DE2257715C2 - N-substituierte 6-Methylen-6-desoxy-14-hydroxydihydronormorphinderivate - Google Patents
N-substituierte 6-Methylen-6-desoxy-14-hydroxydihydronormorphinderivateInfo
- Publication number
- DE2257715C2 DE2257715C2 DE2257715A DE2257715A DE2257715C2 DE 2257715 C2 DE2257715 C2 DE 2257715C2 DE 2257715 A DE2257715 A DE 2257715A DE 2257715 A DE2257715 A DE 2257715A DE 2257715 C2 DE2257715 C2 DE 2257715C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- deoxy
- methylene
- hydroxydihydronormorphine
- derivatives
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- -1 phosphomethylene Chemical group 0.000 claims description 4
- YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N (+)-cyclazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CC1CC1 YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950002213 cyclazocine Drugs 0.000 claims description 3
- 241000444674 Narcotica Species 0.000 claims description 2
- HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N Noroxymorphone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4 HLMSIZPQBSYUNL-IPOQPSJVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YHFXJKYHUWPWSJ-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].OS([O-])=O.OS([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].OS([O-])=O.OS([O-])=O YHFXJKYHUWPWSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopropane Chemical compound ClCC1CC1 ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N methylenetriphenylphosphorane Chemical group C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C)C1=CC=CC=C1 XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019381 petroleum wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft N-substituierte 6-Methylenb
desoxy-H-hydiOxydihydronormorphinderivatc und
deren pharmazeutisch geeigneten Salze, die bei oraler
und parcnteralcr Verabreichung als Narcotica-Antagonisten bzw. Rauschgift-Antagonisten geeignet sind.
Narcolica-Antagonisten werden jetzt häufig zur Behandlung
von Rauschmittelsucht bzw. Drogensucht verwendet. Ein derartiger Narcotica-Antagonist, der bekannt
geworden ist. ist Cyclazocin und ein noch wirksamerer Narcotica-Antagonist ist N-Allylnoroxymorphon,
bekannt als Naloxon. Naloxon ist als Narcotica-Antagonist wirksam, wenn es parenteral verabreicht wird
in einer Dosis von ungefähr 0,01 mg/kg Körpergewicht. Wenn es so verabreicht wird, hält sein Narcotica-Antagonismus
ungefähr 6 Stunden lang vor. Naloxon ist nicht so wirksam als Narcotica-Antagonist wenn es oral verabreicht
wird. Bei dieser Verabreichung sind größere Dosen erforderlich, z. B. 25 mg/kg Körpergewicht des
Patienten und die Dauer der Wirksamkeit ist kürzer als wenn es parenteral verabreicht wird und sie beträgt
ungefähr 4 Stunden. Aus psychologischen Gründen ist es ungünstig, Narcotica-Antagonisten parenteral zu
verabreichen. Andererseits sind zur Zeit bekannte Narcotica-Antagonisten
nicht zufriedenstellend, wenn sie oral vei abreicht werden, da sehr große Mengen erforderlich
sind, der Geschmack derartig großer Mengen überdeckt werden muß und die Wirkungszeit zwischen
den einzelnen Dosen gering ist. Es wäre daher äußerst erwünscht, wenn ein Narcotica-Antagonist zur Verfügung
stehen würde, der oral in verhältnismäßig kleinen
OH O CH2
in der R eine Allyl- oder Cyclopropylmethylgruppe bedeutet und deren pharmazeutisch geeignete Salze.
Vsrsuchsbericht
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Narcotica-Antagonismus-Wirkung untersucht
und mit der für diesen Zweck bekannten Verbindung Naloxon (N-Allylnoroxymorphon) verglichen. Dabei
wurde folgendermaßen gearbeitet:
Die Verbindung e-Methylen-ö-desoxy-N-cyclopro-
Die Verbindung e-Methylen-ö-desoxy-N-cyclopro-
j5 pylmethyl-14-hydroxy-dihydronormorphin (R gleich
Cyclopropyl; Verbindung 1) wurde an 100 Mäusen untersucht. Dabei wurde die Verbindung 1 bzw. die Vergleichsverbindung
nach Verabreichung von Morphin den Versuchstieren mit Hilfe der Magensonde verabreicht,
um zu bestimmen, wie stark die Verbindungen der Wirkung von Morphin entgegenwirken. Dabei wurden
die Zeilen bei den jeweiligen Dosen gemessen, bis die Mäuse wieder den Schwanz hoben, wenn sie sich
einer heißen Platte näherten. Dieses Verfahren ist beschrieben in einem Artikel von Goldstein und Sheehan
in Journ. Pharm. und Exper. Therap. Bd. 169, S. 175 (1969). Die Spitzenzeit für die ED5O wurde nach dem
Verfahren von Litchfield und Wilcoxon, Journ. Pharm. und Exper. Therap. Bd. 96, S. 99 (1959) berechnet.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse (Kontrollzeit
Man erhielt die folgenden Ergebnisse (Kontrollzeit
nach Verabreichung der Verbindung (EDr.o; mg/kg)).
| Zeit | ED50 (mg/kg) | Naloxon |
| (h) | Verbindung 1 | 2,1 |
| 0,5 | 0,3 | 3,3 |
| 1 | 0,7 | 5,2 |
| 1,5 | 0,7 | 25,6 |
| 2 | 1,1 | 28,6 |
| 2,5 | 1,2 | |
Aus diesen Werten geht hervor, daß die Verbindung 1
nach kurzen Zeiten 5 bis lOmal so wirksam ist wie die
ti5 Vergleichsverbindung und nach längeren Zeiten über
20mal so wirksam. Das ist ein Zeichen für ein längeres Anhalten der Wirkung.
Ferner wurde die Verbindung 6-Methylen-6-desoxy-
Anhalten der Wirkung.
Ferner wurde die Verbindung 6-Methylen-6-desoxy-N-allyl-14-hydro:;y-dihydronormorphin
(R = Allyl; 2) untersucht sowie die Acetatsalze der Verbindung 2 (Verbindung 3) und der Verbindung 1 (Verbindung 4).
Da von diesen Verbindungen nur sehr geringe Mengen zur Verfügung standen, wurden die Verbindungen 2 bis
4 nicht oral, sondern i. v. verabreicht ebenso wie die Vergleichsverbindung Naloxon. Nach einer halben
Stunde erhielt man die folgenden Ergebnisse. Es wurden 24 Mäuse untersucht. Abgesehen von der anderen Verabreichung
wurde wie oben gearbeitet.
Verbindung
ED50
(mg/kg)
(mg/kg)
| 2 | 3 |
| 3 | 2,1 |
| 4 | 0,1 |
| Naloxon | 5 |
15
20
Auch aus diesen Werten geht die wesentlich bessere Wirksamkeit der erfit.dungsgemäßen Verbindungen
deutlich hervor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr wirksam und besitzen eine lange Wirkungsdauer wenn
sie oral verabreicht werden, z. B. sind sie in so geringen Mengen, wie 0.1 mg/kg wirksam und können in so hohen
Mengen, wie 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht κ werden und sie besitzen eine Wirkungsdauer von 8 bis
12 Stunden. Diese neuen Verbindungen werden aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit in kleinen Dosen vorzugsweise
mit pharmazeutisch geeigneten inerten Trägern zusammengegeben. Irgend ein Träger, wie er für
pharmazeutische Zubereitungen geeignet ist, kann verwendet werden. Wenn die Verbindung parenteral verabreicht
wird, ist destilliertes Wasser ein geeigneter Träger. Der Narcotica-Antagonisi kann auch rektal
durch Einbau in ein übliches Suppositorium z. B. aus Vaseline oder Wachs verabreicht werden.
Es hat sich gezeigt, daß eine Vielzahl von Salzen der
erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden kann, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, neutrale
und saure Sulfat, Phosphate, Nitrat, Acetat, Benzoav,
Salicylat, neutrale und saure Fumarat und Maleat, Terephthalat, Äthansulfonat, das Bitartrat u. a.
Außerdem können die neuen Verbindungen zur Bildung von Metallsalzen, z. B. mit Alkali und Erdalkalimetallsalzen
zusammengegeben werden, wobei Natriumsalze bevorzugt sind.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
55
30 g 14-Hydroxydihydronormorphinon wurden in das Natriumsalz umgewandelt und in 200 cm3 Chloroform
suspendiert. 8 g Chlormtthylmethylatlier in 50 cm3
Chloroform wurden zugegeben und das Gemisch unter Stickstoff atmosphäre 10 Stunden gerührt. Die Lösung
wurde dann mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene
H-Hydroxydihydronormorphinon-3-methoxymethyläther wurde aus Benzol auskristallisiert.
10 g H-Hydroxydihydronormorphinon-S-methoxymethyläther
in einer kleinen Menge Tetrahydrofuran gelöst, wurde langsam unter Rühren zu einer Lösung
von vier Äquivalenten Triphenylphosphomethylenreagens in Äthyläther zugegeben. Der Äther wurde fraktioniert
abdestilliert, wobei in periodischen Abständen Tetrahydrofuran zugegeben wurde, bis die Rückflußtemperatur
60°C betrug. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in 200 cm3 Chloroform
und 100 cm3 Wasser aufgenommen. Die Wasserschicht wurde verworfen und das Chloroform einmal mit
100 cmJ 5%iger Natronlauge gewaschen und dann dreimal
mit 100 cm3 2 η-Schwefelsäure extrahiert. Der saure Auszug wurde schnell mit konzentriertem Ammoniumhydroxid
neutralisiert und auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und die alkalische Lösung wurde mit viermal
100 cm' Chloroform extrahiert. Die ketonische Substanz wurde von der organischen Schicht entfernt durch
Auswaschen mit Natriumbisulfit-Natriumsulfit-Lösung und das Chloroform üoer Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhielt 3,9 g 6-Methylen-6-desoxy-H-hydroxydihydronormorphin-S-methoxymethyläther.
1 g e-Methylen-o-desoxy-H-hydroxydihydronormorphin-3-methoxymethyiäther
wurde in 20 cm3 1 n-HC! gelöst und 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach Zugabe von 100 cm3 Wasser wurde der pH-Wert mit Ammoniumhydroxid auf 9 eingestellt. Das
alkalische Gemisch wurde dreimal mit 100 cm3 Chloroform
extrahiert, das getrocknet und eingedampft wurde. Beim Umkristallisieren aus verdünntem Methanol erhielt
man ö-Methylen-ö-desoxy-H-hydroxydihydronormorphin,
Fp. 246° bis 2500C.
50 g ö-Methylen-ö-desoxy-K-hydroxydihydronormorphin
wurden in 200 cm3 Äthanol gelöst. Die Hälfte des Gewichtes Natriumbicarbonat und die Hälfte des
Gewichtes Allylbromid wurden zugegeben und das Gemisch 50 Stunden bei ungefähr 75°C unter Rückfluß
erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und der Alkohol unter vermindertem
Druck enifernt. Der Rückstand wurde in 100 cm3 Chloroform
aufgenommen und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der
Rückstand aus Benzol/Hexan umkristallisiert. Man erhielt b-Methylen-ö-desoxy-N-allyl-H-hydroxydihydronormorphin.
50 g o-Methylen-ö-desoxy-H-hydroxydihydronormorphin
wurden wie oben umgesetzt mit der Ausnahme, daß Cyclopropylmethylchlorid anstelle von Allylbromid
verwendet wurde. Man erhielt 6-Methylen-6-desoxy-N-cyclopropylmethyl-H-hydroxydihydronormoiphin.
100 mg ö-Methylen-ö-desoxy-N-allyl-H-hydroxydihydronormorphin
wurden in 20 cm3 verdünntem Äthanol gelöst. Es wurde ein Überschuß an verdünnter Salzsäure
(10 cm3) zugegeben und das Gemisch unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad zur Trockene eingedampft.
Das weiße Hydrochlorid kristallisierte aus Äthanol/Äther.
Beispiel 4 100 mg ö-Methylen-e-desoxy-N-allyl-H-hydroxydih-
zugegeben und das Lösungsmittel unter vermindertem .- Druck auf einem Dampfbad abgedampft. Das weiße
:S benzoat wurde aus Äthanoi/Äther umkristallisierL
25
30
35
40
45
50
55
Claims (3)
1. N-subsiituierte 6-Methylen-8-desoxy-14-hydroxy-dihydronormorpbin-derivate
der allgemeinen Formel
OH 0 CH2
in der R eine Allyl- oder Cyclopropylmethylgruppe bedeutet und deren pharmazeutisch geeignete Saize.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch!, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise an der O-Gruppe in 3-Stellung durch eine Methoxymethylgruppe
geschütztes 14-Hydroxydihydronormorphinon mit einem Überschuß an einem Phosphomethylenylid
in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel unter Rückfluß erhitzt, die Schutzgruppe abspaltet
und das erhaltene 6-Methylen-6-desoxy-14-hydroxydihydronormorphin mit Allylbromid
bzw. Cyclopropylniethylchlorid umsetzt.
3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1. gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch
geeigneten Träger zur Bekämpfung der Drogensucht.
Dosen verabreicht werden kann und der eine angemessene
längere Wirkungszeit hat als entweder Cyclazocin oder Naloxon.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Narcotica-Antagonisten zu entwickeln, der bei oraler
Verabreichung wirksamer ist als Cyclazocin und Naloxon und bei dieser Verabreichung eine längere Wirksamkeit
besitzt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch N-substituiiTte ö-Methylen-e-desoxy-M-hydroxydihydronormorphin-derivate
der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00202575A US3814768A (en) | 1971-11-26 | 1971-11-26 | 6-methylene-6-desoxy dihydro morphine and codeine derivatives and pharmaceutically acceptable salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2257715A1 DE2257715A1 (de) | 1973-05-30 |
| DE2257715C2 true DE2257715C2 (de) | 1985-06-05 |
Family
ID=22750450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2257715A Expired DE2257715C2 (de) | 1971-11-26 | 1972-11-24 | N-substituierte 6-Methylen-6-desoxy-14-hydroxydihydronormorphinderivate |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3814768A (de) |
| JP (1) | JPS5653556B2 (de) |
| CA (1) | CA974235A (de) |
| CH (1) | CH578568A5 (de) |
| DE (1) | DE2257715C2 (de) |
| FR (1) | FR2160957B1 (de) |
| GB (1) | GB1411129A (de) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4322426A (en) * | 1980-04-28 | 1982-03-30 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 17-Substituted-6-desoxy-7,8-dihydro-6α-methylnoroxymorphone narcotic antagonists |
| JPS5855258A (ja) * | 1981-09-30 | 1983-04-01 | Ricoh Co Ltd | 熱転写型カラープリンタ |
| JPS5889377A (ja) * | 1981-11-20 | 1983-05-27 | Canon Inc | ドツトプリンタ |
| US4477457A (en) * | 1982-10-28 | 1984-10-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method for inducing anorexia using nalmetrene |
| US4478840A (en) * | 1983-10-11 | 1984-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Appetite suppressing compositions and methods |
| US4535157A (en) * | 1983-11-01 | 1985-08-13 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Process for making 6-desoxy-6-methylenenaloxone and 6-desoxy-6-methylenenaltrexone |
| US4639455A (en) * | 1984-10-02 | 1987-01-27 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Means of aiding in the prevention of sudden infant death syndrome |
| US4751307A (en) * | 1985-01-17 | 1988-06-14 | Mallinckrodt, Inc. | Wittig-reaction processes |
| EP0236477B1 (de) * | 1985-09-06 | 1993-01-20 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Verwendung von 6-Methylen-6-desoxy-N-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphin |
| US5028612A (en) * | 1990-03-22 | 1991-07-02 | Hillel Glover | Method for treating emotional numbness |
| PT2561860T (pt) * | 2002-05-31 | 2018-05-08 | Titan Pharmaceuticals Inc | Dispositivo polimérico implantável para a libertação prolongada de buprenorfina |
| CN102772357B (zh) | 2003-03-31 | 2014-12-31 | 泰坦医药品公司 | 用于持续释放多巴胺受体激动剂的可植入聚合物装置 |
| CA2614289A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Braincells, Inc. | Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis |
| CN103012416B (zh) * | 2011-09-28 | 2015-07-01 | 辽宁海思科制药有限公司 | 一种盐酸纳美芬的制备方法 |
| TWI560170B (en) * | 2011-12-06 | 2016-12-01 | Lundbeck & Co As H | Process for recovery of nalmefene hydrochloride |
| CN102584840A (zh) * | 2011-12-28 | 2012-07-18 | 南京优科生物医药有限公司 | 一种制备纳美芬化合物的方法 |
| US20140005216A1 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-02 | H. Lundbeck A/S | Nalmefene for reduction of alcohol consumption in specific target populations |
| HU231191B1 (hu) | 2013-04-15 | 2021-08-30 | Szegedi Tudományegyetem | Izotóp tartalmú morfin molekulák |
| CN103204859B (zh) * | 2013-04-25 | 2015-12-02 | 四川海思科制药有限公司 | 一种盐酸纳美芬化合物及其制备方法 |
| WO2015163486A1 (en) | 2014-04-22 | 2015-10-29 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Combination of brexpiprazole and nalmefene and use thereof for treating substance-related disorders |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3162639A (en) * | 1964-12-22 | G-desoxy-ix-hydroxy-dihydromorphine |
-
1971
- 1971-11-26 US US00202575A patent/US3814768A/en not_active Expired - Lifetime
-
1972
- 1972-11-22 FR FR7241464A patent/FR2160957B1/fr not_active Expired
- 1972-11-23 GB GB5421372A patent/GB1411129A/en not_active Expired
- 1972-11-23 CA CA157,312A patent/CA974235A/en not_active Expired
- 1972-11-24 CH CH1715072A patent/CH578568A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-11-24 JP JP11849472A patent/JPS5653556B2/ja not_active Expired
- 1972-11-24 DE DE2257715A patent/DE2257715C2/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1411129A (en) | 1975-10-22 |
| FR2160957B1 (de) | 1975-11-28 |
| US3814768A (en) | 1974-06-04 |
| DE2257715A1 (de) | 1973-05-30 |
| JPS4858000A (de) | 1973-08-14 |
| CA974235A (en) | 1975-09-09 |
| JPS5653556B2 (de) | 1981-12-19 |
| FR2160957A1 (de) | 1973-07-06 |
| CH578568A5 (de) | 1976-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2257715C2 (de) | N-substituierte 6-Methylen-6-desoxy-14-hydroxydihydronormorphinderivate | |
| DE1670616C3 (de) | 14-Hydroxydihydronormorphinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3016752C2 (de) | ||
| DE1911464C3 (de) | 3,4-Dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE1914571B2 (de) | L-3hydroxy-6-oxomorphinan-verbindungen | |
| DE1518452C3 (de) | 4 substituierte 2 Benzhydryl 2 butanol Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3226921C2 (de) | Neue 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT343643B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen naphthylsubstituierten ketonen | |
| DE1963317A1 (de) | Chemische Verfahren und Produkte | |
| DE2125892C3 (de) | 23-Dihydro-S-trifIuormethyl-lH- dibenzo [23 zu 6,7] thiepine [4,5] pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutsche Präparate | |
| DE69117519T2 (de) | 14-o-p-chlorbenzoylaconin und analgetischer/entzündungshemmender wirkstoff | |
| DE1962442C3 (de) | 2-Benzoylalkylbenzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2903917C2 (de) | ||
| DE1947226C3 (de) | 1 l-Chlor-8,12b-dihydro-23-dimethyll2b-phenyl-4H [13] -oxazino [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-4,7(6H)dion und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung | |
| DE1543496A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenoxyessigsaeureamiden | |
| DE1518311B1 (de) | N-(2-Diaethylaminoaethyl)-2-methoxy-3,4- bzw. 4,5-methylendioxybenzamid und deren pharmakologisch nicht giftige Saeureadditionssalze | |
| DE2164988C3 (de) | 2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäureesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2423725A1 (de) | 5-phenyl-4-oxo-delta hoch 2,alphathiazolidinessigsaeureester | |
| DE2022899A1 (de) | N-substituierte 3-Alkoxy-14-acyloxydihydronormorphinonverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2717062A1 (de) | Arzneimittel mit antitussiver wirkung | |
| DE1111209B (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Phenylalkylolamins mit hustenreizstillenden Eigenschaften | |
| DE1470037C (de) | Oripavindenvate | |
| AT259574B (de) | Verfahren zur Herstellung der neuen 7-(Picolylamino-alkyl)-theophylline und deren Säureadditionssalzen | |
| DE1618042C (de) | ||
| AT212322B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinon-Derivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| 8125 | Change of the main classification |
Ipc: C07D489/08 |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: PHARMEDIX INTERNATIONAL, LTD., MIAMI, FLA., US |
|
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: WUESTHOFF, F., DR.-ING. FRHR. VON PECHMANN, E., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. BEHRENS, D., DR.-ING. GOETZ, R., DIPL.-ING. DIPL.-WIRTSCH.-ING. HELLFELD VON, A., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE, 8000 MUENCHEN |
|
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: BAKER CUMMINS PHARMACEUTICALS, INC., MIAMI, FLA., |
|
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: WUESTHOFF, F., DR.-ING. FRHR. VON PECHMANN, E., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. BEHRENS, D., DR.-ING. GOETZ, R., DIPL.-ING. DIPL.-WIRTSCH.-ING. HELLFELD VON, A., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE WUERTENBERGER, G., RECHTSANW., 8000 MUENCHEN |