JP7312284B2 - 重水素化デキストロメトルファンの合成方法 - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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Description
本出願は、2016年7月4日に出願された国際特許出願PCT/CN2016/08
8414の利益を主張し、この出願は本明細書において参照として援用される。
分野
得る塩、溶媒和物および水和物を作製する方法を提供する。本開示はまた、重水素化デキ
ストロメトルファン化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物および水
和物にも関する。本開示はまた、本開示の化合物を含む組成物、ならびにデキストロメト
ルファンを投与することによって有益に処置される疾患および症状を処置する方法におけ
るそのような組成物の使用も提供する。
デキストロメトルファンは、現在最も広く使用されている鎮咳薬の1つである。デキス
トロメトルファンは、化学名(+)-3-メトキシ-17-メチル-(9α,13α,1
4α)-モルフィナンとしても知られており、デキストロメトルファン臭化水素酸塩およ
び硫酸キニジンを含む製品の形態の商品名Nuedexta(商標)として、情動調節障
害を処置するために2010年10月に米国食品医薬品局によって承認された。www.
accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/
obdetail.cfm?App l_No=021879&TABLE1=OB_R
xを参照のこと。
メトルファン(DM)は、店頭販売の(OTC)鎮咳剤として約50年にわたって広範に
使用されてきた。DMは、複雑な薬理学を有し、いくつかの異なるレセプターに対して結
合親和性を有し、中枢神経系(CNS)において主要な活性を有する。DMは、その活性
について、弱い非競合的なN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)レセプターアン
タゴニストとして周知されており(Ki=1500nM)(Tortellaら、Tre
nds Pharmacol Sci.1989;10(12):501-7;Chou
YCら、Brain Res.1999;821(2):516-9;Netzer
Rら、Eur J Pharmacol.1993;238(2-3):209-16;
Jaffe DBら、Neurosci Lett.1989;105(1-2):22
7-32)、抗グルタミン酸興奮活性に対しても関連する可能性を有している。DMは、
強力なシグマ-1アゴニストでもあり(Zhou GZら、Eur J Pharmac
ol.1991;206(4):261-9;Maurice Tら、Brain Re
s Brain Res Rev.2001;37(1-3):116-32;Cobo
s EJら、Curr Neuropharmacol.2008;6(4):344-
66)(Ki=200nM)、セロトニントランスポーターに高い親和性で結合する(S
ERT;Ki=40nM)。DMは、ノルエピネフリントランスポーターに対して中程度
の親和性しか有しないが(Ki=13μM)、ノルエピネフリンの取り込みを効果的に阻
害する(Ki=240nM)(Codd EEら、J Pharmacol Exp T
her.1995;274(3):1263-70)。DMは、α3β4ニコチン性アセ
チルコリンレセプターのアンタゴニストであり、0.7μMというIC50(50%阻害
をもたらす濃度)値が報告されている(Damajら、J Pharmacol Exp
Ther.2005;312(2):780-5)。
リウムによって刺激されるグルタメートの放出を減少させ(Annels SJら、Br
ain res.1991;564(2):341-3)、モノアミン(セロトニン、ノ
ルエピネフリンおよびドーパミン)神経伝達を調節する(Codd EEら、J Pha
rmacol Exp Ther.1995;274(3):1263-70;Maur
ice Tら、Pharmacol Ther.2009;124(2):195-20
6;Maurice Tら、Prog Neuropsychopharmacol B
iol Psychiatry.1997;21(1):69-102)。α3β4ニコ
チン性アセチルコリンレセプターのDMの拮抗作用(Damaj MIら、J Phar
macol Exp Ther.2005;312(2):780-5)は、ある特定の
CNS運動障害および嗜癖と関わりがあり得る(Silver AAら、J Am Ac
ad Child Adolesc Psychiatry.2001;40(9):1
103-10)。DMは、単独で投与されたとき、肝臓において主にデキストロルファン
(DX)に迅速に代謝され、極めて低いバイオアベイラビリティをもたらすので、CNS
への曝露は限定的である。DXは、DMと同じレセプターのいくつかと、重要なレセプタ
ーに対しては異なる親和性で相互作用するが、グルクロニド抱合(概して血液脳関門の通
過を妨げるがゆえに既定の用量ではCNSへの影響を低下させる)を迅速に起こす(Ch
urch Jら、Eur J Pharmacol.1985;111(2):185-
90;Franklin PHら、Mol Pharmacol.1992;41(1)
:134-46)。
いる。デキストロメトルファンは、現在、痙攣性発声障害(voice spasm)を
有する被験体の処置に対する第I相臨床試験中であり、レット症候群(RTT)の処置に
対する第II相臨床研究中である(www.clinicaltrials.gov)。
デキストロメトルファンは、自閉症スペクトラム障害の処置に対する第II/III相臨
床試験、および糖尿病性黄斑浮腫の処置に対する第I/II相臨床研究においても評価さ
れている(www.clinicaltrials.gov)。
トレキソンとの併用で研究されており、急性脳血管障害および脳浮腫の処置に対する第I
I相臨床研究において他の薬物(例えば、ジフェンヒドラミン、パントプラゾール、ファ
モチジン)との併用で研究されている(www.clinicaltrials.gov
)。
症を有する成人の処置に対する第II相臨床試験中であり、認知症、脳卒中および外傷性
脳損傷などのよく見られる症状を有する情動調節障害患者の処置に対する第IV相臨床研
究中である(www.clinicaltrials.gov)。この併用は、筋萎縮性
側索硬化症を有する患者の処置に対する、治療抵抗性大うつ病に対する、および偶発性片
頭痛の疾患進行の予防および改変に対する第II相臨床試験中でもあり、その併用は、現
在、アルツハイマー病を有する患者における情動調節障害の処置に対する第IV相臨床試
験中である(www.clinicaltrials.gov)。
ル化から始まり、一次代謝産物であるデキストロルファンおよび3-メトキシ-モルフィ
ナンが形成され、この両方がさらに、3-ヒドロキシモルフィナンにそれぞれN-および
O-脱メチル化される(下記のデキストロメトルファンの生体内変換経路を参照のこと)
。シトクロムP450酵素2D6(CPY2D6)が、デキストロメトルファンおよび3
-メトキシモルフィナンのO-脱メチル化反応に関与している。デキストロメトルファン
およびデキストロルファンのN-脱メチル化は、関連するCPY3Aファミリーの酵素に
よって触媒される。デキストロルファンおよび3-ヒドロキシモルフィナンの抱合体が、
経口摂取の数時間以内にヒトの血漿中および尿中で検出され得る。
な化合物の生化学的な効力および選択性を保持するというユニークな効果を有する一方で
、選ばれた例では、それらの全体的な治療的プロファイルに対して実質的な利点を与える
(例えば、治療薬の代謝速度、安全性、有効性、耐容性にポジティブに影響する)。Ha
rbeson & Tung,Medchem News No.2,2014年5月;
Tung,Innovations in Pharmaceutical Techn
ology Issue 32,2010を参照のこと。薬物動態学的研究のための、9
7~98%の同位体濃縮を有する重水素化デキストロメトルファン誘導体の合成は、Bo
elcskeiらによって報告されている(Boelcskeiら、ARKIVOC,2
008:182-193)。デキストロメトルファンのCD3O-誘導体(すなわち、d
3-DM)も知られているが、その合成は、発表されていなかった(Boelcskei
ら、ARKIVOC,2008:182-193,Eicholdら、J.Chroma
togr B Biomed Sci Appl,1997;698:147-154)
。
代AVP-786プロセス)。この方法は、供給プロセス(supply chain)
を特に商業規模において複雑にする3つの異なる重水素化された試薬(重水素化ギ酸、重
水素化ホウ素ナトリウムおよびヨードメタン-D3)を使用する。結果として、供給プロ
セスを単純化し、操作上複雑でないプロセス工程を提供する改善されたプロセスが必要と
される。また、中間段階におけるさらなる制御によって、原薬純度が以前のプロセスと同
じまたはそれより良くなることが保証される。
において代謝され得る。d3-DMおよびd6-DMに対するヒトの主要な代謝経路は、
下記に示される(重水素化デキストロメトルファンの生体内変換経路)。重水素化デキス
トロメトルファンに対する代謝経路は、重水素化されていないデキストロメトルファンに
対する経路を反映する。まず、d3-DMおよび/またはd6-DMは、N-脱メチル化
を受けて、一次代謝産物d3-3-メトキシモルフィナン(d3-3MM)を形成する。
さらに、d6-DMは、O-脱メチル化を受けて、一次代謝産物d3-デキストロルファ
ン(d3-DX)も形成し得る。次いで、d3-3MMとd3-DXの両方がさらに、3
-ヒドロキシモルフィナンに代謝され得る。シトクロムP450酵素2D6(CPY2D
6)が、d6-DMおよびd3-3MMのO-脱メチル化反応に関与しているのに対して
、d3-およびd6-DMならびにd3-DXのN-脱メチル化は、関連するCPY3A
ファミリーの酵素によって触媒される。
付けられている。デキストロメトルファンに起因するPCP様の作用は、デキストロルフ
ァンによってより確実にもたらされるので、ヒトにおける乱用の可能性は、デキストロメ
トルファンがデキストロルファンに代謝されることに原因があり得る。Miller,S
Cら、Addict Biol,2005,10(4):325-7;Nichols
on,K Lら、Psychopharmacology(Berl),1999年9月
1日,146(1):49-59;Pender,E Sら、Pediatr Emer
g Care,1991,7:163-7を参照のこと。デキストロメトルファンの精神
作用効果に関する1つの研究は、広範な代謝群が、低代謝群と比べてより高い乱用の可能
性を報告することを見出し、デキストロルファンがデキストロメトルファン乱用の可能性
に寄与するという証拠を提供した。Zawertailo L A,ら、J Clin
Psychopharmacol,1998年8月,18(4):332-7を参照のこ
と。
キストロメトルファンに対する主要代謝経路は、CYP2D6を必要とするので、CYP
2D6欠損被験体における低活性は、かなり長い作用時間をもたらし、より大きな薬物効
果をもたらす。内因性機能的欠損に加えて、抗うつ薬などのある特定の薬剤も、CYP2
D6酵素の強力な阻害剤である。一部の人々におけるより遅い代謝の場合、デキストロメ
トルファンは、特に他の薬剤との併用において、重篤な有害事象をもたらし得る。
供され得るが、望まれない副作用が生まれるかまたは長引く恐れがある。推奨用量のデキ
ストロメトルファン治療における望ましくない副作用としては、悪心、食欲不振、下痢、
嗜眠状態、眩暈および無力が挙げられる。
したがって、デキストロメトルファンの有益な活性を有し、かつその薬理学的有効期間
をさらに延長するため、被験体のコンプライアンスを高めるため、ならびに潜在的には、
集団の薬物動態学的ばらつきを減少させるためおよび/もしくは危険な薬物-薬物相互作
用の可能性を低下させるため、またはデキストロルファンなどの代謝産物の形成に起因す
るデキストロメトルファン乱用の可能性を低下させるために他の利点も有し得る化合物、
例えば、有害な副作用が少なく、代謝の不都合が少ない化合物を提供することが望ましい
。
デキストロメトルファンを重水素化デキストロメトルファンに変換するための簡便かつ
経済的な方法が本明細書中に記載される。1つの実施形態において、その方法は、従前の
方法と比べて、中間体の改善された単離収率および純度、ならびにまた最終化合物の改善
された収率および純度を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、従前の方法と
比べて、収率は、>70%であり、純度は、>90%である。また、いくつかの実施形態
において、従前の方法と比べて、収率は、約75%であり、代表的な純度は、≧98%で
ある。1つの実施形態において、その合成は、単一の重水素化された試薬ヨードメタン-
D3を使用する。いくつかの実施形態において、単一の重水素化された試薬の使用は、従
前の方法と比べて供給プロセスを単純化する。1つの実施形態において、1つまたはそれ
を超える中間段階における制御によって、原薬純度が以前のプロセスと同じまたはそれよ
り良くなることが保証される。
るための方法を提供する。1つの実施形態において、本開示は、式(I)の重水素化デキ
ストロメトルファン化合物またはその薬学的に許容され得る塩
を合成するための方法を提供する。1つの実施形態において、その方法は、
(i)式(II)のデキストロメトルファン化合物
の第三級アミンをN-脱メチル化する工程を含む。
1つの実施形態において、その方法はさらに、(ii)反応(i)のN-脱メチル化さ
れた生成物を式(III)の化合物
に重水素化する工程を含む。1つの実施形態において、反応(ii)の重水素化プロセス
は、塩基およびヨードメタン-D3の存在下でのN-メチル化を含む。1つの実施形態に
おいて、反応(ii)の重水素化プロセスは、-90℃~90℃(両端を含む)の範囲内
の温度において行われる。
1つの実施形態において、その方法はさらに、反応(iii)において、式(III)
のメトキシ基をO-脱メチル化する工程を含む。
1つの実施形態において、その方法はさらに、反応(iv)において、反応(iii)
のO-脱メチル化された生成物を式(I)の化合物に重水素化する工程を含む。1つの実
施形態において、重水素化反応(iv)は、塩基およびヨードメタン-D3の存在下での
O-メチル化を含む。1つの実施形態において、重水素化反応(iv)は、-10℃~1
0℃(両端を含む)の範囲内の温度において行われる。
の存在下において行われる。1つの実施形態において、N-脱メチル化反応(i)は、N
-脱メチル化反応(i)が≧93%完了したとき、メタノールを加える工程および加熱を
適用する工程をさらに含む。1つの実施形態において、N-脱メチル化反応(i)は、N
-脱メチル化が≧98%完了したとき、メタノールの量が100ppm以下に減少するま
で、真空を適用する工程をさらに含む。1つの実施形態において、N-脱メチル化反応(
i)は、真空を適用する前にトルエンを加える工程をさらに含む。
よって式(III)の化合物に重水素化するための反応(ii)において使用される塩基
は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナト
リウム、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよび第三級有機アミンか
ら選択される。1つの実施形態において、反応(ii)において使用される第三級有機ア
ミン塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。1つの実施形
態において、反応(ii)において使用される塩基は、n-ブチルリチウムである。1つ
の実施形態において、反応(ii)において用いられる温度は、-90℃~0℃(両端を
含む)の範囲内である。1つの実施形態において、反応(ii)において用いられる温度
は、-90℃~-50℃(両端を含む)の範囲内である。1つの実施形態において、反応
(ii)において用いられる温度は、-90℃~-70℃(両端を含む)の範囲内である
。
いて行われる。
化によって式(I)の化合物に重水素化するための反応(iv)において使用される塩基
は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびカリウムt-ブトキ
シドから選択される。1つの実施形態において、反応(iv)において使用される塩基は
、カリウムt-ブトキシドである。1つの実施形態において、反応(iv)において用い
られる温度は、-3℃~-1℃(両端を含む)の範囲内である。
において、その臭化水素酸塩は、一水和物である。
原子も、その天然の同位体存在度で存在する。
するための方法を提供し、その方法は、(i)式(II)のデキストロメトルファン化合
物のメトキシ基を式(VIII)の化合物
にO-脱メチル化する工程を含む。1つの実施形態において、その方法はさらに、(ii
)式(VIII)のO-脱メチル化された化合物をO-メチル化によって式(VII)の
化合物
に重水素化する工程を含む。1つの実施形態において、重水素化反応(ii)は、塩基お
よびヨードメタン-D3の存在下において行われる。1つの実施形態において、重水素化
反応(ii)は、-10℃~10℃(両端を含む)の範囲内の温度において行われる。1
つの実施形態において、その方法はさらに、(iii)(ii)からの式(VII)のデ
キストロメトルファン化合物の第三級アミンを式(IX)の化合物
にN-脱メチル化する工程を含む。1つの実施形態において、その方法はさらに、(iv
)式(IX)のN-脱メチル化された化合物をN-メチル化によって式(I)の化合物に
重水素化する工程を含む。1つの実施形態において、重水素化反応(iv)は、塩基およ
びヨードメタン-D3の存在下において行われる。1つの実施形態において、重水素化反
応(iv)は、-90℃~90℃(両端を含む)の範囲内の温度において行われる。
行われる。
よって重水素化するための反応(ii)において使用される塩基は、炭酸カリウム、水素
化ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびカリウムt-ブトキシドから選択される。1
つの実施形態において、反応(ii)において使用される塩基は、カリウムt-ブトキシ
ドである。1つの実施形態において、反応(ii)において用いられる温度は、-3℃~
-1℃(両端を含む)の範囲内である。
チルの存在下において行われる。1つの実施形態において、反応(iii)に記載された
N-脱メチル化反応は、N-脱メチル化反応(iii)が≧93%完了したとき、メタノ
ールを加える工程および加熱を適用する工程をさらに含む。1つの実施形態において、N
-脱メチル化反応(iii)は、N-脱メチル化が≧98%完了したとき、メタノールの
量が100ppm以下に減少するまで、真空を適用する工程をさらに含む。1つの実施形
態において、N-脱メチル化反応(iii)は、真空を適用する前にトルエンを加える工
程をさらに含む。1つの実施形態において、式(VII)の化合物は、2%以下で存在す
る。
化によって式(I)の化合物に重水素化するための反応(iv)において使用される塩基
は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナト
リウム、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよび第三級有機アミンか
ら選択される。1つの実施形態において、反応(iv)において使用される第三級有機ア
ミン塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。1つの実施形
態において、反応(iv)において使用される塩基は、n-ブチルリチウムである。1つ
の実施形態において、反応(iv)において用いられる温度は、-90℃~0℃(両端を
含む)の範囲内である。1つの実施形態において、反応(iv)において用いられる温度
は、-90℃~-50℃(両端を含む)の範囲内である。1つの実施形態において、反応
(iv)において用いられる温度は、-90℃~-70℃(両端を含む)の範囲内である
。
するための方法が提供され、その方法は、臭化水素酸を含む溶液を用いる結晶化によって
、本明細書中に提供される方法のいずれかによって生成された式(I)の化合物を式(I
V)の臭化水素酸塩一水和物に変換する工程を含む。
態において、式(IV)の化合物の臭化水素酸塩は、一水和物である。
単な方法によって重水素化デキストロメトルファンをかなりの収率で作製する手法を提供
する。1つの実施形態において、重水素化デキストロメトルファンの収率は、以前に開示
された方法と比べて改善されている。1つの実施形態において、上記方法は、有益なこと
に、単一の重水素化された試薬ヨードメタン-D3を使用し、このことによって、供給プ
ロセスが単純化される。1つの実施形態において、単一の重水素化された試薬は、重水素
化されたジメチルスルホキシド、ブロモメタン(bromethane)-D3(メチル
-d3臭化物)、メチル-D3トリフレートまたは重水素化された硫酸ジメチルであるが
これらに限定されない。当業者は、使用され得る標準的なメチル化剤の他の重水素化され
た試薬も認識する。
前述の全般的な説明と以下の詳細な説明の両方が、例示的かつ説明的であって、特許請
求される本発明を限定しないことが理解されるべきである。本発明の1つまたはそれを超
える実施形態のある特定の詳細が、下記の説明に示される。当業者は、本発明の範囲によ
って包含される本発明の数多くのバリエーションおよび改変が存在することを認識する。
本開示の他の特徴または利点が、下記の代表的な例およびまた添付の請求項から明らかに
なる。
に対するIUPAC、IUBMBまたはCASの推奨を用いて行われ得る。当業者は、名
称が与えられれば、命名規則を用いた化合物構造の体系的な変形(systemic r
eduction)によって、またはCHEMDRAW(商標)(Cambridges
oft Corporation,U.S.A.)などの商業的に入手可能なソフトウェ
アによって、化合物の構造を容易に確かめることができる。
に加えて、「約」その特定の値としても本明細書中に開示されることが理解される。例え
ば、値「10」が開示される場合、「約10」も開示される。ある開示される範囲内の2
つの特定の単位量の間の各単位量も開示されることも理解される。例えば、10~15と
いう範囲が開示される場合、少なくとも11、12、13および14も開示される。
Chemistry of Carbon Compounds(Elsevier P
ubl.,N.Y.,1960)、Goodman and Gilman’s Pha
rmacological Basis of Therapeutics,Choi
Brain Res.1987,403:333-336およびChoiに対する米国特
許第4,806,543号などの様々な参考文献に記載されている。その化学構造は、以
下のとおりである:
に対する一般名である。デキストロメトルファンは、モルヒネ様オピオイド類の右旋性ア
ナログである分子クラスの1つの特定の分子である。用語「オピエート」とは、モルヒネ
およびコデインなどのアヘンに由来する薬物のことを指す。本明細書中で使用されるとき
、用語「オピオイド」は、それよりも広い。この用語は、オピエートを含むが、哺乳動物
において鎮痛薬または鎮静薬として作用する他の天然または合成の薬物も含む。
位体存在度にいくらかのばらつきが生じることが認識される。したがって、デキストロメ
トルファンの調製物は、本質的に少量の重水素化されたおよび/または13C含有アイソ
トポログ(isotopologues)を含み得る。天然に豊富な安定した水素同位体
および炭素同位体の濃度は、このばらつきにもかかわらず、本開示の化合物の安定した同
位体の置換度と比べて低い。例えば、Wada Eら、Seikagaku 1994,
66:15;Ganes L Zら、Comp Biochem Physiol A
Mol Integr Physiol 1998,119:725を参照のこと。本開
示の化合物では、特定の位置がジュウテリウムを有すると指定されるとき、その位置にお
けるジュウテリウムの存在度は、およそ0.015%であるジュウテリウムの天然存在度
よりも実質的に高いと理解される。1つの実施形態において、ジュウテリウムを有すると
指定される位置は、前記化合物においてジュウテリウムと指定される各原子において少な
くとも3000(45%のジュウテリウム組み込み率)という最小の同位体濃縮係数を有
する。
度と天然存在度との比を意味する。他の実施形態において、本開示の化合物は、指定の各
ジュウテリウム原子に対して、少なくとも3500(指定の各ジュウテリウム原子におけ
る52.5%のジュウテリウム組み込み率)、少なくとも4000(60%のジュウテリ
ウム組み込み率)、少なくとも4500(67.5%のジュウテリウム組み込み率)、少
なくとも5000(75%のジュウテリウム組み込み率)、少なくとも5500(82.
5%のジュウテリウム組み込み率)、少なくとも6000(90%のジュウテリウム組み
込み率)、少なくとも6333.3(95%のジュウテリウム組み込み率)、少なくとも
6466.7(97%のジュウテリウム組み込み率)、少なくとも6600(99%のジ
ュウテリウム組み込み率)または少なくとも6633.3(99.5%のジュウテリウム
組み込み率)であるがこれらに限定されない同位体濃縮係数を有する。
の原子の任意の安定な同位体を表していると意味される。別段述べられない限り、ある位
置が、「H」または「水素」と明確に指定されているとき、その位置は、水素をその天然
存在度の同位体組成で有すると理解される。
位置における同位体組成を除いて、本開示の特定の化合物と同じ化学構造および式を有す
る種のことを指す(例えば、H対D)。したがって、アイソトポログは、本開示の特定の
化合物とその同位体組成が異なる。
物を含むとも意図されている。
(例えば、アミノ官能基すなわち塩基と、その化合物のカルボキシル官能基などの酸性基
)との間に形成される。別の実施形態によると、化合物は、薬学的に許容され得る酸付加
塩である。
の範囲内において、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などなく、ヒトおよび他の哺
乳動物の組織との接触において使用するために適していて、合理的なベネフィット/リス
ク比に見合う構成要素のことを指す。「薬学的に許容され得る塩」は、レシピエントに投
与されたとき、本開示の化合物を直接または間接的に提供できる任意の無毒性の塩を意味
する。「薬学的に許容され得る対イオン」は、レシピエントに投与された際に塩から放出
されたとき毒性でない、その塩のイオン部分である。
、硫化水素酸(hydrogen bisulfide)、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸およびリン酸)ならびに有機酸(例えば、パラ-トルエンスルホン酸、サリチ
ル酸、酒石酸、二酒石酸(bitartaric acid)、アスコルビン酸、マレイ
ン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェ
ニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸)、ならびに関連する
無機酸および有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、そのような薬
学的に許容され得る塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩
、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、
臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩
、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マ
ロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチ
ン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチ
ル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタ
ル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェ
ニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩(hyd
roxybuterate)、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スル
ホン酸塩、マンデル酸塩および他の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
素酸などの鉱酸と形成されるもの、ならびにまたマレイン酸などの有機酸と形成されるも
のが挙げられるが、これらに限定されない。
合された化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む化合物を意味する。
結合された化学量論量または非化学量論量の溶媒(例えば、水、アセトン、エタノール、
メタノール、ジクロロメタン、2-プロパノールなど)をさらに含む化合物を意味する。
結果としての不斉炭素原子を含み得る。したがって、本開示の化合物は、個々のエナンチ
オマーとして、または2つのエナンチオマーの混合物として存在し得る。したがって、本
開示の化合物は、ラセミ混合物と、考えられる別の立体異性体を実質的に含まない個々の
それぞれの立体異性体との両方を含み得る。用語「他の立体異性体を実質的に含まない」
は、本明細書中で使用されるとき、25%未満の他の立体異性体、10%未満の他の立体
異性体、5%未満の他の立体異性体、2%未満の他の立体異性体または「X」%未満の他
の立体異性体(ここで、Xは、0~100(両端を含む)の数字である)しか存在しない
ことを意味する。所与の化合物に対する個々のエナンチオマーを得るまたは合成する方法
は、当該分野で周知であり、最終化合物もしくは出発物質または中間体に対して実行可能
であるように適用され得る。
分な安定性を有し、かつ本明細書中で詳述される目的(例えば、治療的な製品への製剤化
、治療的な化合物の生成において使用するための中間体、単離可能または貯蔵可能な中間
体化合物、治療薬に応答する疾患もしくは症状を処置すること)のために有用であるのに
十分な時間にわたってその化合物の完全性を維持する化合物のことを指す。
および「重水素化試薬」は、少なくとも1つのジュウテリウム原子が水素の代わりに選択
的に組み込まれた(重水素化)試薬を表すために交換可能に使用される。
ーの両方のことを指す。
の物質の量のことを指す。
、式(I)の化合物は、存在する式(I)のアイソトポログの総量の少なくとも50重量
%(例えば、少なくとも55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%
、80重量%、85重量%、90重量%、95重量%、97重量%、98重量%、98.
5重量%、99重量%、99.5重量%または99.9重量%)の純度でそれぞれ存在す
る。したがって、1つの実施形態において、式(I)の化合物を含む組成物は、あるアイ
ソトポログ分布のその化合物を含み得るが、但し、アイソトポログの少なくとも50重量
%が、列挙される化合物である。
置が、式(I)の化合物の指定された位置において少なくとも45%(例えば、少なくと
も52.5%、少なくとも60%、少なくとも67.5%、少なくとも75%、少なくと
も82.5%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも9
9%または少なくとも99.5%)という最小のジュウテリウム組み込み率を有する。し
たがって、1つの実施形態において、式(I)の化合物を含む組成物は、あるアイソトポ
ログ分布のその化合物を含み得るが、但し、アイソトポログの少なくとも45%は、指定
された位置にDを含む。
実質的に含まず」、例えば、50%未満、25%未満、10%未満、5%未満、2%未満
、1%未満または0.5%未満の他のアイソトポログしか存在しない。
原子も、その天然の同位体存在度で存在する。
合物またはその薬学的に許容され得る塩
の第三級アミンを脱メチル化して、式(V)の脱メチル化された化合物またはその薬学的
に許容され得る塩
を得る工程を含む。
ロセスは、デキストロメトルファン出発物質が一水和物塩の形態で存在するとき、それを
塩基で処理して、N-メチル化された出発物質を遊離塩基として得る工程を含む。1つの
実施形態において、その塩基は、無機塩基である。1つの実施形態において、その無機塩
基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは水酸化カルシウムのうちの少なくと
も1つであり得るが、これらに限定されない。1つの実施形態において、その塩基は、水
酸化ナトリウムである。1つの実施形態において、デキストロメトルファン塩の溶液が、
有機溶媒に溶解され、塩基の水溶液と混合され、撹拌される。1つの実施形態において、
その有機溶媒は、トルエン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン
、塩化メチレンまたはジエチルエーテルであり得るが、これらに限定されない。1つの実
施形態において、その有機溶媒は、トルエンである。1つの実施形態において、有機層が
水層から分離され、次いで、その有機層が水で中性pHに洗浄され、共沸乾燥される。
ハロゲン化シアン、ハロゲン化アシルおよび様々なクロロホルメート)を用いて行われる
。1つの実施形態において、そのハロゲン化アシルは、塩化アセチルであり得るが、これ
に限定されない。1つの実施形態において、そのクロロホルメートは、クロロギ酸1-ク
ロロエチル、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸2,2,2-トリクロロエチルのうちの
少なくとも1つであり得るが、これらに限定されない。1つの実施形態において、そのク
ロロホルメートは、クロロギ酸1-クロロエチルである。その後、1つの実施形態におい
て、反応混合物を加熱し、式(V)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が得られ
るまでメタノールを加えることによって、カルバメートが除去される。1つの実施形態に
おいて、N-脱メチル化反応は、極端でない温度において、例えば、周囲温度から反応混
合物の還流温度までにおいて行われる。1つの実施形態において、周囲温度は、18℃~
25℃(両端を含む)の範囲内である。1つの実施形態において、反応は、より高い温度
、例えば、30℃~100℃(両端を含む)において進められる。1つの実施形態におい
て、温度範囲は、40℃~90℃(両端を含む)である。1つの実施形態において、温度
範囲は、50℃~80℃(両端を含む)である。1つの実施形態において、温度範囲は、
60℃~70℃(両端を含む)である。
に、不活性雰囲気下(例えば、窒素下であるがこれに限定されない)において行われ得る
。1つの実施形態において、中間体カルバメートを得るために、溶媒が除去され得る。次
いで、1つの実施形態において、例えば、水溶液中でのZnおよび酢酸との反応によって
、またはメタノールを加え、反応混合物を加熱還流することによって、そのカルバメート
は加水分解される。
まで、クロロギ酸1-クロロエチルの存在下において行われる。次いで、1つの実施形態
において、カルバメート官能基が、メタノールおよび加熱を用いて除去される。1つの実
施形態において、そのメタノールは、N-脱メチル化が≧98%完了したとき、真空によ
って除去される。1つの実施形態において、残留メタノールの量は、100ppm以下で
ある。
、溶媒が真空下で除去される。1つの実施形態において、その有機溶媒は、トルエンであ
るが、これに限定されない。1つの実施形態において、この手順は、メタノールの量が約
100ppmまたはそれ未満になるまで繰り返される。
ける反応混合物にアルコールが加えられる。1つの実施形態において、そのアルコールは
、イソプロパノールであるが、これに限定されない。
以下に減少される。1つの実施形態において、デキストロメトルファンに対する不純物レ
ベルは、2.5%以下に減少される。1つの実施形態において、デキストロメトルファン
に対する不純物レベルは、3%以下に減少される。1つの実施形態において、デキストロ
メトルファンに対する不純物レベルは、3.5%以下に減少される。1つの実施形態にお
いて、デキストロメトルファンに対する不純物レベルは、4%以下に減少される。1つの
実施形態において、デキストロメトルファンに対する不純物レベルは、4.5%以下に減
少される。1つの実施形態において、デキストロメトルファンに対する不純物レベルは、
5%以下に減少される。1つの実施形態において、デキストロメトルファンに対する不純
物レベルは、5.5%以下に減少される。1つの実施形態において、デキストロメトルフ
ァンに対する不純物レベルは、6%以下に減少される。1つの実施形態において、デキス
トロメトルファンに対する不純物レベルは、6.5%以下に減少される。1つの実施形態
において、デキストロメトルファンに対する不純物レベルは、7%以下に減少される。1
つの実施形態において、不純物を目標レベルまで減少させるために、さらなるイソプロパ
ノールが反応(i)において加えられる。
過によって単離され、有機溶媒でリンスされる。1つの実施形態において、その有機溶媒
は、トルエンであるが、これに限定されない。次いで、1つの実施形態において、式(V
)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦3%になるまで
、約50℃で乾燥される。1つの実施形態において、式(V)の化合物またはその薬学的
に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦3%になるまで、約40℃で乾燥される。1
つの実施形態において、式(V)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶
媒のレベルが≦3%になるまで、約30℃で乾燥される。
機溶媒のレベルが≦2%になるまで、約40℃で乾燥される。1つの実施形態において、
式(V)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦2%にな
るまで、約30℃で乾燥される。
機溶媒のレベルが≦1%になるまで、約40℃で乾燥される。1つの実施形態において、
式(V)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦1%にな
るまで、約30℃で乾燥される。
70%である。
素化された試薬の存在下、-90℃~90℃(両端を含む)の範囲内の温度におけるN-
メチル化によって、反応(i)からの式(V)のN-脱メチル化された化合物またはその
薬学的に許容され得る塩を式(III)の化合物
に重水素化する工程を含む。
めに、不活性雰囲気下、例えば、窒素下またはアルゴン下で行われ得る。
(両端を含む)、-70℃~70℃(両端を含む)、-60℃~60℃(両端を含む)、
-50℃~50℃(両端を含む)、-40℃~40℃(両端を含む)、-30℃~30℃
(両端を含む)、-20℃~20℃(両端を含む)または-10℃~10℃(両端を含む
)の範囲内である。
的に許容され得る塩を有機溶媒に溶解する工程およびその溶液を冷却する工程を含む。1
つの実施形態において、その有機溶媒は、エーテル(例えば、ジエチルエーテル、ジブチ
ルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル)、塩化メチレン、ジオキサン、トルエン
、ペンタンまたはテトラヒドロフランのうちの少なくとも1つであるが、これらに限定さ
れない。1つの実施形態において、その有機溶媒は、テトラヒドロフランである。1つの
実施形態において、温度は、-90℃~0℃(両端を含む)の範囲内の温度に低下される
。1つの実施形態において、温度は、-85℃~-5℃(両端を含む)、-75℃~-1
5℃(両端を含む)、-65℃~-25℃(両端を含む)、-55℃~-35℃(両端を
含む)または-45℃~-40℃(両端を含む)の範囲内の温度に低下される。
た試薬が加えられる。
-D6またはメチル-d3トリフレートであり得るが、これらに限定されない。1つの実
施形態において、重水素化された試薬は、ヨードメタン-D3である。1つの実施形態に
おいて、反応は、好適な塩基中で行われる。1つの実施形態において、好適な塩基は、有
機塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)または無機塩基(例
えば、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム)であり得るが、これらに限
定されない。
炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、アルキルリチ
ウム(例えば、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、n-ヘ
キシルリチウム)、リチウムアミド(例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム
ヘキサメチルジシラジド(lithium hexamethyldesilazide
))および第三級有機アミン(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソ
プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)から選択され得るが、これらに限定され
ない。
ルエチルアミンである。1つの実施形態において、アルキルリチウムは、n-ブチルリチ
ウムである。1つの実施形態において、リチウムアミドは、リチウムジイソプロピルアミ
ドである。
ムである。
なわち、交換反応(ii)を促進するかまたは容易にする、任意の好適な量または濃度で
使用され得る。例えば、1つの実施形態において、その塩基は、0.9~10当量の量で
使用される。1つの実施形態において、その塩基は、2~8当量、3~7当量または4~
6当量の量で使用される。1つの実施形態において、その塩基は、1.5~2.5当量の
量で使用される。1つの実施形態において、その塩基は、0.9~1.3当量の量で使用
される。
ードメタン-D3であるが、これに限定されない。
めにモニターされる。1つの実施形態において、d6-DM-J(スキーム1,反応(i
i)を参照のこと)の残留レベルに応じて、さらなる部分の重水素化された試薬が加えら
れる。
意の好適な温度で行われる。
を含む)である。
両端を含む)の範囲内である。
℃(両端を含む)の範囲内である。
℃(両端を含む)の範囲内である。
i)混合物がクエンチされる。1つの実施形態において、そのクエンチング試薬は、弱酸
性の溶液である。1つの実施形態において、そのクエンチング試薬は、有機溶媒である。
1つの実施形態において、その有機溶媒は、メタノールまたはエタノールであり得るが、
これらに限定されない。1つの実施形態において、クエンチング試薬は、酸性水溶液であ
る。1つの実施形態において、その酸性水溶液は、塩酸、硫酸、クエン酸または酢酸であ
り得るが、これらに限定されない。1つの実施形態において、クエンチング試薬は、無機
塩である。1つの実施形態において、その無機塩は、塩化アンモニウム、炭酸水素ナトリ
ウムまたはリン酸塩であり得るが、これらに限定されない。1つの実施形態において、ク
エンチング試薬は、塩化アンモニウム水溶液である。1つの実施形態において、クエンチ
ング試薬は、水である。1つの実施形態において、塩化アンモニウム水溶液が、反応(i
i)混合物に加えられ、その反応混合物が、減圧下で加温されて、任意の残留ヨードメタ
ン-D3が除去される。1つの実施形態において、未反応のヨードメタン-D3は、-5
0℃~-40℃(両端を含む)の範囲内の温度における真空下で蒸発される。1つの実施
形態において、精製水が、反応(ii)混合物に加えられる。次いで、1つの実施形態に
おいて、有機相が分離される。1つの実施形態において、水相が、有機溶媒で抽出される
。1つの実施形態において、その有機溶媒は、ジエチルエーテルまたはメチル-t-ブチ
ルエーテルであり得るが、これらに限定されない。1つの実施形態において、その有機溶
媒は、メチル-t-ブチルエーテルである。1つの実施形態において、合わせた有機相が
、真空下で濃縮され、溶媒が、好適なアルコールに交換される。1つの実施形態において
、そのアルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのうちの少なくと
も1つであるが、これらに限定されない。1つの実施形態において、そのアルコールは、
メタノールである。1つの実施形態において、精製水がゆっくり加えられ、その混合物が
冷却される。1つの実施形態において、式(III)の化合物は、濾過によって単離され
、精製水で洗浄され、乾燥される。
ドメタン-D3を消費するために、さらなるn-ブチルリチウムが加えられる。次いで、
1つの実施形態において、反応(ii)混合物が、クエンチング試薬を加えることによっ
てクエンチされる。1つの実施形態において、そのクエンチング試薬は、弱酸性の溶液で
ある。1つの実施形態において、そのクエンチング試薬は、有機溶媒である。1つの実施
形態において、その有機溶媒は、メタノールまたはエタノールであり得るが、これらに限
定されない。1つの実施形態において、クエンチング試薬は、酸性水溶液である。1つの
実施形態において、その酸性水溶液は、塩酸、硫酸、クエン酸または酢酸であり得るが、
これらに限定されない。1つの実施形態において、クエンチング試薬は、無機塩である。
1つの実施形態において、その無機塩は、塩化アンモニウム、炭酸水素ナトリウムまたは
リン酸塩であり得るが、これらに限定されない。1つの実施形態において、クエンチング
試薬は、塩化アンモニウム水溶液である。次いで、1つの実施形態において、精製水が、
反応(ii)混合物に加えられる。次いで、1つの実施形態において、有機相が分離され
る。1つの実施形態において、水相が、有機溶媒で抽出される。1つの実施形態において
、その有機溶媒は、ジエチルエーテルまたはメチル-t-ブチルエーテルであり得るが、
これらに限定されない。1つの実施形態において、有機溶媒は、メチル-t-ブチルエー
テルである。1つの実施形態において、合わせた有機相が、真空下で濃縮され、溶媒が、
好適なアルコールに交換される。1つの実施形態において、そのアルコールは、メタノー
ル、エタノールまたはイソプロパノールのうちの少なくとも1つであるが、これらに限定
されない。1つの実施形態において、そのアルコールは、メタノールである。1つの実施
形態において、精製水がゆっくり加えられ、その混合物が冷却される。1つの実施形態に
おいて、式(III)の化合物は、濾過によって単離され、精製水で洗浄され、乾燥され
る。
る。1つの実施形態において、収率は、純度>90%で>70%である。
6-DM-Jのレベルが≦1%になるまで加熱される。1つの実施形態において、式(I
II)の化合物が、好適な酸と混合され、d6-DM-Jのレベルが≦1.5%になるま
で加熱される。1つの実施形態において、式(III)の化合物が、好適な酸と混合され
、d6-DM-Jのレベルが≦2%になるまで加熱される。1つの実施形態において、式
(III)の化合物が、好適な酸と混合され、d6-DM-Jのレベルが≦2.5%にな
るまで加熱される。1つの実施形態において、式(III)の化合物が、好適な酸と混合
され、d6-DM-Jのレベルが≦3%になるまで加熱される。1つの実施形態において
、式(III)の化合物が、好適な酸と混合され、d6-DM-Jのレベルが≦3.5%
になるまで加熱される。1つの実施形態において、式(III)の化合物が、好適な酸と
混合され、d6-DM-Jのレベルが≦4%になるまで加熱される。1つの実施形態にお
いて、式(III)の化合物が、好適な酸と混合され、d6-DM-Jのレベルが≦4.
5%になるまで加熱される。1つの実施形態において、式(III)の化合物が、好適な
酸と混合され、d6-DM-Jのレベルが≦5%になるまで加熱される。
定されない。1つの実施形態において、酸は、臭化水素酸である。
合される。1つの実施形態において、その塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシ
ウム、炭酸二ナトリウムまたは水酸化アンモニウムのうちの少なくとも1つであるが、こ
れらに限定されない。1つの実施形態において、その塩基は、炭酸カリウムである。次い
で、1つの実施形態において、有機溶媒が反応混合物に加えられる。1つの実施形態にお
いて、その有機溶媒は、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ランまたは2-メチルテトラヒドロフランのうちの少なくとも1つであるが、これらに限
定されない。1つの実施形態において、その有機溶媒は、2-メチルテトラヒドロフラン
である。次いで、1つの実施形態において、有機相が分離され、精製水で洗浄される。1
つの実施形態において、合わせた水相がさらに、有機溶媒で抽出される。1つの実施形態
において、その有機溶媒は、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランまたは2-メチルテトラヒドロフランのうちの少なくとも1つであるが、これら
に限定されない。1つの実施形態において、その有機溶媒は、2-メチルテトラヒドロフ
ランである。次いで、1つの実施形態において、合わせた有機相が、真空下で濃縮され、
溶媒が、非極性有機溶媒に交換される。1つの実施形態において、その非極性有機溶媒は
、ペンタン、ヘキサン、n-ヘプタン、トルエン、1,4-ジオキサンまたはジエチルエ
ーテルのうちの少なくとも1つであるが、これらに限定されない。1つの実施形態におい
て、その非極性有機溶媒は、n-ヘプタンである。1つの実施形態において、混合物は、
冷却され、濾過され、非極性有機溶媒で洗浄され、乾燥される。
ある。
素化された試薬の存在下、-10℃~10℃(両端を含む)の範囲内の温度において、反
応(iii)からの式(VI)のO-脱メチル化された化合物を式(I)の化合物にO-
メチル化する工程を含む。
れた溶液が、含水量について試験される。1つの実施形態において、その有機溶媒は、非
プロトン性溶媒(例えば、ジオキサン、ジエチルエーテル、塩化メチレン)であり得るが
、これらに限定されない。1つの実施形態において、その有機溶媒は、塩化メチレン、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジエチルエー
テルまたはジメチルホルムアミドのうちの少なくとも1つであるが、これらに限定されな
い。1つの実施形態において、その有機溶媒は、ジメチルホルムアミドである。1つの実
施形態において、含水量が>0.05%である場合、乾燥剤が混合物に加えられ、撹拌後
、濾過によって除去される。1つの実施形態において、その乾燥剤は、種々のポアサイズ
を有するモレキュラーシーブであるが、これに限定されない。1つの実施形態において、
そのモレキュラーシーブは、3Å~5Åのポアサイズを有する。1つの実施形態において
、その乾燥剤は、4Åのポアサイズを有するモレキュラーシーブ粉末である。
-10~10℃(両端を含む)の範囲内の温度において行われる。1つの実施形態におい
て、その塩基は、水酸化セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムt-ブトキシド
またはカリウムt-ブトキシドのうちの少なくとも1つであり得るが、これらに限定され
ない。
-3~-1℃(両端を含む)の範囲内の温度において行われる。
ム、ナトリウムメトキシドおよびカリウムt-ブトキシドから選択され得る。
キシドである。
行われる。1つの実施形態において、カリウムt-ブトキシドが、反応混合物溶液に加え
られ、撹拌後、ヨードメタン-D3を含むジメチルホルムアミド溶液が加えられる。1つ
の実施形態において、その反応は、残留する式(VI)の化合物が≦5%になるまで続け
られるが、それより高いレベルも許容され得る。1つの実施形態において、精製水が加え
られ、式(I)の化合物が、濾過によって単離される。1つの実施形態において、濾過ケ
ークが、水で洗浄され、乾燥されることにより、式(I)の化合物が得られる。
る。
(両端を含む)の範囲内である。
両端を含む)の範囲内である。
に許容され得る塩に変換する工程を含む。1つの実施形態において、その塩は、式(IV
)の臭化水素酸塩一水和物である。1つの実施形態において、その塩は、臭化水素酸を含
む溶液を用いた結晶化によって形成される。
μmフィルターを用いて濾過され、1つまたはそれを超える操作が、クラス100,00
0のクリーンルームにおいて行われる。1つの実施形態において、精製水および式(I)
の化合物が、反応器において混合される。1つの実施形態において、臭化水素酸溶液が加
えられた後、精製水が加えられる。1つの実施形態において、溶液が形成するまで、得ら
れた混合物が加熱され、次いで、結晶化を生じさせるために冷却される。1つの実施形態
において、粒径が最適化されるように、混合物が数サイクルにわたって加熱および冷却さ
れ、次いで、周囲温度に冷却される。1つの実施形態において、生成物が、濾過によって
単離され、精製水で洗浄され、乾燥されることにより、式(IV)の化合物が得られる。
1つの実施形態において、その乾燥は、30~50℃において行われる。1つの実施形態
において、その乾燥は、40~45℃において行われる。
る。
はその薬学的に許容され得る塩を合成するための方法も提供し、その方法は、
(i)式(II)のデキストロメトルファン化合物
を式(VII)の化合物
に重水素化する工程であって、式(II)のデキストロメトルファン化合物のメトキシ基
を式(VIII)の化合物
にO-脱メチル化することによる、工程;
(ii)塩基および重水素化された試薬の存在下、-10℃~10℃(両端を含む)の範
囲内の温度におけるO-メチル化によって、(i)のO-脱メチル化された反応生成物を
式(VII)の化合物に重水素化する工程;
(iii)式(VII)のデキストロメトルファン化合物の第三級アミンを式(IX)の
化合物;
にN-脱メチル化する工程;および
(iv)塩基および重水素化された試薬の存在下、-90℃~90℃(両端を含む)の範
囲内の温度におけるN-メチル化によって、(iii)のN-脱メチル化された反応生成
物を式(I)の化合物に重水素化する工程
を含む。
を式(VIII)の化合物にO-脱メチル化する工程を含む。
物質(すなわち、式IIの化合物)のレベルが≦1%になるまで加熱される。1つの実施
形態において、その酸は、三臭化ホウ素または臭化水素酸であるが、これらに限定されな
い。1つの実施形態において、その酸は、臭化水素酸である。
れる。1つの実施形態において、その塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム
、炭酸二ナトリウムまたは水酸化アンモニウムのうちの少なくとも1つであるが、これら
に限定されない。1つの実施形態において、その塩基は、炭酸カリウムである。次いで、
1つの実施形態において、有機溶媒が、反応混合物に加えられる。1つの実施形態におい
て、その有機溶媒は、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンまたは2-メチルテトラヒドロフランのうちの少なくとも1つであるが、これらに限定
されない。1つの実施形態において、その有機溶媒は、2-メチルテトラヒドロフランで
ある。次いで、1つの実施形態において、有機相が分離され、精製水で洗浄される。1つ
の実施形態において、合わせた水相がさらに、有機溶媒で抽出される。1つの実施形態に
おいて、その有機溶媒は、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランまたは2-メチルテトラヒドロフランのうちの少なくとも1つであるが、これらに
限定されない。1つの実施形態において、その有機溶媒は、2-メチルテトラヒドロフラ
ンである。次いで、1つの実施形態において、合わせた有機相が真空下で濃縮され、溶媒
が有機溶媒と交換される。1つの実施形態において、その有機溶媒は、非極性有機溶媒で
ある。1つの実施形態において、その非極性有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、n-ヘプ
タン、トルエン、1,4-ジオキサンまたはジエチルエーテルのうちの少なくとも1つで
あるが、これらに限定されない。1つの実施形態において、その非極性有機溶媒は、n-
ヘプタンである。1つの実施形態において、混合物が冷却され、濾過され、非極性有機溶
媒で洗浄され、乾燥されることにより、式(VIII)の化合物が得られる。1つの実施
形態において、式(VIII)の化合物の収率は、>96%の純度で>70%である。
の存在下、-10℃~10℃(両端を含む)の範囲内の温度において、反応(i)からの
式(VIII)のO-脱メチル化された化合物を式(VII)の化合物にO-メチル化す
る工程を含む。
得られた溶液が、含水量について試験される。1つの実施形態において、その有機溶媒は
、非プロトン性溶媒(例えば、ジオキサン、ジエチルエーテル、塩化メチレン)であり得
るが、これらに限定されない。1つの実施形態において、その有機溶媒は、塩化メチレン
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジエチル
エーテルまたはジメチルホルムアミドのうちの少なくとも1つであるが、これらに限定さ
れない。1つの実施形態において、その有機溶媒は、ジメチルホルムアミドである。1つ
の実施形態において、混合物の含水量が>0.05%である場合、乾燥剤が混合物に加え
られ、撹拌後、濾過によって除去される。1つの実施形態において、その乾燥剤は、種々
のポアサイズを有するモレキュラーシーブであるが、これに限定されない。1つの実施形
態において、そのモレキュラーシーブは、3Å~5Åのポアサイズを有する。1つの実施
形態において、その乾燥剤は、4Åのポアサイズを有するモレキュラーシーブ粉末である
。
下、-10~10℃(両端を含む)の範囲内の温度において行われる。1つの実施形態に
おいて、その塩基は、水酸化セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムt-ブトキ
シドまたはカリウムt-ブトキシドのうちの少なくとも1つであり得るが、これらに限定
されない。
下、-3~-1℃(両端を含む)の範囲内の温度において行われる。
た試薬は、ヨードメタン-D3である。
ム、ナトリウムメトキシドおよびカリウムt-ブトキシドから選択され得る。
キシドである。
いて行われる。1つの実施形態において、カリウムt-ブトキシドが、反応混合物溶液に
加えられ、撹拌後、ヨードメタン-D3を含むジメチルホルムアミド溶液が加えられる。
1つの実施形態において、その反応は、残留する式(VIII)の化合物が≦5%になる
まで続けられるが、それより高いレベルも許容され得る。1つの実施形態において、精製
水が加えられ、式(VII)の化合物が、濾過によって単離される。1つの実施形態にお
いて、濾過ケークが、水で洗浄され、乾燥されることにより、式(VII)の化合物が得
られる。1つの実施形態において、式(VII)の化合物の収率は、>96%の純度で>
70%である。
(両端を含む)の範囲内である。
両端を含む)の範囲内である。
えば、ハロゲン化シアン、ハロゲン化アシルおよび様々なクロロホルメートであるがこれ
らに限定されない)を用いて行われ得る。1つの実施形態において、そのハロゲン化アシ
ルは、塩化アセチルであり得るが、これに限定されない。1つの実施形態において、その
クロロホルメートは、クロロギ酸1-クロロエチル、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸
2,2,2-トリクロロエチルのうちの少なくとも1つであり得るが、これらに限定され
ない。1つの実施形態において、そのクロロホルメートは、クロロギ酸1-クロロエチル
である。その後、1つの実施形態において、反応混合物を加熱し、式(IX)の化合物ま
たはその薬学的に許容され得る塩が得られるまでメタノールを加えることによって、カル
バメートが除去される。1つの実施形態において、N-脱メチル化反応は、極端でない温
度において、例えば、周囲温度から反応混合物の還流温度までにおいて行われる。1つの
実施形態において、その反応は、より高い温度、例えば、30℃~100℃(両端を含む
)において進められ得る。1つの実施形態において、その温度範囲は、40℃~90℃(
両端を含む)である。1つの実施形態において、その温度範囲は、50℃~80℃(両端
を含む)である。1つの実施形態において、その温度範囲は、60℃~70℃(両端を含
む)である。
に、不活性雰囲気下、例えば、窒素下またはアルゴン下で行われ得る。1つの実施形態に
おいて、中間体カルバメートを得るために、溶媒が除去され得る。次いで、例えば、水溶
液中でのZnおよび酢酸との反応によって、またはメタノールを加え、反応混合物を加熱
還流することによって、中間体カルバメートは加水分解される。
するまで、クロロギ酸1-クロロエチルの存在下において行われる。次いで、1つの実施
形態において、カルバメート官能基が、メタノールおよび加熱を用いて除去される。1つ
の実施形態において、メタノールは、N-脱メチル化が≧98%完了したとき、真空によ
って除去される。1つの実施形態において、残留メタノールの量は、100ppm以下で
ある。
真空下で除去される。1つの実施形態において、その有機溶媒は、トルエンであるが、こ
れに限定されない。1つの実施形態において、この手順は、メタノールの量が約100p
pmまたはそれ未満になるまで繰り返される。
混合物にアルコールが加えられる。1つの実施形態において、そのアルコールは、イソプ
ロパノールであるが、これに限定されない。1つの実施形態において、式(VII)の化
合物の不純物のレベルが、HPLCによって測定される。
5%以下に減少される。
下に減少される。
ロパノールが、反応(iii)の生成物に加えられる。
濾過によって単離され、有機溶媒でリンスされる。1つの実施形態において、その有機溶
媒は、トルエンであるが、これに限定されない。次いで、1つの実施形態において、式(
IX)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦3%になる
まで、約50℃で乾燥される。1つの実施形態において、式(IX)の化合物またはその
薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦3%になるまで、約40℃で乾燥され
る。1つの実施形態において、式(IX)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は
、有機溶媒のレベルが≦3%になるまで、約30℃で乾燥される。
有機溶媒のレベルが≦2%になるまで、約40℃で乾燥される。1つの実施形態において
、式(IX)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦2%
になるまで、約30℃で乾燥される。
有機溶媒のレベルが≦1%になるまで、約40℃で乾燥される。1つの実施形態において
、式(IX)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、有機溶媒のレベルが≦1%
になるまで、約30℃で乾燥される。
%の純度で>70%である。
れた試薬の存在下、-90℃~90℃(両端を含む)の範囲内の温度におけるN-メチル
化によって、反応(iii)からの式(IX)のN-脱メチル化された化合物またはその
薬学的に許容され得る塩を式(I)の化合物に重水素化する工程を含む。
(両端を含む)、-70℃~70℃(両端を含む)、-60℃~60℃(両端を含む)、
-50℃~50℃(両端を含む)、-40℃~40℃(両端を含む)、-30℃~30℃
(両端を含む)、-20℃~20℃(両端を含む)または-10℃~10℃(両端を含む
)の範囲内である。
学的に許容され得る塩を有機溶媒に溶解する工程およびその溶液を冷却する工程を含む。
1つの実施形態において、その有機溶媒は、エーテル(例えば、ジエチルエーテル、ジブ
チルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル)、塩化メチレン、ジオキサンまたはテ
トラヒドロフランのうちの少なくとも1つであるが、これらに限定されない。1つの実施
形態において、その有機溶媒は、テトラヒドロフランである。1つの実施形態において、
低温は、-90℃~0℃(両端を含む)の範囲内である。1つの実施形態において、低温
は、-85℃~-5℃(両端を含む)、-75℃~-15℃(両端を含む)、-65℃~
-25℃(両端を含む)、-55℃~-35℃(両端を含む)または-45℃~-40℃
(両端を含む)の範囲内である。
た試薬が加えられる。
これに限定されない。1つの実施形態において、その反応は、好適な塩基中で行われる。
1つの実施形態において、好適な塩基は、有機塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン)または無機塩基(例えば、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム)であり得るが、これらに限定されない。
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、アルキルリチウム(例え
ば、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、n-ヘキシルリチ
ウム)、リチウムアミド(例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチ
ルジシラジド)および第三級有機アミン(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン
、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)から選択され得るが、これら
に限定されない。
エチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。1つの実施形態において、反応
(iv)において使用されるアルキルリチウム塩基は、n-ブチルリチウムである。1つ
の実施形態において、リチウムアミド塩基は、リチウムジイソプロピルアミドである。
ムである。
なわち、工程(iv)における交換反応を促進するかまたは容易にする、任意の好適な量
または濃度で使用され得る。例えば、1つの実施形態において、その塩基は、0.9~1
0当量の量で使用される。1つの実施形態において、その塩基は、2~8当量、3~7当
量または4~6当量の量で使用される。1つの実施形態において、その塩基は、1.5~
2.5当量の量で使用される。1つの実施形態において、その塩基は、0.9~1.3当
量の量で使用される。
ードメタン-D3である。
ーされる。1つの実施形態において、出発物質を消費するために、さらなる部分の重水素
化された試薬が加えられる。
意の好適な温度で行われる。
を含む)である。
両端を含む)の範囲内である。
℃(両端を含む)の範囲内である。
℃(両端を含む)の範囲内である。
によって、反応混合物がクエンチされる。1つの実施形態において、そのクエンチング試
薬は、弱酸性の溶液である。1つの実施形態において、そのクエンチング試薬は、塩化ア
ンモニウム水溶液であるが、これに限定されない。1つの実施形態において、反応(iv
)では、塩化アンモニウム水溶液が加えられ、その反応混合物が、減圧下で加温されて、
任意の残留ヨードメタン-D3が除去される。1つの実施形態において、未反応のヨード
メタン-D3は、-50℃~-40℃(両端を含む)の範囲内の温度における真空下で蒸
発される。1つの実施形態において、精製水が、反応(iv)混合物に加えられる。次い
で、1つの実施形態において、有機相が分離される。1つの実施形態において、水相が、
有機溶媒で抽出される。1つの実施形態において、その有機溶媒は、ジエチルエーテルま
たはメチル-t-ブチルエーテルであり得るが、これらに限定されない。1つの実施形態
において、その有機溶媒は、メチル-t-ブチルエーテルである。1つの実施形態におい
て、合わせた有機相が、真空下で濃縮され、溶媒が、好適なアルコールと交換される。1
つの実施形態において、そのアルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノ
ールのうちの少なくとも1つであるが、これらに限定されない。1つの実施形態において
、そのアルコールは、メタノールである。1つの実施形態において、精製水がゆっくり加
えられ、その混合物が冷却される。1つの実施形態において、式(I)の化合物は、濾過
によって単離され、精製水で洗浄され、乾燥される。
1つの実施形態において、収率は、純度>90%で>70%である。
的に許容され得る塩に変換する工程を含む。1つの実施形態において、その塩は、式(I
V)の臭化水素酸塩一水和物である。1つの実施形態において、その塩は、臭化水素酸を
含む溶液を用いた結晶化によって形成される。
μmフィルターを用いて濾過され、1つまたはそれを超える操作が、クラス100,00
0のクリーンルームにおいて行われる。1つの実施形態において、精製水および式(I)
の化合物が、反応器において混合される。1つの実施形態において、臭化水素酸溶液が加
えられた後、精製水が加えられる。1つの実施形態において、溶液が形成するまで、得ら
れた混合物が加熱され、次いで、結晶化を生じさせるために冷却される。1つの実施形態
において、粒径が最適化されるように、混合物が数サイクルにわたって加熱および冷却さ
れ、次いで、周囲温度に冷却される。1つの実施形態において、生成物が、濾過によって
単離され、精製水で洗浄され、乾燥されることにより、式(IV)の化合物が得られる。
1つの実施形態において、その乾燥は、30~50℃において行われる。1つの実施形態
において、その乾燥は、40~45℃において行われる。
る。
路を示している。スキーム3は、式(IV)の化合物に至る例示的な経路を示している。
スキーム1に示されているように、デキストロメトルファン臭化水素酸塩一水和物が最初
に、反応(i)において水酸化ナトリウムで処理された後、次いで、クロロギ酸1-クロ
ロエチルを用いたアミンのアシル化が行われ、続いて、その反応混合物を加熱し、d6-
DM-J HClが得られるまでメタノールを加えることによって、カルバメートが除去
される。次いで、反応(ii)において、化合物d6-DM-J HClが、適切に重水
素化されたヨードメタンを用いてn-BuLiの存在下においてN-メチル化されること
により、d6-DM-Fまたは式(III)の化合物が得られる。反応(iii)におい
て、化合物d6-DM-Fまたは式(iii)の化合物が、臭化水素酸を用いてO-脱メ
チル化されることにより、アルコールd6-DM-Hまたは式VIの化合物が得られる。
次いで、反応(iv)において、化合物d6-DM-Hまたは式(VI)の化合物が、カ
リウムt-ブトキシドの存在下において、適切に重水素化された(deuterared
)ヨードメタンで処理されることにより、d6-DM遊離塩基または式(I)の化合物が
得られる。
水素酸を用いてO-脱メチル化されることにより、式(VIII)のアルコールが得られ
る。反応(ii)において、式(VIII)の化合物が、カリウムt-ブトキシドの存在
下において、適切に重水素化されたヨードメタンを用いてO-メチル化されることにより
、式(VII)の化合物が得られる。次いで、反応(iii)において、式(VII)の
化合物が、クロロギ酸1-クロロエチルを用いてN-アシル化された後、その後、その反
応混合物を加熱し、式(IX)の化合物が得られるまでメタノールを加えることによって
、カルバメートが除去される。次いで、反応(iv)において、式(IX)の化合物が、
n-BuLiの存在下において、適切に重水素化されたヨードメタンを用いてN-メチル
化されることにより、式(I)の化合物が得られる。
きる式(I)の化合物を用いるスキーム3を介して達成される。d6-DM遊離塩基の化
合物または式(I)の化合物を水および臭化水素酸溶液で処理した後、加熱および冷却を
繰り返すことによって、d6-DM臭化水素酸塩一水和物または式(IV)の化合物が得
られる。
。式(I)および(IV)の化合物ならびにそれらの合成前駆物質(本明細書中のスキー
ムに明示的に示されていない経路内のものを含む)を合成するさらなる方法は、当該分野
の通常の技能を有する化学者の手段の範囲内である。該当する化合物の合成において有用
な合成化学の変換および保護基の方法(保護および脱保護)は、当該分野で公知であり、
それらには、例えば、Larock R,Comprehensive Organic
Transformations,VCH Publishers(1989);Gr
eene T Wら、Protective Groups in Organic S
ynthesis,第3版,John Wiley and Sons(1999);F
ieser Lら、Fieser and Fiesre’s Reagents fo
r Organic Synthesis,John WIley and SOns(
1994);およびPaquette L,ed.,Encyclopedia of
Reagents for Organic Synthesis,John Wile
y and Sons(1995)およびそれらのその後の版に記載されているものが含
まれる。
組成物
は水和物を含む組成物も提供する。1つの実施形態において、本開示の組成物は、薬学的
使用のために製剤化され(「薬学的組成物」)、ここで、その組成物は、薬学的に許容さ
れ得るキャリアを含む。そのキャリアは、製剤の他の成分と適合性であって、薬において
使用される量ではそのレシピエントにとって有害でないという意味において、「薬学的に
許容され得る」。1つの実施形態において、その組成物は、アジュバントを含み得る。1
つの実施形態において、その組成物は、ビヒクルを含み得る。
れ得るキャリア、アジュバントおよびビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステ
アリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェ
ートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の
部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナ
トリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マ
グネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン-ポリオキ
シプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが
、これらに限定されない。
度およびバイオアベイラビリティは、当該分野で周知の方法によって高められ得る。1つ
の方法としては、製剤における脂質賦形剤の使用が挙げられる。“Oral Lipid
-Based Formulations:Enhancing the Bioava
ilability of Poorly Water-Soluble Drugs(
Drugs and the Pharmaceutical Sciences),”
David J.Hauss,ed.Informa Healthcare,2007
;および“Role of Lipid Excipients in Modifyi
ng Oral and Parenteral Drug Delivery:Bas
ic Principles and Biological Examples,”K
ishor M.Wasan,ed.Wiley-Inter-science,200
6を参照のこと。
応じてLUTROL(商標)およびPLURONIC(商標)(BASF Corpor
ation)などのポロキサマーまたはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブ
ロック共重合体を用いて製剤化される非晶質形の本開示の化合物の使用である。米国特許
第7,014,866号;ならびに米国特許出願公開第2006/0094744号およ
び同第2006/0079502号を参照のこと。
セル剤およびリポソーム)、直腸、経鼻、局所(頬側および舌下を含む)、膣または非経
口(皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む)投与に適したものが含まれる。1つの実施
形態において、本明細書中の式の化合物は、経皮的に(例えば、経皮パッチまたはイオン
導入法を用いて)投与される。他の製剤は、単位剤形で好都合に提供され得、薬学の分野
で周知の任意の方法によって調製され得る。例えば、Remington’s Phar
maceutical Sciences,Mack Publishing Comp
any,Philadelphia,Pa.(第17版、1985)を参照のこと。
の投与される成分と分子を合わせる工程を含む。1つの実施形態において、組成物は、活
性成分を液体キャリア、リポソームまたは微粉化された固体キャリアのうちの1つまたは
それを超えるものと均一かつ密接に合わせ、次いで、所望であれば、生成物を成形するこ
とによって、調製される。
組成物は、別個の単位(例えば、各々が所定の量の活性成分を含む、カプセル、サシェま
たは錠剤;散剤または顆粒剤;水性液体または非水性液体における液剤または懸濁剤;水
中油型液体エマルジョン;油中水型液体エマルジョン;リポソームに詰められた状態;ま
たはボーラスとしてなどであるがこれらに限定されない)として提供され得る。1つの実
施形態において、ゼラチン軟カプセル剤は、そのような懸濁剤を含めるために有用であり
得、それは、化合物の吸収速度を有利に高め得る。
びコーンスターチが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムな
どであるがこれに限定されない滑沢剤も通常加えられる。カプセル形態での経口投与の場
合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられるが、これ
らに限定されない。水性懸濁剤が、経口的に投与されるとき、活性成分は通常、乳化剤お
よび懸濁化剤と合わせられる。1つの実施形態において、所望であれば、ある特定の甘味
剤および/または香味剤および/または着色剤を加えてもよい。1つの実施形態において
、経口投与に適した組成物としては、風味がつけられた基剤(通常、スクロースおよびア
カシアまたはトラガカント)中に成分を含むロゼンジ;ならびに不活性な基剤(例えば、
ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア)中に活性成分を含むトロー
チ剤が挙げられるがこれらに限定されない。
静菌剤、および意図されるレシピエントの血液と製剤を等張性にする溶質を含み得る水性
および非水性の滅菌された注射液剤;ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性およ
び非水性の滅菌された懸濁剤が挙げられるがこれらに限定されない。1つの実施形態にお
いて、製剤は、単回投与用または複数回投与用の容器、例えば、密封されたアンプルおよ
びバイアルの中に提供され得、使用の直前に、滅菌された液体キャリア、例えば、注射用
水を加えることだけが必要なフリーズドライされた(凍結乾燥された)状態で貯蔵され得
る。1つの実施形態において、即時調合の注射液剤および注射懸濁剤は、滅菌された散剤
、顆粒剤および錠剤から調製され得る。
または油性の懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤(例え
ば、Tween80)および懸濁化剤を用いた当該分野で公知の手法に従って製剤化され
得る。1つの実施形態において、滅菌された注射可能な調製物は、無毒性で非経口的に許
容され得る希釈剤または溶媒における滅菌された注射可能な液剤または懸濁剤、例えば、
1,3-ブタンジオールにおける液剤でもあり得る。1つの実施形態において、使用され
得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は、マンニトール、水、リンガー溶液および等張性
塩化ナトリウム溶液であるが、これらに限定されない。さらに、滅菌された固定油が、溶
媒または懸濁媒として従来使用されている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジ
グリセリドを含むがこれらに限定されない任意の低刺激の固定油が使用され得る。天然の
薬学的に許容され得る油(例えば、オリーブ油またはひまし油であるがこれらに限定され
ない)、特に、それらのポリオキシエチル化されたバージョンと同様に、オレイン酸およ
びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が、注射可能物の調製において有用である。1つの
実施形態において、これらの油液剤または油懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤または分散
剤も含み得る。
れ得る。これらの組成物は、室温では固体であるが直腸温度では液体になるがゆえに直腸
において融解して活性な構成要素を放出する好適な非刺激性の賦形剤と本開示の化合物を
混合することによって調製され得る。そのような材料としては、カカオバター、蜜ろうお
よびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
て投与され得る。そのような組成物は、薬学的製剤の分野で周知の手法に従って調製され
、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存料、バイオアベイラビリティを高めるため
の吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または当該分野で公知の他の可溶化剤もしく
は分散剤を用いて、食塩水における液剤として調製され得る。例えば、Alexza M
olecular Delivery Corporationに譲渡されたRabin
owitz J DおよびZaffaroni A Cの米国特許第6,803,031
号を参照のこと。
は器官を含むとき、本開示の薬学的組成物の局所投与が、使用され得る。皮膚への局所適
用の場合、その薬学的組成物は、キャリアに懸濁または溶解された活性な構成要素を含む
好適な軟膏を用いて製剤化され得る。本開示の化合物の局所投与のためのキャリアとして
は、鉱油、流動石油、白色石油(white petroleum)、プロピレングリコ
ール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、および水が挙げられ
るが、これらに限定されない。1つの実施形態において、その薬学的組成物は、キャリア
に懸濁または溶解された活性な化合物を含む好適なローションまたはクリームを用いて製
剤化され得る。1つの実施形態において、好適なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモ
ノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール
、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限
定されない。本開示の薬学的組成物は、直腸坐剤製剤によってまたは好適な浣腸製剤とし
て下部腸管にも局所的に適用され得る。局所経皮パッチおよびイオン導入での投与も、本
開示に含められる。
であり得る。対象組成物を目的の部位に提供するために様々な手法を用いることができ、
それらの手法は、例えば、注射、カテーテル、外套針、発射物、プルロニックゲル、ステ
ント、薬物徐放ポリマーまたは内部アクセスを提供する他のデバイスの使用である。
(例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントまたはカテーテル)をコーティン
グするための組成物に組み込まれ得る。1つの実施形態において、好適なコーティングお
よびコーティングされた埋め込み型デバイスの一般的な調製法は、当該分野で公知であり
、米国特許第6,099,562号;同第5,886,026号;および同第5,304
,121号に例証されている。それらのコーティングは、通常、生体適合性のポリマー材
料(例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリ
エチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテートおよびそれらの混合物)であ
る。それらのコーティングは必要に応じて、組成物に制御放出の特色を付与するために、
フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わ
せの好適なトップコートによってさらに覆われることがある。侵襲性のデバイスに対する
コーティングは、それらの用語が本明細書中で使用されるとき、薬学的に許容され得るキ
ャリア、アジュバントまたはビヒクルの定義の範囲内に含められるべきである。
の化合物を含む組成物が含浸されているかまたはそれらを含んでいる埋め込み型の薬物放
出デバイスから放出され、治療的に活性であるような、前記デバイスを提供する。埋め込
み型の薬物放出デバイスとしては、生分解性ポリマーのカプセルまたは小球(bulle
t)、非分解性で拡散性のポリマーのカプセルおよび生分解性ポリマーのオブラートが挙
げられるが、これらに限定されない。
記化合物または前記化合物を含む組成物でコーティングされた埋め込み型の医療デバイス
を提供する。
な器官または組織は、本開示の組成物を含む培地に漬けられ得るか、本開示の組成物は、
その器官上に塗布され得るか、または本開示の組成物は、他の任意の便利な方法で適用さ
れ得る。
治療薬は、デキストロメトルファンと同じ作用機序を有する化合物とともに投与されたと
き、有益な特性を有すると知られているかまたはその有益な特性を示す任意の化合物また
は治療薬から選択され得る。1つの実施形態において、そのような作用物質としては、デ
キストロメトルファンとの併用において有用であると示唆されたものが挙げられ、それら
としては、米国特許第4,316,888号;同第4,446,140号;同第4,69
4,010号;同第4,898,860号;同第5,166,207号;同第5,336
,980号;同第5,350,756号;同第5,366,980号;同第5,863,
927号;米国再発行特許発明第38,115号;米国特許第6,197,830号;同
第6,207,164号;同第6,583,152号;および同第7,114,547号
;ならびに米国特許出願公開第2001/0044446号;同第2002/01031
09号;同第2004/0087479号;同第2005/0129783号;同第20
05/0203125号;および同第2007/0191411号に記載されているもの
が挙げられるがこれらに限定されない。
障害および神経変性疾患(例えば、認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS、ルー・ゲーリ
ッグ病としても知られる)、アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症);
意識障害;脳損傷(例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血事象、低酸素事象および神経細
胞死);心臓血管疾患(例えば、末梢血管疾患、心筋梗塞およびアテローム性動脈硬化症
);緑内障;遅発性ジスキネジア;糖尿病性ニューロパシー;網膜症;ホモシステイン誘
発性アポトーシスによって引き起こされる疾患または障害;高レベルのホモシステインに
よって引き起こされる疾患または障害;慢性疼痛;難治性疼痛;神経因性疼痛;交感神経
介在性疼痛(例えば、異痛症、痛覚異常鋭敏症(hyperpathia)、痛覚過敏(
hyperalgesia)、感覚異常(dysesthesia)、知覚異常(par
esthesia)、求心路遮断疼痛および有痛性感覚脱失痛(anesthesia
dolorosa pain));胃腸障害(例えば、過敏性腸症候群を含む)に伴う疼
痛;口腔痛;てんかん発作;耳鳴;性機能障害;難治性咳嗽;皮膚炎;嗜癖障害(例えば
、刺激物、ニコチン、モルヒネ、ヘロイン(heroine)、他のオピエート、アンフ
ェタミン、コカインおよびアルコールに対する嗜癖または依存);RTT;制御されない
喉頭の筋痙攣に起因する音声障害(例えば、外転型痙攣性発声障害、内転型痙攣性発声障
害、筋緊張性発声障害および声の震えを含む);メトトレキサート神経毒性;およびがん
によって引き起こされる疲労から選択されるがこれらに限定されない疾患または症状の処
置または予防において有用な作用物質である。
なくとも2つの異なる有益な効果を有する。第1に、キニジンの共投与は、血液中に循環
するデキストロメトルファンの量を大幅に増加させる。さらに、キニジンの共投与は、よ
り一貫したおよび予測可能なデキストロメトルファン濃度ももたらす。デキストロメトル
ファンまたはキニジンとデキストロメトルファンとの共投与および血漿中濃度に対するキ
ニジンの効果に関する研究は、特許文献に記載されている(例えば、Smithの米国特
許第5,166,207号、米国特許第5,863,927号、米国特許第5,366,
980号、米国特許第5,206,248号、米国特許第5,350,756号を参照の
こと)。
ら、Drug Metabolism and Disposition.1985;1
3:443-447、Forme-Pfisterら、Biochem.Pharmac
ol.1988;37:3829-3835およびBrolyら、Biochem.Ph
armacol.1990;39:1045-1053に記載されているものであるがこ
れらに限定されない)も、デキストロメトルファンの代謝を減少させるためにデキストロ
メトルファンと共投与され得る。Inabaらに報告されているように、50マイクロモ
ル濃度またはそれ未満のKi値(Michaelis-Menton阻害値)を有するC
YP2D6阻害剤としては、ノルトリプチリン、クロルプロマジン、ドンペリドン、ハロ
ペリドール、ピパンペロン、ラベタロール、メトプロロール(metaprolol)、
オクスプレノロール、プロプラノロール、チモロール、メキシレチン、キニン、ジフェン
ヒドラミン、アジュマリン、ロベリン、パパベリンおよびヨヒンビンが挙げられる。特に
強力な阻害活性を有する化合物としては、ヨヒンビン、ハロペリドール、アジュマリン、
ロベリンおよびピパンペロンが挙げられ、これらは、4~0.33μMの範囲のKi値を
有する。上で報告した作用物質に加えて、Eli Lilly and Co.が商品名
Prozacとして販売しているフルオキセチンが、一部の人間の血液中のデキストロメ
トルファン濃度の上昇において有効であることも見出された。さらに、以下の化合物のい
ずれもが、CYP2D6を阻害するために使用され得る:テルビナフィン、シナカルセト
、ブプレノルフィン、イミプラミン、ブプロピオン、リトナビル、セルトラリン、デュロ
キセチン、チオリダジン、メトクロプラミド、パロキセチンまたはフルボキサミン。他の
酸化防止剤の投与量は、酸化防止剤によって異なり、個別の基準に基づいて決定される。
た第2の治療薬のうちのいずれか1つまたはそれを超えるものを提供し、ここで、その化
合物および第2の治療薬の剤形は、互いに関連づけられている。用語「互いに関連づけら
れている」は、本明細書中で使用されるとき、別個の剤形が一緒に包装されていることを
意味するか、またはそれらの別個の剤形が一緒に販売および投与される(互いの24時間
未満以内に連続的または同時に)ことを意図されていることが直ちに明らかになるように
互いに結び付けられていることを意味する。別の実施形態において、本開示の化合物およ
び上に記載された第2の治療薬のうちのいずれか1つまたはそれを超えるものは、単回剤
形で提供される。
使用されるとき、用語「有効量」とは、適切な投薬レジメンで投与されたとき、処置され
ている障害の重症度、持続時間もしくは進行を減少させるかもしくは良くするか、処置さ
れている障害の進行を予防するか、処置されている障害の後退を引き起こすか、または別
の治療の予防効果もしくは治療効果を高めるかもしくは改善するのに十分な量のことを指
す。
のミリグラムに基づく)は、Freireichら、(1966)Cancer Che
mother.Rep 50:219において説明されている。体表面積は、被験体の身
長および体重から概算され得る。例えば、Scientific Tables,Gei
gy Pharmaceuticals,Ardsley,N.Y.,1970,537
を参照のこと。
0mg~350mg、10mg~90mgまたは30mg~45mg(両端を含む)の範
囲であり得る。いくつかの実施形態において、本開示の化合物の有効量は、約45mg、
34mg、30mg、28mg、24mg、23mg、20mg、18mg、15mgま
たは10mgである。
被験体の性別、齢および全般的な健康状態、賦形剤の使用、他の治療的な処置(例えば、
他の作用物質の使用)との共使用の可能性および担当医師の判断に応じても変動する。1
つの実施形態において、例えば、有効な用量を選択するための指針は、デキストロメトル
ファンに対する処方情報を参照することによって判断され得る。
メトルファンを含む薬学的組成物(「モル当量のデキストロメトルファン組成物」)と比
べて、より長いクリアランスを示し、投薬の12時間後により高い血漿曝露レベルをもた
らす。したがって、1つの実施形態において、本開示は、有効量の式Iの化合物を含む薬
学的組成物を提供し、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、同じ投薬レジメ
ンを用いて投与されるモル当量のデキストロメトルファン組成物の血漿曝露レベルを超え
る血漿曝露レベルがもたらされる。
キストロメトルファン組成物によってもたらされるデキストロメトルファンの血漿曝露レ
ベルの少なくとも110%、115%、120%、125%、130%、135%、14
0%、145%またはそれを超える。
物を提供し、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、250~750
ナノグラム(ng)-時(h)/mL(AUC)の範囲内の血漿曝露レベルがもたらされ
る。
物を提供し、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、400~160
0ng-h/mL(AUC)の範囲内の血漿曝露レベルがもたらされる。
物を提供し、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、500~150
0ng-h/mL(AUC)の範囲内の血漿曝露レベルがもたらされる。
物を提供し、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、1000~15
00ng-h/mL(AUC)の範囲内の血漿曝露レベルがもたらされる。
し、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、同じ投薬レジメンを用いて投与さ
れるモル当量のデキストロメトルファン組成物と比べて、代謝産物の生成速度および生成
量が減少する。
物を提供し、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、1000ng-h/mL
未満またはそれに等しい重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レ
ベルがもたらされる。
物を提供し、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、750ng-h/mL未
満またはそれに等しい重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベ
ルがもたらされる。
物を提供し、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、500ng-h/mL未
満またはそれに等しい重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベ
ルがもたらされる。
し、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、同じ投薬レジメンを用いて投与さ
れるモル当量のデキストロメトルファン組成物から生成されるデキストロメトルファンお
よびデキストロルファンの血漿曝露レベルと比べて、式Iの化合物の血漿曝露レベルの上
昇と、デキストロメトルファン代謝産物アイソトポログ、特に、重水素化されたデキスト
ロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルの低下の両方がもたらされる。
物を提供し、前記組成物は、12時間ごとに被験体に反復投与された後、定常状態の間、
約1750~約250ng-h/mLという式Iの化合物の血漿曝露レベルを提供する。
効量は、その作用物質だけを使用する単独療法レジメンにおいて通常用いられる投与量の
約0.01%~100%である。これらの第2の治療薬の通常の単独療法投与量は、当該
分野で周知である。例えば、Wellsら編、Pharmacotherapy Han
dbook,第2版,Appleton and Lange,Stamford,Co
nn.(2000);PDR Pharmacopoeia,Tarascon Poc
ket Pharmacopoeia 2000,Deluxe Edition,Ta
rascon Publishing,Lorna Linda,Calif.(200
0)(これらの各々の全体が参照により本明細書中に援用される)を参照のこと。
と相乗的に作用し得ると予想される。このことが生じるときは、第2の治療薬および/ま
たは本開示の化合物の有効な投与量を、単独療法において必要とされる投与量から減少さ
せることが可能になり得る。これは、第2の治療薬もしくは(of)本開示の化合物の有
毒な副作用が最小限に抑えられること、有効性の相乗的な改善、投与しやすさもしくは使
用しやすさの改善、および/または化合物の調製もしくは製剤化の全体的な費用の減少と
いう利点を有する。
び2.5~30mgのキニジンを含む薬学的組成物を提供し、前記組成物は、被験体にお
いて12~24時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約1750~約250ng
-h/mLという式Iの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を
被験体に投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Iの化合物と比べ
て、重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。
0mgのキニジンを含む薬学的組成物を提供し、前記組成物は、被験体において12~2
4時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約1750~約250ng-h/mLと
いう式Iの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に投与
することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Iの化合物と比べて、重水素化
されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。
0mgのキニジンを含む薬学的組成物を提供し、前記組成物は、被験体において12~2
4時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約1750~約250ng-h/mLと
いう式Iの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に投与
することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Iの化合物と比べて、重水素化
されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。
0mgのキニジンを含む薬学的組成物を提供し、前記組成物は、被験体において12~2
4時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約1750~約250ng-h/mLと
いう式Iの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に投与
することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Iの化合物と比べて、重水素化
されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。
0mgのキニジンを含む薬学的組成物を提供し、前記組成物は、被験体において12~2
4時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約1750~約250ng-h/mLと
いう式Iの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に投与
することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Iの化合物と比べて、重水素化
されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。
を提供し、前記組成物は、同じ投薬レジメンに従って投与される同じ量のキニジンをさら
に含むモル当量のデキストロメトルファン組成物の投与に起因する同等の被験体における
デキストロメトルファンおよびデキストロルファンの尿中濃度と比べて、被験体において
式Iの化合物のより低い尿中濃度および重水素化されたデキストロルファンアイソトポロ
グのより高い尿中濃度を提供する。
投与される。その別個の用量は、実質的に同時に投与され得る。1つの実施形態において
、式Iの化合物対キニジンの重量比は、約1:1またはそれ未満である。いくつかの実施
形態において、その重量比は、約1:1、1:0.95、1:0.9、1:0.85、1
:0.8、1:0.75、1:0.7、1:0.65、1:0.6、1:0.55または
1:0.5またはそれ未満である。同様に、ある特定の実施形態において、投与量は、約
1:0.5未満、例えば、約1:0.45、1:0.4、1:0.35、1:0.3、1
:0.25、1:0.2、1:0.15または1:0.1、1:0.09、1:0.08
、1:0.07、1:0.06、1:0.05、1:0.04、1:0.03、1:0.
02または1:0.01またはそれ未満の式Iの化合物対キニジンの重量比を有する。そ
の重量比は、例えば、約1:0.75、約1:0.68、約1:0.6、約1:0.56
、約1:0.5、約1:0.44、約1:0.39、約1:0.38、約1:0.31、
約1:0.30、約1:0.29、約1:0.28、約1:0.27、約1:0.26、
約1:0.25、約1:0.24、約1:0.23、約1:0.22、約1:0.21、
約1:0.20、約1:0.19、約1:0.18、約1:0.17、1:0.16、約
1:0.15、約1:0.14、約1:0.13、約1:0.12、約1:0.11およ
び約1:0.10であり得る。いくつかの実施形態において、式Iの化合物の遊離塩基対
キニジンの遊離塩基の重量比は、約1:0.68、約1:0.56、約1:0.44、約
1:0.38である。他の実施形態において、式Iの化合物の遊離塩基対キニジンの遊離
塩基の重量比は、約1:0.30、約1:0.22、約1:0.19、約1:0.18、
約1:0.16および約1:0.15である。
の重量比で投与されるとき、50mg未満のキニジンが、任意の一時点に投与される。例
えば、ある特定の実施形態において、キニジンは、約30、25もしくは20mgまたは
それ未満で投与される。他の実施形態において、キニジンは、約15、10、9.5、9
.0、8.5、8.0、7.5、7.0、6.5、6.0、5.5、5.0またはそれ未
満で投与される。他の実施形態において、キニジンは、約5.00、4.95、4.90
、4.85、4.80、4.75、4.70、4.65、4.60、4.55、4.50
、4.45、4.40、4.35、4.30、4.25、4.20、4.15、4.10
、4.05、4.00、3.95、3.90、3.85、3.80、3.75、3.70
、3.65、3.60、3.55、3.50、3.45、3.40、3.35、3.30
、3.25、3.20、3.15、3.10、3.05、3.00、2.95、2.90
、2.85、2.80、2.75、2.70、2.65、2.60、2.55、2.50
、2.45、2.40、2.35、2.30、2.25、2.20、2.15、2.10
、2.05、2.00、1.95、1.90、1.85、1.80、1.75、1.70
、1.65、1.60、1.55、1.50、1.45、1.40、1.35、1.30
、1.25、1.20、1.15、1.10、1.05、1.00、0.95、0.90
、0.85、0.80、0.75、0.70、0.65、0.60、0.55、0.50
、0.45、0.40、0.35、0.30、0.25、0.20、0.15、0.10
または0.05またはそれ未満で投与される。
投与される別個の用量)は、1日あたりのある特定の投与量レベルが被験体に提供される
ように、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回またはそれより頻繁に投与され、例え
ば、1日あたり60mgのキニジンおよび60mgの式Iの化合物が、2回用量(各用量
が30mgのキニジンおよび30mgの式Iの化合物を含む)で提供されるか;1日あた
り50mgのキニジンおよび50mgの式Iの化合物が、2回用量(各用量が25mgの
キニジンおよび25mgの式Iの化合物を含む)で提供されるか;1日あたり40mgの
キニジンおよび40mgの式Iの化合物が、2回用量(各用量が20mgのキニジンおよ
び20mgの式Iの化合物を含む)で提供されるか;1日あたり30mgのキニジンおよ
び30mgの式Iの化合物が、2回用量(各用量が15mgのキニジンおよび15mgの
式Iの化合物を含む)で提供されるか;または1日あたり20mgのキニジンおよび20
mgの式Iの化合物が、2回用量(各用量が10mgのキニジン(すなわち、約9mgの
キニジン遊離塩基)および10mgの式Iの化合物を含む)で提供される。いくつかの実
施形態において、併用量における式Iの化合物およびキニジンの総量は、1:1またはそ
れ未満の重量比を維持しつつ、被験体に好適な総1日投与量が提供されるように、1日あ
たりに投与される投与回数に応じて調整され得る。
IVの化合物および30mgの硫酸キニジンである。他の投与量としては、例えば、15
mgの式IVの化合物および9mgの硫酸キニジン(およそ11mgの式Iの化合物およ
びおよそ7.5mgのキニジンに対応する);23mgの式IVの化合物および9硫酸キ
ニジン(およそ17mgの式Iの化合物およびおよそ7.5mgのキニジンに対応する)
;20mgの式IVの化合物および10硫酸キニジン(およそ15mgの式Iの化合物お
よび8.3mgのキニジンに対応する);30mgの式IVの化合物および10硫酸キニ
ジン(およそ22mgの式Iの化合物および8.3mgのキニジンに対応する)が挙げら
れる。
0mgの硫酸キニジン(分子式(C20H24N2O2)2.H2SO4.2H2O)と
いう用量が、投与され得るかまたは使用され得る(およそ22.22mgの式Iの化合物
および25mgのキニジンに対応する)。式Iまたは式IVの化合物に対する他の投与量
としては、例えば、24mgの式IVの化合物および4.75mgの硫酸キニジン(およ
そ18mgの式Iの化合物およびおよそ3.96mgのキニジンに対応する);34mg
の式IVの化合物および4.75硫酸キニジン(およそ25.18mgの式Iの化合物お
よびおよそ3.96mgのキニジンに対応する);18mgの式IVの化合物および4.
9硫酸キニジン(およそ13.33mgの式Iの化合物および4.08mgのキニジンに
対応する);24mgの式IVの化合物および4.9硫酸キニジン(およそ17.78m
gの式Iの化合物および4.08mgのキニジンに対応する);28mgの式IVの化合
物および4.9硫酸キニジン(およそ20.74mgの式Iの化合物および4.08mg
のキニジンに対応する);30mgの式IVの化合物および4.9硫酸キニジン(およそ
22.22mgの式Iの化合物および4.08mgのキニジンに対応する);34mgの
式IVの化合物および4.9硫酸キニジン(およそ25.18mgの式Iの化合物および
4.08mgのキニジンに対応する)が挙げられる。
~10mgのキニジンと併用される約18または30mgの式Iの化合物から開始され、
被験体の全体的な応答に応じて、約10~20mgのキニジンと併用される最大約90m
gの式Iの化合物またはそれを超えるまで増加される。いくつかの実施形態において、乳
児、小児、65歳を超える被験体および腎臓または肝臓の機能が損なわれている被験体は
、最初に低用量を投与され、個々の応答および血中濃度に基づいて、その用量が漸増され
得る。一般に、18~90mgの式Iの化合物および4.75~20mgのキニジンとい
う1日投与量が、ほとんどの被験体によって許容される。
も投与され得る。さらに、通常の技能を有する臨床医または担当医師は、個々の応答を考
慮して、治療をどのようにおよびいつ中断するか、調整するかまたは終えるかを承知して
いることに注意されたい。
処置方法
D-アスパラギン酸(NDMA)の活性またはα3β4ニコチンレセプターの活性を調節
する方法を提供し、その方法は、細胞を1つまたはそれを超える式Iの化合物と接触させ
る工程を含む。
る活性化レセプターからのグルタメートなどの神経伝達物質を阻害する方法ならびに/ま
たはドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害する方法を提供する。
る疾患に罹患しているかまたはその疾患に罹患しやすい被験体を処置する方法を提供し、
その方法は、有効量の式Iの化合物またはそのような化合物を含む組成物を前記被験体に
投与する工程を含む。そのような疾患は、当該分野で周知であり、米国特許第4,316
,888号;同第4,446,140号;同第4,694,010号;同第4,898,
860号;同第5,166,207号;同第5,336,980号;同第5,350,7
56号;同第5,366,980号;同第5,863,927号;米国再発行特許発明第
38,115号;米国特許第6,197,830号;同第6,207,164号;同第6
,583,152号;および同第7,114,547号;ならびに米国特許出願公開第2
001/0044446号;同第2002/0103109号;同第2004/0087
479号;同第2005/0129783号;同第2005/0203125号;および
同第2007/0191411号に記載されているものに開示されているがこれらに限定
されない。
症;神経障害および神経変性疾患(例えば、認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS、ルー
・ゲーリッグ病としても知られる)、アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬
化症);意識障害;脳損傷(例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血事象、低酸素事象およ
び神経細胞死);心臓血管疾患(例えば、末梢血管疾患、脳卒中、心筋梗塞およびアテロ
ーム性動脈硬化症);緑内障;遅発性ジスキネジア;糖尿病性ニューロパシー;網膜症;
ホモシステイン誘発性アポトーシスによって引き起こされる疾患または障害;高レベルの
ホモシステインによって引き起こされる疾患または障害;慢性疼痛;難治性疼痛;神経因
性疼痛;交感神経介在性疼痛(例えば、異痛症、痛覚異常鋭敏症(hyperpathi
a)、痛覚過敏(hyperalgesia)、感覚異常(dysesthesia)、
知覚異常(paresthesia)、求心路遮断疼痛および有痛性感覚脱失痛(ane
sthesia delorosa pain));胃腸障害(例えば、過敏性腸症候群
を含む)に伴う疼痛;口腔痛;てんかん発作;耳鳴;性機能障害;難治性咳嗽;皮膚炎;
嗜癖障害(例えば、刺激物、ニコチン、モルヒネ、ヘロイン、他のオピエート、アンフェ
タミン、コカインおよび15アルコールに対する嗜癖または依存);RTT;制御されな
い喉頭の筋痙攣に起因する音声障害(例えば、外転型痙攣性発声障害、内転型痙攣性発声
障害、筋緊張性発声障害および声の震えを含む);メトトレキサート神経毒性;およびが
んによって引き起こされる疲労が挙げられるが、これらに限定されない。
る特定の処置を必要とすると特定されている方法も含む。そのような処置を必要とする被
験体の特定は、被験体またはヘルスケアの専門家の判断におけるものであり得、主観的(
例えば、考え)または客観的(例えば、検査方法または診断方法によって計測可能)であ
り得る。
体に投与され、それによって、同じ投薬レジメンを用いて投与されるモル当量のデキスト
ロメトルファン組成物の血漿曝露レベルより高い血漿曝露レベルがもたらされる。その血
漿曝露レベルは、同等の被験体に投与されるモル当量のデキストロメトルファン組成物に
よってもたらされるデキストロメトルファンの血漿曝露レベルの少なくとも110%、1
15%、120%、125%、130%、135%、140%、145%またはそれを超
える。
置するための方法を提供し、前記方法は、10~60mgの式Iの化合物を含む薬学的組
成物を被験体に投与する工程を含み、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与すること
により、250~750ナノグラム(ng)-時(h)/mL(AUC)の範囲内の血漿
曝露レベルがもたらされる。
置するための方法を提供し、前記方法は、10~60mgの式Iの化合物を含む薬学的組
成物を被験体に投与する工程を含み、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与すること
により、400~1600ng-h/mL(AUC)の範囲内の血漿曝露レベルがもたら
される。
置するための方法を提供し、前記方法は、10~60mgの式Iの化合物を含む薬学的組
成物を被験体に投与する工程を含み、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与すること
により、500~1500ng-h/mL(AUC)の範囲内の血漿曝露レベルがもたら
される。
置するための方法を提供し、前記方法は、10~60mgの式Iの化合物を含む薬学的組
成物を被験体に投与する工程を含み、ここで、その薬学的組成物を被験体に投与すること
により、1000~1500ng-h/mL(AUC)の範囲内の血漿曝露レベルがもた
らされる。
置するための方法を提供し、前記方法は、同じ投薬レジメンを用いて投与されるモル当量
のデキストロメトルファン組成物と比べて、代謝産物の生成速度および生成量を減少させ
るのに有効な量の式Iの化合物を含む薬学的組成物を被験体に投与する工程を含む。
置するための方法を提供し、前記方法は、10~60mgの式Iの化合物を含む薬学的組
成物を被験体に投与する工程を含み、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、
1000ng-h/mL未満またはそれに等しい重水素化されたデキストロルファンアイ
ソトポログの血漿曝露レベルがもたらされる。
置するための方法を提供し、前記方法は、10~60mgの式Iの化合物を含む薬学的組
成物を被験体に投与する工程を含み、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、
750ng-h/mL未満またはそれに等しい重水素化されたデキストロルファンアイソ
トポログの血漿曝露レベルがもたらされる。
置するための方法を提供し、前記方法は、10~60mgの式Iの化合物を含む薬学的組
成物を被験体に投与する工程を含み、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、
500ng-h/mL未満またはそれに等しい重水素化されたデキストロルファンアイソ
トポログの血漿曝露レベルがもたらされる。
置するための方法を提供し、前記方法は、10~60mgの式Iの化合物を含む薬学的組
成物を被験体に投与する工程を含み、その薬学的組成物を被験体に投与することにより、
同じ投薬レジメンを用いて投与されるモル当量のデキストロメトルファン組成物から生成
されるデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの血漿曝露レベルと比べて、式
Iの化合物の血漿曝露レベルの上昇と、デキストロメトルファン代謝産物アイソトポログ
、特に、重水素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルの低下の両
方がもたらされる。
置するための方法を提供し、前記方法は、10~60mgの式Iの化合物を含む薬学的組
成物を被験体に投与する工程を含み、前記組成物は、12時間ごとに被験体に反復投与さ
れた後、定常状態の間、約1750~約250ng-h/mLという式Iの化合物の血漿
曝露レベルを提供する。
の治療薬を被験体に共投与するさらなる工程を含む。第2の治療薬の選択は、デキストロ
メトルファンとの共投与に有用であると知られている任意の第2の治療薬から行われ得る
。第2の治療薬の選択は、処置される特定の疾患または症状にも依存する。本開示の方法
において使用され得る第2の治療薬の例は、本開示の化合物および第2の治療薬を含む併
用組成物において使用するために上に示されたものである。
合物またはそのような化合物を含む組成物と硫酸キニジンとの共投与を含む。
例えば、本開示の化合物および上に記載されたような第2の治療薬を含む本開示の組成物
)の一部としてまたは別個の複数回剤形として本開示の化合物とともに投与され得ること
を意味する。1つの実施形態において、追加の作用物質は、本開示の化合物の投与前、投
与と同時、または投与後に投与され得る。そのような併用療法処置では、本開示の化合物
と第2の治療薬との両方が、従来の方法によって投与される。本開示の化合物と第2の治
療薬の両方を含む本開示の組成物の被験体への投与は、処置コース中の別の時点における
、同じ治療薬、他の任意の第2の治療薬または本開示の任意の化合物の前記被験体への別
個の投与を除外しない。
参照される特許および公開特許出願ならびにWellsら編、Pharmacother
apy Handbook,第2版,Appleton and Lange,Stam
ford,Conn.(2000);PDR Pharmacopoeia,Taras
con Pocket Pharmacopoeia 2000,Deluxe Edi
tion,Tarascon Publishing,Lorna Linda,Cal
if.(2000)および他の医学テキストに見られ得る。しかしながら、第2の治療薬
の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に当業者の範囲内である。
の有効量は、第2の治療薬が投与されない場合の有効量未満である。別の実施形態におい
て、第2の治療薬の有効量は、本開示の化合物が投与されない場合の有効量未満である。
このようにして、いずれかの作用物質の高用量に伴う望まれない副作用が、最小限に抑え
られ得る。他の有望な利点(投薬レジメンの改善および/または薬物コストの減少が挙げ
られるがこれらに限定されない)は、当業者に明らかである。
候の処置または予防のための、単一の組成物としてまたは別個の剤形としての薬の製造に
おける、単独でのまたは1つもしくはそれを超える上に記載された第2の治療薬との併用
での式Iの化合物の使用を提供する。1つの実施形態において、本開示は、被験体におけ
る本明細書中に示される疾患、障害またはその症候の処置または予防のための式Iの化合
物の使用を提供する。
いて疾患を処置する方法を提供し、その方法は、10~60mgの式Iの化合物および2
.5~30mgのキニジンを共投与する工程を含み、その組成物は、被験体において12
~24時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約1750~約250ng-h/m
Lという式Iの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に
投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Iの化合物と比べて、重水
素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。
いて疾患を処置する方法を提供し、その方法は、10~60mgの式Iの化合物および2
.5~20mgのキニジンを共投与する工程を含み、その組成物は、被験体において12
~24時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約1750~約250ng-h/m
Lという式Iの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に
投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Iの化合物と比べて、重水
素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。
いて疾患を処置する方法を提供し、その方法は、10~60mgの式Iの化合物および2
.5~10mgのキニジンを共投与する工程を含み、その組成物は、被験体において12
~24時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約1750~約250ng-h/m
Lという式Iの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に
投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Iの化合物と比べて、重水
素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。
いて疾患を処置する方法を提供し、その方法は、15~45mgの式Iの化合物および2
.5~30mgのキニジンを共投与する工程を含み、その組成物は、被験体において12
~24時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約1750~約250ng-h/m
Lという式Iの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に
投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Iの化合物と比べて、重水
素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。
いて疾患を処置する方法を提供し、その方法は、20~35mgの式Iの化合物および2
.5~30mgのキニジンを共投与する工程を含み、その組成物は、被験体において12
~24時間ごとに反復投与された後、定常状態の間、約1750~約250ng-h/m
Lという式Iの化合物の最大の血漿曝露レベルを提供し、ここで、前記組成物を被験体に
投与することにより、キニジンなしで投与される同モル量の式Iの化合物と比べて、重水
素化されたデキストロルファンアイソトポログの血漿曝露レベルが低下する。
いて疾患を処置する方法を提供し、その方法は、式Iの化合物およびキニジンを共投与す
る工程を含み、その組成物は、同じ投薬レジメンに従って投与される同じ量のキニジンを
さらに含むモル当量のデキストロメトルファン組成物の投与に起因する同等の被験体にお
けるデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの尿中濃度と比べて、被験体にお
いて式Iの化合物のより低い尿中濃度および重水素化されたデキストロルファンアイソト
ポログのより高い尿中濃度を提供する。
細書中に提供される教示を入手できる者は、本開示の範囲内に入るさらなる改変、適用、
実施形態および等価物の置換を認識する。以下の実施例は、例証目的が意図されているだ
けであって、本開示の範囲を限定すると決して解釈されるべきでない。さらに、本明細書
中で使用される項の見出しは、単に構成上の目的であって、記載される主題を限定すると
解釈されるべきでない。
式(I)の化合物の合成。下に記載される反応およびナンバリングされた中間体の各々
は、前出のスキーム1における対応する反応および中間体のことを指す。
ethorphan)臭化水素酸塩(1.1kg、2.97mol、1.0eq)を含む
トルエン(13.2L、12v)溶液を、水酸化ナトリウム水溶液(1M濃度)と混合し
た。撹拌後、有機相を分離し、水で中性pHに洗浄し、共沸乾燥した。クロロギ酸1-ク
ロロエチル(0.552kg、3.86mol、1.3eq)をその溶液に加え、変換が
≧93%になるまで、その混合物を撹拌した。その混合物を65~70℃に加熱し、メタ
ノール(2.09kg、1.9kg/kg)をゆっくり投入した。反応変換が≧98%に
なるまで、加熱を続けた。その反応混合物を冷却し、メタノールレベルがNMT100p
pmに低下するまで真空下で濃縮した。トルエン(4.0L、3.6v)を加え、その混
合物を再度、真空下で濃縮した。残留メタノールレベルが約100ppmまたはそれ未満
になるまで、この手順を続けた。イソプロパノールを加え、その混合物を加熱および冷却
した。不純物d6-DM-JAおよびデキストロメトルファンのレベルを、HPLCによ
って測定した(目標レベルは、d6-DM-JAについてはNMT0.5%およびデキス
トロメトルファンについてはNMT2.0%であった)。固体のd6-DM-J HCl
を濾過によって単離し、トルエンで数回リンスした。d6-DM-J HClを、トルエ
ンレベルが≦1%になるまで約40℃で乾燥させた。化合物d6-DM-J HClが、
84.2%の収率で98.2%の純度で得られた。1HNMR (CDCl3, 500MHz): δ9.67
(2H, s), 7.09 (1H, d, J = 5Hz), 6.81(1H, d, J = 5Hz), 6.76 (1H,d
d, J = 2.5Hz, 1Hz), 3.77 (3H, s), 3.70 (1H, s), 3.14~3.27 (3H, m
), 2.78~2.67 (1H, m), 2.34 (1H, d, J = 15Hz), 2.17 (1H, d, J = 1
0Hz), 2.00 (1H, dt, J = 10Hz, 15Hz), 1.63 (1H, d, J = 15Hz), 1.57
~1.33 (5H, m), 1.33~1.20 (1H, m), 1.12~0.97 (1H, m).
2mol、1.0eq)をテトラヒドロフランに溶解し、-80~-70℃に冷却した。
2.5M n-ブチルリチウム(1174.5g、2.5eq)を加えた後、ヨードメタ
ン-D3(271.3g、1.872mol、1.1eq)を加えた。反応の完了をモニ
ターし、d6-DM-Jが消費されるまで、さらなる部分のヨードメタン-D3(29.
6g、0.204mol、0.12eq)を加えた。塩化アンモニウム水溶液(3000
g、6.0g/g、20%濃度)を加え、その混合物を減圧下で加温することにより、任
意の残留ヨードメタン-D3を除去した。精製水(1L、2v)を加え、有機相を分離し
、水相をメチル-t-ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、溶
媒をメタノール(1L、2v)に交換した。精製水(3.5L、7v)をゆっくり加え、
その混合物を冷却した。d6-DM-Fを濾過によって単離し、精製水で洗浄し、乾燥さ
せることにより、式(III)の化合物を得た。d6-DM-Fをメタノール/水から再
結晶化させた。得られた収率は、98.9%の純度で84.5%であった。HNMR (CDCl3
, 500MHz): δ7.05 (1H, d, J = 10Hz), 6.81(1H, d, J = 5Hz), 6.71 (
1H,dd, J = 5Hz, 10Hz), 3.77 (3H, s), 3.03~2.95 (2H, m), 2.75 (1H,
dd, J = 5Hz, 1.5Hz), 2.63 (1H, dd, J = 5Hz, 10Hz), 2.35 (1H, d,
J = 15Hz), 2.23 (1H, dt, J = 10Hz, 15Hz), 2.02 (1H, d, J = 15Hz
), 1.91 (1H, dt, J = 15Hz, 15Hz), 1.64 (1H, d, J = 15Hz), 1.53 (1
H, d, J = 15Hz), 1.47~1.22 (5H, m), 1.17~1.05 (1H, m).
.0%、7.791mol、1.0eq)を臭化水素酸(9608g、3.73g/g)
と混合し、d6-DM-Fレベルが≦1%になるまで90~95℃に加熱した。冷却した
混合物を炭酸カリウム水溶液(20%濃度)と混合し、2-メチルテトラヒドロフラン(
38.6L、15v)を加えた。有機相を分離し、精製水で洗浄した。合わせた水相を2
-メチルテトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、溶媒をn-
ヘプタンに交換した。その混合物を冷却し、濾過し、n-ヘプタンで洗浄し、乾燥させた
。化合物d6-DM-Hは、78.8%の収率で99.0%の純度で得られた。HNMR (C
DCl3, 500 MHz): δ6.92 (1H, d, J = 5Hz), 6.71(1H, d, J = 2.5Hz),
6.58 (1H,dd, J = 5Hz, 10Hz), 2.94 (1H, d, J = 20Hz), 2.80~2.75 (
1H, m), 2.60 (1H, dd, J = 5Hz, 15Hz), 2.45~2.30 (2H, m), 2.11 (1H,
dt, J = 15Hz, 15Hz), 1.78 (1H, d, J = 10Hz), 1.72~1.50 (2H,m), 1
.50 (1H, br s), 1.42~1.10 (6H, m).
93.5%、2.6883mol、1.0eq)をジメチルホルムアミド(8.12L、
11.6v)と混合し、得られた溶液を含水量について試験した。含水量が>0.05%
であった場合、モレキュラーシーブ粉末(4A)を加え、撹拌した後に濾過によって除去
した。カリウムt-ブトキシド(362.0g、3.226mol、1.2eq)をその
溶液に加え、撹拌後、ヨードメタン-D3(448.1g、3.092mol、1.15
eq)を含むジメチルホルムアミド溶液を加えた。残留d6-DM-Hが≦5%になるま
で、反応を続けた。精製水を加え、d6-DM遊離塩基を濾過によって単離した。濾過ケ
ークを水で洗浄し、乾燥させることにより、式(I)の化合物を得た。式(I)の化合物
は、78.9%の収率で99.3%の純度で得られた。HNMR (CDCl3, 500MHz): δ7.
02 (1H, d, J = 10Hz), 6.79(1H, d, J = 5Hz), 6.68 (1H,dd, J = 5Hz,
10Hz), 2.96 (1H, d, J = 20Hz), 2.82~2.75 (1H, m), 2.58 (1H, dd,
J = 5Hz, 20Hz), 2.42 (1H, dd, J = 5Hz, 10Hz), 2.35(1H, d, J = 1
0Hz), 2.07 (1H, dt, J = 15Hz, 15Hz), 1.81(1H, d, J = 10Hz), 1.76 (
1H, dt, J = 15Hz, 15Hz), 1.64(1H, d, J = 10Hz), 1.51(1H, d, J = 1
0Hz), 1.45~1.07 (6H, m).
実施例2
々は、前出のスキーム3における対応する反応および中間体のことを指す。
ルターを用いて濾過し、すべての操作をクラス100,000のクリーンルームにおいて
行う。精製水(1.1L、4v)およびd6-DM遊離塩基(277.4g、1.00m
ol)を反応器内で混合した。臭化水素酸溶液(48%濃度、177.0g、1.05m
ol)を加えた後、精製水(0.28L、1v)を加えた。得られた混合物を、溶液が形
成されるまで65~70℃に加熱し、次いで、冷却して、結晶化を生じさせた。粒径を最
適化するために、その混合物を数サイクルにわたって加熱および冷却し、次いで、周囲温
度に冷却した。生成物を濾過によって単離し、精製水で洗浄し、40~45℃で乾燥させ
ることにより、式(IV)の化合物を得た。式(IV)の化合物は、85.0%の収率で
99.6%の純度で得られた。HNMR (CDCl3, 500 MHz): δ7.07 (1H, d, J =
10Hz), 6.79(1H, d, J = 3.5Hz), 6.68 (1H,d, J = 10Hz), 3.51 (1H, m),
3.17~29.0 (3H, m), 2.70~2.20 (4H, m), 1.63 (1H, d, J = 20Hz),
1.60~1.35 (5H, m), 1.30~1.15 (1H, m), 2.07 (1H, dq, J = 15Hz, 30Hz
),.
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)の重水素化デキストロメトルファンまたはその薬学的に許容され得る塩
を合成するための方法であって、
(i)N-脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン-D 3 の存在下、-90℃~90℃(両端を含む)の範囲内の温度におけるN-メチル化によって、式(II)のデキストロメトルファン化合物
を式(III)の化合物
に重水素化する工程;および
(ii)O-脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン-D 3 の存在下、-10~10℃(両端を含む)の範囲内の温度におけるO-メチル化によって、前記式(III)の化合物を式(I)の化合物に重水素化する工程
を含む、方法。
(項目2)
前記工程(i)において使用される塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよび第三級有機アミンから選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
臭化水素酸を含む溶液を用いる結晶化によって、前記式(I)の化合物を式(IV)の臭化水素酸塩一水和物
に変換する工程をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目4)
(i)N-脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン-D 3 の存在下、-90℃~90℃(両端を含む)の範囲内の温度におけるN-メチル化によって、式(II)のデキストロメトルファン化合物
を式(III)の化合物
に重水素化する工程;および
(ii)O-脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン-D 3 の存在下、-10~10℃(両端を含む)の範囲内の温度におけるO-メチル化によって、前記式(III)の化合物を式(I)の化合物
に重水素化する工程
を含むプロセスによって生成される、99%超の純度を有する高度に純粋なd6-デキストロメトルファン(d6-DM)。
(項目5)
式(I)の重水素化デキストロメトルファン
を合成するための方法であって、
(i)式(II)のデキストロメトルファン化合物
の第三級アミンをN-脱メチル化して、式(V)のN-脱メチル化された化合物
を得る工程;
(ii)塩基およびヨードメタン-D 3 の存在下、-90℃~90℃(両端を含む)の範囲内の温度におけるN-メチル化によって、前記式(V)のN-脱メチル化された化合物を式(III)の化合物
に重水素化する工程;
(iii)式(III)のメトキシ基を式(VI)の化合物
にO-脱メチル化する工程;および
(iv)塩基およびヨードメタン-D 3 の存在下、-10℃~10℃(両端を含む)の範囲内の温度におけるO-メチル化によって、前記式(VI)のO-脱メチル化された化合物を式(I)の化合物に重水素化する工程
を含む、方法。
(項目6)
前記工程(i)のN-脱メチル化が、クロロギ酸1-クロロエチルの存在下において行われる、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記工程(iii)のO-脱メチル化が、臭化水素酸の存在下において行われる、項目5に記載の方法。
(項目8)
前記工程(ii)において使用される塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよび第三級有機アミンから選択される、項目5に記載の方法。
(項目9)
臭化水素酸を含む溶液を用いる結晶化によって、前記式(I)の化合物を式(IV)の臭化水素酸塩一水和物
に変換する工程をさらに含む、項目5に記載の方法。
(項目10)
(i)式(II)のデキストロメトルファン化合物
の第三級アミンをN-脱メチル化して、式(V)のN-脱メチル化された化合物
を得る工程;
(ii)塩基およびヨードメタン-D 3 の存在下、-90℃~90℃(両端を含む)の範囲内の温度におけるN-メチル化によって、前記式(V)のN-脱メチル化された化合物を式(III)の化合物
に重水素化する工程;
(iii)式(III)のメトキシ基を式(VI)の化合物
にO-脱メチル化する工程;および
(iv)塩基およびヨードメタン-D 3 の存在下、-10℃~10℃(両端を含む)の範囲内の温度におけるO-メチル化によって、前記式(VI)のO-脱メチル化された化合物を式(I)の化合物に重水素化する工程
を含むプロセスによって生成される、99%超の純度を有する高度に純粋なd6-デキストロメトルファン(d6-DM)。
(項目11)
式(I)の重水素化デキストロメトルファン
を合成するための方法であって、
(i)O-脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン-D 3 の存在下、-10℃~10℃(両端を含む)の範囲内の温度におけるO-メチル化によって、式(II)のデキストロメトルファン化合物
を式(VII)の化合物
に重水素化する工程;および
(ii)N-脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン-D 3 の存在下、-90℃~90℃(両端を含む)の範囲内の温度におけるN-メチル化によって、前記式(VII)の化合物を前記式(I)の化合物に重水素化する工程
を含む、方法。
(項目12)
前記工程(i)において使用される塩基が、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびカリウムt-ブトキシドから選択される、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記塩基が、カリウムt-ブトキシドである、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記工程(i)において用いられる温度が、-3℃~-1℃(両端を含む)の範囲内である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記工程(ii)において使用される塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよび第三級有機アミンから選択される、項目11に記載の方法。
(項目16)
臭化水素酸を含む溶液を用いる結晶化によって、前記式(I)の化合物を式(IV)の臭化水素酸塩一水和物
に変換する工程をさらに含む、項目11に記載の方法。
(項目17)
前記N-脱メチル化が、クロロギ酸1-クロロエチルの存在下において行われる、項目11に記載の方法。
(項目18)
(i)O-脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン-D 3 の存在下、-10℃~10℃(両端を含む)の範囲内の温度におけるO-メチル化によって、式(II)のデキストロメトルファン化合物
を式(VII)の化合物
に重水素化する工程;および
(ii)N-脱メチル化の後、塩基およびヨードメタン-D 3 の存在下、-90℃~90℃(両端を含む)の範囲内の温度におけるN-メチル化によって、前記式(VII)の化合物を式(I)の化合物
に重水素化する工程
を含むプロセスによって生成される、99%超の純度を有する高度に純粋なd6-デキストロメトルファン(d6-DM)。
(項目19)
式(I)の重水素化デキストロメトルファン
を合成するための方法であって、
(i)式(II)のデキストロメトルファン化合物
のメトキシ基を式(VIII)の化合物
にO-脱メチル化する工程;
(ii)塩基およびヨードメタン-D 3 の存在下、-10℃~10℃(両端を含む)の範囲内の温度におけるO-メチル化によって、前記式(VIII)のO-脱メチル化された化合物を式(VII)の化合物
に重水素化する工程;
(iii)式(VII)のデキストロメトルファン化合物の第三級アミンを式(IX)の化合物;
にN-脱メチル化する工程;および
(iv)塩基およびヨードメタン-D 3 の存在下、-90℃~90℃(両端を含む)の範囲内の温度におけるN-メチル化によって、前記式(IX)のN-脱メチル化された化合物を式(I)の化合物に重水素化する工程
を含む、方法。
(項目20)
前記工程(iii)のN-脱メチル化が、クロロギ酸1-クロロエチルの存在下において行われる、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記工程(i)のO-脱メチル化が、臭化水素酸の存在下において行われる、項目19に記載の方法。
(項目22)
前記工程(iv)において使用される塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよび第三級有機アミンから選択される、項目19に記載の方法。
(項目23)
前記工程(ii)において使用される塩基が、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびカリウムt-ブトキシドから選択される、項目19に記載の方法。
(項目24)
臭化水素酸を含む溶液を用いる結晶化によって、前記式(I)の化合物を式(IV)の臭化水素酸塩一水和物
に変換する工程をさらに含む、項目19に記載の方法。
(項目25)
(i)式(II)のデキストロメトルファン化合物
のメトキシ基を式(VIII)の化合物
にO-脱メチル化する工程;
(ii)塩基およびヨードメタン-D 3 の存在下、-10℃~10℃(両端を含む)の範囲内の温度におけるO-メチル化によって、前記式(VIII)のO-脱メチル化された化合物を式(VII)の化合物
に重水素化する工程;
(iii)式(VII)のデキストロメトルファン化合物の第三級アミンを式(IX)の化合物
にN-脱メチル化する工程;および
(iv)塩基およびヨードメタン-D 3 の存在下、-90℃~90℃(両端を含む)の範囲内の温度におけるN-メチル化によって、前記式(IX)のN-脱メチル化された化合物を式(I)の化合物に重水素化する工程
を含むプロセスによって生成される、99%超の純度を有する高度に純粋なd6-デキストロメトルファン(d6-DM)。
Claims (6)
- 式(I)の重水素化デキストロメトルファンを合成する方法であって、
前記方法は、
(i)式(II)のデキストロメトルファン化合物の第三級アミンをN-脱メチル化し、
式(V)のN-脱メチル化した化合物
を得る工程と、
(ii)-90℃~90℃(両端値を含む)の温度範囲で、塩基およびヨードメタン-D 3 の存在下で、N-メチル化により、式(V)のN-脱メチル化した化合物を、式(III)の化合物
に重水素化する工程と、
(iii)式(III)の化合物を適切な酸と混合させて、式(III)の化合物が≦5%になるまで加熱することによって、式(III)のメトキシ基をO-脱メチル化し、式(VI)の化合物
にする工程と、
(iv)-10℃~10℃(両端値を含む)の温度範囲で塩基およびヨードメタン-D 3 の存在下で、O-メチル化により、式(VI)のO-脱メチル化した化合物を、式(I)の化合物に重水素化する工程と
を含む、方法。 - N-脱メチル化工程(i)は、クロロギ酸1-クロロエチルの存在下で実施される、請求項1に記載の方法。
- 工程(iii)の前記適切な酸は、三臭化ほう素又は臭化水素酸であり、好ましくは、前記適切な酸は臭化水素酸である、請求項1に記載の方法。
- 工程(ii)に使用される前記塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよび第三級有機アミンから選択される、請求項1に記載の方法。
- 式(VI)の化合物の収率がは、>96%の純度で>70%である、請求項1に記載の方法。
- 臭化水素酸を含む溶液を用いる結晶化により、式(I)の化合物を、式(IV)の臭化水素酸塩一水和物
に変換する工程を更に含む、請求項1に記載の方法。
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