chloroform versetzt; das Gemisch wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt Nach Stehenlassen über Nacht wird das Chloroform unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in 120 ml Ethanol und 45 ml Wasser gelöst und die Lösung 5 h unter Rückfluß erhitzt Nach Stehenlassen über Nacht wird die ausgeschiedene Substanz abgesaugt mit wässerigem Ethanol gewaschen, in 100 ml 5%iger Natriumcarbonatlösung suspendiert und die freigesetzte Base durch Chloroformextraktion isoliert Nach dem Trocknen des

es Extrakts über Natriumsulfat wird das Chloroform verdampft Der Rückstand kristallisiert nach Vermischen mit Petrolether; es werden 2,44 g (64%) der rohen phenolischen Base erhalten; F. 221 bis 224°G Umkristallisieren aus Ethanol liefert die reine Substanz; F. 234 bis 234,5⁰G Neutralisation mit Maleinsäure in Ethanol liefert das Maleinat, das aus Ethanol kristallisiert; F. 175° G

Die Ausgangssubstanz 3Fluor-8-methoxy-10-(4-methyl-piperazino)-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin ist eine neue Verbindung, die auf ähnliche Weise wie die entsprechende Verbindung von Beispiel 8 aus 4-Fluor-2-jodphenylessigsäure (vgl. Beispiel 17) und dem bekannten 4-Methoxythiophenol über folgende Zwischenprodukte hergestellt wird:

3-FIuor-8-methoxydibenzoIb,f]thiepin-10(l lH)-on; F. 129bis 130°C(Ethanol); 3- Fluor-8-methoxy-10,11 -dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-ol; F. 118° C (Ethanol); 10-Chlor-3-fluor-8-methoxy-10,l l-dihydrodibenzo[b,r|thiepin; F. 129°C(CycIohexan).

Das 3-Fluor-8-methoxy-10-(4-methylpiperazino-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin kristallisiert als Base und io schmilzt bei 81⁰C (Petrolether). Neutralisation mit Maleinsäure liefert das Maleinat, das aus Ethanol kristallisiert; F. 172°C.

Beispiel 33

8-Amino-3-fluor-10-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazino]-10,11 -dihydrodibenzo[b,f]thiepin

Eine Lösung von 2,6 g 3-Fluor-10-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazino]-8-nitro-10,ll-dihydrodibenzo[b,f|thiepin (vgl. Beispiel 20) in 25 ml Ethanol wird mit 0,4 g Aktivkohle, 2,5 ml 100%igem Hydrazinhydrat und 0,1 g Eisen(III)chlorid in 5 ml Ethanol versetzt; das Gemisch wird 6 h unter Rückfluß erhitzt Nach dem Verdampfen des 20 Ethanols im Vakuum wird der Rückstand mit verdünnter Salzsäure in eine Lösung des Hydrochlorids übergeführt Durch Alkalischmachen mit 20%iger Natriumhydroxidlösung wird daraus die Base freigesetzt und durch Ether-Extraktion isoliert Nach Trocknen des Extrakts über Kaliumcarbonat wird der Ether verdampft; der Rückstand wird in einem Gemisch von 95%igem Ethanol und Ether durch Einwirkung von Methansulfonsäure in das kristalline Salz überführt, das die Zusammensetzung eines Trimethansulfonat-dihydrats aufweist; F. 184 bis 25 186⁰C.

Claims

Patentansprüche
1.8-substituierte 3-Fluor-10-piperazino-10,l l-dihydro-dibenzo[b,f]thiepine der allgemeinen Formel I

in der bedeuten:

R¹ C2-3-Alkyl, Hydroxy, Ethoxy, Ethylthio, Nitro, Amino, Cyano oder Aminocarbonyl oder Ci_3-Acyl und

R² H, Cj-3-Alkyl, C₂_3-Hydroxyalkyl, Acyloxyalkyl mit insgesamt 4 bis 12 C-Atomen, wobei die Acylgruppe von einer aliphatischen oder aromatischen Säure abgeleitet ist, ein cyclisches Acetal der Formel

O 1

-CH₂CH₂-^ I

&Ogr;—(CH₂),,

mit

/7=1 oder 2

oder einen p-fluorphenylaliphatischen Rest der Formel

-(CHj)_1n-X-C₆H₄-F,

in der m = 1,2 oder 3
und

X eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonylgruppe oder eine zweiwerti

ge p-Fluorphenylmethylengruppe der Formel

-CH-C₆H₄-F

JL

sind,

sowie ihre pharmazeutisch geeigneten Salze.
2. a) 8-Ethyl-3-fluor-10-(4-methylpiperazino)-10,l l-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin, b) 3-Fluor-8-isopropyl-10-(4-methylpiperazino)-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]thiepin, c)3-Fluor-10-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazino]-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin,

d) 10-[4-(2-Decanoyloxyethyl)-piperazino]-3-fluor-8-isopropyl-10,ll-dihydrodibenzotb,f]thiepin,

e) 3- Fluor-8-hydroxy-10-(4-methylpiperazino)-10,11 -dihydrodibenzo[b,f]thiepin, f)8-Ethylthio-3-fluor-10-(4-methylpiperazino)-10.11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin₁

g) 3- Fluor-8-isopropy 1-10-piperazino-10,11 -dihydrodibenzo[b,f]thiepin und

h) S-Ethoxy-3-fluor-10-(4-methylpiperazino)-10,11 -dihydrodibenzo[b,f]thiepin sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch folgende jeweils an sich bekannte Reaktionen:

(A) Umsetzung von 10-Chlor-3-fluor-10,l l-dihydrodibenzo[b,f]thiepinen der Formel II F

b5 mit R¹ wie in Formel I von Anspruch I mit Ausnahme von Hydroxy und Amino mit Piperazinderivaten

der Formel III

HN NR²

mit R² wie in Formel I von Anspruch 1, (B) Reduktion von Enaminen der Formel IV

(3D

(IV)

mit R¹ wie in Formel I von Anspruch 1 mit Ausnahme von Nitro und Acyl und R² wie in Formel I von Anspruch 1, mit Ausnahme von p-Fluorbenzoylalkyl,

(C) Reduktion von Amiden der Formel V

(V)

10

15

20

mit R¹ wie in Formel I von Anspruch 1 mit Ausnahme von Nitro, Cyano, Aminocarbonyl und Acyl und R³ - ein um CH₂ kürzerer Rest als R² in Formel I mit Ausnahme von Acyloxyalkyl und p-Fluor- 30

benzoylalkyl mit komplexen Methallhydriden,

(D) alkalische Hydrolyse von Carbamaten der Formel VI

(VI)

mit R¹ wie in Formel I von Anspruch 1 mit Ausnahme von Cyano und Aminocarbonyl,

und R⁴ = niederes Alkyl,

(E) Alkylierung von sekundären Aminen der Formel VII

(VO)

35

40

45

50

55

mit R¹ wie in Forme! I von Anspruch 1 mit Ausnahme von leicht alkylierbaren Gruppen mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel VIII

R²-OH

mit R² wie in Formel I von Anspruch 1 mit Ausnahme von Wasserstoff, (F) Veresterung von Aminoalkoholen der Formel IX

(VIII) 60

OX)

&iacgr;&ogr; mit R¹ wie in Formel I von Anspruch 1 mit Ausnahme von Amino und Hydroxy,

und A = ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 2 oder 3 C-Atomen mit Carbonsäuren der Formel X

R⁵-COOH (X)

mit R⁵ = H oder eine aüphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, wobei die Gesamtzahl der C-Atome der Gruppe A und der Carbonsäure der Formel X 4 bis 12 beträgt, oder ihren reaktionsfähigen Derivaten,
(G) Alkylierung von Ethern der Formel XI