DE2257715A1 - 6-methylen-6-desoxydihydromorphinund codeinderivate - Google Patents
6-methylen-6-desoxydihydromorphinund codeinderivateInfo
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Description
"o-Methylen-ö-desoxydihydromorphin- und
-codeinderivate
Die Erfindiing "betrifft ö-Methylen-ö-desoxydihydromorphin- und
codeinderivate und deren pharmazeutisch geeignete Salse, die bei oraler und parenteraler Verabreichung als ITarcotica-Antagonisten
bzw. Eauschgift-Antagonisten geeignet sind.
Narcotica-Antagonisten werden jetzt häufig zur Behandlung
von Rauschmittelsucht verwendet. Ein derartiger Narcotica-Antagonist,
der bekannt geworden ist, ist Cyclazocin und ein noch wirksamerer Marcotica-Antagonist ist TT-Allylnoroxymorphon,
bekannt als Üalojcon. Naloxon ist als
Narcotica-Antagonist wirksam, wenn es parenteral verabreicht
wird in einer Dosis von ungefähr 0,01 mg/kg Körpergewicht. Wenn es so verabreicht wird, hält sein Narcotica-Antagonismus
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ungefähr 6 Stunden lang vor. Naloxon ist nicht so wirksam
als liarcotica-Antagonist wenn es oral verabreicht tvird.
Bei dieser Verabreichung sind größere Dosen erforderlich,
z.B. 25 ms/kg Korpergewicht des Patienten und die Dauer
der Wirksamkeit ist kürzer, als wenn es parenteral verabreicht
wird und sie beträgt ungefähr 4 Stunden* Aus psychologischen Gründen ist es ungünstig, Harcotica-Antagonist en parenteral zu verabreichen. Andererseits sind
zur 2eit bekannte Narcctica-Antagonisten nicht zufriedenstellend,
wenn sie oral verabreicht werden, da sehr große Mengen erforderlich sind, der Geschmack derartig großer
Mengen überdeckt werden muß und die Wirkungszeit zwischen den einzelnen Dosen gering ist. Es wäre daher äußerst
erwünscht, wenn ein'Narcotica-Antagonist zur Verfügung
stehen würde, der oral in verhältnisvermäßig kleinen
Dosen verabreicht werden kann und der eine angemessen längere Wirkungszeit hat als entweder Cyclazocin oder Naloxon.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Narcotica-Antagonisten
zu entwickeln, der bei oraler Verabreichung wirksamer ist als Cyclazocin und Kaloxon und bei dieser
Verabreichung eine längere Wirksamkeit besitzt. Der Harcotica-Antagonist
soll auch parenteral verabreicht werden können und nicht teuerer oder schwieriger herzusteHen sein als
Cyclazocin oder llaloxon und daher bei der Verabreichung
billiger sein, da für längere Wirkungszeiten geringere Dosen erforderlich sind. Er soll auch einfach und schnell
im großtechnischen Maßstab hergestellt werden können, um es zu ermöglichen, die vielen Suchtkranken zu behandeln,
die es heute gibt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst, durch 6-M»thylen~
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6-desoxydihydroniorphin oder codeinderivate der
allgemeinen Formel:
allgemeinen Formel:
in der Ex, ein Wasser st off atom, eine Allyl
HHH H ^^-|H2
(C-C = C ) oder Cyclopropylmethyl( C -—<^ )-Gruppe,
HH HH ^^^·Η2
Rp ein Wasserstoffatom oder.eine Hydroxygruppe und E^
eine Hydroxy- oder Methoxygruppe bedeutet und deren
pharmazeutisch verträgliche Salze. Diese Verbindungen sind sehr xtfirksam und besitzen eine lange Wirkungsdauer, wenn sie oral verabreicht werden, z.B. sind sie in so geringen Mengen, wie 0,1 mg/kg wirksam und können in so hohen Mengen, wie 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden und sie
besitzen eine Wirkungsdauer von 8 bis 12 Stunden. Diese neuen Verbindungen werden aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit in kleinen Dosen vorzugsweise mit pharmazeutisch geeigneten inerten Trägern zusammengegeben (vermischt). Irgend ein Träger, wie er für pharmazeutische Zubereitungen geeignet ist, kann verwendet werden. Geeignete inerte Träger für die orale Verabreichung sind z.B. Wasser, Milch mit und ohne Zucker und/oder Stärke, natürliche und synthetische Fruchtsäfte, wie Orangensaft, Grapefruitsaft, Traubensaft, Ananassaft, Zitronensaft und Pflaumensaft und ge-
eine Hydroxy- oder Methoxygruppe bedeutet und deren
pharmazeutisch verträgliche Salze. Diese Verbindungen sind sehr xtfirksam und besitzen eine lange Wirkungsdauer, wenn sie oral verabreicht werden, z.B. sind sie in so geringen Mengen, wie 0,1 mg/kg wirksam und können in so hohen Mengen, wie 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden und sie
besitzen eine Wirkungsdauer von 8 bis 12 Stunden. Diese neuen Verbindungen werden aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit in kleinen Dosen vorzugsweise mit pharmazeutisch geeigneten inerten Trägern zusammengegeben (vermischt). Irgend ein Träger, wie er für pharmazeutische Zubereitungen geeignet ist, kann verwendet werden. Geeignete inerte Träger für die orale Verabreichung sind z.B. Wasser, Milch mit und ohne Zucker und/oder Stärke, natürliche und synthetische Fruchtsäfte, wie Orangensaft, Grapefruitsaft, Traubensaft, Ananassaft, Zitronensaft und Pflaumensaft und ge-
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süßte Getränke,, wie z.B. Wasser mit Geschmack} mit oder ohne
Kohlensäure. Wenn die Verbindung parenteral verabreicht wird, ist destilliertes Wasser ein geeigneter Träger. Der Narcotica-Antagonist
kann auch rektal durch Einbau in ein übliches Suppositorium verabreicht werden.
Typische Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
(a) 6-Methylen-6-de soxy-N-allyl-14-hydroxydihydronormophin.
(b) G-Methylen-G-desoxy-N-cyclopropylmethyr-i^-hydroxydihydrono
morphin.
(c) e-Methylen-G-desoxy-N-cyclopropylmethyldihydronormorphin.
(d) 6-Hethylen~6~desoxy-H-allyl-dihydronormorphin·
(e) e-Methylen-ö-desoxy-i^hydroxydihydronoraorphin.
(f) e-llethylen-G-desoxy-dihydronormorphin.
(g) 6-Methylen~6-desoxy-N-allyl-dihydronorcodein.
(g) e-Methylen-G-desoxy-N-cyclopropylmethyl-i^hydroxydi-
hydronorcodein.
(i) G-Methylen-ö-desoxy-K-allyl-i^-hydroxydihydronorcodein.
(i) G-Methylen-ö-desoxy-K-allyl-i^-hydroxydihydronorcodein.
G-Methylen-G-desoxy-^-hydroxy-dihydronorcodein.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
30 g 14-Hydroxydihydronormorphinon wurden in das Natriumsalz
umgewandelt und in 200 cm Chloroform suspendiert.
8 g Chlormethyläther in 50 enr Chloroform wurdenzugegeben
und das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre 10 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann mit verdünnter Natronlauge
und Wasser gwaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene
I^Hydroxydihydronormorphinon-J-methoxymethyläther
wurde aus Benzol auskristallisiert.
309822/1181
10 g 14-HydroxydihydronoΓmorphinon-3-methoxymethyläther
in einer kleinen Menge Tetrahydrofuran gelöst, wurde langsam unter Rühren zu einer Lösung von vier Äquivalenten
Triphenylphosphomethylenreagens in Äthyläther zugegeben. Der Äther wurde fraktioniert abdestilliert, wobei in
periodischen Abständen Tetrahydrofuran zugegeben wurde, bis die Bückflußtemperatur 60°C betrug. Die Lösung wurde bei
dieser Temperatur 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abgedampft. Der Rückstand wurde in 200 ciir Chloroform und
100 cnr Wasser aufgenommen. Die Wasserschicht wurde verworfen
und das Chloroform einmal mit 100 cnr 5%ig©3? Natronlauge
gewaschen und dann dreimal mit 100 cnr ^-Schwefelsäure
extrahiert. Der saure Auszug wurde schnell mit
konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert und auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und die alkalische Lösung
■5
wurde mit viermal 100 cnr Chloroform extrahiert. Die ketonische Substanz wurde von der organischen Schicht entfernt durch Auswaschen mit Natriumbisulfit-Natriumsulfit-Lösung und das Chloroform über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol/ Äther umkristallisiert. Man erhielt 3*9 g 6-Methylen-6-de soxy-14-hydroxydihydronormorphin-3-me thoxy-methyläther.
wurde mit viermal 100 cnr Chloroform extrahiert. Die ketonische Substanz wurde von der organischen Schicht entfernt durch Auswaschen mit Natriumbisulfit-Natriumsulfit-Lösung und das Chloroform über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol/ Äther umkristallisiert. Man erhielt 3*9 g 6-Methylen-6-de soxy-14-hydroxydihydronormorphin-3-me thoxy-methyläther.
1 g 6-Methylen-6-desoxy-14-hydroxydihydronormorphin~3-methoxymethyläther
wurde in 20 cur In-HCl gelöst und 4 Stunden
bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 100 cnr Wasser wurde der pH-Wert mit Ammoniumhydroxid
auf 9 eingestellt. Das alkalische Gemisch wurde dreimal mit 100 cnr Chloroform extrahiert, das getrocknet und
eingedampft wurde. Beim Umkristallisieren aus verdünntem Methanol erhielt man 6-Methylen-6-desoxy-14-hydroxydihydronormorphin,
Fp. 246° bis 250°C.
309822/1181
50 g 6-Methylen-6-desoxy-14-hydroxydihydrono:mOrpliin wurden
in 200 cm* Äthanol gelöst. Die Hälfte des Gewichtes Hatriumbicarbonat und die Hälfte des Gewichtes Allylbromid
wurden zugegeben und das Gemisch 50 Stunden bei ungefähr 75°C unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Baumtemperatur
abgekühlt, filtriert und der Alkohol unter ver~ minderten Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 100 cm y
Chloroform aufgenommen und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Bückstand
aus Benzol/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 6-Methylen-6-desoxy-N-allyl-14-hydroxydihydronormorphin.
Bei a ρ i e 1 2
50 g 6-Ilethylen-6-desoxy-14-hydroxydihydrono:raoirphin wurden
wie oben umgesetzt mit der Ausnahme, daß Cyclopropylmethylchlörid anstelle von Allylbromid verwendet wurde. Man erhielt
e-Methylen^G-desoxy-N-cyclopropylmethyl-i^—hydroxydihydronormorphin.
2 g 6-Methylen-6-desoxy-N-allyl-14-hydroxydihydronormoi^hin
wurden in 75 cnr Äthanol gelöst und mit überschüssigem
Diazomethan in Äther 48 Stunden bei 50O stehengelassen.
Die Lösungsmittel und überschüssiges Reagens wurden abgedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhielt G-Methylen-G-desoxy-N-allyl-'^hydroxydihydronorcodein,
Fp. 172° bis 1780C.
10 g K-Allyldihydronormorphinon-3-methoxymethyläther wurden
- 7 -309822/1181
in 100 cnr Tetrahydrofuran gelöst und drei Äquivalente
Triphenylphosphomethylenreagens in 100 cnr Tetrahydrofuran
zugegeben und das Gemisch 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 300 cnr Chloroform aufgenommen, filtriert und
die organische Schicht dreimal mit 100 cur 10%iger wäßriger
Salzsäure extrahiert. Der saure Auszug wurde schnell mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von 9
eingestellt und viermal mit 100 cnr Chloroform extrahiert, das mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft wurde. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 6-Methylen-6-desoxy-N-allyldihydronormorphin-3-methoxymethyläther,
ip. 197° bis 2O1°C.
5 g 6-Methylen-6-desoxy-N-allyi-dihy<Jronormorphin-3-methoxymethyläther
wurden vier Stunden bei Raumtemperatur in 5%iger
Schwefelsäure (aq.) stehengelassen und die Lösung dann
mit verdünnter Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert,
an der Luft getrocknet und aus Methanol umkristallisiert·
Man erhielt e-Methylen-o-desoxy-N-allyl-dihydronormorphin,
ϊρ. 235 bis 2410C.
Es hat sich gezeigt, daß eine Vielzahl von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden kann,
z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, neutrale und saure
Sulfat, Phosphate, Nitrat , Acetat, Benzoat, Salicylat, neutrale und saure Fumarat und Maleat , Terephthalat,
Äthansulfonat, das Bitartrat u.a.
Wasserlösliche Salze mit flüchtigen Säuren (z.B. Salzsäure und
' -■ 8 -
Essigsäure) können hergestellt werden durch Zugabe einer
wäßrigen Lösung von etwas mehr als einem Äquivalent der Säure zu einer wäßrigen Dispersion der Base und Eindampfen
der so erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck. Der Rückstand kann dann umkristallisiert werden· Salze nicht
flüchtiger Säuren (z.B. Orthophosphorsäure) können hergestellt werden durch Zugabe der stöchiometrischen Menge
der Säure zu einer wäßrigen Dispersion der Base und Behandlung der entstehenden Lösung in der oben beschriebenen Weise.
Salze organischer Säuren, die in Wasser schwer löslich sind, z.B. das Benzoat, können hergestellt werden durch Umsetzen
der Säure und der Base in äquivalenten Mengen in Äthylalkohol und Eindampfen der Lösung.
B e i s ρ i el_5
100 mg 6-Methyleri-6-desoxy-N~allyl-14-hydroxydihydronormorphin
wurden in 20 cnr verdünntem Äthanol gelöst. Es wurde
ein Überschuß an verdünnter Salzsäure (10 cnr) zugegeben und das Gemisch unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad
zur Trockene eingedampft. Das weiße Hydrochlorid kristallisierte aus Äthanol/Äther.
100 mg ö-Methylen-e-desoxy-N-allyl-i^hydroxydihydronormorphin
wurden in 20 ccr Äthanol gelöst. Eine Lösung von 39 mg Benzoesäure in 5 cnr Äthanol wurde zugegeben und das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf einem Dampfbad abgedampft. Das weiße Benzoat wurde aus Äthanol/Äther
umkristallisiert.
Außerdem können die neuen Verbindungen zur Bildung von
Metallsalzen, z.B. mit Alkali und Erdalkalimetallsalzen zusammengegeben werden, wobei Natriumsalze bevorzugt
sind. · -
Wie oben gesagt, beträgt eine sehr stark wirksame orale
Dosis von 6-Methylen-6-desoxydihydromorphin und codeinderivaten
und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen 0,1 bis 10,0 mg/kg Körpergewicht, wobei die Wirkungsdauer
als Narcotica-Antagonist ungefähr 8 bis 12 Stunden
anhält. Die Verdünnung der oben genannten neuen Verbindungen in irgend einem der oben erwähnten Träger kann Je nach
Wunsch variieren, wobei eine typische Verdünnung 0,5 bis
5 Gew.-% der Verbindung in irgend einem der oben genannten
inerten Träger beträgt. Obwohl, wie oben gesagt, angenommen
wird, daß die wirksamste Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung erreicht
wird, können sie jedoch auch parenteral verabreicht werden und in diesem Falle beträgt eine Verdünnung/mit der
zufriedenstellende Ergebnisse erreicht werden,0,5 bis 2 Gew.-% der Verbindung in destilliertem Wasser. Ein ausgezeichneter
Narcotica-Antagonismus wird beobachtet mit Dosen von 0,02 bis 2,0 mg der Verbindung pro kg Körpergewicht
des Patienten. Die Verbindungen können auch rektal verabreicht werden, indem sie in Suppositorien eingearbeitet
werden, z.B. aus Vaselin oder Wachs.
PATENTANSPRÜCHE:
309822/1181
Claims (8)
- PATENTANSPHÜCHE/\y e-Methylen-ö-desoxy-dlhydromorphin und codeinderivate der allgemeinen Formel:in der H, ein Wasserstoff atom, eine Allyl- oder Cyclopropylmethylgruppe, Bo ein Vaseerstoffatom oder eine Hydroxygruppe und H, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe bedeutet und deren pharmazeutisch geeignete Salze·
- 2) Verfahren zur Herstellung von 6-Methylen-6-deeoj^- dihydrononnorphinderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Dihydronormorphinonderivat mit einem Überschuß an einem Phospho-
- -309822/1181
- methylenylü in, einen flüchtigen organischen Lösungsfflittel unter Rückfluß erhitzt.
- 5) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Dihydronormorphinon-3-methoxy-methylätherderivat mit einem Überschuß an einem Phosphomethylenylid in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel unter Eückfluß erhitzt und den Äther des 6-Methylen-6-desoxydihydronormorρhin-3-IQethoxyJaethylderivats anschließend mit verdünnter Säure und einem. verdünnten Hydroxid umsetzt. :Verfahren nach Anspruch 3? dadurch gekennzeichnet , daß man als Mhydronormorphinonderivat 14-Hydroxydihydronormorphinon oder H-Allyldihydronormorphinon verwendet.5) Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet , daß man als Phosphomethylenylifl Iriphenylphosphomethylen verwendet.
- 6) Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger in Arzneimitteln·
- 7) Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß der Anteil der Verbindung 0,5 bis 2. Gew.-% beträgt.
- 8) Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet , daß der Träger Wasser ist.309822/1
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