DE1104499B - Verfahren zur Herstellung neuer aminosubstituierter Triphenylaethylenverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer aminosubstituierter Triphenylaethylenverbindungen

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DE1104499B DEST13414A DEST013414A DE1104499B DE 1104499 B DE1104499 B DE 1104499B DE ST13414 A DEST13414 A DE ST13414A DE ST013414 A DEST013414 A DE ST013414A DE 1104499 B DE1104499 B DE 1104499B
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Description

DEUTSCHES
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von ammosubstituierten Triphenyläthylenderivaten, und zwar von l,l,2-Tris-aryl-3-tert.-aminopropenen-(l) sowie den Salzen dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
R"
C = C
in der R und R' Wasserstoff, niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptoreste oder Halogenatome, R" Wasserstoff, einen niedermolekularen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptorest und — N — B einen basischen tertiären Aminorest bedeuten.
Falls in der oben angegebenen allgemeinen Formel I R, R' und R" niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptoreste bedeuten, so enthalten diese vorzugsweise 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome. Als Beispiele solcher spezieller Reste seien Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Methylmercapto, Äthylmercapto, Propylmercapto, Isopropylmercapto, Butylmercapto, Isobutylmercapto genannt. Falls R und R' Halogenatome bedeuten, so können sie jedes der vier Halogene Fluor, Chlor, Brom oder Jod darstellen. In jeder gegebenen Verbindung können R, R' und R" gleich oder verschieden sein, und sie können in jeder der verfügbaren Stellungen des Benzolrings stehen.
In der oben angegebenen allgemeinen Formel I bedeutet — N = B einen basischen tertiären Aminorest. Diese tertiären Amine sind ausreichend basisch, um mit anorganischen oder organischen Säuren leicht Säureadditionssalze zu bilden, und sie gehören dem Typ -N(Y)(Y') an, wobei Y und Y' aliphatische Substituenten sind, wie beispielsweise niedermolekulare Alkylreste, Cycloalkyl-, Alkenylreste. Y und Y' können auch unter Bildung eines heterocycüschen Ringes verbunden sein. Eine bevorzugte Gruppe für — N = B umfaßt Reste, wie mit niedermolekularen Alkylresten disubstituierte Aminogruppen, den Piperidyl-(l)-, Pyrrolidyl-(l)-und Morpholinyl-(4)-rest, sowie durch niedermolekulare Alkylreste substituierte Piperidyl-(l)-, Pyrrolidyl-(l)- und Morpholinyl-(4)-reste. In den Dialkylaminoresten können die Alkylreste 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome besitzen, und sie können gleich oder verschieden sein.
Verfahren zur Herstellung
neuer aminosubstituierter
Triphenyläthylenverbindungen
Anmelder:
Sterling Drug Inc.,
New York, N. Y. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. F. Zumstein, Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 5. Februar 1957
Bill Elpern, Delmar, N. Y. (V. St. A.), ist als Erfinder genannt worden
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
H9O
R" π
Das Aminocarbinol (II) wird entweder in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes oder einer quaternären Ammoniumverbindung dehydratisiert, indem es mit einem Dehydratisierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formell in Kontakt gebracht wird. Die Dehydratisierungsmittel sind im allgemeinen saurer Natur, und sie können Mineralsäuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, organische Säuren, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure, Salze, wie Kaliumbisulfat oder Zinkchlorid, oder Anhydride, wie beispielsweise Phosphorpentoxyd oder Essigsäureanhydrid, sein. Falls gewünscht wird, die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen, kann Wärme angewandt werden, doch tritt in einigen Fällen die Wasserabspaltung leicht bei Zimmertemperatur ein.
109 540/413
3 4
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden am der drei Phenylringe bei dem Verfahren der vorliegenden
zweckmäßigsten in Form von wasserlöslichen, nicht- Erfindung auf den Verlauf der Reaktion im Hinblick
toxischen Säureadditionssalzen oder quaternären Am- auf sterische Gesichtspunkte konnte dagegen hieraus
moniumderivaten verwendet. Nichttoxische Salze sind nicht vorhergesagt werden. Weiterhin war bei den
therapeutisch verwendbare Salze, deren Anionen ver- 5 bekannten Verbindungen nicht bekannt, daß sie eine
hältnismäßig unschädlich für den tierischen Organismus besonders hervorragende herzverlangsamende Wirkung
in therapeutischen Dosen der Salze sind, so daß die besitzen.
günstigen physiologischen Eigenschaften, die die freien Beispiel 1
Basen aufweisen, nicht durch Nebenwirkungen, die den
Anionen zuzuschreiben sind, zunichte gemacht werden. io U,2-Tns-(4-methoxyphenyl)-3-dimethylamino-propen-(l)
Mit anderen Worten, die Anionen erhöhen die Toxizität f1-' R- R'> R": 4-CH3O, N = B: -N(CH3J2]
der Kationen nicht in merklichem Maße. Geeignete Eine Lösung von 10,8 g l,l,2-Tris-(4-methoxyphenyl)-
Säureadditionssalze sind die aus Mineralsäuren, wie 3-dimethylamino-propanol-(l) in 50 ml absolutem Äthanol
beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jod- wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Nach Einengen
wasserstoff säure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phos- 15 der Lösung wird der Rückstand durch Zugabe von
phorsäure, und aus organischen Säuren,_ wie Essigsäure, Essigsäureäthylester und Benzol und erneutem Einengen
Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Äthansulfonsäure der Lösung getrocknet. Der Rückstand wird aus einem
und Chinasäure, stammenden. Die quaternären Am- Gemisch Essigsäureäthylester—Äther und dann aus
moniumderivate werden durch Zugabe von Estern absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei 1,1,2-Tris-
starker Säuren zu der freien Base erhalten. Zu einer 20 (4-methoxyphenyl)-3-dimethylamino-propen-(l) in Form
bevorzugten Klasse von Estern gehören Alkyl-, Alkenyl- seines Hydrochlorids vom F. = 182 bis 1840C (korrigiert)
und Aralkylester starker anorganischer Säuren oder erhalten wird,
organischer Sulfonsäuren. Sie umfassen Verbindungen . , f r ττ πη ττπ
wie Methylchlorid, Methvlbromid, Methyljodid, Äthyl- Analyse lur C20M29W U3 · MU:
bromid, Propylchlorid, Allylchlorid, Allylbromid, Methyl- 25 Berechnet ... C 70,97% H 6,86%, Cl 8,06 %;
sulfat, Methylbenzoesulfonat, Methyl-p-toluolsulfonat, gefunden ... C 70,42%, H 6,61%, Cl 8,02%.
Benzylchlorid, Benzylbromid und substituierte Benzyl- Die freie Base, l,l,2-Tris-(4-methoxyphenyi)-3-dime-
halogenide, wie p-Chlorbenzylchlorid, p-Nitrobenzyl- thylamino-propen-(l), kann durch Behandlung einer
chlorid, p-Methoxybenzylchlorid, o-Chlorbenzylchlorid wäßrigen Lösung ihres Hydochlorids mit einem Über-
u. dgl. 30 schuß von Natronlauge und Extrahieren der so erhaltenen
Die Säureadditionss,alze werden entweder durch Auf- Base hergestellt werden. Die freie Base kann mit verlösen der freien Base in einer wäßrigen Lösung, die die schiedenen Säuren und Estern umgesetzt werden, geeignete Säure enthält, und Isolieren des Salzes durch beispielsweise mit Bromwasserstoffsäure, Chinasäure, Verdampfen der Lösung oder durch Umsetzung der Äthansulfonsäure, Methyljodid, Äthylbromid oder Benzyifreien Base und der Säure in einem organischen Lösungs- 35 chlorid, wobei das Hydrobromid, chinasaures Salz, mittel hergestellt, wobei sich in diesem Falle das Salz Athansulfonat, Methojodid, Äthobromid bzw. Benzylodirekt abscheidet oder durch Einengen der Lösung chlorid des l,l,2-Tris-(4-methoxyphenyl)-3-dimethylerhalten werden kann. amino-propens-(l) erhalten wird.
Die quaternären Ammoniumderivate werden durch Durch Ersatz des l,l,2-Tris-(4-methoxyphenyl)-3-di-
Mischen der freien Base und des Esters einer starken 40 methylamino-propanols-(l) bei der im vorstehenden
Säure in einem inerten Lösungsmittel hergestellt. Zur beschriebenen Arbeitsweise durch eine moläquivalente
Erleichterung der Reaktion kann man erhitzen, doch Menge l,2-Bis-(4-äthoxyphenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-
tritt gewöhnlich die Salzbildung leicht bei Zimmer- 3-dimethylamino-propanol-(l), l,2-Bis-(4-methoxyphe-
temparatur ein. Die quaternären Ammoniumderivate nyl)-2-(4-äthoxyphenyl)-3-dimethylamino-propanol-(l),
scheiden sich direkt ab oder können durch Einengen der 45 1-(4-Chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-2-(3-methyl-
Lösung erhalten werden. phenyl)-3-dimethylamino-propanol-(l),i,2-Bis-(4-methyl-
Es ist auch möglich, ein quaternäres Ammoniumderivat mercaptophenyl) -1 - (4-methoxyphenyl) -3-dimethylamino-
in ein anderes überzuführen, in welchem das Anion ein propanol-(l), 1,1,2-Tris-(4-methoxyphenyl)-3-diäthyl-
anderes ist. Wenn das Anion der ursprünglichen quater- amino-propanol-(l), l,l,2-Tris-(4-methoxyphenyl)-3-di-
nären Verbindung ein wasserunlösliches Silbersalz bildet, 50 propylamino-propanol-(l), l,l,2-Tris-(4-methoxyphenyl)-
so reagiert es in wäßrigem. Medium mit Silberoxyd unter 3-methyläthylamino-propanol-(l), l,l,2-Tris-(4-methoxy-
Bildung des entsprechenden quaternären Ammonium- phenyl)-3-dibutylamino-propanol-(l), l,l,2-Tris-(4-ineth-
hydroxyds, wobei das ursprüngliche Anion als Nieder- oxyphenyl) -3-dihexylamino-propanol-(l), 1,1,2-Tris-
schlag entfernt wird. Die Lösung des quaternären (4-methoxyphenyl)-3-[piperidyl-(l)]-propanol-(l), 1,1,
Ammoniumhydroxyds kann mit der gewünschten 55 2-Tris-(4-methoxyphenyl)-3-[pyrrolidyl-(l)J-propanol-(l),
schwachen oder starken Säure neutralisiert werden, l,l,2-Tris-(4-methoxyphenyl)-3-[morpholinyl-(4)]-propa-
wobei ein neues quaternäres Ammoniumsalz entsteht, nol-(l) oder l,l,2-Tris-(4-methoxyphenyl)-3-r2-methyl-
in welchem das Anion ein anderes als in dem Ursprung- piperidyl-(l)]-propanol-(l) können l,2-Bis-(4-äthoxyphe-
lichen Salz ist. Auf diese Weise können quaternäre nyl)-l-(4-methoxyphenyl)-3-dimethylamino-propen-(l)
Ammoniumderivate, in welchen das Anion aus einer 60 [I; R, R': 4-C2H5O, R": 4-CH3O, N = B: —N(CH3)2],
schwachen Säure stammt, erhalten warden. l,2-Bis-(4-methoxyphenyl)-2-(4-äthoxyphenyl)-3-dime-
Die Struktur der erfindungsgemäBen Verbindungen thylamino-propen-(l) [I; R, R": 4-CH3O, R'': 4-C2H5O,
ergibt sich aus der Art ihrer Herstellung und wurde durch N = B: — N (CH3)2], l-(4-Chlorphenyl)-l-(4-methoxy-
chemische Analyse ermittelt. Die Struktur der Ver- phenyl)-2-(3-methylphenyl)-3-dimethylamino-propen-(l)
bindungen der Formell wurde ferner durch die Ultra- 65 [I;R":4-C1, R': 3-CH3, R": 4-CH3 O, N = B: — N(CH3)2],
violett- und Infrarotspektren bestätigt, welche das l,2-Bis-(4-methylmercaptophenyl)-l-(4-methoxyphenyl)-
Vorliegen einer Siilbenstruktur zeigen. 3-dimethylamino-propen-(l) [I; R, R': 4-CH3S, R":
Es war bereits bekannt, aus tertiären Aminodia.yl- 4-CH3O, N = B: —N(CH3)2], l,l,2-Tris-(4-methoxy-
alkanolen durch Dehydratisierung die entsprechenden phenyl)-3-diäthylamino-propen-(l) [I; R, R', R": 4-CH3O,
tertiären Aminodiarylalkans herzustellen. Die Wirkung 70 N = B:—N(C2Hg)2], l,l,2-Tris-(4-methoxyphenyl)-3-di-
ι IU4 4yy
propylamino-propen-(l) [I; R, R', R": 4-CH3O, N = B:
— N (C3 H7) 2], 1,1,2 -Tris - (4- methoxyphenyl) - 3 - methyläthylamino-propen-(l) [I; R, R', R": 4-CH3O, N = B: -N(CH3) (C2H5)], l,l,2-Tris-(4-methoxyphenyl)-3-dibutylamino-propen-(l) [I; R, R', R": 4-CH3O, N = B:
— N(C4H9)J, l,l,2-Tris-(4-methoxyphenyl)-3-dihexylamino-propen-(l) [I; R, R', R": 4-CH3O, N = B:
— N (C6H1S)2], l,l,2-Tris-(4-methoxyphenyl)-3-[piperidyl-(I)]-propen-(1) [I; R, R', R": 4-CH3O, N = B: -NC5H10], l,l,2-Tris-(4-methoxyphenyl)-3-[pyrrolidyl-(l)]-propen-(l) [I; R, R', R": 4-CH3O, N = B: — NC4H8], l,l,2-Tris-(4-methoxyphenyl)-3-[morpholinyl-(4)]-propen-(1) [I; R, R', R": 4-CH3O, N = B: —NC4HgO] bzw. l,l,2-Tris-(4-methoxyphenyl)-3-[2-methyl-piperidyl-(l)]-propen-(l) [I;R,R',R":4-CH3O,N = B:-NC5H9(CH3)] erhalten werden.
Beispiel 2
l,l,2-Triphenyl-3-[piperidyl-(l)]-propen-(l)
[I; R, R', R": H, N = B: — NC5H10]
Ein Gemisch von 2 g (0,0054MoI) 1,1,2-Triphenyl-3-£piperidyl-(l)]-propanol-(l) und 1,5 g (0,0087 Mol) p-Toluolsulfonsäure wird 3 Stunden bei 120 bis 1250C gerührt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches gibt man 20 ml absolutes Äthanol zu, erwärmt das Gemisch zur Erzielung der Lösung und kühlt dann in einem Eisbad. Das abgeschiedene Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und bei 75° C getrocknet, wobei l,l,2-Triphenyl-3-[piperidyl-(l)]-propen-(l) in Form seines p-Toluolsulfonats vom F. = 210 bis 212°C(korrigiert) erhalten wird.
Analyse für C26H27N · C7H8O3S:
Berechnet ... C 75,38 0I0, H 6,71 %, S 6,10 %;
gefunden ... C 75,33 °/0, H 6,55 %, S 6,10 %.
Das Hydrochlorid des l,l,2-Triphenyl-3-[piperidyl-(l)]-propens-(l) wird in Form eines weißen Pulvers vom F. = 242 bis 245,5° C (korrigiert) nach Umkristallisation aus Methylisobutylketon erhalten. Ultraviolettspektrum: Maxima bei 228 und 272 πιμ, E = 23434 und 10896.
Die pnarmakologische Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in Form ihrer Säureadditionssalze zeigte, daß diese als herzverlangsamende Mittel (cardiac antiaccelerators) und Coronardilatatoren wertvoll sind. Sie besitzen eine Wirkungsart, die derjenigen des Veratramins ähnlich ist, und sind daher bei der Behandlung von Hypertensionszuständen brauchbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch viel weniger toxisch als das Veratramin. So wurde beispielsweise festgestellt, daß l,l,2-Tris-(4-methoxyphenyl)-3-dimethylamino-propen-(l) bei intravenöser Verabreichung bei Mäusen einen LD50-Wert von 30 ± 1 mg/kg und bei oraler Verabreichung einen LD50-Wert von 385 ± 85 mg/kg besitzt, während diese Werte für Veratramin 3,68 ±0,24 mg/kg bzw. 13 ±2,1 mg/kg betragen. l,l,2-Tris-(4-methoxyphenyl)-3-dimethylamino-propen-(l) besitzt eine approximative wirksame Dosis (AED50) von 31 γ je Herz als herzverlangsamendes Mittel bei Messung am isolierten Kaninchenherz und eine coronardilatatorische Wirksamkeit, die das 2- bis 2,6fache derjenigen des Papaverins beträgt bei Messung am isolierten durchströmten Kaninchenherz. Die Verbindungen können oral als Tabletten oder Kapseln, zubereitet mit üblichem Träger, oder parenteral oder intravenös in wäßrigen Lösungen verabreicht werden.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung neuer aminosubstituierter Triphenyläthylenverbindungen der allgemeinen Formel
35
40
C R' B /■ ~~ \ . \—:—/ CH2-N = R"
in der R und R' Wasserstoff oder niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptoreste oder Halogenatome, R" Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptorest und —-N = B einen tertiären Aminorest bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
OH R' C-CH CH0 = B , —N
R"
in der R, R', R" und — N = B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Dehydratationsmittel in Kontakt bringt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in deren Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen verwendet werden, in deren allgemeiner Formel R, R' und R" niedermolekulare Alkoxyreste und — N = B einen mit niedermolekularen Alkylgruppen disubstituierten Aminorest bedeuten.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Französische Patentschriften Nr. 1 021 301, 971 077.
109 540/413 4.61
DEST13414A 1957-02-05 1958-02-04 Verfahren zur Herstellung neuer aminosubstituierter Triphenylaethylenverbindungen Pending DE1104499B (de)

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