AT215414B

AT215414B - Verfahren zur Herstellung von neuen β-Hydroxybuttersäureamid-Derivaten

Info

Publication number: AT215414B
Application number: AT826258A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1957-11-30
Filing date: 1958-11-28
Publication date: 1961-06-12

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Hydroxybuttersäureamid-Derivaten
Es wurde bereits vorgeschlagen, ss-Hydroxy-carbonsäureamide mit narkotischer bzw. analgetischer Wirkung herzustellen.

Es wurde nun gefunden, dass man neue, am Stickstoffatom und am ,3-Kohlenstoffatom substituierte Buttersäureamide der allgemeinen Formel
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worin R Methoxy oder Äthoxy bedeutet und Ri für den Rest einer aliphatischen Dicarbonsäure, die für sich zur Bildung innerer Anhydride fähig ist und bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, steht, wobei die nicht veresterte Carboxylgruppe auch in Form eines Salzes einer anorganischen oder organischen Base vorliegen
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worin Ri die oben erwähnte Bedeutung besitzt, umwandelt.

Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar, die sich bei geringer Toxizität insbesondere durch gute narkotische Eigenschaften auszeichnen.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung kann man Acetessigsäurealkylamide der allgemeinen Formel

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worin R die angegebene Bedeutung besitzt, reduzieren und in die ss-ständige Hydroxygruppe der erhaltenen Verbindungen mit Hilfe der üblichen Acylierungsmethoden einen aliphatischen Dicarbonsäurerest, welcher der für R angegebenen Bedeutung entspricht, einführen.

Die als Ausgangsstoffe dienenden Acetessigsäurearalkylamide werden vorteilhaft durch Umsetzung von Diketen mit Aminen der Formel
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worin R die angegebene Bedeutung besitzt, gewonnen, wobei man zweckmässig das Diketen dem in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelösten Amin zugibt. Die Reduktion der erhaltenen Acetessigsäureamide zu den gewünschten ss-Hydroxy-buttersäurearalkylamiden lässt sich auch in direkter Umsetzung aus Diketen und Aminen ohne Isolierung der Acetessigsäurearalkylamide durchführen. Als Ausgangs-
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Die als Ausgangsstoffe dienenden Acetessigsäurearalkylamide können in bekannter Weise zu den ss-Hydroxy-buttersäurearalkylamiden reduziert werden. Die Reduktion der Ketogruppe kann z. B. katalytisch mit Hilfe von Metallen der 8. Gruppe des Periodensystems, vorzugsweise mit Nickelkatalysatoren, in Gegenwart von hiefür üblichen Lösungsmitteln, z. B. wässerigen Alkoholen, Alkoholen oder Wasser, vorgenommen werden. Es können auch Edelmetalle oder Raney-Katalysatoren verwendet werden. Ebenso kann man auch mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam oder Natriumborhydrid, reduzieren. Die Reduktion ist auch elektrolytisch durchführbar.

Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung lassen sich die gewünschten ss-Hydroxy-buttersäurearalkylamide auch dadurch herstellen, dass man ss-Aminobuttersäurearalkylamide der allgemeinen Formel
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worin R die angegebene Bedeutung hat, mit der berechneten Menge salpetriger Säure behandelt und in die ss-Hydroxygruppe der erhaltenen Verbindungen mit Hilfe der üblichen Acylierungsmethoden einen aliphatischen Dicarbonsäurerest einführt, welcher der für R angegebenen Bedeutung entspricht.

Diese ss-Aminobuttersäurearalkylamide mit den gewünschten Substituenten am Amidstickstoffatom werden beispielsweise in Gegenwart einer verdünnten Mineralsäure, vorzugsweise Salz- oder Schwefelsäure, unter Rühren und gegebenenfalls unter Kühlung tropfenweise mit der äquimolaren Menge einer konzentrierten wässerigen Lösung eines Alkalinitrits, vorzugsweise Natriumnitrits, versetzt. Die die Überführung der Amino- in die Hydroxygruppe anzeigende Stickstoffentwicklung beginnt im allgemeinen beim Erwärmen auf Zimmertemperatur. Man rührt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur, gegebenenfalls bei mässig erhöhter Temperatur (z. B. Dampfbad), noch einige Zeit nach, bis die Gasentwicklung beendet und damit die Überführung der Amino- in die Hydroxygruppe abgeschlossen ist.

Zur Herstellung der gewünschten Verbindungen der angegebenen Formel I, worin R den Rest einer aliphatischen Dicarbonsäure bedeutet, kann man die gemäss den vorstehend beschriebenen Ausführungs-

formen des erfindungsgemässen Verfahrens erhältlichen Buttersäurearalkylamide mit freier ss-Hydroxy- gruppe einseitig mit aliphatischen Dicarbonsäuren, die für sich zur Bildung innerer Anhydride fähig sind verestern. Als solche Dicarbonsäuren, deren beide Carboxygruppen durch 1-4 Kohlenstoffatome verbunden sind, kommen beispielsweise in Frage : Bernsteinsäure, Methylbernsteinsäure, Dimethylbernsteinsäure, Glutarsäure, Methylglutarsäure, Maleinsäure, Adipinsäure, Acetoxybernsteinsäuren.

Zur Veresterung verwendet man vorteilhaft molare Mengen der Anhydride der genannten Dicarbonsäuren, die man gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. Pyridin, auf die ss-Hydroxy- buttersäurearalkylamide einwirken lässt, wobei Erwärmen von Vorteil sein kann. Es ist für die praktische Verwendung der Verfahrenserzeugnisse von Vorteil, die andere freie Carboxygruppe in üblicher Weise zu neutralisieren. Die so erhaltenen Salze, insbesondere die Alkalisalze, besitzen eine beträchtlich erhöhte Wasserlöslichkeit.

Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar und weisen bei geringer Toxizität günstige therapeutische Eigenschaften auf. Sie sind je nach der verabreichten Dosis als sehr gute Sedativa, Hypnotika und Narkotika geeignet.
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von 75 mg/kg intravenös injiziert. Die behandelten Mäuse wurden narkotisiert und blieben ruhig in Rückenlage liegen. Bei Verabreichung der vorstehend erwähnten Dosis hielt die Narkose etwa 15 Minuten an. Wurden 150mgjkg injizjert, dauerte die Narkose etwa 30 Minuten.

Bei Verwendung von Ratten als Versuchstiere führte ebenfalls die intravenöse Injektion von 75 mg/kg der genannten Verbindung zu einer 15 Minuten anhaltenden Narkose, in der sich die Tiere in Rückenlage drehen liessen und in ihr verblieben. 150 mg/kg wirkten auch bei Ratten länger, wobei die Narkosedauer etwa 30 Minuten betrug.

Auch beim Hund führte die intravenöse Injektion einer 10% igen wässerigen Lösung von 40 mg/kg zu einer 5 Minuten nach der Injektion einsetzenden tiefen, ruhigen Narkose. Dabei waren die Stellreflexe erloschen, während der Cornealreflex auslösbar war ; die Rückenlage wurde beibehalten. Die grösste Tiefe der Narkose hielt etwa 30 Minuten an. Eine Stunde nach der Injektion liefen die Hunde wieder umher. Von besonderer Bedeutung ist das excitationsfreie Einschlafen und Aufwachen der Hunde.

Ein besonderer Vorteil für die Verwendung als Heilmittel ist die relativ geringe Toxizität der Verfahrenserzeugnisse. Die Toxizität der genannten Verbindung beträgt nach intravenöser Verabreichung bei der Maus wie bei der Ratte 250 mg/kg. Ein bei der praktischen Verwendung stark ins Gewicht fallender Vorteil der Verfahrenserzeugnisse liegt in ihrer grossen Wasserlöslichkeit. Während das ss- Hydroxy-buttersäure-N- [2- (m-methoxy-phenyl)-2-äthyl-butyl- (l)]-amid praktisch wasserunlöslich ist und deshalb für Injektionszwecke in Propylenglykol gelöst werden muss, können die vorliegenden Verfahrenserzeugnisse in Form von wässerigen Lösungen appliziert werden ; somit entfällt die durch das Lösungsmittel verursachte ungünstige Beeinflussung des Kreislaufs.
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mit 17, 5 g Diketen versetzt.

Nach halbstündigem Nachrühren bei 700 C wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, das zurückbleibende ölige Acetessigsäure-N- [2- (m-methoxy-phenyl)-2- äthyl-butyl- (l)]-amid (58 g) in 130 cm3 Methanol gelöst und nach Versetzen mit 60 cm3 Wasser portionsweise mit 2, 3 g Natriumborhydrid versetzt. Nach Abklingen der Reaktion wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äther aufgenommen. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels werden 54 g ss-Hydroxy-buttersäure-N- [2- (m-methoxy- phenyl)-2-äthyl-butyl- (l)]-amid als dickes gelbes Öl erhalten.
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Analyse <SEP> : <SEP> Gef.: <SEP> C=69,8% <SEP> H=9,5% <SEP> N=4,7%
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 69, <SEP> 6% <SEP> H <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 22% <SEP> N <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 78%. <SEP>
<tb>

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Bernsteinsäureanhydrid in 80 cm3 Pyridin 90 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Abdestillieren des Pyridins wird der Rückstand mit Wasser und Äther versetzt. Die Ätherschicht wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, dann mit verdünnter Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wässerige alkalische Lösung wird, nach Filtration über Kohle, angesäuert und mit Äther extrahiert.

Nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand (200 g eines farblosen Öles, welches mit Essigester/ Petroläther zur Kristallisation gebracht werden kann ; Fp = 86-87 C) mit Wasser und unter Rühren portionsweise mit 27, 8 g wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt. Nach Einengen der neutralen Lösung
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verdünnter Natronlauge wird im Vakuum eingeengt und nach Gefriertrocknung das Natriumsalz der obigen Säure als weisses hygroskopisches Pulver erhalten.

Wird an Stelle der Titration mit verdünnter Natronlauge die Neutralisation mit Magnesiumhydroxyd durchgeführt, d. h. werden 280 g ss-Succinoxy- buttersäure-N- [2- (m-methoxy-phenyl)-2-äthyl-butyl- (l)]-amid mit 21 g Magnesiumhydroxyd und 700 cm3 Wasser drei Stunden gerührt, die entstandene Lösung von einer leichten Trübung durch Absaugen durch eine Klärschicht befreit, so beträgt der pH-Wert der Lösung 7, 0 und man erhält durch Einengen, zweckmässig durch Gefriertrocknung, das Magnesiumsalz des ss-Succinoxy-buttersäure-N-[2- (m-methoxy- phenyl) -2-äthyl-butyl- (1) ]-amids in Form eines weissen Pulvers (Magnesiumgehalt : ber. : 2. 97 ; gef. :

2, 85).
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Wasser, 5, 8 g Magnesiumhydroxyd und 6 g Essigsäure miteinander geschüttelt, bis Lösung eingetreten ist, so erhält man nach Filtration mit Kohle eine klare wässerige Lösung vom pH-Wert 7, 2, aus der nach
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Filtration erhaltene klare Lösung neutral und man erhält nach Einengen, zweckmässig durch Gefriertrocknung, das Calciumsalz des ss-Succinoxyk-buttersäure-N-[2-(m-methoxy-phenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]amids in Form eines weissen wasserlöslichen Pulvers. b3) ss-[(Methyl-succin)-oxy]-buttersäure-N-[2-(m-methoxy-phenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid: 58, 6 g des nach Beispiel la erhaltenen Amids werden mit 22, 8 g Methylbernsteinsäureanhydrid und 40 cm3 Pyridin 90 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt.

Die Aufarbeitung erfolgt, wie in Beispiel 1 b1 beschrieben. Das erhaltene ss-[(Methyl-succin)-oxy]-buttersäure-N-[2-(m-methoxy-phenyl)-2-äthyl-butyl- (l)]-amid ist ein farbloses Öl (38 g), welches bei der Titration die berechnete Menge Natronlauge verbraucht. b4) ss-Maleinoxy-buttersäure-N-[2-(m-methoxy-phenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid:
25 g des nach Beispiel la erhaltenen Amids werden mit 25 g Maleinsäureanhydrid drei Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt, wie in Beispiel 1b2 beschrieben.

Es werden 30, 5 g ss-Maleinoxy-buttersäure-N-[2-(m-methoxy-phenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid als farbloses Öl erhalten, die bei der Titration die theoretische Menge Natronlauge verbrauchen. b5)ss-Glutaroxy-buttersäure-N- [2-(m-methoxy-phenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid: 58, 6 g des nach Beispiel la erhaltenen Amids werden mit 22, 8 g Glutarsäureanhydrid und 30 cm3
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zentrierte wässerige Lösung von 4 g Natriumnitrit unter Rühren und Erwärmen zugegeben. Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung wird ausgeäthert. Der Ätherrückstand wird unter vermindertem Druck destilliert : Kp", = 180-190'C, wobei man ss-Hydroxy-buttersäure-N-[2-(m-methoxy-phenyl)- 2-äthyl-butyl-(1)]-amid erhält.

Die Umsetzung mit einem Dicarbonsäureanhydrid erfolgt, wie in Beispiel lb,-lb, beschrieben.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen ss-Hydroxybuttersäureamid-Derivaten der allgemeinen Formel EMI4.5 worin R Methoxy oder Äthoxy bedeutet und R. für den Rest einer aliphatischen Dicarbonsäure, die für sich zur Bildung innerer Anhydride fähig ist und bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, steht, wobei die nicht veresterte Carboxylgruppe auch in Form eines Salzes einer anorganischen oder organischen Base vorliegen kann, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 steht und R die oben erwähnte Bedeutung besitzt, die Gruppen X in die Gruppe EMI5.3 worin R1 die oben erwähnte Bedeutung besitzt, umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetessigsäurearalkylamide der allgemeinen Formel EMI5.4 worin R die obige Bedeutung besitzt, mit reduzierenden Mitteln behandelt und in die -Hydroxygruppe der erhaltenen Verbindungen einen Dicarbonsäurerest, welcher der für R angegebenen Bedeutung entspricht, einführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ss-Amino-buttersäurearalkylamide der allgemeinen Formel EMI5.5 EMI5.6