DE1493513C3

DE1493513C3 - Sulfamylanthranilsäuren, deren therapeutisch verwendbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden pharmazeutischen Präparate

Info

Publication number: DE1493513C3
Application number: DE1493513A
Authority: DE
Inventors: Kurt Dr. Basel Eichenberger; Alberto Dr. Oberwil Rossi; Paul Dr. Therwil Schmidt; Max Dr. Basel Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1962-03-09
Filing date: 1963-03-02
Publication date: 1975-09-11
Also published as: DE1493513B2; GB997176A; DE1493513A1; ES285846A1; FR2598M

Description

COOH

R₄-O₂S

in der R und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben und Ac einen Acylrest bedeutet, diesen durch Hydrolyse abspaltet

und falls erforderlich gegebenenfalls erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre therapeutisch verwendbaren Salze überführt.

5. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 1 bis 3 genannten Verbindungen.

R₄-O₂S

in der R und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben und X für ein Halogenatom steht, mit Anilin umsetzt oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der Formel

COOH

R₄ — O₂S

35 R₄-O₂S

NH

in der R und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben und Z für eine veresterte Carboxylgruppe, eine Carbamoyl- oder die Cyanogruppe steht, hydrolysiert oder

(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel Y

R₄

NH

in der R und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben und Y eine Säurehalogenid-, Säureazid- oder Säureanhydridgruppierung bedeutet, hydrolysiert oder

(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-O₂S R

in der R die angegebenen Bedeutungen hat und in der R ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeutet und R₄ für eine Diniederalkylaminogruppe steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Salze.

Als Halogenatome kommen Fluor-, Brom- oder Jod und insbesondere Chloratome in Frage.

Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste und gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butylreste.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren

zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen, wie

es im Anspruch 4 angegeben ist, sowie pharmazeutische

Präparate, die diese Verbindungen enthalten (vgl.

50 Anspruch 5).

Bei der erfindungsgemäßen Verfahrensweise (a) kommen als Halogenatome besonders Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Bei der Verfahrensweise (c) sind Säurehalogenidgruppierungen beispielsweise Säurechlorid- oder -bromidgruppierungen. Säureanhydridgruppierungen sind z. B. Gruppen von reinen oder gemischten Anhydriden, z. B. gemischten Anhydriden mit Kohlensäuremonoalkylestern, wie Kohlensäuremonoäthyl- oder -siobutylestern.

Bei der Verfahrensweise (d) kommt als Halogenatom Hai vor allem ein Chloratom in Betracht.

Als Acylreste Ac seien insbesondere Reste aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Carbonsäuren genannt, vorzugsweise Reste von Fettsäuren, z. B. von niederen Fettsäuren, wie ein Carbalkoxyrest, z. B. der Carbäthoxyrest, oder Reste von Niederalkancarbonsäure, wie ein Propionyl-, Butyryl-. Valeryl-

60

65

oder Caproylrest, oder Reste von Phenylfettsäuren, wie Phenylessigsäure, oder von Benzoesäuren, wie z. B. Benzoesäure selbst. Dabei können die aromatischen Kerne auch substituiert sein, z. B. durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome und/oder Trifluormethylgruppen. In erster Linie ist der Acylrest jedoch der Acetylrest.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Lösungs-, Verdünnungsmitteln, sauren oder basischen Kondensationsmitteln und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur oder bei Raumtemperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Ester oder Amide lassen sich gemäß der Verfahrensweise (b) zu den freien Säuren hydrolysieren. ·" Die Hydrolyse wird in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur oder bei Raumtemperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäß und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Die neuen Verbin dungungen werden, je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen und je nachdem, ob in den Endstoffen saure oder basische Gruppen vorhanden sind, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel oder Metallsalze durch Umsetzen mit Säuren. Gegebenenfalls erhaltene freie Basen können mit anorganischen oder organischen Säuren in die Salze übergeführt werden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Furmarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzosäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Halogenbezolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalisulfonsäure oder Sulfamylsäuren oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Gegebenenfalls erhaltene saure Verbindungen lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion mit basischen Mitteln, insbesondere mit therapeutisch verwendbaren Basen, z. B. Metallhydroxyden, oder basischen Salzen, speziell Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyden, wie Natrium-, Kaliumoder Calciumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate^ wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Ammoniak oder organischen Aminen, in die entsprechenden Salze überführen.

Die Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freien Verbindungen in die Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen freisetzt.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, falls sie neu sind, lassen sie sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man sie zum Teil beispielsweise nach den oben beschriebenen Verfahren unter sinngemäßer Abänderung der Arbeitsweise oder der Wahl der Ausgangsstoffe herstellen.

Die neuen Verbindungen besitzen antiinflammatorische, antipyretische und antiallergische Wirkung und können dementsprechend als Medikamente in der Human- und Veterinärmedizin, z. B. bei der Behandlung von entzündlichen und allergischen Prozessen Verwendung finden. Sie sind auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung, weiterer, insbesondere als Pharmazeutika verwendbarer Verbindüngen.

Besonders hervorzuheben sind die 5-Dimethylsulfamyl-4-chlor-2-anilino-benzoesäure und die 5-Dimethylsulfamyl-2-anilino-benzoesäure und deren Salze.

Die neuen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenteral oder topikale Anwendung geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremes oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der obengenannten Formen oder in Form von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Der mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erzielbare anwendungstechnische Fortschritt geht aus folgenden Versuchen hervor:

Vergleichsversuche

Die 5-Dimethylsulfamyl-2-anilino-benzoesäure (I) und die 5 - Dimethylsulfamyl - 4 - chlor - 2 - anilinobenzoesäure(II) wurden bezüglich ihrer antiinflammatorischen Wirkung und Toxizität mit dem bekannten 4 - Dimethylamine - 2,3 - dimethyl -1 - phenyl-3-pyrazolin-5-on verglichen.
60

Methode

Eine exsudative Pleuritis wurde bei männlichen Ratten (vgl. J. Path. & Bact"., 72, S. 367, 1956) durch Injektion von 0,1 ml Terpentin in die rechte Pleurahöhle erzeugt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden s. c. 30 Minuten bzw. p. o. 60 Minuten vor der Terpentininjektion verabreicht. Um die histamin-

ähnliche Entzündungskomponente auszuschalten, wurde zudem 15 Minuten vor der Terpentinijektion N' - α - Pyridyl - N' - benzyl - Ν,Ν - dimethyläthylendiaminhydrochlorid in einer Dosis von 1 mg/kg s. c. verabreicht. Pro Substanz und Dosis wurden 5 bis 10 Tiere verwendet. Als Kontrollen dienten 20 nur mit Pyribenzamin vorbehandelte Ratten. Das Volumen des 3 Stunden nach der Terpentininjektion ermittelten Pleuraexsudats wurde durch die untersuchten Verbindungen im Vergleich zu den Kontrollen prozentual, wie in Kolonne A der Tabelle angegeben, verringert.

Ferner wurde an der Maus die LD₅₀ der genannten Verbindungen bei peroraler Verabreichung bestimmt (s. Kolonne B).

	A. Antiinflammation	Anwen	Terp. pleuritis/	B. Akute Toxizität τ π
Verbindung	Dosis	dungsart	Ratte Hemmung	Maus p.o.
			(%)
	(mg/kg)	S. C.	20	1500
I	30 .	S. C.	29
	50	S. C.	41
	100	p.o.	14
	200	p.o.	42
	300	p. o.	36	2800
II	300	S. C.	6	800
Vergleichs	30	S. C.	27
verbindung	50	S. C.	44
	100	. P-O.	18
	200	p.o.	44
	300

Ergebnis

5-(Dimethxlsulfamyl)-2-anilino-benzoesäure der Formel

COOH

IO

Die Verbindungen I und II sind annähernd gleich stark antiinflammatorisch wirksam wie das Vergleichspräparat. Wie der Toxizitätsvergleich zeigt, sind die Verbindungen I und II ungefähr 2mal bzw. 3mal weniger giftig als das Vergleichspräparat.

Die Verbindungen I und II sind der bekannten Verbindung überlegen, da sie bei ungefähr gleicher antiinflammatorischer Wirksamkeit eine wesentlich geringere Toxizität besitzen als das Vergleichspräparat.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

H,C

H₃C

N-O₂S

NH

in farblosen Kristallen vom F. 200 bis 201°.

Beispiel 2

20 g 5-(Dimethylsulfamyl)-2,4-dichlor-benzoesäure, 52 g Anilin, 11,6g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupferoxyd werden zusammen in einem ölbade von 190 bis 200° 2¹J₂ Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man unter Rühren mit 100 cm³ 1 η-Natronlauge und 200 cm³ Äther. Man trennt im Scheidetrichter die wäßrige Schicht ab, klärt sie mit Tierkohle und säuert sie langsam mit 2n-Salzsäure an. Der feste Niederschlag wird getrocknet, aus Essigester—Petroläther und aus Äthanol—Wasser umkristallisiert, wobei die 5-(Dimethylsulfamyl)-4-chlor-2-anilino-benzoesäure der Formel

35

40

Beispiel 1

55

52,6 g 5 - (Dimethylsulfamyl) - 2 - chlor - benzoesäure, 148 g Anilin, 30 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1 g Kupferoxyd werden zusammen in einem ölbade von 180 bis 200°'2 Stunden erhitzt. Das überschüssige Anilin wird dann mittels heißem Wasserdampf abdestilliert. Den Rückstand kocht man mit 20 g Tierkohle während 15 Minuten, filtriert von der Tierkohle ab, versetzt das klare Filtrat langsam mit einer Lösung von 30 cm³ konzentrierter Salzsäure in 150 cm³ Wasser und filtriert den ausgefallenen grauen Niederschlag ab. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man COOH

H,C

N-O₂S

NH

als braune Kristalle vom F. 210 bis 214° erhalten wird.

Die als Ausgangsstoff verwendete 5-Dimethylsulfamyl)-2,4-dichlor-benzoesäure kann folgendermaßen hergestellt werden:

140 g 2,4 - Dichlor - benzoesäure - 5 - sulfonsäurechlorid werden langsam unter Rühren in eine Lösung von 120 g Dimethylamin in 11 Wasser bei Zimmertemperatur eingetragen. Nachdem man noch 2 Stunden gerührt hat, klärt man die Reaktionslösung mit Aktivkohle, säuert mit konz. Salzsäure unter Eiskühlung an und filtriert den festen Niederschlag ab. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man die 5-(Dimethylsulfamyl) - 2,4 - dichlor - benzoesäure als schwachbraune Kristalle vom F. 180 bis 183°.

Beispiel 3

Herstellung eines erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparats:

Tabletten welche 200 mg 5-Dimethylsulfamyl-2-anilino-benzoesäure enthalten, können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

5-Dimethylsulfamyl-2-anilino-

benzoesäure 200,0 mg

Milchzucker , 38,0 mg

Weizenstärke 22,0 mg

Gelatine 6,0 mg

Marantastärke 18,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

Talk 14,5 mg

300,0 mg

7 8

Zur Herstellung wird die 5-Dimethylsulfamyl-2-ani- ist. Diese wird durch ein Sieb von 3 mm Maschenweite

lino-benzoesäure mit Milchzucker und Weizenstärke geschlagen, bei 45° getrocknet und anschließend durch

homogen vermischt und durch ein Sieb von 0,5 mm ein Sieb von 1,5 cm³ Maschenweite getrieben. Dem

Maschenweite getrieben. Gelatine wird in der zehn- so erhaltenen Granulat werden Marantastärke, Ma-

fachen Menge Wasser gelöst; mit dieser Lösung wird 5 gnesiumstearat und Talk in feingesiebter Form zuge-

die Pulvermischung gleichmäßig befeuchtet und so mischt und auf übliche Weise zu Tabletten von 300 mg

lange geknetet, bis eine plastische Masse entstanden Gewicht und 9 mm Durchmesser gepreßt.

Claims

Patentansprüche:

1. Sulfarnylanthranilsäuren der allgemeinen Formel

COOH

NH

worin R für Halogen oder Wasserstoff und R₄ für eine Diniederalkylaminogruppe steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Salze.

2.5-Dimethylsulfamyl ^-chlor^-anilino-benzoesäure und ihre therapeutisch verwendbaren Salze.

3. 5 - Dimethylsulfamyl - 2 - anilino - benzoesäure und ihre therapeutisch verwendbaren Salze.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

COOH

25 Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Diniederalkylamin der Formel R₄H, worin R₄ die angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder

(e) in einer Verbindung der allgemeinen Formel