DE2063173C3 - 3- (5- Bromph enyl-2-tetr az olyl) propionylamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
3- (5- Bromph enyl-2-tetr az olyl) propionylamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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- DE2063173C3 DE2063173C3 DE19702063173 DE2063173A DE2063173C3 DE 2063173 C3 DE2063173 C3 DE 2063173C3 DE 19702063173 DE19702063173 DE 19702063173 DE 2063173 A DE2063173 A DE 2063173A DE 2063173 C3 DE2063173 C3 DE 2063173C3
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Description
in der Y ein Wasserstoff- oder Bromatom und R ein Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinorest
ist.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Tetrazolylpropionylhalogenid der allgemeinen Formel
— N—CHt- C—X
N=N
in der X ein Halogenatom ist, mit einer Verbindung der Formel R—H, in der R die oben angegebene
Bedeutung besitzt, umsetzt.
3. Entzündungshemmendes Mittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und
üblichen Hilfsstoffen.
35
Die Erfindung betrifft 3-(5-Bromphenyl-2-tetrazolyl)propionylamide,
bei denen der Amidteil von einem heterocyclischen Amin gebildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
N-N-C2H4-C-R
N = N
in der Y ein Wasserstoff- oder Bromatom und R ein Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinorest ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht durch Aminierung des entsprechenden Tetrazolylpropionylhalogenids
hergestellt werden, wobei man von der entsprechend substituierten Tetrazolylpropionsäure
ausgeht. Geeignete Halogenierungsmittel sind u. a. Cyanurchlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid.
Das Tetrazolylpropionylhalogenid wird dann mit dem entsprechenden cyclischen Amin aminiert.
Obwohl die Reaktionsbedingungen nicht kritisch sind, ist es günstig, die Halogenierung in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Chloroform, durchzurühren. Die Aminierung wird ebenfalls günstigerweise
in einem Lösungsmittel für das Amin durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Tetrahydrofuran.
Die Halogenierung kann voi teilhaft unter Rückflußbedingungen durchgeführt werden, während
N-N-C2H4-C-OH
N = N
N-N-C2H4-C-Cl
N = N
N-N-C2H4-C-R
N = N
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können verwendet werden zur Herstellung von entzündungshemmenden
Mitteln.
Geeignete Arzneimittel können durch Zusammengeben einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen
Verbindungen als aktiver Bestandteil, mit Füllstoffen, Trägermaterialien, Streckmitteln und Exzipientien,
wie sie allgemein für pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden, hergestellt werden. Die Arzneimittel
können in flüssiger oder fester Form, als Tabletten, Kapseln, Suspensionen und ähnliche Dosierungsformen
hergestellt werden, die Tür orale, intraperitoneale und andere übliche Verabreichungen geeignet
sind. Die aktiven Bestandteile können mit den üblichen Verdünnungsmitteln oder Tablettierungshilfsmitteln, wie Cellulosepulver, Maisstärke, Lactose,
Talcum und ähnlichen entsprechend den üblichen Herstellungsverfahren vermischt werden. Die Einheitsdosen
(mg) der aktiven Bestandteile in dem Arzneimittel können so variiert werden, daß die verwendete
Menge geeignet ist, um das gewünschte therapeutische Ergebnis zu erzielen, ohne daß unerwünschte
Nebenwirkungen auftreten und um eine ausreichende Variation der verabreichten Dosen zu
ermöglichen.
Versuchsbericht
Es wurde eine entzündungshemmende Wirkung beobachtet, wenn Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen
Verbindungen als aktiven Bestandteil enthielten, oral einer statistisch ausgesuchten Gruppe
von Ratten, die zwischen 260 und 400 g wogen, verabreicht wurden. Die aktiven Bestandteile wurden
nach einem Verfahren bewertet, bei dem durch intra-
pleurale Verabreichung von Evans-Blau und Carragenen
(0,075% Evans-Blau, 0,025% Carragenen) eine Rippenfellentzündung verursacht worden war
(L. F. S a η c i 11 i o, J. Pharmacol. Exptl. Ther.,
Bd. 168, S. 199, 1969). Das entzündungshemmende Arzneimittel wurde oral eine Stunde, bevor die Lösung
intrapleural verabreicht wurde, in einer Dosis von 1 mMol/kg gegeben. 6 Stunden nach Verabreichung
des Reizstoffes wurden die Tiere getötet und das Pleuralexsudat gemessen.
Für jede Bestimmung wurden Gruppen von 7 Tieren verwendet. Bei dieser Versuchsanordnung wurde
durch Phenylbutazon eine prozentuale Abnahme des Pleuralexsudats von 31,1% erzielt. Im Vergleich
hierzu erreichte man durch die Verbindung des Beispiels 1 eine prozentuale Abnahme von 61,2%. Die
relative Wirksamkeit der Verbindungen mit einer 95%igen Sicherheit, bestimmt mit halblogarithmischen
Dosisintervallen, verglichen mit Phenylbutazon, betrug daher 4,98:1. Die Verbindung nach Beispiel 3
ergab eine Abnahme von 54,4% und die Verbindung nach Beispiel 4 eine solche von 47,1%.
Die erfindungsgemäßen 3-(5-Bromphenyl-2-tetrazolyl)-propionylamide
wurden nach dem oben angegebenen Verfahren untersucht und mit den bekannten Verbindungen Acetylsalicylsäure und Phenylbutazon
verglichen. In der folgenden Tabelle bedeuten E: A und E: P das biologische Wirksamkeitsverhältnis der experimentellen Pleuralexsudate (E) zu
den Pleuralexsudaten, die bei Anwendung der Vergleichsverbindung Acetylsalicylsäure (A) und Phenylbutazon
(P) erhalten wurden.
| I Tabelle I | Y | R | E:A | E:P |
| j Verbindung | ||||
| j nach Beispiel | H | Piperidino | 0,78 | 0,89 |
| ! ι | H | Morpholino | 0,81 | 0,93 |
| 3 | H | Pyrro | 0,92 | 1,05 |
| 4 | lidino | |||
| — | 1,00 | |||
| Phenylbutazon | 1,00 | — | ||
| Acetyl | ||||
| salicylsäure | ||||
Verbindung
nach Beispiel
nach Beispiel
LD50
(mg/kg) (mMol/kg)
1
2
3
4
Phenyl-
2
3
4
Phenyl-
H Piperidino 1000 2,75
Br Piperidino >1000 >2,26
H Morpholino 681 1,86
H Pyrrolidino > 600 > 1,72
— 421 1,37
3-[5-(3-Bromphenyl)-2-tetra7,olyl]-propionylpiperidid
Ein Gemisch aus 32 g (0,108 Mol) 3-[5-(3-Bromphenyl)-2-tetrazolyl]propionsäure
und 80 g Thionylchlorid in 250 ml trockenem Chloroform wurde 16 Stunden unter Rückfluß gerührt. Beim Abdampfen
des Lösungsmittels und überschüssigem Reagens
ι ο unter vermindertem Druck erhielt man ein lohfarbenes
Ul, das in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst wurde. Hierzu wurden 20 ml destilliertes Piperidin in
100 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt.
Das Tetrahydrofuran wurde dann unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand mit 110,1 n-Salzsäure
gut verrieben. Das entstehende halbfeste Produkt wurde in 700 ml Äther aufgenommen und mit 300 ml
einer 3%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Ätherlösung wurde dann über Calciumchlorid
getrocknet, filtriert und im Kühlschrank gekühlt; hierbei schieden sich 25 g (69%) lohfarbene
Nadeln von 3-[5-(3-Bromphenyl)-2-tetrazolyl]propionylpiperidid, Fp. 69° C, ab.
Analyse für C15H18N5OBr:
Berechnet ... C 49,46, H 4,98%;
gefunden .... C 49,66, H 5,49%.
gefunden .... C 49,66, H 5,49%.
Das Infrarot-Spektrum (10% CHCl3) zeigte die erwartete
Absorption für ein tertiäres Amid bei 1640 cm"1.
3-[5-(3,5-Dibromphenyl)-2-tetrazolyl]-propionylpiperidid
Entsprechend dem Beispiel 1 wurden aus 10 g (0,027 Mol) 3 - [ 5 - (3,5 - Dibromphenyl) - 2 - tetrazolyl]-propionsäure
9,5 g (81%) 3-[5-(3,5-Dibromphenyl)-2-tetrazolyl]propionylpiperidid,
Fp. 115° C, nach Umkristallisieren
aus wäßrigem Methanol, erhalten.
Analyse für Q5HnBr2N5O:
Berechnet ... C 40,61, H 3,86%;
gefunden .... C 40,86, H 3,78%.
Analyse für Q5HnBr2N5O:
Berechnet ... C 40,61, H 3,86%;
gefunden .... C 40,86, H 3,78%.
In dieser Tabelle bedeuten Werte < 1, daß die Verbindung stärker wirksam ist als die Vergleichsverbindungen.
Es wurde auch die Toxizität als LD50 bei Mäusen bestimmt
(L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η, J. Pharmacol.,
Bd. 96, S. 99, 1947). Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
3-[5-(3-Bromphenyl)-2-tetrazolyl]-propionylmorpholid
Entsprechend dem Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Morpholin an Stelle von Piperidin,
wurden aus 7 g (0,024 Mol) 3-[5-(3-Bromphenyl)-2 - tetrazolyl]propionsäure 6 g(68%) 3 - [ 5 -(3 - Bromphenyl)
- 2 - tetrazolyl]propionylmorpholid, Fp. 129° C, nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol,
erhalten.
Analyse für C14H1&BrN5 O2:
Berechnet ... C 45,91, H 4,40%;
gefunden .... C 45,90, H 4,57%.
gefunden .... C 45,90, H 4,57%.
3-[5-(3-Bromphenyl)-2-tetrazolyl]-propionylpyrrolidid
Entsprechend dem Beispiel 1, jedoch unter Verwendung
Von Pyrrolidin an Stelle von Piperidin wurden
aus 17 g (0,057 Mol) 3 - [ 5 - (3 - Bromphenyl) - 2 - tetrazolyl]propionsäure
7,1 g (36%3 3-[5-(3-Bromphenyl)-2-tetrazolyl]propionylpyrrolidid,
Fp. 700C, nach dem Umkristallisieren aus Heptan, erhalten.
Analyse für C14H16BrN5O:
Berechnet ... C 48,01, H 4,62%; gefunden .... C 48,25, H 5,00%.
Claims (1)
1. 3 - (5 - Bromphenyi - 2 - tetrazolyl)propionylamide
der allgemeinen Formel
N —N-CHi -C-R
N=N
die Aminierung bei Raumtemperatur gut abläuft. Andere Lösungsmittel Tür die Halogenierung sind
Benzol und Toluol und andere Halogenierungsmittel sind Tiiionylbromid und Phosphoroxychlorid.
Die jeweiligen 3-(5-Brornphenyl-2-tetrazolyl)propionsäuren können gemäß dem in der US-PS 34 53 285
angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellung dieser Verbindungen wird durch die folgenden Reaktionsgleichungen angegeben, in
denen Y und R die oben angegebene Bedeutung haben.
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|---|---|---|---|
| US88806869A | 1969-12-24 | 1969-12-24 | |
| US88806869 | 1969-12-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| DE2063173B2 DE2063173B2 (de) | 1976-09-30 |
| DE2063173C3 true DE2063173C3 (de) | 1977-05-18 |
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