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Verfahren zur Herstellung des neuen ss-Hydroxybuttersäure-cyclohexylamids
Es wurde gefunden, dass man ss-Hydroxybutter- säure-cyclohexylamid erhält, wenn man in Cyclohexylamin einen Buttersäurerest der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet, gegenenenfalls stufenweise, einführt und in den dabei erhaltenen Verbindungen eine in die -Hydroxygruppe überführbare Gruppe in diese umwandelt.
Das neue Verfahrenserzeugnis stellt ein wertvolles Heilmittel mit insbesondere guten analgetischen Eigenschaften dar.
Die Umsetzung von Cyclohexylamin mit ss-Hy- droxy-bzw. ss-Acyloxybuttersäuren bzw. ihrer funktionellen Derivaten wird nach an sich bekannten Methoden vorgenommen. Als Acylreste kommen vorzugsweise niedrigmolekulare aliphatische Acylreste, insbesondere der Acetylrest, in Betracht. Als funktionelle Derivate sind insbesondere die niedrigmolekularen Alkyloder die Phenolester der ss-Hydroxybuttersäure geeignet, die mit Cyclohexylamin zur Reaktion gebracht werden. Diese Reaktion erfolgt in üblicher Weise durch längeres Erhitzen beider Komponenten. Ein ebenfalls vorteilhaftes Verfahren, ausgehend von funktionellen Derivaten
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weise entsprechende Chloride oder Bromide, deren Hydroxygruppe zweckmässig durch einen Acylrest substituiert ist, mit Cyclohexylamin zur Umsetzung bringt.
Zur Herstellung von ss-Hydroxybuttersäure-cyclohexylamid wird dieser Acylrest nach beendeter Reaktion in üblicher Weise, beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Alkalien oder Säuren, abgespalten. Die Umsetzung wird zweckmässig in indifferenten Lösungsmitteln, beispielsweise Äther, Benzol, Toluol, Methylenchlorid oder Chloroform, in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels durchgeführt und gelingt im allgemeinen bereits in der Kälte. Insbesondere ist es von Vorteil, als halogenwasserstoffabspaltendes Mittel ein zweites Mol Cyclohexylamin zu verwenden, wobei von dem abgeschiedenen halogenwasserstoffsauren Salz des Amins direkt abgesaugt oder dieses durch Ausschütteln mit Wasser entfernt werden kann.
Als reaktionsfähiges Derivat der ss-Hydroxy- buttersäure eignet sich auch das ss-Butyrolacton, das nach bekannten Verfahren, z. B. durch katalytische Hydrierung von Diketen, hergestellt werden kann. Durch Umsetzung mit Cyclohexylamin bildet sich die gewünschte Verbindung. Zur Umsetzung lässt man beide Komponenten in Abwesenheit oder in Gegenwart von Lösungsmitteln, z. B. Wasser, oder organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Benzol, Toluol, Äther oder Acetonitril aufeinander einwirken. Die Reaktion wird zweckmässig unter Aussenkühlung durchgeführt und ist nach längerem Stehen bei Zimmertemperatur bzw. anschliessendem Erwärmen beendet. Das Verfahrensprodukt kann durch Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Das neue Verfahrenserzeugnis stellt ein wertvolles Heilmittel dar und weist bei geringer Toxizität günstige analgetische Eigenschaften auf. Von besonderer Bedeutung, insbesondere für die parenterale Applikation, ist die Löslichkeit des Produktes in Wasser, die in der Kälte (mit etwa 10%) sogar grösser ist als in der Wärme.
Die analgetische Wirksamkeit wurde nach der Brennstrahlmethode von Wolff-Hardy und Goodell geprüft, indem Mäuse dem Hitzereiz ausgesetzt wurden, bis sie eine Abwehrreaktion zeigten. Zunächst wurde die normale Reaktionszeit ermittelt, wobei eine Gruppe von 60 Mäusen im Kontrollversuch nach durchschnittlich 7, 2 Sekunden auf den Schmerzreiz reagierte. Die für das ss-Hydroxybuttersäure-cyclohexylamid zur Analgesie erforderliche Dosierung beträgt 750 mg/kg s. c., wobei als Durchschnittswert bei den behandelten Mäusen eine Reaktionszeitverlängerung auf 28 Sekunden ermittelt wurde.
Die Toxizität der Verbindung ist relativ gering ; sie beträgt 600 mg/kg bei intravenöser Injektion.
Die Anwendung kann in Form von Tabletten oder Dragees, gegebenenfalls in Kombination mit anderen in analgetischen Kombinations-
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präparaten üblicherweise verwendeten Wirkstoffen und mit den üblichen Tablettierungshilfsstoffen, beispielsweise Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat oder Talkum, erfolgen. Das Verfahrensprodukt kann auch in Suspension oder Lösung, z. B. in Ölen oder Polyglykol, in Form von Kapseln verabreicht werden, sowie aus Ampullen, vorwiegend in wässeriger Lösung, injiziert werden.
Es war überraschend, dass das ss-Hydroxy- buttersäure-cyclohexylamid derart günstige analgetische Eigenschaften aufweist, da aus eigenen Versuchen bekannt ist, dass zahlreiche hinsichtlich ihrer chemischen Konfiguration mit dem Produkt vergleichbare, in der nachstehenden Tabelle aufgeführte primäre ss-Hydroxycarbon- säureamide als Analgetika nicht brauchbar sind.
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<tb>
<tb> Nr. <SEP> I <SEP> Verbindung <SEP> I <SEP> Kp. <SEP> (mm) <SEP> I <SEP> AnaIge. <SEP> tische <SEP> Wirkung <SEP> I <SEP> Dos. <SEP> 1et. <SEP>
<tb>
Verbindung <SEP> Fp. <SEP> bei <SEP> subcutaner <SEP> per <SEP> os <SEP>
<tb> Applikation <SEP> von <SEP> 1 <SEP> g/kg <SEP>
<tb> l <SEP> ss-Hydroxybuttersäure-methylamid <SEP> 90 <SEP> (0, <SEP> 1) <SEP> praktisch- <SEP>
<tb> unwirksam
<tb> 2 <SEP> ss-Hydroxybuttersäure-äthylamid <SEP> 92 <SEP> (0, <SEP> 1) <SEP> unwirksam- <SEP>
<tb> 3 <SEP> ss- <SEP> Hydroxybuttersäure-propylamid <SEP> 1600 <SEP> (4) <SEP> unwirksam
<tb> 4 <SEP> ss-Hydroxybuttersäure-n-butylamid <SEP> 106 <SEP> (0,25) <SEP> praktisch <SEP> unwirksam
<tb> 5 <SEP> ss-Hydroxybuttersäure-isobutylamid <SEP> 107 <SEP> (0,25) <SEP> praktisch <SEP> unwirksam
<tb> 6 <SEP> ss-Hydroxybuttersure-sek.-butylamid <SEP> 104 <SEP> (0,15) <SEP> unwirksam <SEP> -
<tb> 7 <SEP> ss-Hydroxybuttersure-n-hexylamid <SEP> 129 <SEP> (0,15) <SEP> sehr <SEP> mässig <SEP> 1 <SEP> g/kg
<tb> (1,
<SEP> 5 <SEP> g/kg <SEP> per <SEP> os)
<tb> 8 <SEP> ss-Hydroxybuttersure-allylamid <SEP> 98 <SEP> (0,1) <SEP> unwirksam <SEP> -
<tb> 9 <SEP> ss-Hydroxybuttersure-2-methyl-cyclohexyl- <SEP> 81 <SEP> unwirksam <SEP> amid <SEP> (1, <SEP> 5 <SEP> g/kg <SEP> per <SEP> os)
<tb> 10 <SEP> ss-Hydroxybuttersure-4-methyl-cyclohexyl- <SEP> 105 <SEP> unwirksam <SEP> amid <SEP> (1, <SEP> 5 <SEP> g/kg <SEP> per <SEP> os)
<tb>
Die vorstehend als praktisch unwirksam" bezeichneten Verbindungen besitzen lediglich eine angedeutete analgetische Wirksamkeit, die jedoch eine praktische Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel nicht zulässt. Die nach den Ziffern 9 und 10 angeführten Verbindungen sind so schwer löslich, dass sie nicht injiziert, sondern nur per os verabreicht werden konnten.
Für die Verbindung Nr. 7 gilt das gleiche ; die Verbindung hat nur eine sehr mässige analgetische Wirksamkeit, die auch nur sehr kurz andauert ; abgesehen von ihrer sehr schlechten Löslichkeit, ist die Verbindung auch im Hinblick auf das Verhältnis wirksame Dosis zur letalen Dosis als Analgetikum nicht zu verwenden. Die Löslichkeit des ss-Hydroxybuttersäure- - cyclohexylamids in Wasser von Zimmertempe-
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hexylamids nur 2% und des ss-Hydroxybutter- säure-2-methyl-cyclohexylamids sowie des ss-Hydroxybuttersäure-4-methylcyclohexylamids weniger als 2%.
Im Vergleich mit dem bekannten Hydracrylsäure-cyclohexylamid ist das neue ss-Hydroxy- buttersäure-cyclohexylamid sowohl analgetisch erheblich besser wirksam als auch bei subcutaner Applikation weniger toxisch. Bei subcutaner Verabreichung von 5% igen Lösungen in 50%igem Propylenglykol an Mäuse zeigen 500 mg/kg
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Stehen ist die hellgelbe Lösung völlig klar geblieben, woran zu erkennen ist, dass sich praktisch keine ss-Cyclohexylamino-buttersäure als Nebenprodukt gebildet hat. Der Äther wird verdampft, wobei der Rückstand erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester werden etwa 25 g ss-Hydroxybuttersäure-cyclohexylamid vom Fp.
85-86 C erhalten.
Beispiel 3 : 22 g ss-Acetoxy-buttersäure- chlorid in 100 cm3 Äther werden unter Kühlung und Rühren mit 27 g Cyclohexylamin in 100 cm3 Äther versetzt. Nach Absaugen des Cyclohexylamin-hydrochlorids wird das Filtrat einmal mit Wasser durchgeschüttelt. Nach dem Kochen und Abdestillieren des Äthers erstarrt der Rückstand. Das so erhaltene ss-Acetoxy-buttersäure- cyclohexylamid wird mit 100 cm3 2n-Natronlauge und 75 cm3 Alkohol 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Neutralisieren mit 2n-Salzsäure wird eingeengt und mit Essigester extrahiert. Es werden etwa 20 g ss-Hydroxybutter- säure-cyclohexylamid erhalten, dessen Fp. nach dem Umkristallisieren aus Essigester 850 C beträgt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen ssHydroxybuttersäure-cyclohexylamids, dadurch ge- kennzeichnet, dass man in Cyclohexylamin einen Buttersäurerest der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet, gegebenenfalls stufenweise, einführt und nötigenfalls in den dabei enthaltenen Verbindungen eine in die -Hydroxygruppe überführbare Gruppe in diese umwandelt.