HU231191B1

HU231191B1 - Izotóp tartalmú morfin molekulák

Info

Publication number: HU231191B1
Application number: HU1300221A
Authority: HU
Inventors: Fülöp Ferenc dr.; Mándity István dr.
Original assignee: Szegedi Tudományegyetem
Priority date: 2013-04-15
Filing date: 2013-04-15
Publication date: 2021-08-30
Also published as: EP3312183A1; US9447108B2; EP2986612A1; HUP1300221A2; EP2986612B1; EP3312183B1; WO2014170704A1; US20160052931A1

Abstract

A találmány a morfingyűrű 7,8-as helyzetében deuterált új morfinszármazékokra, továbbá ezek előállítására szolgáló eljárásra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. Az új deuterált morfin származékok erős és szelektív μ-opioid receptor kötődési tulajdonságot mutatnak, amely kisebb dózisok alkalmazásánál előnyösen erősebb fájdalomcsillapító hatást eredményez, ezáltal csökkenthetők a mellékhatások a hidrogénezett származékokkal ellentétben. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók például a fájdalom kezelésére vagy köhögés ellenes szerként a kábítószerrel való visszaélés kisebb kockázata mellett.

Description

Izotóp tartalmú morfin molekulák

A TALÁLMÁNY HÁTTERE

1. A találmány műszaki területe

A találmány új deuterált (I) általános képletű morfinszármazékokra, és ezek sztereoizomereire, ide értve az enantiomereket, diasztereomereket, racém elegyeket, az enantiomerek keverékeit, vagy ezek kombinációit; és ezek tautomereire és sóira vonatkozik. A találmány kiterjed továbbá a vegyületek előállítási eljárására, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre.

2. A technika állásának ismertetése

A morfin az ópiátok családjába tartozó, az akut és kónikus fájdalmak terápiájában egyik leggyakrabban alkalmazott fájdalomcsillapító hatású vegyület. A krónikus fájdalom egyik példája a daganatos betegségek során fellépő fájdalom. Az akut fájdalom példája a műtétek után fellépő fájdalom. A morfin egy hatásos rutinszerűen alkalmazott human fájdalomcsillapító gyógyszer. Példaként említve egy operáción átesett páciens esetében tipikusan 510 mg-nyi morfint szoktak alkalmazni a műtét utáni fájdalmak enyhítésére. Bizonyos esetekben, ha a betegnek extrém fájdalmai vannak (pl. súlyos égési sérültek vagy daganatos betegek) ennél nagyobb dózisú morfin alkalmazása szükséges. Közepes és súlyos fájdalmak csillapítására tipikusan 70 kg testsúly kilogrammonként 10 mg morfin szükséges, 4 óránként, intramuszkulárisan adagolva. A tipikus dózis a 4 óránkénti 5 és 20 mg tartományba esik a fájdalom súlyosságától függően. Szájon át történő alkalmazásban a dózis 8-20 mg közötti tartományba esik, de az orálisan alkalmazott morfin jóval gyengébb fájdalomcsillapító hatású. Súlyos posztoperatív fájdalom vagy veszélyhelyzet esetén elsősorban az intravénás adagolás használatos. Ezekben az esetekben a dózis tartomány intravénásán 4-10 mg, és ennek a fájdalomcsillapító hatása szinte azonnal érezhető. (Hardman, J. G.; Limbird, L. E.; Molinoff, P. B.; Ruddon, R. W. Goodman Gilman, A. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition, 1996).

A dihidromorfin hasonló mellékhatás profillal rendelkező, a morfinnál kissé erősebb fájdalomcsillapító hatású vegyület. A dihidromorfin jobb biohasznosulással rendelkezhet orális alkalmazás esetén, mint a morfin. A morfinénál gyorsabb a hatás beállása és hosszabb ideig - tipikusan 4-7 órán át - tarthat. Napjainkban a dihidromorfint a leggyakrabban Japánban, valamint számos európai és ázsiai országban alkalmazzák. Az ENSZ 1993-as jelentése szerint a dihidromorfin használata növekszik bizonyos közép-európai országokban és később ugyanerről számolt be a WHO és az EU is, bár a felmérés nem kezeli külön a dihidromorfin (Paramorfan) fájdalomcsillapítóként történő alkalmazását, és más gyógyszerek előállítására történő alkalmazását. Utóbbiként az Egyesült Államokban is nagy jelentőséggel bír, itt kizárólag intermedierként ismert a dihidrokodein gyártásában, valamint egyéb gyógyszerek, mint például a hidrokodon, a hidromorfon és hasonló gyógyszerek bizonyos előállítási eljárásában (http://en.wikipedia.org/wiki/Dihydromorphine).

Az ópiátok mind a mai napig igen nagy hatékonysággal alkalmazott fájdalomcsillapítók, jóllehet számos kellemetlen és/vagy nemkívánt mellékhatással rendelkeznek, például a rövid hatástartam, légzésdepresszió, hányinger, székrekedés, bő vizelés, és az eufória, ezen kívül függőséget okoznak. Az ópioid-származékok eufórikus hatása képezi a velük való visszaélés alapját. Sőt a visszaélés veszélye miatt a morfinnak egy igen hatékony és gyors hatású diacetilezett származékát, a heroint, nem is alkalmazhatják a klinikai gyakorlatban.

Az előbb említett anyagok ezen kettőssége, nevezetesen, hogy fontos gyógyászati jelentőségük mellett viszszaélésre is lehetőséget adnak, már régóta ismert tény (Dr. Jung S. értekezése; dgra.de/studiengang/pdf/masterjung_s.pdf és az itt felsorolt referenciák). Ennek következtében alakult meg az a nemzetközi ellenőrző szervezet, már a múlt század elején, melynek feladata az illegális használat visszaszorítása, és a molekulák szabályozott gyógyászati és kutatási célú alkalmazásának biztosítása (Bayer I., Ghodse H.; Evolution of International Drug Control, 1945-1995, Bulletin on Narcotics Volume LI, United Nation Office on Drugs and Crime, 1999).

A szigorú szabályozások ellenére is a világ országainak többségében komoly egészségügyi és társadalmi problémát okoznak az illegális használatba kerülő pszichoaktív anyagok. Érdekesség, hogy az Egyesült Államokban, ahol a világon egyik legjobban virágzik az illegális drogok piaca (2004 INCB report: E/INCB/2004/1), komoly problémát éppen a receptre felírt opioid fájdalomcsillapítók - különösen a morfin, oxikodon, hidrokodon, kodein tartalmúak - jelentenek.

Az Egyesült Államokban működő szervezet [National Institute of Drug Abuse (NIDA, InfoFacts 2005)] szerint az opioidokkal történő visszaélés és az általuk okozott függőség hozzájárulhat más igen súlyos egészségügyi problémákhoz, ideértve például a hepatitist és a HÍV terjedését (a szereket használók körében gyakori a tűcsere és a védekezés nélküli szex), a májra és szív-érrendszerre gyakorolt károsító hatásukat, amely a szívfrekvencia rendellenességtől egészen az infarktusig terjedhet, és a májkárosító hatásukat Az opioid származékokkal való visszaélés gyakran összekapcsolódhat olyan pszichiátriai betegségekkel, mint a depresszió vagy a generalizált szorongásos zavar (GAD) [Hahesy et al,; Temporal association between childhood psychopathy and substance use disorders: Findings from a sample of adults with alcohol or opioid dependency, Psychiatry Res. 109(3): 245-253. 2002], valamint a csökkent kognitív képesség (Ornstein et al.; Profiles of cognitive dysfunction in chronic amphetamine and heroin abusers, Neuro-psychopharmacology, 23;113-126, 2000). Ezen súlyos egészségkárosító hatásokon felül az ópiát-függőség és a szerekkel való visszaélés különböző társadalmi problémákat is von maga után, mint pl. egyéni, családi és közösségi dezintegráció.

Míg a rászoruló betegek számára a pszichoaktív anyagokat tartalmazó hatékony gyógyszereket biztosítani kell, ugyanakkor szükséges a visszaélésre alkalmas potenciáljuk, azaz visszaélési alkalmasságuk megítélése és speciális óvintézkedéseket megtéve megelőzni, illetve büntetni az ópiátokkal való visszaéléseket. Egy olyan érzékeny egyensúlyt kell tehát kialakítani, ami nem gátolja az ópiátok gyógyítási célú legális alkalmazását, de megakadályozza a velük való visszaéléseket. (Dr. Jung, S. értekezése; dgra.de/studiengang/pdf/rnasterjiing_s.pdf és az itt idézett referenciák). Ezen felül nagy szükség van új, nagyobb hatékonyságú ópiát-származékok előállítására. (Cor708929/GM bett, A. D.; Henderson, G. McKnight, A. T.; Paterson, S. J.; Brit. J. Pharm. 147, S153-S162, 2006.) Évtizedek óta egyetlen új ópiát-származék, a tapentadol került gyógyászati alkalmazásba. (Hartrick, C.; van Hove, I.; Stegmann, J. U.; Oh, C.; Upmalis, D.; Clinical Therapeutics 31, 260-271, 2009.)

Csak az Egyesült Államokban mintegy százmillió ember szenved akut vagy krónikus fájdalomtól. Mivel ez egy hatalmas piac, a gyógyszeriparban szüntelenül folytatnak kutatásokat olyan új hatóanyagok irányába, melyekkel neurológiai és pszichiátriai betegségek kezelhetők.

Az elmúlt két évtizedben jelentősen megnőtt az erős ópiát-gyógyszerek alkalmazása, nem daganatos eredetű krónikus fájdalmak csillapításában. Ezzel párhuzamosan drámaian megnőtt az illegális használók, visszaélések száma, és egyre gyakoribbá váltak fatális vagy nem fatális túladagolások beleértve a receptre felírt gyógyszerek esetében. Ez a probléma már égető az USA-ban. Az orvosilag felírt ópiátok kérdése egy komplex, többtényezős probléma, mely komplex megoldást igényel. Ennek fényében tehát az ópiátokkal kapcsolatos kockázatok minimalizálását megcélzó programoknak egy fontos célja, olyan ópiát-fájdalomcsillapító formulációk kialakítása, melyek ellenállnak vagy megakadályozzák a visszaélést. Ilyen készítmények már léteznek, vagy folyamatosan fejlesztés alatt állnak.

A visszaélés-biztos ópiátok közé tartoznak, azon készítmények, melyeket úgy formuláinak, hogy fizikailag szabjanak gátat a velük való visszaélésnek. Példának okáért az EP 1 986 650 A1 számú szabadalmi bejelentés egy olyan speciális gyógyszer-formát mutat be, amely az opioid agonista készítmények tiltott alkalmazásának megelőzésére alkalmas. Továbbá leírták, hogy gyógyszerformák jelentős gátat szabnak a visszaélés célzatú manipulációknak, de nem tudják teljesen kiszorítani a visszaéléseket. (Cone, E. J.; DrugAlc.l Dep., S31-S39, 2006).

A visszaélés-elrettentő ópiát-gyógyszerekből nem szükségszerűen nehezebb a hatóanyagok kivonása, viszont olyan segédanyagokat tartalmaznak, ami miatt a készítmények kevéssé vonzók az illegális használók számára. Az amerikai Food and Drug Administation (FDA) két ilyen készítményt is megvizsgált, melyek célja, hogy elrettentse a visszaélőket a gyógyszerek illegális használatától. (Bannwarth, B. Drugs, 72, 1713-1723, 2012).

Az egyik a fent említettek közül (Embeda®) morfint tartalmaz nyújtott hatóanyag leadású formában, naltrexonnal, egy ópiát antagonistával kombináltan, amely akkor szabadul fel, ha a tablettát szétlőrik vagy összerágják. Az Embeda® bár visszaélést elrettentő gyógyszerként van számon tartva, ennek ellenére már címkéje is figyelmeztet, hogy előfordulhatnak ugyanolyan visszaélések, mint a többi opioid agonistánál. Ráadásul az Embeda® tablettáival való manipulálás során felszabaduló naltrexon felerősítheti az ópiát elvonási tüneteket az ópiát toleráns személynél. 2011 márciusában az Embeda® minden kiszerelési formáját visszavonták, mert azok nem feleltek meg a rutin gyógyszer stabilitási standardoknak és még nem lehet tudni, mikor térhet vissza a piacra. (http://www.reuters.com/article/201 l/03/16/us-pfizer-recallidUSTRE72FA3Q20110316).

A másik termék (Acurox®) egyszerre visszaélés-biztos és illegális használókat elrettentő. Ez egy azonnali hatóanyag felszabadulású oxikodon tabletta, mely elrettentő segédanyagként szubterápiás mennyiségű niacint (nikotinsavat) és egy gélesítő anyagot tartalmaz, amely utóbbi hivatott megakadályozni a nazális alkalmazást, és a hatóanyag extrakcióját intravénás használati célból. 2010-ben az FDA visszavonta az Acurox® fogalomba hozatali en708929/GM gedélyét, mert kétségessé vált a niacin visszaélés elrettentő előnyös hatása (Mastropietro DJ, Omidian H, Drug Dev. Ind. Pharm. Epub 2012 Apr 26).

Ma már világossá vált, hogy nem remélhető olyan gyógyszerforma, amely mindenfajta visszaélési lehetőségnek ellenáll, nincsen olyan termék, amely teljesen biztonságosnak bizonyul a felkészült és elszánt illegális használók kezében, a visszaélés csökkentésére új termékek nagy lépést jelentenének a biztonságosabb ópioidok felírásánál (Drugs, 72, 1713-1723. 2012). Ezért folyamatosan szükség van biztonságos és hatékony gyógyszerekre.

Ennélfogva a jelen találmány legfőbb célja olyan molekulák fejlesztése, melyek nagyobb affinitással kötődnek a receptorukhoz, és ennek következtében kedvezőbb farmakológiai tulajdonságokkal pl. erősebb fájdalom és köhögés csillapító hatással, hosszabb hatásidőtartammal és kevesebb mellékhatással rendelkeznek a kisebb dózisok alkalmazása következtében, továbbá a molekulák az illegális célra történő felhasználás veszélyének lehetőségét is csökkentik.

A találmány (I) általános képletű, új deuterált morfin-származékokra vonatkozik, amelyek nagyfokú és szelektív μ-ópioid receptor aktivitással rendelkeznek. Meglepő módon és váratlanul azt találtuk, hogy a morfingyűrű 7,8-as pozíciójában deuterált morfin-származékok igen nagy ópioid-receptor affinitást mutatnak, amely μ-receptor szelektivitással nyilvánul meg, így ezen molekulák hasznosak például erős fájdalomcsillapításra vagy köhögés csillapítóként alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek analgetikus hatása erősebb, és hosszabb ideig tart, összehasonlítva a megfelelő hidrogénezett származékokkal, ennek következtében lehetővé válik ezekből jóval kisebb dózisok alkalmazása, ami erősen csökkenti a mellékhatásokat. Továbbá a magába a morfingyűrűbe, olyan pozíciókba beépített deutériumatomok következtében, amely pozíciókat nem érint a metabolikus lebomlás első lépése, a vegyületek vagy metabolitjaik jelenléte könnyen követhető a betegben, ami a felhasználás nagyobb biztonságához vezet és a gyógyszerrel történő visszaélés felfedezhető és megelőzhető.

A deutérium egy a természetben is előforduló, stabil, nem radioaktív hidrogén izotóp. A hidrogénatom egy elektronnal és egy atommagbéli protonnal rendelkezik, tömege egy ATE. A deutériumatom magjában ezzel szemben a proton mellett egy neutron is található, és az atom tartalmaz még egy elektront is. A deutérium tömege két ATE. A deutériumatom természetes előfordulási aránya a hidrogénhez viszonyítva 1:6600 (Marter, W.L.; Hayes, D. W.; Jones, D. W. Encyclopedia of Chemical Processing and Design, Issue 15, McKetta, J.C.; Cunningham, W.A. Eds, Marcel Dekker, 1982.). A deutérium toxicitása igen csekély. Az emberi test igen magas, akár 15-23%-os testfolyadék nehézvíz koncentrációt is képes tolerálni. (Blagojevic, N.; Storr, G.; Allen, J. B.; Advanced Medical Publishing, Madison WI, 1994).

Összehasonlítva a deutérium jelzett molekulákat a megfelelő jelöletlen változattal, megállapítható, hogy számos molekuláris tulajdonságuk (pl. a molekulaalakja, felszíne, stb.) megegyezik, annak köszönhetően, hogy a deutériumatom jelenléte nem változtatja meg az elektronfelhő összetételét, így a molekula alakja változatlan marad. Például az argináz-1 enzim, melynek perdeuterált és natív hidrogén-tartalmú változata is azonos módon viselkedik biológiai kísérletekben, és a röntgenkrisztallográfiás szerkezetük is azonos (Di Costanzo, L.; Moulin, M.; Haertlein, M.; Meilleur, F.; Christianson, D.W.; Arch. Biochem. Biophys, 465, 82. 2007.).

708929/GM

Ugyanakkor a deuterált vegyületek fizikai tulajdonságai már eltérhetnek a hidrogént tartalmazókétól. A deutérium atom beépítésének következtében csökkenhet a molekula hidrofobicitása, vagy ha a deutérium ionizálható funkciós csoport mellett helyezkedik el, módosulhat a pK_a érték. Következésképpen a deuterált molekulák más affinitással és szelektivitással képesek kötődni a receptorokhoz, mint a hidrogéntartalmúak. Ennek egyik lehetséges magyarázata az, hogy a C-D kötés 6-10-szer erősebb, mint a C-H. Eszerint a C-D kötés kevésbé polarizálható, hasítható, és kevéssé reaktív. Ezt a jelenséget nevezik kinetikai izotóp effektusnak (KIÉ) (Bell R.P.; Chem. Soc. Rév. 3, 513, 1974). A KIÉ tehát befolyásolja a gyógyszermolekulák receptorhoz való kötődését, vagy megváltoztathatja a metabolizmusukat is, ha a deutérium éppen az átalakítandó hely közelében helyezkedik el.

Másrészről az élő szervezetben számos kompetitív folyamat megváltoztathatja a kinetikai izotóp effektus hatását. (Fisher, M.B.; Henne, K.R.; Boer; J. Curr. Opin. Drug. Discov. Devel. 9, 110, 2006). A változás három módon történhet: (zj a metabolizmus lassítása (Kushner, D.J.; Baker, A.; Dunstall, T.G.; Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79, 1999); (zzj alternatív metabolitikus útvonalak megjelenése (Kushner, D.J.; Baker, A.; Dunstall, T.G.; Can. J. Physiol. Pharmacol. 77, 79, 1999, and Mutlib, A.E.; Gerson, R.J.; Meunier, P.C.; Toxicol. Appl. Pharmacol., 169, 102, 2000) és (Hí) ritka esetekben a metabolizmus gyorsítása (ezt ezidáig egyetlen in vitro kísérletben sikerült kimutatni) (http://www.concertpharma.com/about/docu-ments/IPT32ConcertPharma.pdf).

A lassabb metabolizáció kétféleképpen is megnyilvánulhat. Lassabb metabolizáció esetén a gyógyszermulekula keringési rendszerbeli féléletideje megnő, aminek következtében a farmakokinetikai görbe kiszélesedik. Ez hosszabb ideig tartó hatást eredményez, illetőleg azt, hogy ritkábban szükséges az újabb dózisok adagolása. Ha a hatóanyag lassabban metabolizál a májban vagy a bélfal sejtjeiben (még mielőtt eljutna a keringési rendszerbe), akkor magasabb lesz a c_max értéke. Ennek következtében kisebb dózisok alkalmazása is elegendő lehet.

Alternatív metabolitikus útvonalak esetén lehetőség van új, farmakológiailag aktív metabolitok kialakulására is. Ez a jelenség jelentősen megnyújthatja a gyógyszer hatástartamát, és növelheti a két dózis adagolása között eltelt időt. (Mutlib, A.E.; Gerson, R.J.; Meunier, P.C.; Toxicol. Appl. Pharmacol. 169, 102, 2000).

A deutériummal jelzett molekulákat széleskörűen alkalmazzák farmako-kinetikai vizsgálatokban, azonban csak kevés példát találunk arra, hogy deuterált gyógyszermolekulák farmakodinámiai tulajdonságait vizsgálták volna. A deutérium-atom beépítésével rendszerint változnak a molekula bizonyos farmadinámiai tulajdonságai, pl. felszívódása, szervezeten belüli megoszlása, metabolizációja, valamint a szervezetből való kiürülése. Példának okáért az amfetaminok sokkal könnyebben jutnak el az agyba, deutérium jelzett formában. (Wenzel, M., Erhöhte gehimaffinitát von 131J-markierten A-(alkyl)-amphetaminen nach Deuterierung. J. Labelled Compd. Radiopharm., 27: 1143-1155, 1989); a halogéntartalmú anesztetikumok (pl. szelvofurán), melyek deuterált változatából nem keletkezik oxidációval toxikus metabolit az embei szervezetben. (Baker MT, Ronnenberg, Jr. WC, Ruzicka JA, Chiang CK, Tinker JH.; Inhibitory effects of deuterium substitution on the metabolism of sevoflurane by the rat. Drug Metabolism and Disposition 21: 1170-1171. 1993). A deuterált fludalanin esetében alternatív metabolitikus útvonal jelenik meg (Kahan, F.; Chem. Engin. News., 87, 2009), bár ennek előnye bizonyos anyagcsere rendellenességben szenvedő betegeknél nem jelenik meg. A paroxetin esetében pedig jó eséllyel elkerülhetőek azok a káros gyógyszerköl708929/GM csönhatások, melyeket metabolitjai eredményeznek, hiszen deuterált származéka (CTP-347) más útvonalon metabolizálódik (http://www. concertpharma,com/).

Egy deuterált morfinán származék, amely a morfingyűrű oldalláncában deutériummal szubsztituált, a /V-d?. metil-3-d3-metoxi-mofinán, amelyet az EP 2152709 A1 számú szabadalmi bejelentés ír le, hosszabb kiürülési idővel rendelkezik és magasabb plazma koncentrációkat mutat 12 órával az adagolás után, mint a vegyület nem deuterált alakja. Mivel a morfinán több katalitikus lépésen keresztül keletkező, N- és O-demetilezett metabolitjai felelősek a hatásáért, a deuterált származék esetében megjelenő alternatív metabolitikus útvonal vezetett az előnyös hatáshoz.

A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA

A találmány új deuterált morfin-származékokra vonatkozik, amelyek széleskörű felhasználási lehetőségeket rejtenek magukban, mivel a molekulák nagy affinitással, szelektíven kötődnek a μ-ópioid receptorhoz, ezáltal hatékonyan alkalmazhatók fájdalom- és köhögéscsillapítóként, úgy hogy közben csökkent a vegyületekkel való visszaélés kockázatának lehetősége.

A találmány alapja az a váratlan felfedezés, hogy az (I) általános képletű morfin-váz 7,8-as pozíciójában deuterált morfin-származékok nagy affinitással és szelektíven kötődnek a μ-ópioid receptorhoz, aminek következtében a hidrogéntartalmú származékkal szemben, előnyösen kisebb dózisok alkalmazásával erőteljesebb fájdalomcsillapító hatás érhető el, ugyanakkor a nemkívánt mellékhatások csökkenthetők. Továbbá a magába a morfingyűrűbe, olyan pozíciókba beépített deutérium-atomok következtében, amely pozíciókat nem érint a metabolikus lebomlás első lépése, a vegyületek vagy metabolitjaik jelenléte könnyen követhető a betegben, ami a felhasználás nagyobb biztonságához vezet és a gyógyszerrel történő visszaélés felfedezhető és megelőzhető.

A TALÁLMÁNY RÉSZLETES LEÍRÁSA

A találmány egyik részét képzik az (I) általános képletű új deuterált morfin-származékok,

(i) ahol

Rí jelentése -OH, -OR4, -0-2,4-dinitrofenil-, -OC(=O)Ci-6alkil-, -OC(=O)fenil-,

-OC(=O)piridil-csoport;

708929/GM

Rí lehet hidrogénatom, -OH, -OR4, -Cl, -N3, bisz(2-klóretil)amino-, -OC(=O)-Ci-iealkil-, -OC(=O)fenil-, -OC(=O)piridil-, -(N-metil-N-C(=O)-CH=CH-fur-3-il)-csoport, és ez esetben a szaggatott vonal hiányzik, vagy

Rz jelentése -O, -CH2, -N-NH2, -NOH, -N-O-Ci-ealkil-csoport ahol, az alkilcsoport adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituált, és a szaggatott vonal kémiai kötést jelent;

R3 jelentése hidrogénatom, -O, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált Ci-ealkilcsoport, (C3-7 cikloalkil)-(Ci-6 alkil)-, -(Ci-6alkil)-O-(Ci-6alkil), -Cz-valkenil-csoport;

R4 jelentése adott esetben fenilcsoporttal vagy N-atomon keresztül kötődő hattagú telített, és még legalább egy 0-, N- vagy S-atomot tartalmazó heterociklusos gyűrűs csoporttal szubszituált -Ci-ealkilcsoport;

R5 hiányzik, vagy jelentése -Ci-ealkilcsoport és a gyűrű N-atomja pozitív töltést visel;

Re jelentése hidrogénatom, -Ci-ealkilcsoport;

X jelentése hidrogénatom, -OH, -OR4, -0-cinnamoil-, -NH(Ci-6 alkilj-csoport;

D jelentése deutériumatom és ezek sztereoizomerei, ide értve az enantiomereket, diasztereomereket, racém elegyeket, az enantiomerek keverékeit, vagy ezek kombinációit; és ezek tautomerei és sói.

A fenti (I) általános képletű vegyületek, azok sztereoizomerei, ide értve az enantiomereket, diasztereomereket, racém elegyeket, az enantiomerek keverékeit, vagy ezek kombinációit; és ezek tautomerei és sói az orvostudomány számtalan területén alkalmazhatók, mint például a fájdalomcsillapítás és légzési nehézségek kezelésében, alkalmazhatók köhögéscsillapítóként, hasmenés elleni szerként, függőség kezelésében, továbbá terhességben a korai méhkontrakciók leállításában, agysérülések esetén, szív-érrendszeri betegségekben, krónikus fájdalom, makacs fájdalom, politraumatizáció, akut miokardiális infarktus, sokk kezelésében, narkózis potencírozásban, kardiális nehézlégzés, tüdőödéma, epe- és vesekő gyógyításában, artritisz, krónikus ízületi gyulladás, krónikus gyulladásos fájdalom, neuropátiás, idegi eredetű valamint gasztrointesztinális fájdalmak, makacs köhögés, fájdalmas szemállapotok, dermatitisz, elvonási tünetek, rák betegség okozta kimerültség, végstádiumú betegséget kísérő fájdalmak, rákos betegséget kísérő fájdalmak, súlyos égéseket kísérő fájdalmak, fejfájás, nőgyógyászati fájdalomcsillapítás, köhögés esetén, mint köhögéscsillapítót, nehézlégzés egyes esetei, hasmenés, bizonyos sebészeti fájdalomcsillapítás, ópioid függő betegek kezelése, ópioid túladagolás kezelése, akut fájdalom, izomfájdalom, csontfájdalom, gerincvelői fájdalom, posztoperatív fájdalom, migrén, artrozissal összefüggő fájdalom, cukorbetegséggel összefüggő fájdalom, AIDS-szel összefüggő fájdalom, produktív köhögés egyes esetei, száraz köhögés, influenza, inproduktív köhögés, ugató köhögés, húzó köhögés, pszihogén köhögés, reflexköhögés és hasonlók.

A találmány további tárgyát azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyek képletében

Rí jelentése -OH, -0-metil-, -O-etil-, -Ο-benzil-, -0-(2,4-dinitro)fenil-, -O-acetil-,

-O-propionil-, -O-benzoil-, -O-(C=O)nikotinil-, -O-(2-morfolino)-etil-csoport;

708929/GM

Rí jelentése -H, -OH, -Cl, bisz(2-klóretil)amino-, -Ο-metil-, -Ο-propionil-, -Ο-acetil-, -Ο-benzoil-, -O-(C=O)nikotinil-, -O-(C=O)mirisztil-, -(N-metil-N-C(=O)-

-CH=CH-fur-3-il)-csoport és ekkor a szaggatott vonal hiányzik, vagy

Rz jelentése -CH₂, -O, -N-O-CH2COOH, -N-NH₂ csoport, és ekkor a szaggatott vonal kémiai kötést jelent;

R3 jelentése -H, -O, metil-, ciklopropilmetil-, feniletil-, pentil-, metoxietil-, ciklobutilmetil-, allilcsoport;

R4 jelentése -H, metil-, etil-, benzilcsoport;

R5 jelentése metilcsoport és a gyűrű nitrogén atomja pozitív töltést visel;

Re jelentése -H, metilcsoport;

X jelentése hidrogénatom, -OH, -O-cinnamoil-, -NHpentil-, -Ο-metil-, -O-etil-,

-O-lCHzjs-fenil-csoport;

A találmány előnyös vegyületei a következők:

(5a,6a,73,83)-3,6-dihidroxi-4,5-epoxi-17-metil-(7,8-²H2)-morfmán (5a,6a,73,83)-4,5-epoxi-6-hidroxi-3-metoxi-17-metil-(7,8-²H2)-morfmán (5a,6a,73,83)-4,5-epoxi-3-etoxi-6-hidroxi-17-metil-(7,8-²H2)-morfmán (5a,6a,73,83)-3,6-diacetoxi-4,5-epoxi-17-metil-(7,8-²H2)-morfmán (5a,73,83,143)-4,5-epoxi-14-hidroxi-17-metil-3-metoxi-(7,8-²H2)-morfmán-6-on továbbá ezek sztereoizomerei, ide értve az enantiomereket, diasztereomereket, racém elegyeket, az enantiomerek keverékeit, vagy ezek kombinációit; és ezek tautomerei és sói.

A találmány egy további tárgyát gyógyszerkészítmények képezik, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet, azok sztereoizomereit, ide értve az enantiomereket, diasztereomereket, racém elegyeket, az enantiomerek keverékeit, vagy ezek kombinációit; vagy ezek tautomereit és sóit és egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozót és/vagy excipienst, vivőanyagot tartalmaznak.

A találmány további tárgyát az alábbi előnyös formájú gyógyszerkészítmények képezik: kapszulák, tasakok, tabletták, porok, granulátumok, cseppek, szirupok, szuszpenziók, emulziók, szájon át alkalmazható készítmények, lágy zselatin kapszulák, szopogatós tabletták, boluszok, finom granulátumok, porok, réteges tabletták, pilulák, száraz szirupok, bevont készítmények ideértve a cukorbevonatos tablettákat, réteges tablettákat, filmbevonatos tablettákat és bevont granulált porokat, elixírek, kanalas orvosságok, extraktumok, iható készítmények, olyan kemény és lágy kapszulák, amelyek folyékony vagy félszilárd tölteléket tartalmaznak, többrétegű granulátumok, többrétegű tabletták vagy szárazon bevont tabletták, szeparált granulátumú tabletták, mikrokapszulák, habzó gyógyszerészeti készítmények, rágható készítmények, szájban oldódó készítmények, mátrixkészítmények, szilárd oldatok, végbélkúpok, végbélben használandó oldatok, használatra kész injekciós oldatok, steril injekciós vizes vagy olajos bázisú 708929/GM szuszpenziók, steil porok, granulátumok, tabletták, gyógyszeres tapaszok, orrsprayk vagy inhalációs rendszerek, kenőcsök, krémek, beöntésre alkalmas készítmények, iontoforetikus rendszerek, implantátumok.

A találmány további tárgyát az olyan gyógyszerészeti készítmények képezik, amelyek az (I) általános képletű vegyületeket, azok sztereoizomereit, ide értve az enantiomereket, diasztereomereket, racém elegyeket, az enantiomerek keverékeit, vagy ezek kombinációit; vagy ezek tautomereit és sóit egy vagy több egyéb aktív hatóanyaggal kombinációban tartalmazzák.

A találmány továbbá az olyan előnyös gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek (I) általános képletű vegyületeket, azok sztereoizomereit, ide értve az enantiomereket, diasztereomereket, racém elegyeket, az enantiomerek keverékeit, vagy ezek kombinációit; vagy ezek tautomereit és sóit egy vagy több egyéb aktív alábbi hatóanyaggal kombinációban tartalmazzák: antihisztaminok, kálcium-csatoma blokkolók, nyugtatok, antiepilektikumok, antikonvulzánsok, egyéb ópiát agonisták és antagonisták, NMDA receptor antagonisták, benzodiazepinek, függőség elleni szerek, fenotiazinok, antidepresszánsok, nem-szteroid gyulladáscsökkentők, helyi érzéstelenítők, pszichostimulánsok, pszichedelikumok, antikoagulánsok, köhögés elleni szerek, glükokortikoidok, izomlazítók, paraszimpatomimetikumok, antiemetikumok, imidazolin receptor agonisták, szimpatomimetikuok, aj-adrenerg receptor agonisták, GABA receptor agonisták, 5-HT1A agonisták, protonpumpa gátlók, hisztamin-2 receptor antagonisták, intravénás anesztetikumok, kannabinoidok, antibiotikumok, inhalációs anesztetikumok, antihipertenzív szerek, központi idegrendszerre ható nem opioid fájdalomcsillapítók, stimuláns szerek, noradrenalin visszavétel gátlók, ösztrogén receptor agonisták, antipszichotikumok, TNF gátlók, köptetők, szerotonin- noradrenalin visszavétel gátlók, szerotonin receptor antagonisták, tumorellenes szerek, nazális dekongesztánsok, vitaminok, köhögéscsillapítók.

A találmány másik előnyös részét képzik azon gyógyszerészeti készítmények, amelyek az alábbi hozzáadott további aktív hatóanyagok valamelyikét tartalmazzák: ciklizin, naltrexon, etorfin, paracetamol, metamizolnátrium, koffein, efedrin, naloxon, acetilszalicilsav, ibuprofen, fenacetin, naproxen, indometacin, diklofenak, prometazin, szkopolamin, d,l-metilefedrin, klórfeniramin, feniltoloxamin-citrát, lizozim, romifidin, gabapentin, oxikodon, tramadol, ketamin, midazolam, mitraginin, ibogain, pregabalin, escitalopram, citalopram, pentazocin, nalbufin, dezocin, butorfanol, buprenorfin, ketorolak, zikonotid, kokain, heparin, fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil, dextrometorfan, bupivakain, meperidin, tizanidin, alprazolam, neosztigmin, norketamin, droperidol, klonidin, baklofen, lorazepam, nortriptilin, noradrenalin, karbakol, maprotilin, dexmedetomidin, omeprazol, fenciklidin, propofol, Δ⁹-tetrahidrokannabinol, butamben, lidokain, nifedipin, prednison, amitriptilin, klórdiazepoxid, cefazolin, desipramin, szerotonin, hidroxizin, klonazepam, amfetamin, alkohol, acetaminofen, dipiron, LSD, levomepromazin, difenhidramin, minociklin, dinitrogén-monoxid, métádon, zolpidem, etilketazocin, lisinopril, kaptopril, losartan, MDMA, flupirtin, metoxetamin, fenobarbital, amfonelic-sav, nisoxetin, tamoxifen, ciklazocin, klorpromazin, cetirizin, ranitidin, trazodon, haloperidol, bupropion, etanercept, levobupivakain, ropivakain, butalbital, guaifenesin, duloxetin, ondansetron, angiostatin KI-3, DL-a-difluormetil-ornitin, endostatin, fumagillin, genistein, staurosporin, (±)talidomid, bleomicim, karboplatin, karmustin, klorambucil, ciklofosfamid, cisz-diamin-platinium(II)-klorid (ciszpla708929/GM

CM tin), melfalan, mitoxantron, oxaliplatin (±)-ametopterin (metotrexat), 3-amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid, aminopterin, citozin-3-D-arabinofuranozid, 5-fluor-5'-deoxi-uridin, 5-fluoruracil, ganciklovir, hidroxiurea, mitomicin C, aktinomicin D, daunorubicin, doxorubicin, homoharringtonin, idarubicin, S(+)kamptotecin, kurkumin, (-)-deguelin, etoposid, formestan, fostriecin, hispidin, 2-imino-l-imidazolidinecetsav (ciklokreatin), mevinolin, trihosztatin A, tirfostin AG 34, tirfostin AG 879, 5-aza-2'-deoxicitidin, 5-azacitidin, kolekalciferol (Vitamin D3), hidroxitamoxifen, melatonin, mifepriston, raloxifen, all transz-retinal (Vitamin A aldehid), retinsav, all transz-retinsav (Vitamin A sav), 9-cisz-retinsav, 13-cisz-retinsav, retinol (Vitamin A), troglitazon, colhicin, dolastatin 15, nokodazol, paclitaxel, podofillotoxin, rizoxin, vinblastin, vinkristin, vindezin, vinorelbin (Navelbin), 17-(allilamino)-17-demetoxi-geldanamicin, 4-amino-l,8-naftalimid, apigenin, brefeldin A, cimetidin, diklormetilen-difoszfonsav, leuprolid (Leuprorelin), luteinizáló hormone-releasing hormon, pifitrin-α, rapamicin, szexhormon-kötő globulin, tapsigargin, urinaris tripszininhibitor fragmens (Bikunin), levo-metamfetamin, nafazolin, oximetazolin, fenilefrin, fenilpropanolamin, propilhexedrin, sinefrin, tetrahidrozolin, xilometazolin, azelastin, desloratadin, ciproheptadin, emadastin, levocabastin, carbinoxamin, levocetirizin, fexofenadin, bromfeniramin, loratadin, klemastin, certirizin, Vitamin Bl (tiamin), Vitamin B2 (riboflavin), Vitamin B3 (niacin), Vitamin B5 (panto ténsav), Vitamin B6 (piridoxin), Vitamin B7 (biotin), Vitamin B9 (folsav), Vitamin B12 (kobalamin), Vitamin C (aszkorbinsav), Vitamin D (kalciferol), Vitamin E, Vitamin K, alloklamid, kloperastin, tipepidin, nátrium-dibunát, cloperastin fendizoát, kodein, dihidrokodein, pentoxiverin, noskapin, karbetapentán, dimemorfán, benproperin, izoaminil, oxeladin, eprazinon, klobutinol, klofedanol, fominoben, I-metilefedrin, trimetoquinol, pszeudoefedrin, metoxifenamin, ambroxol, bromhexin, izopropamid és ezek sói.

A találmány legelőnyösebb részét képzik azon gyógyszerészeti készítmények, melyek az alább felsorolt hozzáadott aktív hatóanyagokat, valamint ezek sóit tartalmazzák: ciklizin, naltrexon, buprenorfin, etorfin, paracetamol, metamizol nátrium, koffein, efedrin, naloxon, acetil-szalicilsav, ibuprofen, fenacetin, naproxen, indometacin, diklofenak, prometazin, szkopolamin, d,l-metilefedrin, klórfeniramin, feniltoloxamin, lizozim.

A találmány további részét képezik azok a gyógyszerkészítmények, amelyek az (I) általános képletű vegyületeken kívül tartalmaznak egyéb hozzáadott aktív hatóanyagot, amelyet a betegeknek az (I) általános képletű vegyülettel egyidejűleg, szeparáltan vagy egymás után adagolnak.

A találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletű jelölt vegyületetek előállítási eljárására, ahol egy (II) általános képletű 7,8-didehidro-morfin származékokat

708929/GM

- ahol Ri, Rj, R3, R4, R5, Re és X azonosak az (I) képletnél definiáltakkal - deutérium gázzal katalizátor jelenlétében, vagy szerves vagy szervetlen deuterid ionokkal, vagy deuterium gyökökkel, vagy deutérium gázfonással reagáltatunk.

A találmány szerinti előállítási eljárást előnyösen emelt nyomáson - jellemzően 2-500 bar - deutérium gázzal, Pd/BaSÖ4 katalizátor jelenlétében, 20-100°C hőmérsékleten, aprotikus oldószerben hajtjuk végre.

Rövidítések

ANOVA: ANalysis Of Variances

AUC: görbe alatti terület

BRC: Biológiai Kutató Központ, Szeged, Magyarország

D AMGO: (2S)-2- [ [2- [ [(2R)-2-[ [(2S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoil] amino]pro-panoil] amino] acetil] metilamino]-N-(2-hidroxietil)-3-fenilpropánamid

FDA: Food and Drug Administration

Fisher-LSD test: Fisher's Least Significant Difference test

GABA: γ-amino-vajsav

5-HT1A: szerotonin 1A receptor

KIÉ: kinetikai izotóp effektus

LSD: Lizergsav-dietil-amid

MDMA: 3,4-metiléndioxi-N-metamfetamin

MTD: maximum tolerált dózis

NMR: magmágneses rezonancia

NMDA: N-metil-D-aszpartát

PWD: talp-elhúzási teszt

SEM: standard error of the mean

TNF: tumor nekrózis faktor

Definíciók:

A „gyógyszerészetileg elfogadható só” kifejezés ez esetben a találmány vegyületeteinek viszonylagosan nem-toxikus szerves vagy szervetlen savakkal illetve bázisokkal képzett sóját jelenti.

708929/GM

CM

Gyógyszerészetileg elfogadható só a találmány vegyületeinek bármelyikéből képezhető, ha az rendelkezik a sóképzéshez szükséges (pl. bázikus) funkciós csoporttal. A gyógyszerészetileg elfogadható sóképzéshez szükséges sav lehet szerves vagy szervetlen egyaránt. A találmány azon vegyületei melyek egy vagy több bázikus funkciós csoporttal rendelkeznek alkalmasak arra, hogy gyógyszerészetileg elfogadható sót állítsanak elő belőlük gyógyszerészetileg elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal. A gyógyszerészetileg elfogadható sók előállíthatok ín situ a találmány vegyületeiből az utolsó tisztítási vagy izolálási lépés során, vagy egy külön reakciólépésben a már megtisztított vegyület szabad bázikus formájából egy megfelelő szerves vagy szervetlen sav jelenlétében végrehajtott sóképzéssel és ezt követően a só izolálásával. A gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak nem korlátozó módon az alábbiak: szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, foszfát, monohidrogénfoszfát, dihidrogénfoszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kapronát, heptanoát, propiolát, oxalate, malonát, szukcinát, szuberát, szebacát, fumarát, maleát, butin-1,4-diolát, hexin-l,6-diolát, benzoát, klórbenzoát, metilbenzoát, dinitrobenzoát, hidroxibenzoát, metoxibenzoát, italát, tereftalát, szulfonát, xilolszulfonát, fenilacetát, fenilpropionát, fenilbutirát, citrát, laktál, β-hidroxibutirát, glikolát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, mandelát, adipát, alginát, mucinál, aszpartát, benzolszulfonát, butirát, kámforát, kámforszulfonát, ciklopentánpropionát, diglükonát, dodecilszulfát, etánszulfonát, glükoheptanoát, glicerofoszfát, hemiszulfát, hexanoát, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroxietánszulfonát, 2-naftalinszulfonát, nikotinát, nitrát, palmitát, pektinát, perszulfát, pikrát, pivalát, szalicilát, tiocianát, tozilát, arginát, undekanoát. Lásd például, Berge és mtsai: Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) és hasonlók. Egy kiviteli mód szerint gyógyszerészetileg elfogadható sav addíciós sók közé tartoznak az ásványi savakkal, pl. sósavval, hidorgén-bromiddal és különösen szerves savakkal, pl. maleinsavval képzett sók.

Gyógyszerészetileg elfogadható só képzéséhez leggyakrabban, bár nem kizárólagosan, az alábbi szervetlen savakat: hidrogén-biszulfid, sósav, hidrogén-bromid, hidrogen-jodid, kénsav és foszforsav, valamint az alábbi szerves savakat: paratolil-szulfonsav, szalicilsav, borkősav (egyértékű és kétértékű savként), mucinsav, aszkorbinsav, maleinsav, benzolszulfonsav, fumársav, glükonsav, glükuronsav, hangyasav, glutaminsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, tej sav, oxálsav, para-brómfenilszulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav és ecetsav alkalmazzuk.

Egyéb savak, mint például az oxálsav ugyan önmagában gyógyszerészetileg nem elfogadható, viszont alkalmazható a találmány vegyületeinek előállítása során szintetizált intermedierek sóképzésében, illetve azok gyógyszerészetileg elfogadható sav addíciós sóinak előállításában.

Ideértendő az, hogy a sókra vonatkozó utalások mindig magukban foglalják a só oldószer addíciós vagy kristályos formáját, különösen a szolvátokat vagy polimorf módosulatokat. A szolvátok sztöchiometrikus vagy nem sztöchiometrikus mennyiségű oldószert egyaránt tartalmazhatnak, és rendszerint a vegyületeknek gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekből - pl. víz, etanol, és hasonlók - való kristályosítása során képződnek. Hidrátokról beszélünk abban az esetben, ha az oldószer víz, míg alkoholátokról, ha az oldószer alkohol. A polimorf módosulatok 708929/GM ugyanazon elemi összetételű vegyületnek a különböző kristályszerkezetű formái. A polimorf módosulatoknak rendszerint különbözik a röntgendiffrakciós képük, infravörös spektrumuk, olvadáspontjuk, sűrűségük, keménységük, kristályalakjuk, optikai és elektromos tulajdonságaik, stabilitásuk és oldhatóságuk. Számos tényező, mint például a kristályosításhoz használt oldószer, a kristályosítás sebessége, és a tárolási hőmérséklet befolyásolhatja, hogy egy kristályszerkezeti forma dominánssá válik.

A vegyületek N-oxidjai is potenciális gyógyászatilag elfogadható alternatívák.

A találmány vegyületei egy vagy több kiralitáscentrummal rendelkeznek, melynek következtében számolni kell enantiomer és diasztereomer formák megjelenésével. A találmány részét képzi valamennyi izomer önmagában, valamint a cisz és transz vagy az a és β izomerek keverékei, a diasztereomerek keverékei, vagy az enantiomerek (optikai izomerek) racém és nem racém elegyei is.

A különböző formák elválasztásánál lehetőség van a jól ismert eljárások alkalmazására, és a találmány egyes kiviteli módjai jellemezhetőek egy adott izomer tisztított vagy dúsított formájával.

A leírásban a vegyületekre vonatkozó “deuterált” kifejezés, azt jelenti, hogy a kettős kötés valamilyen deutérium tartalmú reagenssel van telítve, és a deutérium beépülésének aránya nagyobb, mint 95%.

Az „alkil” kifejezés itt olyan egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogén gyököt jelent, melyben a szénatomok száma egy és tizenhat között van. Például ide sorolhatók a metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, terc-amil, pentil, hexil, heptil, mirisztil és hasonló gyökök.

Az „alkenil” kifejezés olyan egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén gyököt jelent, melyben egy vagy két kettőskötés található, szénatomszámuk pedig kettő és hét közötti. Alkenil gyökre példa az allil, vinil, és hasonló gyökök.

A „cikloalkil” kifejezés itt olyan gyűrűs egyértékű alkilgyököt jelent, melyben minden egyes ciklusos gyűrű három és hét szénatomszám közötti. Cikloalkil gyökre példa a ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklohexil és hasonló gyökök.

Az „alkoxi” kifejezés itt alkil-O- csoportoka vonatkozik, ahol az alkil lánc azonos a fentebb definiáltakkal. Ennek megfelelően az alkoxicsoport lehet például metoxi, etoxi, n-propoxi, izopropoxi, n-butoxi, izo-butoxi, sekbutoxi, terc-butoxi, és hasonlóak.

Az „alkil-O-alkil” kifejezés itt az alkoxi-alkil-csoportokra vonatkozik, melyek alkoxi és alkil lánca azonos a fentebb definiáltakkal. Alkoxi-alkil-csoport például a metoxi-metil-, etoxi-metil-, metoxi-etil-, és hasonlók.

A „cikloalkil-alkil” kifejezés itt olyan egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogén gyökökre vonatkozik, melyek szénatomszáma egy és hat közötti, és egy gyűrűs egyértékű alkilgyökkel szubsztituáltak, ahol a gyűrűt alkotó szénatomok száma három és hét közötti. Példa cikloalkil-alkil gyökre a ciklopropil-metil, ciklobutil-metil, és hasonlóak.

A „telített heterociklus” kifejezés itt olyan hattagú telített heterociklusokra vonatkozik, melyek N-atomon keresztül kapcsolódnak az alapvázhoz, és a gyűrűjük tartalmaz még legalább egy további heteroatomot, mint oxigén, kén vagy nitrogén. A telített heterociklusok példái a morfolino-, piperidino-, tiomorfolino-, és hasonló gyökök. 708929/GM

A ..piridil kifejezés itt hattagú, egy nitrogén atomot tartalmazó aromás heterociklusokra vonatkozik. A piridilcsoport példái a 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-csoport.

A „gyógyszerkészítmény” itt olyan keveréket jelent, mely tartalmazza a találmány egy vagy több vegyületét, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóját, egyéb kémiai komponenssel, mint gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval csúagy excipienssel. A gyógyszerkészítmény célja a vegyületek szervezetbejuttatásának megkönynyítése.

A „gyógyszerészetileg elfogadható hordozó” itt valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható anyagot, összetételt vagy vivőanyagot jelent, mint folyékony vagy szilárd töltőanyag, hígítóanyag, excipiens, oldószer, kapszulázási segédanyag, amelynek feladata, hogy a hatóanyagot egyik szervből a másikba, vagy a test egyik pontjáról a másik szervbe vagy a test másik pontjába jutassa. Minden hordozónak “elfogadhatónak” kell lennie abban az értelemben, hogy az egyéb összetevőkkel kompatibilis legyen, és ne legyen ártalmas a betegekre nézve. A korlátozás szándéka nélkül, néhány példa olyan anyagokra, melyek gyógyászatilag elfogadható hordozóként alkalmazhatók: ioncserélők, alumínium-oxid, aluminium-sztearát, lecitin, szérum fehérjék, mint pl. humán szérumalbumin, puffer anyagok, mint pl. foszfátok, glicin, szorbinsav, kálium-szorbát, telített növényi zsírsavak parciális gliceridjeinek keverékei, víz, sók vagy elektrolitok, mint pl. protamin-szulfát, dinátrium-hidrogénfoszfát, kálium-híd-rogénfoszfát, nátrium-klorid, cink sók, kolloidális szilícium-dioxid, magnézium-triszilikát, polivinil-pirrolidon, cellulóz alapú anyagok, polietilénglikol, nátrium-karboximetil-cellulóz, poliakrilátok, viaszok, polietilén-polioxipropilén blokk kopolimerek, polietilén-glikol, gyapjú viasz, cukrok, mint pl. laktóz, glükóz és szaharóz; keményítők, mint pl. kukorica- vagy burgonyakeményítő; cellulóz és származékai: mint karboxi-metil-cellulóz-nátrium, etil-cellulóz, cellulóz-acetát; porított természetes gumi; maláta; zselatin; talkum; excipiensek, mint pl. kakaóvaj és kúp-viaszok; olajok, mint pl. mogyoró-, gyapotmag-, sáfrányos szeklice-, szezám, oliva- kukorica- és szójabab-olaj; glikolok, mint pl. propilén-glikol; poliolok, mint pl. glicerin, szorbitol, mannitol és polietilén-glikol; észterek, mint pl. etil-oleát és etil-laurát; agar; pufferoló szerek, mint pl. magnézium-hidroxid és aluminium-hidroxid; alginsav, pirogén-mentes víz; izotóniás sóoldat; Ringer-oldat, etil-alkohol, foszfátpuffer-oldatok; és egyéb nem toxikus, kompatibilis anyagok, melyeket gyógyszerformában alkalmaznak.

Az „excipiens” a gyógyszerkészítmény egy olyan inert anyagát jelenti, mely tovább segíti egy vegyület adagolását. Az excipiensek nem korlátozó példái: kálcium-karbonát, kálcium-foszfát, különböző cukrok és keményítő fajták, cellulóz-szár-mazékok, zselatin, növényi olajok és polietilén-glikolok.

„Gyógyszerészetileg hatásos mennyiség” az a mennyiség, amely terápiás és/vagy profilaktikus hatást mutat. A találmány vegyületeinek azon specifikus dózisa, mely terápiás és/vagy profilaktikus hatást előidéz, meghatározandó az eset különös körülményeinek megfelelően, mint például az alkalmazni kívánt egyedi vegyület, az adagolás útja, a kezeim kívánt patológiás állapot, és a páciens egyéni adottságai. A találmány hatásos vegyületeteinek tipikus napi dózisa (egyszeri, vagy több részletben adagolva) a testsúlyra vonatkoztatva körülbelül 0,01 mg/kg-tól körülbelül 50-100 mg/kg-ig terjedhet. Előnyösen a napi dózisok körülbelül 0,05 mg/kg és körülbelül 20 mg/kg közé, és 708929/GM ideális esetben körülbelül a 0,1-10 mg/testsúlykilogramm tartományba esnek. Különböző paramétereket, mint például a kiürülési sebesség, féléletidő, maximálisan tolerálható dózis (MTD), is meg kell határozni, de ez egy szakember számára szokásos eljárásokkal megoldható.

A találmány gyógyszerkészítményei lehetnek szájon át, rektálisan, nazálisán, helyileg (ide értve a bukkális és nyelv alatti alkalmazást), vaginálisan vagy parenterálisan (szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán vagy intrademálisan) alkalmazhatók. A találmány bizonyos megvalósítási formáiban a vegyületeket bőrön keresztüli pl. transzdermális tapaszok vagy iontoforetikus technikák vagy egy beültetett reservoir segítségével adagoljuk. Más készítmények megfelelően formázhatok egység dózis kiszerelési formákban: tablettaként, nyújtott hatóanyagleadású kapszulaként, és liposzómákban, és ezek mind a gyógyszerészeiben ismert szokások gyártási technológiákkal előállíthatok. Lásd például, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985).

Ha szükséges a találmány vegyületeinek oldhatósága és biohasznosulása a különféle gyógyszerészeti készítményeikben növelhető az irodalomban jól ismert módszerekkel. Egy módszer lipid excipienseket alkalmaz a készítményben: Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Dmgs and the Pharmaceutical Sciences), David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; és Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples, Kishor M. Wasan, ed. WileyInterscience, 2006.

Egy másik ismert eljárás a biohasznosulás növelésére, a leírás vegyületeinek amorf formában történő használata, kívánt esetben egy poloxamerrel - mint a LUTROL™ és PLURONIC™ (BASF Corporation) - vagy etilénoxid és propilén-oxid blokk kopolimerekkel formuláivá (US 7,014,866 szabadalmi irat; és US 2006/0094744 és 2006/0079502 szabadalmi iratok).

Az említett formuláció magában foglalja a beadni kívánt molekula érintkezésbe hozásának lépését az összetevőkkel, mint a hordozókkal, amely tartalmaz még egy vagy több segédanyagot is. Általánosságban ezeket a készítményeket úgy készítjük, hogy az aktív összetevőket egyenletesen és alaposan érintkezésbe hozzák a folyékony hordozóval, liposzómával vagy finoman eloszlatott száraz hordozóval, vagy mindkettővel, és végül, ha szükséges formázzuk a terméket.

Bizonyos megvalósításoknál a vegyületeket szájon át alkalmazzuk. Jelen találmány szájon át alkalmazható készítményei a korlátozás szándéka nélkül kiszerelhetők mint: diszkrét egységek, mint pl. kapszulák, tasakok, tabletták, cseppek, szirupok, szuszpenziók, emulziók, olyan szájon át alkalmazható készítmények, melyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű aktív hatóanyagot tartalmaz; porok vagy granulátumok; oldatok vagy szuszpenziók vizes vagy nem-vizes közegben; olaj a vízben emulzió; víz az olajban emulziók; liposzómába csomagolt formulák; vagy boluszok, granulátumok, finom granulátumok, porok, réteges tabletták, pirulák, száraz szirupok, bevont készítmények, ide értve az alábbiakat: cukorbevonatos tabletták, réteges tabletták, filmbevonatos tabletták, bevont réteges tabletták, bevont granulált porok; elixírek, kanalas orvosságok, extraktumok, iható készítmények, és olyan lágy és kemény kapszulák, amelyek folyékony vagy félszilárd tölteléket tartalmaznak, többrétegű granulátumok, 708929/GM többrétegű tabletták vagy száraz bevonatú tabletták, szeparált granulátumú tabletták, mikrokapszulák, habzó gyógyszerészeti készítmények, rágható készítmények, szájban oldódó készítmények, mátrixkészítmények, szilárd oldatok, szopogatós tabletták, végbélkúpok, végbélben használandó oldatok, stb. A lágy zselatin kapszulák hasznosak lehetenek olyan szuszpenziók tárolására, amelyek előnyösen növelik a vegyület felszívódási sebességét.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeknél adalékként a korlátozás szándéka nélkül az alábbi anyagokat lehet alkalmazni: stabilizátorok, felületaktív anyagok, plaszticitást növelők, csúszás elősegítők, oldhatóság növelő anyagok, redukálószerek, puffer anyagok, édesítőszerek, bázisok, adszorbensek, korrigensek, kötőanyagok, szuszpenziók, szuszpendáló anyagok, antioxidások, fényesítő anyagok, bevonatok, nedvesítő anyagok, nedvesség szabályozók, töltőanyagok, habzásgátló ágensek, fagyasztó anyagok, színezékek, ízesítő anyagok, parfümök, cukorbevonatok, izotonizáló anyagok, lágyítók, emulgeálószerek, habosító szerek, pH szabályozók, hígítók, excipiensek, diszpergálószerek, szétesést elősegítő anyagok, szárítószerek, illatosítok, antiszeptikumok, tartósítószerek, oldékonyságot növelő anyagok, oldószerek, szuperplaszticitást növelő szerek, antisztatikumok, hatást nyújtó szerek, és hasonlók.

Példák ezen adalékokra: laktóz, szacharóz, glükóz, mannitol, szorbitol, burgonya keményítő, kukorica keményítő, búza keményítő, kalcium-karbonát, kalcium-szulfát, nátrium-hidrogénkarbonát, nátrium-klorid, mikrokristályos cellulóz, metil-cellulóz, etil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz, hidroxipropil-cellulóz, kaboxi-metilcellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz kalcium, polivinil-alkohol, magnézium-sztearát, talkum, hidrogénezett növényi olaj, macrogol, szilikon olaj, agar, kalcium-karbonát, nátrium-hidrogénkarbonát, nátrium-alginát, sellakk, glicerin, aromás esszenciális olaj, vízoldható ételszínezék, pigment, benzoesav, nátriumbenzoát, para-hidroxibenzoesav észterek, kationos szappan, dehidroecetsav, bórsav, klórbutanol, benzyl-alkohol, poliszorbát 80, glicerin zsírsavészterek, fehér méhviasz, közepes szénláncú trigliceridek, aszkorbinsav, tokoferol, nátrium-tioszulfát, nátrium-EDTA, és hasonlók. A találmány gyógyszerkészítményeinek segédanyagai nem korlátozódnak kizárólag a fent említettekre, hanem egyéb gyógyszergyártásban használatos anyag is megfelelő lehet.

A szájon át történő alkalmazásra készült tabletta esetén, a hordozók legtöbbször a következő anyagok: laktóz, cellulóz és származékai, szacharóz, glükóz, mannitol, szorbitol, xilitol, ciklodextrinek, polivinil-pirrolidon, kolloidális szilícium dioxid, galaktomannán, polietilén-glikol, poliszorbátok, talkum, alumínium-hidroszilikát, és kukorica-keményítő. Rendszerint valamilyen kenőanyagot, lubrikánst, például magnézium-sztearátot, sztearinsavat is adunk a készítményhez. Amennyiben az orálisan alkalmazható gyógyszerforma kapszula, az alkalmazható hígító anyagok laktózt és szárított kukoricakeményítőt foglalnak magukban. Ha az orálisan alkalmazott készítmény vizes szuszpenzió, a hatóanyagot olyan emulgeáló vagy szuszpendáló ágensekkel keverjük össze, mint a glicerinmonosztearát, szorbitán-sztearát, poliszorbátok, poliszacharidok, zselatin, cellulóz és számazékai, tragakanta. Szükség szerint valamilyen édesítő és/vagy ízesítő és/vagy színező adalék is adható hozzá.

Az orálisan alkalmazható tabletták közé tartóznak a szopogató tabletták, melyek ízesítő összetevőt tartalmaznak, amely rendszerint szacharóz, és akácia vagy tragakanta; a pasztillák hatóanyagai pedig valamilyen inert alapban, mint zselatinban vagy glicerinben, vagy szacharózban és akáciában vannak eloszlatva.

708929/GM

Parenteriális úton alkalmazható gyógyászati készítmények, mint a használatra kész injekciós oldatok, epidurális vagy intratekális alkalmazási formák, ide sorolva a vizes és nemvizes injekciós oldatokat, melyek antioxidánsokat puffereket, bakteriosztatikumokat tartalmaznak, és olyan oldott anyagokat tartalmaznak, melyek a készítményt az illetékes recipiens vérével szemben izotóniássá teszik; ezen kívül a vizes vagy nem-vizes szuszpenziók, tartalmazhatnak szuszpendáló és szuszpenzió készítést segítő anyagokat. A készítmények egység dózis vagy több dózist tartalmazó kiszerelésbe kerülhetnek, pl. zárt ampullákba vagy fiolákba, és liofilizált állapotban tárolhatók, amely steril folyékony hordozó - pl. injekciók esetén a viz - hozzáadását közvetlenül a felhasználás előtt igényli. Extempore injekciós oldatok és injektálható szuszpenziók steril porokból, granulátumokból, tablettákból készülhetnek.

Az injekciós oldatok például az alábbi formájúak lehetnek, például: steril injektálható vizes, vagy olajos szuszpenziók. A szuszpenziók készítése az irodalomból jól ismert technikákkal, a megfelelő diszpergáló vagy nedvesítő szerrel (például Tween 80) és szuszpendálószerrel történhet. A steril injekciós készítmények lehetnek steril injekciós oldatok vagy szuszpenziók valamilyen nem toxikus, parenterális alkalmazásra megfelelő higítószerben vagy oldószerben, pl. bután-1,3-diolos oldat formában alkalmazhatók. Az elfogadható hordozók vagy oldószerek a mannitol, a víz, a Ringer-oldat és az izotóniás nátrium-klorid oldat. Továbbá, a steril, finomított olajok oldószerként, vagy szuszpendáló közegként használhatók. Erre a célra bármilyen finomított olaj megfelel, ide értve szintetikus mono- vagy diglicerideket. Az injekciók készítésében a zsírsavak, mint az olajsav és gliceridjei fontosak az injektálható készítményeknél éppúgy, mint a gyógyszerészeti szempontból elfogadható természetes olajok, mint az oliva vagy ricinus olaj, különösen ezek polioxietilált származékai. Ezen olajos oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatnak még hosszú szénláncú alkoholokat higítószerként vagy diszpergálószerként.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények adagolhatok rektálisan végbélkúpként, vagy beöntésre alkalmas gyógyszerformaként. Ezeket a készítményeket a találmány szerinti vegyületek megfelelő, nem irritatív összetevőkkel történő összekeverésével állíthatjuk elő, melyek összetevők szobahőmérsékleten szilárdak, a végbél hőmérsékletén viszont folyékonyak, így azok a végbélbe kerülve megolvadnak és a hatóanyag felszabadul belőlük. Ilyen anyagok lehetnek például (de nem kizárólagosan) a kakaóvaj, méhviasz és a polietilénglikolok.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények adhezív terápiás rendszerként is adagolhatok. Ezeket a készítményeket bőrre ragasztható, transzdermális készítményként alkalmazhatjuk, melyek tartalmaznak egy alapot, és az alap egyik felületére felvitt adhezív réteget, ahol az adhezív réteg tartalmazza az aktív hatóanyagot, polimereket, pl. különböző viszkozitás! átlag molekulasúllyal rendelkező poliizo-butiléneket és ragadósságot növelő anyagot, és egy permeációt fokozó vegyületet, amely kompatibilis a poliizobutilén keverékkel és a ragadósság növelővel (Prausnitz, M.

R.; Langer, R. Transdermal drug delivery. Nature Biotechnology 26: 1261-1268, 2008).

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények adagolhatok nazális aeroszolként vagy inhalációs készítményként is. Ezek az összetételek az irodalomból jól ismert gyógyszertechnológiai eljárásokkal készíthetők, és a jobb biohasznosulás érdekében készíthetők sóoldatként benzil-alkoholt vagy egyéb megfelelő tartósítószert és ad708929/GM szorpciót elősegítő ágenst, fluorozott szénhidrogéneket, és/vagy az irodalomból ismert diszpergáló, szuszpendáló szereket alkalmazva. (Lásd pl..: Rabinowitz JD and Zaffaroni AC, US Patent 6,803,031, assigned to Alexza Molecular Delivery Corporation).

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lokális alkalmazása különösen hasznos akkor, ha a kezelésben érintett terület vagy szerv helyi alkalmazásra hozzáférhető helyen van. Lokális alkalmazáshoz - például bőrön történő alkalmazás esetén - a készítményt olyan kenőccsel vagy krémmel kell formuláim, ami a hatóanyagot valamilyen hordozóban oldott vagy szuszpendált formában tartalmazza. A találmány szerinti vegyületek helyi alkalmazása esetén a hordozók, a korlátozás szándéka nélkül, az alábbiak: ásványi olaj, parafin olaj, fehér vazelin, propilén-glikol, polioxietilén és polioxipropilén vegyületek, emulgeáló viasz és víz. Alternatív módon a gyógyszerkészítmények megfelelő, a hatóanyagot egy hordozóban oldva vagy szuszpendálva tartalmazó testápolóval vagy kenőccsel is formulálhatók. A megfelelő hordozók, a korlátozás szándéka nélkül, a következők: ásványi olaj, szorbitán monosztearát, poliszorbát 60, cetil észter viasz, cetearil-alkohol, 2-oktildodekanol, benzil-alkohol és víz.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények helyileg alkalmazhatók a vastagbél alsó traktusának kezelésére is, végbélkúpként vagy beöntésre alkalmas gyógyszerformaként. A lokális transzdermális tapaszok és az iontoforetikus alkalmazások is részei a találmánynak.

A találmány szerinti alkalmazások lehetnek lokálisak, ezért szükséges, hogy azokat éppen a problémás helyen tudják alkalmazni. Számos technika létezik, melyekkel a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó készítmény célba juttatható, mint az injekciók, katéterek használata, trokárok, projektilek, pluronic gélek, stentek, nyújtott hatóanyagfelszabadulást biztosító polimerek, vagy egyéb belső használatra megfelelő eszközök.

A találmány egy további kiviteli módja szerint a vegyületetek beépíthetők készítményekbe, amelyk implantátumok bevonására alkalmasak, mint pl. protézisek, mesterséges billentyűk, ér implantátumok, stentek vagy katéterek. A megfelelő bevonatok, és a bevont implantátumok általános előállítási eljárása az irodalomban ismert, például az USA-ban bejelentett US 6,099,562; 5,886,026; 5,304,121 számú szabadalmi bejelentések. A bevonatok tipikusan biokompatibilis polimer anyagok, mint például hidrogél polimerek, polimetildisziloxán, polikaprolakton, polietilénglikol, politejsav, etilén-vinil-acetát és ezek keverékei. A bevonatokat még kívánt esetben elláthatjuk egy megfelelő felső réteggel, ami lehet fluorszilikon, poliszacharidok, polietilén-glikol, foszfolipidek, vagy ezek kombinációi, céljuk, hogy biztosítsuk a hatóanyag kontrollált felszabadulását. Az invazív eszközök bevonatainak meg kell felelniük a gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozó, adjuváns vagy vivőanyag fogalmának, ahogy azokat jelen leírás használja.

Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még egyéb vegyületeket az alább felsorolt csoportokból: antihisztaminok, kálcium-csatoma blokkolók, nyugtatok, antiepilektikumok, antikonvulzánsok, egyéb ópiát agonisták és antagonisták, NMDA receptor antagonisták, benzodiazepinek, függőség elleni szerek, fenotiazinok, antidepesszánsok, nemszteroid gyulladáscsökkentők, helyi érzéstelenítők, pszichostimulánsok, pszichedelikumok, antikoagulánsok, köhögés elleni szerek, glükokortikoidok, izomlazítók, paraszimpatomimetikumok, antiemetikumok, 708929/GM imidazolin receptor agonisták, szimpatomimetikuok, az-adrenerg receptor agonisták, GABA receptor agonisták, 5HT1A agonisták, protonpumpa gátlók, hisztamin-2 receptor antagonisták, intravénás anesztetikumok, kannabinoidok, antibiotikumok, inhalációs anesztetikumok, antihipertenzív szerek, központi idegrendszerre ható nem opioid fájdalomcsillapítók, stimuláns szerek, noradrenalin visszavétel gátlók, ösztrogén receptor agonisták, antipszichotikumok, TNF gátlók, köptetők, szerotonin- noradrenalin visszavétel gátlók, szerotonin receptor antagonisták, tumorellenes szerek, nazális dekongesztánsok, vitaminok, köhögéscsillapítók, vagy az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények a fenti hatóanyagokkal együtt alkalmazhatók.

A hozzáadott anyagok, a korlátozás szándéka nélkül, a következők lehetnek:

ciklizin, naltrexon, etorfin, paracetamol, metamizol-nátrium, koffein, efedrin, naloxon, acetilszalicilsav, ibuprofen, fenacetin, naproxen, indometacin, diklofenak, prometazin, szkopolamin, d,l-metilefedrin, klórfeniramin, feniltoloxamin-citrát, lizozim, romifidin, gabapentin, oxikodon, tramadol, ketamin, midazolam, mitraginin, ibogain, pregabalin, escitalopram, citalopram, pentazocin, nalbufin, dezocin, butorfanol, buprenorfin, ketorolak, zikonotid, kokain, heparin, fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil, dextrometorfan, bupivakain, meperidin, tizanidin, alprazolam, neosztigmin, norketamin, droperidol, klonidin, baklofen, lorazepam, nortriptilin, noradrenalin, karbakol, maprotilin, dexmedetomidin, omeprazol, fenciklidin, propofol, Δ⁹-tetrahidrokannabinol, butamben, lidokain, nifedipin, prednison, amitriptilin, klórdiazepoxid, cefazolin, desipramin, szerotonin, hidroxizin, klonazepam, amfetamin, alkohol, acetaminofen, dipiron, LSD, levomepromazin, difenhidramin, minociklin, dinitrogén-monoxid, métádon, zolpidem, etilketazocin, lisinopril, kaptopril, losartan, MDMA, flupirtin, metoxetamin, fenobarbital, amfonelic-sav, nisoxetin, tamoxifen, ciklazocin, klorpromazin, cetirizin, ranitidin, trazodon, haloperidol, bupropion, etanercept, levobupivakain, ropivakain, butalbital, guaifenesin, duloxetin, ondansetron, angiostatin KI-3, DL-a-difluormetil-ornitin, endostatin, fumagillin, genistein, staurosporin, (±)talidomid, bleomicim, karboplatin, karmustin, klorambucil, ciklofosfamid, cisz-diamin-platinium(II)-klorid (ciszplatin), melfalan, mitoxantron, oxaliplatin (±)-ametopterin (metotrexat), 3-amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid, aminopterin, citozin-3-D-arabinofuranozid, 5-fluor-5'-deoxi-uridin, 5-fluoruracil, ganciklovir, hidroxiurea, mitomicin C, aktinomicin D, daunombicin, doxorubicin, homoharringtonin, idarubicin, S(+)kamptotecin, kurkumin, (-)-deguelin, etoposid, formestan, fostriecin, hispidin, 2-imino-l-imidazolidinecetsav (ciklokreatin), mevinolin, trihosztatin A, tirfostin AG 34, tirfostin AG 879, 5-aza-2'-deoxicitidin, 5-azacitidin, kolekalciferol (Vitamin D3), hidroxitamoxifen, melatonin, mifepriston, raloxifen, all transz-retinal (Vitamin A aldehid), retinsav, all transz-retinsav (Vitamin A sav), 9-cisz-retinsav, 13-cisz-retinsav, retinol (Vitamin A), troglitazon, colhicin, dolastatin 15, nokodazol, paclitaxel, podofillotoxin, rizoxin, vinblastin, vinkristin, vindezin, vinorelbin (Navelbin), 17-(allilamino)-17-demetoxi-geldanamicin, 4-amino-l,8-naftalimid, apigenin, brefeldin A, cimetidin, diklormetilen-difoszfonsav, leuprolid (Leuprorelin), luteinizáló hormone-releasing hormon, pifitrin-α, rapamicin, szexhormon-kötő globulin, tapsigargin, urinaris tripszininhibitor fragmens (Bikunin), levo-metamfetamin, nafazolin, oximetazolin, fenilefrin, fenilpropanolamin, propilhexedrin, sinefrin, tetrahidrozolin, xilometazolin, azelastin, desloratadin, ciproheptadin, emadastin, levocabastin, carbinoxamin, levocetirizin, fexo708929/GM fenadin, bromfeniramin, loratadin, klemastin, certirizin, , Vitamin Bl (tiamin), Vitamin B2 (riboflavin), Vitamin B3 (niacin), Vitamin B5 (pantoténsav), Vitamin B6 (piridoxin), Vitamin B7 (biotin), Vitamin B9 (folsav), Vitamin B12 (kobalamin), Vitamin C (aszkorbinsav), Vitamin D (kalciferol), Vitamin E, Vitamin K, alloklamid, kloperastin, tipepidin, nátrium-dibunát, cloperastin fendizoát, kodein, dihidrokodein, pentoxiverin, noskapin, karbetapentán, dimemorfán, benproperin, izoaminil, oxeladin, eprazinon, klobutinol, klofedanol, fominoben, I-metilefedrin, trimetoquinol, pszeudoefedrin, metoxifenamin, ambroxol, bromhexin, izopropamid és ezek sói.

Ezen készítmények ugyanolyan eljárással állíthatók elő, mint az jól ismert az egyéb gyógyszerkészítmények esetében, vagyis összekeverjük az aktív hatóanyagot a megfelelő hordozóval és/vagy excipienssel. A készítmények általában 0,1-95 tömeg%-nyi aktív hatóanyagot tartalmaznak.

PÉLDÁK

Az alábbi példák kizárólag a találmány illusztrálására szolgálnak, nem céljuk az igénypontok lényegének és terjedelmének korlátozása.

A találmány vegyületeinek előállítása

Az (I) általános képletű vegyületek szintetizálhatok a konvencionális technikákkal (Przybyl, A. K..; Flippen-Anderson, J. L.; Jacobson, A. E.; Rice, K. C. J. Org. Chem. 68, 2010-2013, 2003) ahogy az ismert a hidrogénezési eljárásoknál, azonban a deuterált végtermék eléréséhez valamilyen deutérium forrást kell alkalmazni. Más eljárások, mint pl. a deuteridekkel történő redukció (F. A. Hochstein, Weldon G. BrownbJ. Am. Chem. Soc., 70, 34843486, 1948) vagy a transzfer deuterálás (T. Sakamoto, K. Mori, T. Akiyama Org Lett. 14, 3312-3315, 2012) szintén alkalmazhatók.

Például a találmány szerinti vegyületetek előállíthatok az itt ismertetett eljárásokkal. Ahogy egy szakember észreveheti, nem csak a bemutatott eljárásokkal lehet előállítani az itt leírt és igénypontokba foglalt vegyületeket. További eljárások egyértelműek a területen jártas szakember számára.

Előnyösen a találmány vegyületei egyszerűen szintetizálhatok a kereskedelmi forgalomban kapható kiindulási anyagokból, azaz a megfelelő 7,8-didehidro vegyületekből vagy azok származékaiból. A kereskedelemben nem kapható kiindulási vegyületek és intermedierek előállítási eljárására a hivatkozások alább láthatók. A morfin váz deuterálása megelőzheti a szubsztituált O- és/vagy N-oldalláncok kiépítését, a deuterálás után pedig a jól ismert eljárásokkal kiépíthetők a megfelelő szubsztituált O- és N-oldalláncok.

Hasonlóan egyes származékokat, amelyek olyan oldallánccal rendelkeznek, mely érzékeny a deuterálás körülményeire, a deuterálás után állítunk elő a megfelelő deuterált anyavegyületből, vagy pedig jól ismert védőcsoportok alkalmazhatók a nemkívánt oldallánc reakciók visszaszorítására a deuterálás alatt (US 3,254,088 számú szabadalmi irat).

708929/GM

A találmány vegyületeinek azonosítása H NMR adatok (a spektrumok felvétele deuterált oldószerben egy 400 MHz-es Broker spektrométeren történt) és/vagy tömegspektrumok alapján történt, a deuteriumatom beépülésének sztereokémiái viszonyait a NOÉ keresztcsúcsok integrációja segítségével határoztuk meg.

Általános eljárások

1. eljárás

0,5 mmol száraz kiindulási anyag bázis formáját 150 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 20 percig szonikáljuk. A deuterálási reakció Η-Cube® folyamatos áramú reaktorban végezzük. A deuterium gázt nehézvíz elektrolízisével állítjuk elő. A reakció paraméterei a következők: 50 bar nyomás, áramlási sebesség 1 ml/perc, 30°C, 5% Pd/BaSÖ4 katalizátor. A reakció végeztével az etil-acetátot rotációs vákuumbepárlóval eltávolítjuk, majd a terméket kristályos szilárd, vagy színtelen olajos formában izoláljuk.

2. eljárás

Az 1. eljárás szerint előállított vegyület, melynek képletében Rí, R₂ és/vagy X csoport jelentése OH csoport, alkilezhető és/vagy acilezhető az US 3,254,088 számú szabadalmi irat, vagy az irodalomból jól ismert eljárások szerint.

A szerkezetmeghatározás egy és két dimenziós NMR valamint tömegspektromok segítségével történik. A deuteriumatom beépülést arányának meghatározását Ή NMR és tömegspektromok alapján végezzük.

A deuterium beépülést hányad valamennyi esetben 95% fölötti volt. Az elfogadható értékeknek 90% fölöttinek kell lenni.

1. táblázat: (I) általános képletű példa vegyületek

Pld. sz.	Rt	Rz	r₃*	X	szaggatott vonal	Re	előállítási élj. /interme dier**
1	-OH	-OH	-ch₃	H	hiányzik	H	1- élj.
2	-och₃	-OH	-ch₃	H	hiányzik	H	1- élj.
3	-o-ch₂-ch₃	-OH	-ch₃	H	hiányzik	H	1- élj.
4	-O-C(=O)ch₃	-O-C(=O)-CH₃	-ch₃	H	hiányzik	H	1- élj.
5	-och₃	-0	-ch₃	-OH	kötés	H	1- élj.
6	-O-Ph(2,4diNO₂)	-OH	-ch₃	H	hiányzik	H	1- vagy 2. élj.
7	-OH	-OH	-C₂H₅-Ph	H	hiányzik	H	1- vagy 2. élj.
8	-0-0(=0)ch₃	-0-0(=0)ch₂ch₃	-ch₃	H	hiányzik	H	1- vagy 2. élj.
9	-O-C(=O)-Ph	-O-C(=O)-Ph	-ch₃	H	hiányzik	H	1- vagy 2. élj.
10	-0-0(=0)-	-0-0(=0)-	-ch₃	H	hiányzik	H	1- vagy

ÍN

708929/GM

Pld. sz.	Ri	R2	r₃*	X	szaggatott vonal	Re	előállítási élj. /interme dier**
	ch₂ch₃	ch₂ch₃					2. élj.
11	-O-C(=O)-3Py	-0-C(=0)-3Py	-ch₃	H	hiányzik	H	1- vagy 2. élj.
12	-och₃	-O-C(=O)-CH₃	-ch₃	H	hiányzik	H	1- vgy 2. élj-
13	-O-CH2-PI1	-OH	-ch₃	H	hiányzik	H	1- vagy 2. élj.
14	-OH	-och₃	-ch₃	H	hiányzik	H	1. vay 2. élj-
15	-O-C₂H₄morfolino	-OH	-ch₃	H	hiányzik	H	1- vagy 2. élj.
16	-O-CH2-PI1	-O-C(=O)-Ci₃H₂₇	-ch₃	H	hiányzik	H	1- vagy 2. élj.
17	-och₃	-0	-ch₃	-0cinnamoil	kötés	H	1- vagy 2. élj.
18	-och₃	-0	-ch₃	H	kötés	H	1- vagy 2. élj.
19	-OH	-0	-ch₃	H	kötés	H	1- vagy 2. élj.
20	-OH	-0	-ch₃	-NH- C5H11	kötés	H	1- vagy 2. élj.
21	-OH	-Cl	-ch₃	H	hiányzik	H	1- vagy 2. élj.
22	-och₃	-0-C(=0)-3Py	-ch₃	H	hiányzik	H	1- vagy 2. élj.
23	-OH	-OH	-ch₂ch=ch₂	H	hiányzik	H	1- vagy 2. élj.
24	-OH	-ch₂	-ch₃	H	kötés	H	A
25	-OH	-N(C₂H₄C1)₂	-CH₂-cPr	-OH	hiányzik	H	B
26	-OH	-OH	-ch₃	-OH	hiányzik	H	C
27	-O-C(=O)ch₃	-0	-ch₃	H	kötés	H	D
28	-och₃	-n-och₂C(=O)OH	-ch₃	H	kötés	H	E
29	-OH	-0	-ch₃	-OH	kötés	H	F
30	-OH	-0	-c₂h₄o-ch₃	-OH	kötés	H	G
31	-och₃	-0	-ch₃	H	kötés	H	F
32	-OH	-0	-ch₃	H	kötés	H	F
33	-och₃	-OH	-ch₃	-OH	hiányzik	H	F
34	-och₃	-O-C(=O)-CH₃	-ch₃	H	hiányzik	H	H
35	-OH	-OH	-CH₂-cBu	-OH	hiányzik	H	F
36	-OH	-nnh₂	-ch₃	-OH	kötés	H	I
37	-OH	-0	R₃:-CH₂-cPr R₅:-CH₃	-OH	kötés	H	J
38	-OH	-N(CH₃)C(=0)CH=CH-3furil	-CH₂-cPr	-OH	hiányzik	H	K
39	-OH	-ch₂	-CH₂-cPr	-OH	kötés	H	L
40	-OH	-nnh₂	-ch₂ch=ch₂	-OH	kötés	H	I

708929/GM

Pld. sz.	Ri	R2	r₃*	X	szaggatott vonal	Re	előállítási élj. /interme dier**
41	-OH	-O	-ch₂ch=ch₂	-OH	kötés	H	M
42	-OH	-0	-CH₂-cPr	-OH	kötés	H	N
43	-OH	-0	-ch₃	-H	kötés	-ch₃	0
44	-OH	-0	-ch₃	-OMe	kötés	-ch₃	P
45	-OH	-0	-ch₃	-OEt	kötés	-ch₃	Q
46	-OH	-0	-ch₃	-0- (CH₂)₃Ph	kötés	-ch₃	R
47	-OH	-0	-(CH₂)₂-Ph	-OEt	kötés	-ch₃	S
48	-OH	-H	-ch₃	-H	hiányzik	H	T
49	-OH	-OH	-H	-H	hiányzik	H	V
50	-o-ch₃	-OH	-H	-H	hiányzik	H	V
51	-OH	-OH	R₃: -0 R₅: -CH₃	-H	hiányzik	H	w

* Rs hiányzik, hacsak másként nincs jelölve **előállítási eljárások és intermedierek refenciái:

A: M. Adawi Abdel-Rahman, Henry W. Elliott , Robert Binks , Wemer Küng , Henry Rapoport, J. Med.

Chem.;9(l), pp 1-6(1966)

B: Portoghese PS, Larson DL, Jiang JB, Caruso TP, Takemori AE Journal of Medicinal Chemistry;

[22(2):168-173 (1979)]

C: Weiss, U.; Daum, S. J. Journal of Medical Chemistry; 8: 123-125. (1965)

D: US 20110015398 Al

E: US 3,153,042

F: GaikB. Kok and Peter J. Scammells; RSC Adv., 2, 11318-11325 (2012)

G: Behne M, Bremerich D, Heinrich J, Schumacher H, Scherer M.: European Journal of Clinical Pharmaco- logy; 46(4):301-4(1994)

H: v. Braun Chemische Berichte; vol. 47, p. 2319 (1914)

I: E. Varga, G. Toth, S. Benyhe, S. Hosztafi, A. Borsodi: Life Sciences; 40, 1579 (1987)

J: Helmut Schmidhammer, Karin Mayer-Valkanover, Michaela Walla-Kugle: Helv. Chim. Acta; 73, 1986 (1990)

K: Kevin K.-C. Liu, Subas M. Sakya, Christopher J. O’Donnell, Andrew C. Flick, Jin Li: Bioorg. Med. Chem.;

19, 1136 (2011)

L: US 3,814,768

M: US 3,254,088

N: US 3,332,950

O: US 2,178,010

P: US 5,886,001

CM

708929/GM

Q: US 6,476,044

R: Schütz, J; Spetea, M; Koch, M; Aceto, M D; Harris, L S; Coop, A; Schmidhammer, H: J. Med. Chem; 46,

4182 (2003)

S: Lattanzi, R; Spetea, M; Schüllner, F; Rief, SB; Krassnig, R; Negri, L; Schmidhammer, H: J. Med. Chem;

48, 3372 (2005)

T: US 1,980,972

V: AU/2002/329634/B2

W: Andrew C. Allen, James M. Moore, Donald A. Cooper J. Org. Chem.; 48, 3951 (1983)

A vegyületek 1H-NMR és MS adatai:

1. példa:

(5a,6a,73,83)-3,6-dihidroxi-4,5-epoxi-17-metil-(7,8-²H2)-morfmán

1H-NMR (400,1 MHz, CD₃OD) δ_Η: 6.66 (d, 7=8.6 Hz, 1H, H2), 6.57 (d, 7=8.6 Hz, 1H, Hl), 4.58 (d, 7=5.0 Hz, 1H, H5), 3.94-4.01 (m, 1H, H6), 3.38-3.47 (m, 1H, H9), 3.00-3.14 (m, 1H, H10), 2.76-2.89 (m, 1H, H16), 2.47-2.73 (m, 5H, H10, N-CH₃, H16), 2,30 (d, 7=11.2 Hz, 1H, H14), 1.95-2.06 (m, 1H, H15), 1.68-1.79 (m, 1H, H15), 1.37-1.47 (m, 1H, H7), 1.03-1.13 (m, 1H, H8).

13C-NMR (100.6 MHz, CD₃OD) 3_C: 147.5 (C4), 139.9 (C3), 130.5 (C12), 125.0 (Cl 1), 120.2 (Cl), 118.8 (C2), 91.2 (C5), 68.0 (C6), 62.1 (C9), 48.1 (C16), 42.8 (C13), 42.4 (N-CH₃), 39.1 (C14), 36.9 (C15), 26.6 (t, 7=18.7 Hz, C7), 21.9 (CIO), 20.0 (t, 7=18.7 Hz, C8).

MS m/z: 290.1 (M+H)⁺

2, példa (5a,6a,73,83)-4,5-epoxi-6-hidroxi-3-metoxi-17-metil-(7,8-²H2)-morfmán

1H-NMR (400,1 MHz, CDC1₃) δ_Η: 6.72 (d, 7=8.6 Hz, 1H, H2), 6.63 (d, 7=8.6 Hz, 1H, Hl), 4.60 (d, 7=5.0 Hz, 1H, H5), 3.98-4.07 (m, 1H, H6), 3.87 (s, 3H O-CH₃), 3.07-3.14 (m, 1H, H9), 2.93-3.06 (m, 1H, H10), 2.48-2.59 (m, 1H, H16), 2.34-2.45 (m, 4H, H10, N-CH₃), 2.19-2.30 (m, 2H, H14, H16), 1.85-1.97 (m, 1H, H15), 1.66-1.74 (m, 1H, H15), 1.48-1.57 (m, 1H, H7), 1.05-1.16 (m, 1H, H8).

13C-NMR (100.6 MHz, CDC1₃) ő_c: 146.2 (C4), 141.6 (C3), 130.3 (C12), 126.8 (Cl 1), 119.2 (Cl), 113.4 (C2), 90.4 (C5), 67.1 (C6), 59.8 (C9), 56.4 (O-CH₃) 46.8 (C16), 42.9 (N-CH₃), 42.1 (C13), 40.4 (C14), 37.3 (C15), 26.7 (t, 7=18.7 Hz, C7), 20.1 (CIO), 18.6 (t, 7=18.7 Hz, C8).

MS m/z: 304.1 (M+H)⁺

3, példa (5a,6a,73,83)-4,5-epoxi-3-etoxi-6-hidroxi-17-metil-(7,8-²H2)-morfmán

1H-NMR (400,1 MHz, CDC1₃) δ_Η: 6.72 (d, 7=8.6 Hz, 1H, H2), 6.61 (d, 7=8.6 Hz, 1H, Hl), 4.60 (d, 7=5.0 Hz, 1H, H5), 4.06-4.17 (m, 2H, O-CH2-CH₃), 3.99-4.06 (m, 1H, H6), 3.09-3.18 (m, 1H, H9), 2.94-3.05 (m, 1H, H10), 2.53

708929/GM

2.62 (m, 1H, H16), 2.37-2.50 (m, 4H, H10, N-CH₃), 2.22-2.34 (m, 2H, H14, H16), 1.86-1.99 (m, 1H, H15), 1.651.75 (m, 1H, H15), 1.50-1.58 (m, 1H, H7), 1.41 (t, 7=8.6 Hz, 3H, O-CH2-CH₃), 1.05-1.16 (m, 1H, H8).

13C-NMR (100.6 MHz, CDCh) S_c: 146.4 (C4), 140.8 (C3), 130.1 (C12), 126.4 (Cl 1), 119.1 (Cl), 114.9 (C2), 90.1 (C5), 66.9 (C6), 64.8 (O-OL-CHA 59.9 (C9), 46.8 (C16), 42.7 (N-CH3), 41.9 (C13), 40.1 (C14), 37.0 (C15), 26.6 (t, 7=18.7 Hz, C7), 20.1 (CIO), 18.5 (t, 7=18.7 Hz, C8), 15.0 (O-CH2-CHA

MS m/z: 318.1 (M+H)⁺

4, példa (5a,6a,73,83)-3,6-diacetoxi-4,5-epoxi-17-metil-(7,8-²H2)-morfinán

1H-NMR (400,1 MHz, CDCh) 6.83 (d, 7=8.6 Hz, 1H, H2), 6.67 (d, 7=8.6 Hz, 1H, Hl), 5.24-5.32 (m, 1H, H6), 4.68 (d, 7=5.0 Hz, 1H, H5), 3.16-3.28 (m, 1H, H9), 2.99-3.10 (m, 1H, H10), 2.56-2.67 (m, 1H, H16), 2.42-2.55 (m, 4H, H10, N-CH3), 2.29-2.40 (m, 2H, H14, H16), 2.28 (s, 3H, 3O-CO-CH₃), 1.86-2.01 (m, 1H, H15), 1.82 (s, 3H, 6O-CO-CH3), 1.70-1.79 (m, 1H, H15), 1.60-1.69 (m, 1H, H7), 1.04-1.17 (m, 1H, H8).

13C-NMR (100.6 MHz, CDCh) S_c: 170.0 (6O-CO-CH3). 168.3 (3O-CO-CH₃), 149.4 (C3), 132.1 (C4), 131.0 (Cl 1), 130.1 (C12), 121.9 (C2), 118.9 (Cl), 87.9 (C5), 67.7 (C6), 59.7 (C9), 46.9 (C16), 42.5 (N-CH3), 42.0 (C13), 40.6 (C14), 36.0 (C15), 25.1 (t, 7=18.7 Hz, C7), 20.7 (CIO), 20.6 (6O-CO-CH3). 20.5 (3O-CO-CH3). 18.4 (t, 7=18.7 Hz, C8).

MS m/z: 374.1 (M+H)⁺

5, példa (5a,73,83,143)-4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metil-(7,8-²H2)-morfmán-6-on

1H-NMR (400,1 MHz, CDCh) &: 6.72 (d, 7=8.6 Hz, 1H, H2), 6.67 (d, 7=8.6 Hz, 1H, Hl), 5.09 (s, 1H, OH), 4.68 (s, 1H, H5), 3.91 (s, 3H, OMe), 3.14-3.25 (m, 1H, H9), 2.99-3.10 (m, 1H, H10), 2.86-2.93 (m, 1H, H10), 2.56-2.67 (m, 1H, H16), 2.40-2.53 (m, 5H, H7, H16, N-CH₃), 2.14-2.23 (m, 1H, H15), 1.87-2.01 (m, 1H, H15), 1.61-1.71 (m, 1H, H8).

13C-NMR (100.6 MHz, CDCh) S_c: 208.8 (C6), 145.5 (C4), 143.3 (C3), 130.0 (C12), 125.4 (Cll), 119.9 (Cl), 115.3 (C2), 90.9 (C5), 70.7 (C17), 65.2 (C9), 57.3 (C13), 50.5 (O-CH3), 45.6 (C16), 43.2 (N-CH₃), 36.4 (CIO), 31.7 (t, 7=18.7 Hz, C7), 30.8 (t, 7=18.7 Hz, C8) 22.4 (C15).

MS m/z: 318.1 (M+H)⁺

Biológiai példák

52. példa

Receptor kötési vizsgálat

A vegyületek μ- és δ-ópioid receptor kötődési képességét in vitro receptorkötési modellben határoztuk meg.

Vegyszerek és radioligandok

708929/GM

[³H]DAMGO ([D-Ala²,NMe-Phe⁴,Gly⁵-ol]enkephalin; 41 Ci/mmol) és [³H]Ile^5,6-deltorphin-2 (Tyr¹,Ile⁵’⁶deltorphin-2; 48 Ci/mmol) radioaktív jelzése a BRC (Radiolab), Szeged, Magyarország, Izotóp laboratóriumában történt. A többi vegyszer forrása a Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA) volt.

Opioid peptidek

Ile⁵’⁶-deltorphin-2 (Tyr-d-Ala-Phe-Glu-Ile-Ile-Gly-NHj) szintézise az BRC (Radiolab), Szeged, Magyarország, Izotóp laboratóriumában készült szilárd hordozós peptidszintézissel, Boc kémiai eljárást alkalmazva. A DAMGO (H-Tyr-d-Ala-Gly-N-Me-Phe-glycinol) beszerzése a Bachem AG-től (Svájc, Bubendorf) történt.

Állatok

Az Inbred Wistar patkányok (250-300 g testsúly) elhelyezése a Biológiai Kutató Intézet (BRC, Szeged, Magyarország) állatházában történt négyes csoportokban. Az állatok szabadon férhettek hozzá normál eledelhez és vízhez 12-12 óra világos-sötét ciklus mellett tartottuk őket a leölésükig. A kísérleti állatok tartása és kezelése az Európai Közösség Tanácsának ajánlása (86/609/ECC) és Az állatok védelméről és kíméletéről szóló 1998. évi XXVIII. tv. 32.§ alapján történt. Ezeknek megfelelően az állatok száma és szenvedése a lehető legkisebb volt.

Patkány agy membrán preparátum

Nyers membrán preparátum Wistar patkányok agyából és gerincvelőjéből készült Pasternak módszerének megfelelően, kis módosításokkal. (Benyhe, S.; Farkas, J.; Tóth, G.; Wollemann, M. J. Neurosci. Rés.; 48, 249 1997.) Két-három hónapos állatokat dekapitáltuk és az agyat cerebellum nélkül gyorsan eltávolítottuk, majd jéghideg 50 mM Tris-HCl puffer (pH 7,4) alkalmazásával néhányszor mostuk. Ezután az agyat megmértük és 5 vol/wt% gerincvelőt tartalmazó jéghideg pufferben szuszpendáltuk. A szövetet Braun teflon-üveg rota-homogenizátorral 4°C-on homogenizáltuk (1000 revolúció percenként, 10-15 ütés), majd négy réteg gézen át szűrtük a nagyobb darabok eltávolítása végett. További puffért adtunk az elegyhez míg el nem értük a 30 vol/tömeg térfogat/membrán értéket. Majd centrifugáltuk a mintát a Sorvall RC5C centrifugával (40,000 x g, 4°C-on, 20 perc), a kapott pelletet szuszpendáltuk friss pufferben (30 vol/tömeg) vortexszeléssel. A kapott szilárd mintát reszuszpendáltuk és 37°C-on 30 percig inkubáltuk az endogén ópioidok eltávolítása céljából. Újból centrifugáltuk a mintát a fenti körülmények mellett, majd 5 térfogatrész pufferben reszuszpendáltuk végső pelletet, mely 0,32 M szacharózt is tartalmazott. így a végső protein koncentráció 3-4 mg/ml volt. A membrán mintákat 5 ml-es részletekben tároltuk -70°C-on. A protein koncentrációt Bradford módszer szerint meghatároztuk. Felhasználás előtt a membrán minta ki lett olvasztva és reszuszpendálva 50mM Tris-HCl pufferben (pH 7,4) és centrifugálva (40,000 x g, 4°C-on, 20 perc). A centrifugálással a szacharózt távolítottuk el és a mintát azonnal használtuk receptorkötési tesztekben.

Receptorkötési tesztek

Minden kötési tesztet 35°C-on 45 perc alatt végeztünk el 50 mM Tris-HCl pufferben (pH 7.4) 1 ml végtérfogatban 0,2-0,4 mg/ml membrán protein koncentráció mellett. A mintákat [³H]Ile⁵’⁶deltorphin-2 esetén eldobható műanyag csövekben (Sarstedt Co., Nümbrecht, Germany) használtuk; míg [³H]DAMGO esetén üveg csöveket alkalmaztunk. A membrán minták receptortípus szelektív radioligandokkal lettek inkubálva, pl.: a szelektív μ-ópioid 708929/GM receptor agonista [³H]DAMGO (0.3-0.8 nM) vagy a δ-ópioid receptor szelektív agonista [³H]Tyr¹,Ile^5,6deltorphin-2 (Tyr-D-Ala-Phe-Glu-Ile-Ile-Gly-NH2; 1,5-1,9 nM) a jelöletlen teszt ligandok mellett (melyek koncentrációja a 10^-510^-11 M-ig terjedt). A nem specifikus kötődés meghatározása 10 μΜ DAMGO vagy 10 μΜ Ile^5,6-deltorphin-2 jelenléte mellett történt. A reakciót az inkubációs idő után termináltuk és a kötött és szabad radioligandot gyors vákuumszűréssel elválasztottuk Whatman GF/C üvegszűrővel Brandel M24R Cell Harvester használata mellett. A szűrőt háromszor mostuk 5 ml jéghideg 50 mM Tris-HCl (pH 7,4) pufferrel. A szűrési és elválasztási műveletek után a rostlemezek szárítása következett infra lámpa alatt, majd ezeket a szűrőlapról eltávolítottuk. Minden lemezt UltimaGold™ környezetbarát, nem illékony, toluol mentes szcintillációs koktélba helyeztünk, abból gyorsan kivettük, és számláló edényekbe lettek helyezve (átlátszó üveg, Packard). A kötött radioaktivitást Packard Tricarb 2300TR folyadék szcintillációs analizátorral határoztuk meg. Minden meghatározást duplázva és három ismétlés mellett végeztük el.

Adatelemzés

Minden radioligand kötési meghatározást duplázva és három ismétlés mellett végeztük el. Az adat elemzés és grafikus értékelés GraphPad Prism (version 4.00 for Windows, GraphPad Software, San Diego, CA, USA, www.graphpad.com) szoftverrel történt. Görbeillesztés nem-lineáris regresszióval történt one-site competition fitting opcióval ligand depléció nélkül. Az egyensúlyi állandó (Ki érték) kiszámítása IC50 értékek alkalmazásával történt beépített Cheng-Prusoff modell alkalmazása mellett. Ki=IC5o/(l+([L]/Kd) ahol [L] a szabad radioligand koncentrációja, és K_d a radioligand disszociációs állandója a receptorra vonatkoztatva.

2. táblázat A deuterált és hidrogénezett vegyületek receptorkötési eredményei

Vegyület	Ki»¹ (nM)	Ki⁸ (nM)	Ki⁸/ Ki»¹
Morfin	3.0±0.09	586.7±191.2	195
DAMGO	1.0±0.2
Ile⁵’⁶-deltorphin-2		0.96±0.01
1. példa	0.53±0.08	69±7	130
Dihidromorfin	1.00±0.09	294±54	294
2. példa	34.1±1.08	>10000
Dihidrokodein	122±15	>10000
3. példa	204.6i63.1	6122.1±845.2	30
4. példa	2.89i0.7	210.6±24	73
5. példa	6.2 ±0.7	871±47	140
Oxikodon	16.4±2.7	1446±259	88

A 2. táblázatban látható eredményeknek megfelelően kijelenthető, hogy az 1., 2. és 5. példa szerinti deuterált vegyületek nagyobb p-opioid receptor affinitást mutatnak, mint a megfelelő hidrogénezett származékok. Továbbá 1. és 4. példa szerinti vegyületek a morfinnál nagyobb p-opioid receptor affinitást mutatnak. A legfontosabb, hogy a űk-dihidromorfm (1. példa) aktívabb, mint az eredeti opioid ligand, a DAMGO. Továbbá a deuterált vegyületek alkalmazhatók mint nagyon erős fájdalomcsillapítók iontoforézisben.

708929/GM

A vizsgált vegyületek egyike sem mutatott affinitást a delta opioid receptor iránt, így ezek μ-szelektív ligandok.

53. példa

Viselkedésfarmakológiai antinociceptív hatás mérése

Talpvisszahúzási tesztet alkalmaztunk a kezelés utáni fájdalomcsillapítási érték meghatározására. A metodikát Hargreaves és munkatársai írták le részletesen (Hargreaves, K.; Dubner, R.; Brown, F.; Flores, C.; Joris, J. Pain; 32, 77 1988). Röviden a patkányokat üveg felületre helyeztük egy műanyag kamrában és hagytuk őket akklimatizálódni a környezethez 15-30 perc alatt, a mérések előtt. Meghatároztuk az alapvonal hátsó talpvisszahúzási látenciákat (alapvonal érték 0 percnél kétszer lett meghatározva). Mindegyik hátsó talp felületét hővel stimuláltuk és a hő stimulus intenzitását úgy állítottuk be, hogy az alapvonal látencia körülbelül 10 sec legyen (cut-off idő 20 s). Ezt követően szubkután kezeltük az állatokat vizsgálati minták különböző dózisaival (0,3-10 mg/kg). A nociceptív hatás átlag 15 min intervallumokkal lett meghatározva 120 percig.

Statisztikai adatelemzés

Az adatokat, mint átlag ± SEM formában adtuk meg. A két oldal és két időpont átlagát is képeztük (15-30; 45-60; 75-90 and 105-102). Az eredményeket két utas ANOVA módszerrel analizáltuk. További analízist végeztünk Fisher-LSD teszt alkalmazásával. Az adatot akkor tekintettük szignifikánsan különbözőnek, ha a p-érték kisebb volt, mint 0,05. Adatelemzéshez STATISTICA 7.1. software-t (StatSoft Inc., Tulsa, OK) alkalmaztunk.

Eredmények

Az alapvonal látenciák nem mutattak különbséget a csoportok között.

Minden vizsgálati minta dózisfüggő antinocicepciót váltott ki A várt eredményeknek megfelelően a kodein és etilmorfin származék kisebb hatáserősséget mutatott, ezért ezekben az esetekben (2. és 3. példa szerinti vegyület) 1-10 mg/kg, míg a potensebb vegyületek esetén (1. és 4. példa szerinti vegyület) 0,3-10 mg/kg dózist alkalmaztunk. Morfinból mind a négy dózist alkalmaztuk és a mérési eredményeket a morfinhoz hasonlítottuk.

3. Táblázat. Az antinociceptív hatás idő lefutása (sec) 3 mg/kg s c. dózis esetén

Vegyület	Kezelési idő (min)
0	30	60	90	120
Morfin	10.1	14.4	13.9	13.2	12.8
Dihidromorfin	10.2	13.1	13.9	14.1	13.3
1. példa	10.1	14.1	14.9	14.9	14.1
Dihidrokodein	10.1	11.1	10.7	10.5	10.3
2. példa	9.9	12.1	11.9	11.7	11.8

708929/GM

Vegyület	Kezelési idő (min)
0	30	60	90	120
Dihidroetilmorfin	10.1	11.3	10.9	10.2	9.9
3. példa	10.0	12.2	11.6	11.4	11.1
Dihidroheroin	10.1	17.3	15.6	12.9	10.7
4. példa	9.7	19.7	17.9	14.3	11.4
Oxikodon	9.8	12.2	12.6	11.9	10.6
5. példa	9.9	13.3	13.7	13.6	12.1

A 3 mg/kg dózis minden ligand esetén hatásos volt. Az ANOVA teszt megismételt mérések esetén is szignifikáns különbséget mutatott a kezelés (F₅,30=23,1, p<0,001), hatástartam (F₄,i2o=26,4, p<0,001), és hatásintenzitás esetén is (F2o,i2o=6,9, p<0.001). Az 1 és 4 vegyület hatásosabb volt, mint a morfin. Mindezeken felül az 1 és 4 származék hosszabb hatást mutatott az összes vegyülethez képest.

4. Táblázat. Az antinociceptív hatás idő (sec) lefutása 10 mg/kg s c. dózis esetén

Vegyület	Kezelési idő (min)
0	30	60	90	120
Morfin	9.9	18.2	18.8	14.4	10.5
Dihidromorfin	10.1	19.4	20.6	15.3	14.1
1. példa	9.8	21.3	22.1	16.8	16.1
Dihidrokodein	9.9	13.4	13.6	10.9	9.8
2. példa	10.1	14.2	14.8	14.9	14.1
Dihidroetilmorfin	10.2	11.5	12.3	12.0	10.4
3. példa	10.1	12.1	13.1	12.9	11.1

A 2. és 3. példa szerinti vegyület az 1. példa szerinti morfinszármazékhoz hasonlóan ugyan olyan tendenciát mutatott a hatás tekintetében; azaz megemelkedett és a megnyújtott hatás figyelhető meg a nem deuterált analóghoz képest.

Claims

1. Az (I) általános képletű vegyületek

ahol

-OC(=O)piridil-csoport;

R2 jelentése hidrogénatom, -OH, -OR4, -Cl, -N₃, bisz(2-klóretil)amino-, -OC(=O)-Ci-iealkil-, -OC(=O)fenil-, -OC(=O)piridil-, -(N-metil-N-C(=O)-CH=CH-fur-3-il)-csoport, és ez esetben a szaggatott vonal hiányzik, vagy

R2 jelentése -O, -CH2, -N-NH2, -NOH, -N-O-Ci-ealkil-csoport ahol, az alkilcsoport adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituált, és a szaggatott vonal kémiai kötést jelent;

R₃ jelentése hidrogénatom, -O, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált

Ci-ealkilcsoport, (C3-7 cikloalkil)-(Ci-6 alkil)-, -(Ci-6alkil)-O-(Ci-6alkil), -C2-7alkenil-csoport;

Rs hiányzik, vagy jelentése -Ci-ealkilcsoport és a gyűrű N-atomja pozitív töltést visel;

Re jelentése hidrogénatom, -Ci-ealkilcsoport;

X jelentése hidrogénatom, -OH, -OR4, -O-cinnamoil-, -NH(Ci-6 alkilj-csoport;

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol

Rí jelentése -OH, -0-metil-, -O-etil-, -Ο-benzil-, -0-(2,4-dinitro)fenil-, -O-acetil-, -O-propionil-, -O-benzoil-, -O-(C=O)nikotinil-, -O-(2-morfolino)-etil-csoport;

CM tö O O

Ft

R₂ jelentése -H, -OH, -Cl, bisz(2-klóretil)amino-, -O-metil-, -O-propionil-, -O-acetil-, -O-benzoil-, -O-(C=O)nikotinil-, -O-(C=O)mirisztil-, -(N-metil-N-C(=O)-CH=CH-fur-3-il)-csoport és ekkor a szaggatott vonal hiányzik, vagy

R₂ jelentése -CH_2> -O, -N-O-CH₂COOH, -N-NH₂ csoport, és ekkor a szaggatott vonal kémiai kötést jelent;

R₃ jelentése -H, -O, metil-, ciklopropilmetil-, feniletil-, pentil-, metoxietil-, ciklobutilmetil-, allilcsoport;

R4 jelentése -H, metil-, etil-, benzilcsoport;

Rs jelentése metilcsoport és a gyűrű nitrogén atomja pozitív töltést visel;

Re jelentése -H, metilcsoport;

X jelentése hidrogénatom, -OH, -Ο-cinnamoil-, -NHpentil-, -Ο-metil-, -O-etil-, -O-(CH₂)₃-fenil-csoport;

3. Az 1. igénypont szerinti alábbi vegyületek: (5a,6a,73,83)-3,6-dihidroxi-4,5-epoxi-17-metil-(7,8-²H2)-morfmán, (5a,6a,73,83)-4,5-epoxi-6-hidroxi-3-metoxi-17-metil-(7,8-²H2)-morfmán, (5a,6a,73,83)-4,5-epoxi-3-etoxi-6-hidroxi-17-metil-(7,8-²H2)-morfmán, (5a,6a,73,83)-3,6-diacetoxi-4,5-epoxi-17-metil-(7,8-²H2)-morfmán, (5a,73,83,143)-4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metil-(7,8-²H₂)-morfmán-6-on és ezek sztereoizomerei, ide értve az enantiomereket, diasztereomereket, racém elegyeket, az enantiomerek keverékeit, vagy ezek kombinációit; és ezek tautomerei és sói.

4. Gyógyszerkészítmények, amelyek egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet, vagy azok sztereoizomereit, ide értve az enantiomereket, diasztereomereket, racém elegyeket, az enantiomerek keverékeit, vagy ezek kombinációit; vagy ezek tautomereit, sóit és egy vagy több gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozót és/vagy excipienst tartalmaznak.

5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek a 2. vagy 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák.

6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek kombinációban egy vagy több az alábbi csoportból választott további hatóanyagot tartalmaznak: antihisztaminok, kálcium-csatoma blokkolók, nyugtatok, antiepilektikumok, antikonvulzánsok, egyéb ópiát agonisták és antagonisták, NMDA receptor antagonisták, benzodiazepinek, függőség elleni szerek, fenotiazinok, antidepesszánsok, nemszteroid gyulladáscsökkentők, helyi érzéstelenítők, pszichostimulánsok, pszichedelikumok, antikoagulánsok, köhögée elleni szerek, glükokortikoidok, izomlazítók, paraszimpatomimetikumok, antiemetikumok, imidazolin receptor agonisták, szimpatomimetikuok, a₂-adrenerg receptor agonisták, GABA receptor agonisták, 5-HT1A agonisták, protonpumpa 708929/GM/ip2

CM gátlók, hisztamin-2 receptor antagonisták, intravénás anesztetikumok, kannabinoidok, antibiotikumok, inhalációs anesztetikumok, antihipertenzív szerek, központi idegrendszerre ható nem opioid fájdalomcsillapítók, stimuláns szerek, noradrenalin visszavétel gátlók, ösztrogén receptor agonisták, antipszichotikumok, TNF gátlók, köptetők, szerotonin- noradrenalin visszavétel gátlók, szerotonin receptor antagonisták, tumorellenes szerek, nazális dekongesztánsok, vitaminok, köhögéscsillapítók.

7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, ahol a kombinációban az egy vagy több hatóanyagot az alábbi csoportból választjuk: ciklizin, naltrexon, etorfin, paracetamol, metamizol-nátrium, koffein, efedrin, naloxon, acetilszalicilsav, ibuprofen, fenacetin, naproxen, indometacin, diklofenak, prometazin, szkopolamin, d,l-metilefedrin, klórfeniramin, feniltoloxamin-citrát, lizozim, romifidin, gabapentin, oxikodon, tramadol, ketamin, midazolam, mitraginin, ibogain, pregabalin, escitalopram, citalopram, pentazocin, nalbufin, dezocin, butorfanol, buprenorfin, ketorolak, zikonotid, kokain, heparin, fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil, dextrometorfan, bupivakain, meperidin, tizanidin, alprazolam, neosztigmin, norketamin, droperidol, klonidin, baklofen, lorazepam, nortriptilin, noradrenalin, karbakol, maprotilin, dexmedetomidin, omeprazol, fenciklidin, propofol, A⁹-tetrahidrokannabinol, butamben, lidokain, nifedipin, prednison, amitriptilin, klórdiazepoxid, cefazolin, desipramin, szerotonin, hidroxizin, klonazepam, amfetamin, alkohol, acetaminofen, dipiron, LSD, levomepromazin, difenhidramin, minociklin, dinitrogén-monoxid, métádon, zolpidem, etilketazocin, lisinopril, kaptopril, losartan, MDMA, flupirtin, metoxetamin, fenobarbital, amfonelic-sav, nisoxetin, tamoxifen, ciklazocin, klorpromazin, cetirizin, ranitidin, trazodon, haloperidol, bupropion, etanercept, levobupivakain, ropivakain, butalbital, guaifenesin, duloxetin, ondansetron, angiostatin KI-3, DL-a-difluormetil-ornitin, endostatin, fumagillin, genistein, staurosporin, (±)-talidomid, bleomicim, karboplatin, karmustin, klorambucil, ciklofosfamid, cisz-diamin-platinium(II)-klorid (ciszplatin), melfalan, mitoxantron, oxaliplatin (±)-ametopterin (metotrexat), 3-amino-l,2,4-benzotriazin-l,4-dioxid, aminopterin, citozin-3-D-arabinofuranozid, 5-fluor-5'-deoxi-uridin, 5-fluoruracil, ganciklovir, hidroxiurea, mitomicin C, aktinomicin D, daunorubicin, doxorubicin, homoharringtonin, idarubicin, S(+)-kamptotecin, kurkumin, (-)-deguelin, etoposid, formestan, fostriecin, hispidin, 2-imino-l-imidazolidinecetsav (ciklokreatin), mevinolin, trihosztatin A, tirfostin AG 34, tirfostin AG 879, 5-aza-2'-deoxicitidin, 5-azacitidin, kolekalciferol (Vitamin D3), hidroxitamoxifen, melatonin, mifepriston, raloxifen, all transz-retinal (Vitamin A aldehid), retinsav, all transz-retinsav (Vitamin A sav), 9-cisz-retinsav, 13-cisz-retinsav, retinol (Vitamin A), troglitazon, colhicin, dolastatin 15, nokodazol, paclitaxel, podofillotoxin, rizoxin, vinblastin, vinkristin, vindezin, vinorelbin (Navelbin), 17-(allilamino)-17-demetoxi-geldanamicin, 4-amino-l,8-naftalimid, apigenin, brefeldin A, cimetidin, diklormetilen-difoszfonsav, leuprolid (Leuprorelin), luteinizáló hormone-releasing hormon, pifitrin-α, rapamicin, szexhormon-kötő globulin, tapsigargin, urinaris tripszininhibitor fragmens (Bikunin), levo-metamfetamin, nafazolin, oximetazolin, fenilefrin, fenilpropanolamin, propilhexedrin, sinefrin, tetrahidrozolin, xilometazolin, azelastin, desloratadin, ciproheptadin, emadastin, levocabastin, carbinoxamin, levocetirizin, fexofenadin, bromfeniramin, loratadin, klemastin, certirizin, Vitamin Bl (tiamin), Vitamin B2 (riboflavin), Vitamin B3 (niacin), Vitamin B5 (pantoténsav), Vitamin B6 (piridoxin), Vitamin B7 (biotin), Vitamin B9 (folsav), Vitamin B12 (kobalamin), 708929/GM/ip2

Vitamin C (aszkorbinsav), Vitamin D (kalciferol), Vitamin E, Vitamin K, alloklamid, kloperastin, tipepidin, nátrium-dibunát, cloperastin fendizoát, kodein, dihidrokodein, pentoxiverin, noskapin, karbetapentán, dimemorfán, benproperin, izoaminil, oxeladin, eprazinon, klobutinol, klofedanol, fominoben, I-metilefedrin, trimetoquinol, pszeudoefedrin, metoxifenamin, ambroxol, bromhexin, izopropamid és ezek sói.

8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyekben az egy vagy több aktív hatóanyagot az alábbi csoportból választjuk: ciklizin, naltrexon, buprenorfin, etorfin, paracetamol, metamizolnátrium, koffein, efedrin, naloxon, acetil-szalicilsav, ibuprofen, fenacetin, naproxen, indometacin, diklofenak, prometazin, szkopolamin, d,l-metilefedrin, klórfeniramin, feniltoloxamin, lizozim és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.

9. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, és azok sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 7,8-didehido-morfin-származékokot

(Π)

- ahol Ri, R₂, R3, R4, R5, Re és X jelentése azonos az 1. igénypontban definiáltakkal - deuterium gázzal katalizátor jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.

10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót megemelt nyomáson, tipikusan 2500 bar között, deutérium gázzal, Pd/BaSO4 katalizátor jelenlétében, 20-100°C hőmérsékleten, aprotikus oldószerben hajtjuk végre.

11. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek és ezek sztereoizomerei, ide értve az enantiomereket, diasztereomereket, racém elegyeket, az enantiomerek keverékeit, vagy ezek kombinációit; és ezek tautomerei, sói gyógyszerként történő alkalmazásra.

12. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek és ezek sztereoizomerei, ide értve az enantiomereket, diasztereomereket, racém elegyeket, az enantiomerek keverékeit, vagy ezek kombinációit; és ezek tautomerei, sói a fájdalom és légzési nehézségek, köhögés, hasmenés, függőség, terhességben a korai méhkontrakciók, agysérülések, szív-érrendszeri betegségek, krónikus fájdalom, makacs fájdalom, politraumatizáció, akut miokardiális infarktus, sokk, narkózis potencírozás, kardiális nehézlégzés, tüdőödéma, epe- és vesekő, artritisz, krónikus ízületi gyulladás, krónikus gyulladásos fájdalom, neuropátiás, idegi eredetű valamint gasztrointesztinális fájdalmak, makacs köhögés, fájdalmas szemállapotok, dermatitisz, elvonási tünetek, rák betegség okozta kimerültség, végstádiumú betegséget kísérő fájdalmak, rákos betegséget kísérő fájdalmak, súlyos égéseket kísérő

708929/GM/ip2 fájdalmak, fejfájás, nőgyógyászati fájdalom, nehézlégzés egyes esetei, hasmenés, sebészeti fájdalom, ópioid függőség, ópioid túladagolás, akkut fájdalom, izomfájdalom, csontfájdalom, gerincvelői fájdalom, posztoperatív fájdalom, migrén, artrozissal összefüggő fájdalom, cukorbetegséggel összefüggő fájdalom, AIDS-szel összefüggő fájdalom, produktív köhögés, száraz köhögés, influenza, inproduktív köhögés, ugató köhögés, húzó köhögés, pszihogén köhögés, reflexköhögés kezelésében és/vagy gyógyításában történő alkalmazásra.

13. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületeket és ezek sztereoizomereit, ide értve az enantiomereket, diasztereomereket, racém elegyeket, az enantiomerek keverékeit, vagy ezek kombinációit; és ezek tautomereit, sóit tartalmazó gyógyszerkészítmény gyógyszerként történő alkalmazásra.

14. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületeket és ezek sztereoizomereit, ide értve az enantiomereket, diasztereomereket, racém elegyeket, az enantiomerek keverékeit, vagy ezek kombinációit; és ezek tautomereit, sóit tartalmazó gyógyszerkészítmény a fájdalom és légzési nehézségek, köhögés, hasmenés, függőség, terhességben a korai méhkontrakciók, agysérülések, szív-érrendszeri betegségek, krónikus fájdalom, makacs fájdalom, politraumatizáció, akut miokardiális infarktus, sokk, narkózis potencírozás, kardiális nehézlégzés, tüdőödéma, epe- és vesekő, artritisz, krónikus ízületi gyulladás, krónikus gyulladásos fájdalom, neuropátiás, idegi eredetű valamint gasztrointesztinális fájdalmak, makacs köhögés, fájdalmas szemállapotok, dermatitisz, elvonási tünetek, rák betegség okozta kimerültség, végstádiumú betegséget kísérő fájdalmak, rákos betegséget kísérő fájdalmak, súlyos égéseket kísérő fájdalmak, fejfájás, nőgyógyászati fájdalom, nehézlégzés egyes esetei, hasmenés, sebészeti fájdalom, ópioid függőség, ópioid túladagolás, akkut fájdalom, izomfájdalom, csontfájdalom, gerincvelői fájdalom, posztoperatív fájdalom, migrén, artrozissal összefüggő fájdalom, cukorbetegséggel összefüggő fájdalom, AIDS-szel összefüggő fájdalom, produktív köhögés, száraz köhögés, influenza, inproduktív köhögés, ugató köhögés, húzó köhögés, pszichogén köhögés, reflexköhögés kezelésében és/vagy gyógyításában történő alkalmazásra.

15. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületeket és ezek sztereoizomereit, ide értve az enantiomereket, diasztereomereket, racém elegyeket, az enantiomerek keverékeit, vagy ezek kombinációit; és ezek tautomereit, sóit és a 6-8. igénypontok bármelyike szerinti további hatóanyagot kombinációban tartalmazó gyógyszerkészítmény gyógyszerként történő alkalmazásra.

16. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületeket és ezek sztereoizomereit, ide értve az enantiomereket, diasztereomereket, racém elegyeket, az enantiomerek keverékeit, vagy ezek kombinációit; és ezek tautomereit, sóit és a 6-8. igénypontok bármelyike szerinti további hatóanyagot kombinációban tartalmazó gyógyszerkészítmény a fájdalom és légzési nehézségek, köhögés, hasmenés, függőség, terhességben a korai méhkontrakciók, agysérülések, szív-érrendszeri betegségek, krónikus fájdalom, makacs fájdalom, politraumatizáció, akut miokardiális infarktus, sokk, narkózis potencírozás, kardiális nehézlégzés, tüdőödéma, epe- és vesekő, artritisz, krónikus ízületi gyulladás, krónikus gyulladásos fájdalom, neuropátiás, idegi eredetű valamint gasztrointesztinális fájdalmak, makacs köhögés, fájdalmas szemállapotok, dermatitisz, elvonási tünetek, rák betegség okozta kimerültség, végstádiumú betegséget kísérő fájdalmak, rákos betegséget kísérő fájdalmak, súlyos égéseket kísérő 708929/GM/ip2 fájdalmak, fejfájás, nőgyógyászati fájdalom, nehézlégzés egyes esetei, hasmenés, sebészeti fájdalom, ópioid függőség, ópioid túladagolás, akkut fájdalom, izomfájdalom, csontfájdalom, gerincvelői fájdalom, posztoperatív fájdalom, migrén, artrozissal összefüggő fájdalom, cukorbetegséggel összefüggő fájdalom, AIDS-szel összefüggő fájdalom, produktív köhögés, száraz köhögés, influenza, inproduktív köhögés, ugató köhögés, húzó köhögés, pszichogén köhögés, reflexköhögés kezelésében és/vagy gyógyításában történő alkalmazásra.

17. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületeket és ezek sztereoizomereit, ide értve az enantiomereket, diasztereomereket, racém elegyeket, az enantiomerek keverékeit, vagy ezek kombinációit; és ezek tautomereit, sóit és a 6-8. igénypontok bármelyike szerinti további hatóanyagot kombinációban tartalmazó gyógyszerkészítmény alkalmazásra a 15-16. igénypontok bármelyike szerint, ahol a hozzáadott aktív hatóanyagot a betegeknek egyidejűleg, szeparáltan vagy egymás után adagoljuk egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyülettel.

18. A 4-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmények vagy a gyógyszerkészítmények alkalmazásra a 13-17. igénypontok bármelyike szerint, ahol a gyógyszerkészítmény az alábbi formulázásokban van: kapszulák, tasakok, tabletták, porok, granulátumok, cseppek, szirupok, szuszpenziók, emulziók, szájon át alkalmazható készítmények, lágy zselatin kapszulák, szopogatós tabletták, boluszok, finom granulátumok, porok, réteges tabletták, pilulák, száraz szirupok, bevont készítmények ideértve a cukorbevonatos tablettákat, réteges tablettákat, filmbevonatos tablettákat és bevont granulált porokat, elixírek, kanalas orvosságok, extraktumok, iható készítmények, olyan kemény és lágy kapszulák, amelyek folyékony vagy félszilárd tölteléket tartalmaznak, többrétegű granulátumok, többrétegű tabletták vagy szárazon bevont tabletták, szeparált granulátumú tabletták, mikrokapszulák, habzó gyógyszerészeti készítmények, rágható készítmények, szájban oldódó készítmények, mátrixkészítmények, szilárd oldatok, végbélkúpok, végbélben használandó oldatok, használatra kész injekciós oldatok, steril injekciós vizes vagy olajos bázisú szuszpenziók, steril porok, granulátumok, tabletták, gyógyszeres tapaszok, orrsprayk vagy inhalációs rendszerek, kenőcsök, krémek, beöntésre alkalmas készítmények, iontoforetikus rendszerek, implantátumok.