AT216496B - Verfahren zur Herstellung von neuen α-substituierten Glycinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen a-substituierten
Glycinderivaten 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von neuen a-substituierten Glycinderivaten, welche beispielsweise als Arzneimittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher verwendbar sind. So weisen z. B.   a-Indol-3-essigsäurederivate   im speziellen eine Wirkung auf das Zentralnervensystem auf, während die übrigen sich   z. B.   durch ihre analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirkung auszeichnen. 



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man Glyoxylsäure oder deren Ester mit Verbindungen, welche mindestens   eine reaktionsfähige   Methylen-, Methyl- oder Methingruppe enthalten, und einem primären oder sekundären Amin in neutral bis alkalisch reagierendem Medium zu Glycinderivaten kondensieren kann, welche in a-Stellung monosubstituiert sowie gegebenenfalls in der Aminogruppe monooder disubstituiert sind. Die erfindungsgemässe Umsetzung wird mit Vorteil bei Temperaturen zwischen 60 und 1000 bei einem PH von 7 bis 11, vorzugsweise zwischen 8 und 10, durchgeführt. Zweckmässig verwendet man die Glyoxylsäure und die Verbindung mit einer reaktionsfähigen Methylen-, Methyloder Methingruppe in äquimolarem Verhältnis, dagegen einen Überschuss an Amin,   z. B.   das Doppelte bis Dreifache der äquimolaren Menge.

   Dieser Überschuss kann zugleich zur Aufrechterhaltung einer alkalischen Reaktion bis zum Ende der Reaktion dienen. Man kann zu diesem Zweck an Stelle von   überschüs-   sigem Amin aber auch die äquimolare Menge Natronlauge oder Kalilauge zufügen. Als   Lösungs- oder   Verdünnungsmittel wird mit Vorteil Wasser verwendet, welchem zur Verbesserung des Lösungsvermögens für die Reaktionsteilnehmer gegebenenfalls mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Dioxan, beigefügt werden können. Derselbe Effekt lässt sich in manchen 
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 vollziehen, wobei in manchen Fällen äussere Wärmezufuhr unnötig ist und man das sich anfänglich selbst erwärmende Reaktionsgemisch einfach bei Raumtemperatur stehenlassen kann.

   Unter den Reaktionsbedingungen wird die Estergruppe von Glyoxylsäureestern häufig hydrolysiert, die Verwendung von Glyoxylsäureestern,   z. B.   niedermolekularen Alkylestern, an Stelle der freien Glyoxylsäure kann aber auch in diesen Fällen von Vorteil sein, da die Ester leichter in reinem Zustand erhalten werden können als die Säure und teilweise bessere Ausbeuten ergeben. Zweckmässig verwendet man den Ester und dementsprechend auch das Amin in z. B. zirka   10o/oigem   Überschuss. 



   Geeignete Ausgangsstoffe mit reaktionsfähiger Methylengruppe sind z. B. Acetylaceton, Malonsäureund Acetessigsäureester,   Cyclohexan-1, 3-dion,   Dimedon, Benzoylaceton, Benzotetronsäure, Hexahydropyrimidin-2, 4,6-trion und   I, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidinj   Ausgangsstoffe mit reaktionsfähiger Methylgruppe, z. B. Aceton, Pinakolin, Acetophenon,   0- und p-Nitro-toluol, a-Picolin und Chinaldin,.   und solche mit reaktionsfähiger Methingruppe, z. B. Mono- und Polyphenole, wie Phenol, Kresole, Xylenole,   o-Hydroxy-benzoesäure   und Resorcin, sowie 2-Methyl-cyclopentan-l, 3-dion, Indol, 5-Ben- 
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 Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Benzylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, N-Methyl-benzylamin, Dibenzylamin, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin verwendet werden. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Ausführung des neuen Verfahrens näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimetern. Die Temperaturen sind in Centigraden angegeben. 

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     Beispiel l :   20 Teile einer   37% gen   wässerigen Lösung von Glyoxylsäure und 7,3 Teile n-Butylamin werden mit 10 Vol. -Teilen Methanol versetzt und die Mischung mit 6n-Natronlauge auf PH 8 eingestellt. Dann werden 13, 2 Teile Dimedon und 10 Vol. -Teile Methanol zugefügt, der PH wird auf 9, 5 gebracht und die Mischung drei Stunden unter   Rückfluss   gekocht. Hierauf wird das Methanol abdestilliert und das Reaktionsprodukt durch Zusatz von 6n-Salzsäure bis PH 4, 5 ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

   Zur Reinigung wäscht man die so erhaltene   a- (n-Butyl-     amino) -5, 5-dimethyl-l, 3-dioxo-cyclohexan-2-essigsäure   mit Diäthyläther, löst sie in 6n-Natronlauge, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, fällt die Aminosäure wiederum mit 6n-Salzsäure aus, filtriert sie 
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 - 1640.Beispiel 2 : Eine   54% igue   wässerige Lösung von 14, 8 Teilen Glyoxylsäure wird mit 6n-Natronlauge neutralisiert, worauf man 14,6 Teile n-Butylamin, 24 Teile Acetophenon, 35 Vol. -Teile Methanol und 25 Teile Wasser zufügt. Der PH des Reaktionsgemisches beträgt nun 11, 3. Es wird zwei Stunden unter   Rückfluss   gekocht, hierauf das Methanol abdestilliert und das zurückbleibende Gemisch zur Entfernung von unverändertem Acetophenon mit Petroläther extrahiert.

   Beim Ansäuern der wässerigen Phase mit 6n-Salzsäure bis PH 4 erhält man einen halbfesten Niederschlag, den man abfiltriert und trocknet. Die so erhaltene rohe   a- (n-Butylamino) - B-benzoyl-propionsäure   wird mit Benzol gewaschen, getrocknet und analog Beispiel 1 umgefällt, worauf sie bei   178 - 179, 50   schmilzt. 



   Beispiel 3 : Eine   54% igue   wässerige Lösung von 14, 8 Teilen Glyoxylsäure wird mit 6n-Natronlauge neutralisiert und mit 14,6 Teilen n-Butylamin, 32,4 Teilen 4-Hydroxy-cumarin und 30 Vol.-Teilen Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter   Rückfluss   gekocht, hierauf mit dem gleichen Volumen Methanol versetzt und das Reaktionsprodukt durch Zufügen von 6n-Salzsäure bis PH 3 ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. 



  Durch Lösen in 6n-Natronlauge, Entfärben mit Aktivkohle, Filtrieren, Versetzen mit dem halben Volumen Methanol und Fällen durch Zusatz von 2n-Salzsäure bis PH   4, 5 wird   ein weisses kristallines Produkt erhalten, welches aus äquimolaren Mengen der   4-Hydroxy-a- (n-butylamino) -cumarin-3-essigsäure   und ihres Natriumsalzes besteht. 
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 gelöst und durch Versetzen mit weiterer Salzsäure wiederum gefällt werden kann. Nach Trocknen Schmilzt das so erhaltene Hydrochlorid bei   141 - 1420.   



   Beispiel 4 : 100 Vol. -Teile einer 3,   6% gen   wässerigen Lösung von Glyoxylsäure werden mit 6nNatronlauge auf PH 7 gebracht, worauf 13, 1 Teile Morpholin zugegeben und das Ganze für 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Zu dieser Lösung tropft man dann 6, 1 Teile 2, 4-Dimethylphenol zu, welche in 75   Vol.-Teilen   Methanol gelöst sind. Das PH wird nun mit 2n-Salzsäure auf 9 bzw. 7 bzw. 6 eingestellt und das Reaktionsgemisch für 7 Stunden auf   70 - 750   erwärmt, worauf das überschüssige Phenol mit Äther extrahiert und die wässerige Phase auf PH 4, 5 eingestellt wird. Das Reaktionsprodukt scheidet sich sofort ab. Beim Erhitzen zersetzt es sich ab 1840, ohne bis 3100 richtig zu schmelzen. 



   Die Ausbeuten an   a-Morpholino-2-hydroxy-3, 5-dimethyl-phenylessigsäure sinken   mit sinkendem PH der Reaktionslösung. 



     Beispiel 5 : 12, 2Teile2, 4-Dimethyl-phenol,   19 Teile Morpholin und 11, 2 Teile Glyoxylsäure- äthylester werden in 70 Teilen Wasser und 60   Vol.-Teilen   Äthanol während 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Zu diesem Zeitpunkt ist kein Glyoxylsäureester mehr nachweisbar (Ausbleiben der Rotfärbung beim Erwärmen mit wässerigem Ammoniak) und der anfänglich bei 9, 65 liegende pH-Wert der Reaktionslösung beträgt nun infolge Verseifung des Esters 8, 4. Nach dem Erkalten wird das unveränderte 2, 4-Dimethyl-phenol in Äther aufgenommen und der PH der wässerigen Phase mittels 6n-Salzsäure auf 4, 5 gestellt. Nach mehrstündigem Stehenlassen wird die ausgeschiedene   a-Morpholino-2-hydroxy-3, 5-di-   methyl-phenylessigsäure abfiltriert und aus heissem Wasser umkristallisiert.

   Beim Erhitzen zersetzt sie sich ab 1840, ohne bis 3100 richtig zu schmelzen. Es ist mit dem in Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch. 



   In analoger Weise kann die oc-N, N-Dimethylamino-2-hydroxy-3,5-dimethyl-phenylessigsäure hergestellt werden. Aus Wasser umkristallisiert weist deren Hydrochlorid einen Zersetzungspunkt von 153 bis 1720 (intensive Rotfärbung) auf. 



     Be is pi el 6 : 11, 2   Teile Glyoxylsäureäthylester und 19 Teile Morpholin werden in 70 Teilen Wasser gelöst und 18, 8 Teile 1-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazol-5-on zugegeben. Die Reaktionslösung vom PH 9, 6 wird 7 Stunden unter Rühren auf   70-75    erhitzt, worauf ihr pH-Wert 8, 6 beträgt. Nach dem 

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 Erkalten wird die Reaktionslösung mit 40 Vol. -Teilen 6n-Salzsäure angesäuert, wobei ein PH von zirka 0,5 erreicht wird. Hierauf fällt man das Reaktionsprodukt durch Versetzen mit etwa 250 Vol. -Teilen Aceton aus, filtriert es nach zwei-bis dreistündigem Stehenlassen in Eis ab, wäscht es mit Aceton und trocknet es.

   Diese Substanz stellt das Hydrochlorid der   a-Morpholino-l-phenyl-2,   3-dimethyl-5-oxo-   - pyrazol-4-essigsäure   dar, aus welchem man die freie Aminosäure z. B. mit Hilfe des basischen Ionenaustauschers Permutit A gewinnen kann. Nach Umkristallisation aus Methanol zeigt sie einen Zersetzungspunkt von 191 bis 1920 und ist im Wasser sehr leicht löslich. 



   Beispiel 7: 5,6 Teile Glyoxylsäureäthylester und 9,6 Teile Morpholin werden in 35 Teilen Wasser gelöst und auf   70 - 750   erwärmt. Dazu lässt man unter Rühren eine Lösung von 15,4 Teilen 1, 2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin in 50 Vol. -Teilen Dioxan innerhalb   11/2   Stunden zutropfen, worauf das Reaktionsgemisch einen PH von 9,0 aufweist. Man erhitzt es nun 7 Stunden auf   70 - 750   und lässt es weitere 7 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Es färbt sich während der Reaktion dunkelrot und zeigt am Ende einen PH von 9,2. Zur Aufarbeitung wird es mittels n-Salzsäure auf PH 6 gestellt und zur Befreiung von Ausgangsstoff und Nebenprodukten mit Äther ausgeschüttelt. Aus der wässerigen Phase scheidet sich allmählich das Reaktionsprodukt ab.

   Es wird abfiltriert und zweimal aus Äthanol umkristal- 
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 schmilzt unter heftiger Zersetzung bei   134 - 1360.   



   Beispiel 8 : 15, 4 Teile   l, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin   werden   mit 4, 8 Teilen   Morpholin angeteigt und mit 5,6 Teilen Glyoxylsäureäthylester versetzt. Dabei steigt die Temperatur von 20 auf zirka 620. Das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden ohne Wärmezufuhr stehengelassen, hierauf in 2n-Salzsäure aufgeschlämmt und mit Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung wird zur Entfernung des Ausgangsstoffes mit 2n-Natronlauge geschüttelt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat 
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    2-diphenyl-3,128-129 .   Er löst sich nicht in 2n-Salzsäure. 



   Beis piel 9 : Zu 11,2 Teilen Glyoxylsäureäthylester werden unter guter Eiskühlung 5,0 Teile Dimethylamin zugetropft. Dazu fügt man portionenweise 11,7 Teile fein gepulvertes Indol und lässt für   24 - 48   Stunden bei Raumtemperatur stehen, wobei allmählich das Indol in Lösung geht und die zähe Masse sich rot färbt. 



   Das Reaktionsgemisch wird in Äther aufgenommen ; eine kleine, unlösliche Menge eines öligen Nebenproduktes wird abgetrennt und verworfen. Unter Eiskühlung wird nun das basische Reaktionsprodukt mit 2n-Salzsäure ausgezogen. Die salzsaure Lösung wird hierauf sofort unter guter Kühlung mit 2n-Natronlauge alkalisch gestellt, wobei sich die Base ölig abscheidet. Diese wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung gut mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der   a-N,   N-Dimethylamino-indol-3-essigsäureäthylester aus Äther/Petroläther umkristallisiert ; F   98 - 1000.   



   In analoger Weise lassen sich herstellen : 
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<tb> ct-N, <SEP> N-Diäthylamino-indol-3-essigsäureäthylester, <SEP> F <SEP> 97 <SEP> - <SEP> 100u <SEP> (aus <SEP> Essigester)
<tb> cx-Morpholino-indol-3-essigsäureäthylester, <SEP> F <SEP> 76 <SEP> - <SEP> 780 <SEP> (aus <SEP> Äther/Petroläther/Cyclohexan)a-Piperidino-indol-3-essigsäureäthylester, <SEP> F <SEP> 88 <SEP> - <SEP> 900 <SEP> (aus <SEP> Äther/Petroläther)
<tb> a-N-n-Butylamino-indol-3-essigsäureäthylester, <SEP> F <SEP> 61 <SEP> - <SEP> 620 <SEP> (aus <SEP> Petroläther)
<tb> a-N-Benzylammo-indol-3-essigsäureäthylester, <SEP> F <SEP> 89 <SEP> - <SEP> 900 <SEP> (aus <SEP> Äther/Petroläther).
<tb> 
 



     Beispiel 10 : Zu   einer Lösung von 11, 2 Teilen Glyoxylsäureäthylester in 30 Vol. -Teilen Dimethylformamid tropft man bei einer Temperatur von 0 bis   409. 5   Teile Morpholin und rührt nach beendigter Zugabe für 1 Stunde bei der gleichen Temperatur weiter. Darauf werden, ebenfalls bei   0-4 ,   11, 7 Teile Indol in kleinen Portionen zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch Raumtemperatur angenommen hat, wird bei dieser Temperatur für 2 Stunden weitergerührt. Zum Schluss wird für 3-7 Stunden auf   30 - 800   erhitzt. 



   Die Aufarbeitung wird folgendermassen ausgeführt : Das Dimethylformamid wird im Vakuum unter Stickstoff abdestilliert und der Rückstand in Äther aufgenommen, wobei geringe Mengen eines ätherunlöslichen Produktes verworfen werden. Die ätherische Lösung wird unter Eiskühlung mit 2n-Salzsäure ausgezogen und die Auszüge jeweils sofort unter guter Kühlung mit 2n-Natronlauge alkalisch gestellt. Die abgeschiedene, ölige Base wird wiederum in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus   Äther/Petroläther/Cyclohexan   kristallisiert. Der erhaltene   &alpha;-Morpholino-indol-3-essigsäureäthylester   schmilzt bei   76 - 780.   

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   In analoger Weise kann aus Glyoxylsäureäthylester, Benzylamin und   o-Hydroxy-benzoesäureäthyl-   ester das entsprechende a-substituierte Glycinderivat erhalten werden. 



   Analog können auch die übrigen in Beispiel 9 genannten Verbindungen dargestellt werden. Dies trifft ebenfalls für den   ex-Pyrrolidino-indol-3-essigsäureäthylester,   F   90 - 910   (aus   Äther/Petroläther)   zu. 



   Das Dimethylformamid kann durch Acetonitril oder Äther ersetzt werden, wobei jedoch die betreffenden Ausbeuten sinken. 



     Beispiel 11 : 23, 4 Teile   Indol, 22,4 Teile Glyoxylsäureäthylester und 26, 6 Teile N-Methyl- - N-benzyl-amin in 60 Vol. -Teilen Dimethylformamid werden gemäss Beispiel 10 miteinander reagieren gelassen. Zur Aufarbeitung wird das Dimethylformamid im Vakuum unter Stickstoff abdestilliert und der ölige Rückstand in 2n-Salzsäure unter Eiskühlung digeriert (Vibromischer). Das Hydrochlorid scheidet sich nach kurzer Zeit kristallin ab. Es wird gründlich mit Wasser und zum Schluss mit Aceton gewaschen. 
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 - hydrochlorid einen F   143-144    (Zersetzung). 



   Die in diesem Beispiel beschriebene Reaktion lässt sich auch ausführen, wenn statt Dimethylformamid bimethylsulfoxyd oder Acetonitril zur Anwendung gelangt, doch sinken die Ausbeuten dabei etwas in der gegebenen Reihenfolge. 



   Beispiel   12 : 18, 8   Teile 1-Phenyl-2, 3-dimethylpyrazol-5-on, 11, 2 Teile Glyoxylsäureäthylester und 8, 0 Teile Diäthylamin in 60 Vol. -Teilen Dimethylformamid werden gemäss Beispiel 10 miteinander reagieren gelassen. Zur Aufarbeitung wird das Dimethylformamid im Vakuum unter Stickstoff abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Äther aufgenommen und das Reaktionsprodukt unter guter Eiskühlung mit 2n-Salzsäure ausgezogen. Die salzsaure Lösung wird sofort, wiederum unter intensiver Kühlung, mit 2n-Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung wird nun so lange mit jeweils wenig Wasser gewaschen, bis das Waschwasser mit salpetriger Säure kein   1-Phenyl-     - 2, 3-dimethylpyrazol-S-on   mehr anzeigt (Grünfärbung bei Anwesenheit der genannten Verbindung). 



  Nach Trocknen der Ätherlösung über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Äther/Petroläther oder Essigester/Petroläther umkristallisiert. Der erhaltene   ex- N,   N-Diäthyl-   amino-l-phenyl-2, 3-dimethyl-5-oxo-pyrazol-4-essigsäureäthylester   schmilzt bei   80 - 820.   



   In analoger Weise kann hergestellt werden : 
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3-dimethyl-5-oxo-pyrazol-4-essigsäureäthylester,23, 4 Teilen Benzylamin in 25 Vol. -Teilen Acetonitril versetzt. Zum Schluss wird noch 24 Stunden bei   0-30 weitergerührt.    



   Zur Aufarbeitung wird das Acetonitril unter Stickstoff im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Äther aufgenommen, wobei ein unlösliches, öliges Produkt verworfen wird. Die Base wird unter guter Eiskühlung mit 2n-Salzsäure ausgezogen und die salzsaure Lösung jeweils sofort unter wirksamer Eiskühlung mit 2n-Natronlauge alkalisch gestellt. Die Base scheidet sich als Öl ab und wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gut ausgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Äther/Petroläther kristallisiert. Der erhaltene   ex-Benzylamino-indol-3-essigsäureäthylester   schmilzt bei   89 - 900.   



   In analoger Weise können der   &alpha;-Bezylamino-5-benzyloxy-indol-3-essigsäureäthylester   und der   &alpha;-n-Butylamino-indol-3-essigsäureäthylester,   F   61 - 620   (aus Petroläther) erhalten werden. 



   Obige Reaktion lässt sich auch ausführen, falls statt Acetonitril Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid zur Anwendung gelangt, doch sind dabei geringere Ausbeuten festzustellen. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen a-substituierten Glycinderivaten der allgemeinen Formel : EMI4.3 <Desc/Clms Page number 5> worin Am eine Mono- oder Di-niederalkylamino-, eine Mono- oder Dibenzylamino- oder eine Niederalkyl-benzylaminogruppe bzw. die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe, R einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest, vorzugsweise einen einkernigen cycloaliphatischen bzw.

   aromatischen Rest oder einen zweikernigen heterocyclischen Rest mit ein oder zwei Heteroatomen im gleichen Ring, R Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Glyoxylsäure oder deren Ester mit einer Verbindung R-H, in welcher das Wasserstoffatom Bestandteil einer reaktionsfähigen Methyl-, Methylen- oder Methingruppe ist, und einem entsprechenden primären oder sekundären Amin in neutral bis alkalisch reagierendem Medium umsetzt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungs- oder Verdünnungsmittel Wasser mit oder ohne Beifügung von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine alkalische Reaktion des Reaktionsmediums durch einen Überschuss an umzusetzendem Amin bis zum Ende der Reaktion aufrechterhalten wird.