ES2268686T3 - Combinacion de dextrometorfano con quinidina o sulfato de quinina para tratar diversos trastornos de dificil cura. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A LA FARMACOLOGIA Y PERMITE EL USO DE CIERTAS COMPOSICIONES EN LA PREPARACION DE MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE UNA VARIEDAD DE ENFERMEDADES INTRATABLES. ESTAS COMPOSICIONES SON UNA COMBINACION DE DEXTROMETORFANO Y UN INHIBIDOR DE LA ENZIMA HEPATICA HIDROSILASA DEBRISOQUINA. ESTA COMBINACION DE LAS COMPOSICIONES HA MEJORADO CON EXITO EL TRATAMIENTO DE LA TOS Y DERMATITIS INTRATABLES, EL DOLOR CRONICO Y EL TINITUS.
Description
Combinación de dextrometorfano con quinidina o
sulfato de quinina para tratar diversos trastornos de difícil
cura.
La presente invención se refiere a la
farmacología. Más específicamente, la invención se refiere a
composiciones de materia útiles para la preparación de medicamentos
para el tratamiento de diversos trastornos.
Varios trastornos crónicos presentan síntomas
que es conocido que resultan muy difíciles de tratar, y que con
frecuencia no responden a medicaciones seguras, no adictivas y no
esteroideas. Estos trastornos, tales como la tos intratable, no
responden a medicinas convencionales y deben tratarse con fármacos
tales como la codeína, la morfina o el esteroide antiinflamatorio
prednisona. Estos fármacos resultan inaceptables para el
tratamiento de larga duración debido a sus peligrosos efectos
secundarios, a riesgos a largo plazo para la salud del paciente, o
el peligro de adicción. Para otros trastornos, tales como la
dermatitis, en la actualidad no se dispone de ningún tratamiento
satisfactorio para el prurito y la erupción severos. Se han probado
fármacos tales como la prednisona, e incluso antidepresivos
tricíclicos, así como aplicaciones tópicas, pero aparentemente no
ofrecen un alivio sustancial y
consistente.
consistente.
El dolor crónico debido a condiciones tales como
el ictus, el cáncer, los traumatismos, así como el dolor
neuropático resultante de condiciones tales como la diabetes y la
culebrilla (herpes zóster), por ejemplo, también es un problema
resistente a los tratamientos. Se estima que el dolor crónico afecta
a millones de personas. Se ha probado una diversidad de terapias
para este tipo de dolor, pero sigue existiendo una necesidad de
tratamientos seguros y
efectivos.
efectivos.
El compuesto dextrometorfano, o
(+)-3-metoxi-N-metilmorfinano,
se ha utilizado como ingrediente supresor de la tos en jarabes para
la tos. El dextrometorfano también se ha probado como potencial
agente terapéutico para el ictus, y para enfermedades
neurodegenerativas progresivas, tales como la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral
amiotrófica. Sin embargo, la efectividad del dextrometorfano para
el tratamiento de cualquier trastorno ha sido limitada debido a que
en la mayoría de individuos resulta rápidamente degradado por el
hígado y excretado.
Es un objetivo de la presente invención
proporcionar una combinación de compuestos útiles para la
preparación de medicamentos que tratarán de manera efectiva
condiciones anteriormente intratables que no respondían a otras
medicaciones. También es un objetivo de la presente invención
proporcionar medicamentos que resultan seguros, no adictivos y que
se encuentran relativamente libres de efectos secundarios para
pacientes que sufren de condiciones intratables de larga
duración.
La presente invención según las reivindicaciones
adjuntas proporciona compuestos que resultan útiles en la
preparación de medicamentos para el tratamiento de una diversidad de
trastornos, seleccionados de entre tos intratable, dermatitis,
dolor crónico, tinitus y disfunción sexual. Estos compuestos son un
dosis terapéuticamente efectiva de dextrometorfano y una dosis
terapéuticamente efectiva de un inhibidor del enzima 2D6 del
citocromo P450 como inhibidor de la oxidación enzimática del
dextrometorfano. Esta combinación de compuestos puede administrarse
conjuntamente, o individualmente. Una combinación preferente es el
dextrometorfano y el inhibidor oxidativo quinidina. Entre los
inhibidores que pueden utilizarse se incluyen sulfato de quinina,
quinidina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La figura 1 muestra la relación entre las dosis
orales de DM y las concentraciones en plasma de DM en pacientes que
han recibido 150 mg/día de quinidina por vía oral.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término dextrometorfano (en lo sucesivo, DM) se refiere a
(+)-3-metoxi-N-metilmorfinano,
o a sales y análogos terapéuticamente efectivos del mismo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, las
expresiones "antioxidantes" o "inhibidores oxidativos" o
"inhibidores de la debrisoquín hidroxilasa" se refieren a los
inhibidores capaces de inhibir la oxidación del DM por el enzima
hepático debrisoquín hidroxilasa, o por el enzima 2D6 del citocromo
P450.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "intratable" o "refractario" referido a la tos se
refiere a la tos que no responde adecuadamente a medicaciones no
esteroides no adictivas.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "dermatitis" o "eccema" se refiere a una condición
de la piel que incluye lesiones visibles de la piel que pueden
verse acompañadas por una sensación de prurito o de quemazón en la
piel. Esta condición no responde fácilmente a los fármacos, lociones
o pomadas sin prescripción.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "dolor crónico" se refiere al dolor de larga duración
resultante de condiciones tales como el ictus, el cáncer y los
traumatismos, así como el dolor neuropático debido al deterioro del
tejido nervioso, tal como la neuralgia postherpética (PHN)
resultante de la infección por herpes zóster, y la neuropatía
diabética resultante de la diabetes crónica.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "tinitus" se refiere a un síndrome caracterizado por
un zumbido agudo en los oídos que se cree que se ve inducido por la
pérdida de motilidad de las células pilosas externas de la cóclea
del oído.
La presente invención proporciona composiciones
para la utilización en la preparación de medicamentos para el
tratamiento efectivo de una diversidad de trastornos crónicos e
intratables que no han respondido a otros tratamientos. Estas
composiciones son una dosis terapéuticamente efectiva de
dextrometorfano (DM) o de una sal o análogo farmacéuticamente
aceptable del mismo, en combinación con una dosis terapéuticamente
efectiva de un inhibidor de la oxidación enzimática del
dextrometerofano por el enzima hepático debrisoquín hidroxilasa
(enzima 2D6 del citocromo P450). Los trastornos crónicos e
intratables que han respondido a medicamentos que contienen una
combinación de dextrometorfano/antioxidante se seleccionan de entre
tos intratable, dermatitis, dolor crónico y tinitus. Los
antioxidantes relativamente potentes se seleccionan de entre
quinidina y sulfato de quinina.
Se ha descubierto que la utilización de
quinidina administrada conjuntamente con DM presenta un efecto
pronunciado en el incremento y estabilización de la cantidad de DM
circulante en la sangre del paciente. Este efecto se comenta en la
patente US nº 5.166.207 de Smith, publicada el 24 de noviembre de
1992, y en Zhang, Y., Clin. Pharmacol. Ther.
51:647-655, 1992.
El dextrometorfano (en lo sucesivo DM) es el
nombre común para
(+)-3-metoxi-N-metilmorfinano.
Este compuesto se describe en detalle en Rodd et al.,
Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Publ., New York, 1960, por
ejemplo. El DM es un opiáceo no adictivo que presenta un enantiómero
dextrorrotatorio (imagen especular) de la estructura del anillo
morfinano que forma el núcleo molecular de la mayoría de
opiáceos.
Se ha utilizado el DM como un ingrediente de un
supresor de la tos en jarabe para la tos de venta libre. La
actividad supresora de la tos del DM se cree que se debe
principalmente a sus acciones como agonista sobre una clase de
receptores neuronales conocida como receptores sigma o receptores de
alta afinidad del dextrometorfano. Aunque estos receptores en
ocasiones se denominan receptores sigma de opiáceos, no está claro
si realmente son receptores de opiáceos. Los receptores sigma son
receptores inhibitorios y la activación de estos receptores por el
DM o por otros agonistas sigma causa la supresión de determinados
tipos de señales nerviosas. El dextrometorfano también se cree que
actúa sobre otra clase de receptores conocida como receptores
N-metil-D-aspartato
(NMDA), que son un tipo de receptor de aminoácidos excitatorios
(EAA). Al contrario que su actividad agonista sobre los receptores
sigma, el DM actúa como un antagonista de los receptores NMDA,
suprimiendo la transmisión de los impulsos nerviosos mediados a
través de los receptores NMDA. Debido a que los receptores NMDA son
receptores excitatorios, la acción del DM como antagonista de NMDA
también resulta en la supresión de las señales nerviosas. Además,
el DM se ha informado que suprime la actividad en los canales
neuronales del calcio. Es la actividad antagonista del DM en los
receptores NMDA que se cree que es uno de los enlaces comunes entre
algunas de las diversas condiciones que responden a medicamentos
que contienen una combinación de DM/antioxidante.
Cuando se utiliza en aplicaciones terapéuticas,
el DM desaparece rápidamente del flujo sanguíneo en la mayoría de
individuos, tal como describen Dayer et al., Clin. Pharmacol.
Ther. 45:34-40, 1989; Vetticaden et al.,
Pharmaceut. Res. 6:13-19, 1989, y Ramachander et
al., J. Pharm. Sci. 66:1047-1048, 1977. El DM se
descompone en el hígado en varios metabolitos. El DM puede oxidarse
mediante O-desmetilación, en la que se elimina uno
de los grupos metilo y se producen dos metabolitos, el dextrorfano y
el 3-metoximorfinano. Si se elimina el segundo
grupo metilo, el metabolito resultante es el
5-hidroximorfinano. El dextrorfano es conocido que
presenta muchas de las actividades biológicas del DM. Sin embargo,
el dextrorfano y el 5-hidroximorfinano se unen
covalentemente a otros compuestos en el hígado, principalmente a
ácido glucurónico o a compuestos que contienen azufre, tales como
el glutatión, formando conjugados glucurónico o sulfato, que no
pueden cruzar con facilidad la barrera hematocefálica y que
resultan rápidamente eliminados del cuerpo en la orina.
El enzima particular responsable de la oxidación
del DM es la debrisoquín hidroxilasa, también conocida como
esparteína monooxigenasa, y también denominada en la literatura
variablemente como citocromo P-450_{DB},
citocromo P-450db1 (o db1) y citocromo
p-4502D6. En lo sucesivo, este enzima se denomina
debrisoquín hidroxilasa. La debrisoquín hidroxilasa pertenece a la
familia de los enzimas "citocromo P-450" o
enzimas "citocromo oxidasa". Estos enzimas, típicamente
presentes a elevadas concentraciones en las células hepáticas
principalmente en microsomas hepáticos, y en concentraciones más
reducidas en diversos otros órganos y tejidos, tales como los
pulmones. Mediante la oxidación de compuestos lipofílicos, los
enzimas citocromo oxidasa eliminan compuestos del cuerpo que de
otra manera actuarían como toxinas o se acumularían hasta niveles no
deseables. Típicamente, la oxidación hace que los compuestos
lipofílicos sean más solubles en agua y, por lo tanto, más
fácilmente eliminables en la orina o en aerosoles exhalados por los
pulmones. El enzima debrisoquín hidroxilasa aparentemente también
se encuentra presente en el tejido cerebral
(Fonne-Pfister et al., Biochem. Biophys. Res.
Communic. 148:1144-1150, 1987; Niznik et
al., Arch. Biochem. Biophys. 26:424-432, 1990;
Tyndale et al., Mol. Pharmacol. 40:63-68,
1991), aunque su función en el cerebro no se conoce por
completo.
El dextrometorfano se encuentra ampliamente
disponible en jarabes para la tos de venta libre, a dosis de hasta
aproximadamente 120 mg/día para un adulto. La presente invención
anticipa dosis de DM en el intervalo comprendido entre
aproximadamente 20 mg/día y aproximadamente 200 mg/día,
preferentemente en el intervalo comprendido entre 20 y 150 mg/día,
dependiendo de factores tales como el peso del paciente, la
severidad del trastorno, y la potencia y dosis del agente
antioxidante utilizado conjuntamente con el DM.
La quinidina es un estereoisómero
dextrorrotatorio de la quinina. La quinidina se utiliza comúnmente
para tratar las arritmias cardíacas, y se considera una medicina
cardíaca relativamente fuerte. La quinidina se encuentra disponible
comercialmente de varias fuentes, por ejemplo de A.H. Robins,
Richmond, Va., pero se encuentra disponible para el público
únicamente bajo prescripción médica. Tanto DM como la quinidina se
encuentran disponibles comercialmente en forma de polvos, y los
vendedores pueden preparar cápsulas de dosis específicas según se
desee. La dosis de quinidina que se ha descubierto que proporciona
un incremento importante en las concentraciones de DM en la sangre
de la mayoría de pacientes es igual o inferior a 150 mg/día,
dependiendo del individuo. La presente invención contempla dosis
comprendidas entre 50 mg/día y 300 mg/día, preferentemente
comprendidas entre 50 mg/día y 150 mg/día. En algunos pacientes se
ha descubierto que resulta efectiva una dosis de aproximadamente 50
mg/día. Por el contrario, la dosis utilizada para el control
antiarrítmico en pacientes cardíacos se encuentra comprendida entre
600 y 1.200 mg/día.
La quinina, debido a que presenta una estructura
similar a la quinidina, se ha demostrado que resulta efectiva para
incrementar las relaciones DM/DRP en los individuos sometidos a
ensayo.
La dosis óptima de tanto dextrometorfano como de
cualquiera de los antioxidantes que deben administrarse al paciente
específico puede determinarse mediante la administración de diversas
dosis de cada fármaco y después (1) analizando muestras de sangre
para determinar la concentración de DM en la sangre circulante, y/o
(2) evaluando la evolución del paciente para determinar qué
combinación de dosis proporciona el mejor resultado en la supresión
efectiva de los síntomas tratados.
Varios factores influyen sobre la dosis de DM y
de antioxidante que resultaría apropiada para un individuo
particular. Un factor muy importante es la capacidad del individuo
de metabolizar el DM. Es conocido que una fracción sustancial del
público general, estimada entre el 7% y el 10%, carece de un gen de
funcionamiento correcto codificante del enzima debrisoquín
hidroxilasa. Los médicos y farmacólogos denominan a estas personas
"malos metabolizadores", mientras que aquellos que presentan el
gen que codifica la debrisoquín hidroxilasa se conocen como
"metabolizadores extensivos". Los "malos metabolizadores"
se consideran de alguna manera pacientes de alto riesgo que deben
tratarse con especial cuidado y atención debido a que son
excesivamente sensibles a determinados fármacos que pueden
prescribirse con seguridad a las personas que presentan el conjunto
completo de enzimas citocromo
P450.
P450.
Además de la inhibición de la debrisoquín
hidroxilasa, los isozimas de la citocromo P450 también es probable
que resulten suprimidos por la quinidina u otros inhibidores, con
niveles variables de afinidad de unión. Esto se describe en
artículos tales como Kupfer et al., Lancet
ii:517-518, 1984, y Guttendorf et al., Ther.
Drug Monitor. 10:490-498, 1988. Además, los enzimas
citocromo P450 son no específicos en cuando que un solo enzima
puede reaccionar con numerosos sustratos que presentan estructuras
químicas ampliamente diferentes, y es conocido que diversos
isozimas presentan actividades solapadas sobre un solo sustrato. De
acuerdo con ello, aunque la quinidina ejerce su efecto más marcado
sobre la debrisoquín hidroxilasa, también puede suprimir varios
otros enzimas citocromo P450, sometiendo de esta manera al paciente
a una pérdida más general de actividad hepática normal y
deseable.
Debido a que el DM se considera un fármaco
seguro que se encuentra disponible con facilidad como medicación de
venta libre, puede utilizarse como herramienta conveniente o como
fármaco sonda para determinar si un paciente es un metabolizador
extensivo o un mal metabolizador. Estas pruebas diagnósticas se
llevan a cabo de manera que el paciente que es un "mal
metabolizador" pueda identificarse y protegerse frente a diversos
fármacos que no podría metabolizar apropiadamente. Sin embargo, si
un paciente toma un fármaco tal como la quinidina, el nivel de
enzimas resultará inhibido, y la prueba diagnóstica para identificar
los "malos metabolizadores" no será exacta y reflejará la
presencia del inhibidor.
Además, el DM puede causar efectos secundarios
en algunas personas, tales como diarrea, somnolencia, mareo o
pérdida de apetito, y en algunos casos, impotencia en los pacientes
varones. La probabilidad y severidad de estos efectos secundarios
resulta incrementada por los antioxidantes, en proporción directa a
la potencia del antioxidante utilizado. Por lo tanto, la
combinación DM-quinidina/sulfato de quinina que se
da a conocer en la presente memoria se anticipa actualmente para la
utilización únicamente bajo supervisión de un médico, quien
determinará si el tratamiento resulta apropiado o no. Deben
adoptarse todas las precauciones apropiadas al utilizar cualquier
antioxidante, tal como apreciará el médico y otros expertos en la
materia. Sin embargo, la dosis de quinidina que proporciona un
incremento sustancial de la concentración de DM en la sangre es sólo
una fracción de las dosis utilizadas normalmente para la acción
antiarrítmica.
Inesperadamente se ha descubierto que el DM
conjuntamente con la quinidina resulta altamente efectiva en la
reducción de los síntomas de "labilidad emocional". La
labilidad emocional es un problema complejo en el que los pacientes
que padecen daño neurológico bilateral típicamente debido a un ictus
o a una lesión en la cabeza o una enfermedad neurológica, tal como
ALS o la enfermedad de Alzheimer, son incapaces de controlar
explosiones emocionales espasmódicas, tales como risa explosiva o
lloro incontrolable. En los pacientes que padecen lesiones
cerebrales que conducen a labilidad emocional, estas explosiones con
frecuencia se producen en momentos muy inapropiados y sin
provocación. La capacidad del DM conjuntamente con la quinidina de
controlar la labilidad emocional se describe en la patente US nº
5.206.248, publicada el 27 de abril de 1993. Este efecto del
DM-quinidina en el control de la labilidad
emocional no se ha observado en ningún paciente que haya recibido
únicamente DM.
Ahora se ha descubierto que la combinación de
compuestos indicada anteriormente resulta extremadamente efectiva
en los medicamentos para el tratamiento de otros trastornos crónicos
que no responden bien a otros tratamientos. Puede utilizarse una
combinación de DM/antioxidante para tratar con efectividad la tos
severa o intratable que no ha respondido adecuadamente a
medicaciones no esteroides no adictivas. La tos intratable es una
consecuencia de infecciones respiratorias, asma, enfisema y otras
condiciones que afectan al sistema pulmonar.
Las pruebas con una combinación de
DM-quinidina en el tratamiento de la tos intratable
en pacientes humanos se describe en el Ejemplo 5 posteriormente. En
todos los pacientes sometidos a ensayo, el tratamiento con una
combinación de DM y un antioxidante proporcionó resultados altamente
beneficiosos con efectos secundarios mínimos. Estos resultados
confirmaron claramente la efectividad y la utilidad de la
utilización de DM-antioxidante en la preparación de
medicamentos para el tratamiento de la tos intratable.
La presente invención también da a conocer la
utilización de DM en combinación con un antioxidante seleccionado
de entre quinidina y sulfato de quinina en la preparación de
medicamentos para el tratamiento de la dermatitis. Tal como se
utiliza en la presente memoria, la "dermatitis" o el
"eccema" es una condición de la piel caracterizada por
lesiones visibles de la piel y/o una sensación de prurito o de
quemazón en la piel. La efectividad de la combinación
DM-quinidina en el tratamiento de la dermatitis se
observó por primera vez como un efecto secundario beneficioso
inesperado durante el ensayo en un paciente de ALS que casualmente
padecía dermatitis severa. Esta combinación de fármacos mostró un
efecto beneficioso sobre la dermatitis al someterla a ensayo
posteriormente un especialista dermatólogo en pacientes no de ALS
que padecían dermatitis severa. Tras estos resultados iniciales, se
llevó a cabo un estudio adicional con varios pacientes que padecían
dermatitis, mediante la administración oral de cápsulas de
DM-quinidina. Los resultados demostraron un alivio
marcado de las erupciones y el prurito. La administración tópica de
medicamentos que contienen DM o DM-antioxidante se
contempla para personas que padecen dermatitis. Estos resultados se
describen en más detalle en el Ejemplo 6.
La presente invención también proporciona la
utilización de DM y de un antioxidante seleccionado de entre
quinidina y sulfato de quinina en medicamentos para el tratamiento
de dolores crónicos derivados de condiciones tales como el ictus,
traumatismos, el cáncer y dolor debido a neuropatías, tales como
infecciones por herpes zóster y la diabetes.
Entre los dolores neuropáticos se incluyen la
neuralgia postherpética y la neuropatía diabética. La neuralgia
postherpética (PHN) es una complicación de la culebrilla y se
produce en aproximadamente el 10 por ciento de los pacientes con
herpes zóster. La incidencia de PHN se incrementa con la edad. La
neuropatía diabética es una complicación común de la diabetes que
se incrementa con la duración de la enfermedad. El dolor de estos
tipos de neuropatías puede describirse de la manera siguiente: dolor
constante con ardor interrumpido con frecuencia por dolores
punzantes, dolor de calambre o dolor similar al dolor de muelas. La
piel puede tornarse sensible a sensaciones diestéticas a incluso el
contacto ligero y la ropa. El dolor puede verse exacerbado por la
actividad, los cambios de temperatura o un trastorno emocional. El
dolor puede ser tan severo que impida las actividades diarias o
resulte en perturbaciones del sueño o en anorexia. Los mecanismos
implicados en la producción de dolor de estos tipos no se conocen
bien pero podrían implicar una degeneración de fibras nerviosas
mielinizadas. Es conocido que en la neuropatía diabética se
deterioran fibras nerviosas tanto cortas como largas y por lo tanto
se reducen con el tiempo los umbrales de tolerancia de la
sensibilidad térmica, del dolor y de las vibraciones. La disfunción
de las funciones de fibras tanto cortas como largas es más severa
en las extremidades inferiores cuando se desarrolla el dolor. La
mayoría de las mediciones fisiológicas de los nervios que pueden
llevarse a cabo rutinariamente en pacientes que experimentan dolor
neuropático demuestran un enlentecimiento de la conducción nerviosa
a lo largo del tiempo. Hasta el momento, el tratamiento del dolor
neuropático no ha tenido éxito de manera universal.
Se sometieron a dosis de
DM-quinidina administrada oralmente pacientes
humanos que padecían dolor crónico debido a ictus, diabetes y a
otras causas. Todos los pacientes experimentaron algún grado de
alivio del dolor tras recibir DM-quinidina durante
dos a cuatro semanas. Este estudio se describe en el Ejemplo 7
posteriormente.
Se observó que un efecto secundario padecido por
algunos pacientes varones en estudios de emotividad anteriores y
los estudios de la dermatitis descritos en el Ejemplo 7 incluían
casos de impotencia. La impotencia persistía hasta que el paciente
dejaba la medicación que contenía DM-quinidina. Por
lo tanto, los medicamentos que contienen
DM-quinidina/sulfato de quinina se contemplan para
el tratamiento de disfunciones sexuales, incluyendo el priapismo o
la eyaculación precoz.
\newpage
Uno de los pacientes en los estudios sobre el
dolor también padecía tinitus, un síndrome caracterizado por un
zumbido agudo en los oídos. Tras el tratamiento con DM/quinidina, el
paciente informó que el zumbido había cesado. Por lo tanto,
basándose en esta evidencia y en la implicación de los receptores
NMDA en el sistema coclear, la utilización de
DM-quinidina/sulfato de quinina en la preparación de
medicamentos para el tratamiento del tinitus también se encuentra
contemplado por la presente invención.
Los medicamentos utilizados para el tratamiento
de los diversos trastornos indicados anteriormente se preparan a
partir de DM y quinidina/sulfato de quinina, o alternativamente a
partir de sales de DM y quinidina/sulfato de quinina. Los términos
"sal" y "análogo" se utilizan en su sentido farmacéutico
convencional, y se limitan a las sales y análogos
farmacológicamente aceptables y terapéuticamente efectivos del
dextrometorfano o de un antioxidante, tal como se comenta en la
presente memoria. La expresión "farmacológicamente aceptable"
abarca aquellas características que hacen que una sal o un análogo
resulten adecuados y prácticos para la administración en el ser
humano; por ejemplo, dichos compuestos deben presentar una
estabilidad química suficiente bajo condiciones de almacenamiento
razonables para presentar una vida de almacenamiento adecuada, deben
resultar fisiológicamente aceptables cuando se ingieren oralmente,
y no debe ser adictivos o causar efectos secundarios inaceptables.
Entre las sales aceptables pueden incluirse las sales de metal
alcalino, así como las sales de ácidos libres o de bases libres.
Entre los ácidos que pueden utilizarse para formar sales de adición
de ácido se incluye ácidos inorgánicos, tales como las sales
sulfato o cloruro, así como los ácidos orgánicos. Entre las sales
de metal alcalino o las sales de metal
alcalino-térreo pueden incluirse, por ejemplo, las
sales de sodio, de potasio, de calcio o de magnesio. Todas estas
sales pueden prepararse por medios convencionales. Las diversas
sales de los compuestos indicadas en la presente memoria que en la
actualidad presentan un uso farmacéutico generalizado se listan en
fuentes bien conocidas por los expertos en la materia, tales como
The Merck Index. El constituyente utilizado para preparar una sal
de un fármaco activo comentado en la presente memoria no resulta
crítico con la condición de que no sea tóxico y de que no interfiera
sustancialmente con la actividad
deseada.
deseada.
La administración de los medicamentos que deben
prepararse a partir de los compuestos indicados en la presente
memoria pueden prepararse mediante cualquier procedimiento capaz de
introducir los compuestos en el flujo sanguíneo. La administración
puede ser por vía oral, o por vía parenteral, intravenosa, o
mediante inyección subcutánea, por ejemplo, así como mediante
formulaciones tópicas o de inhalables. En particular, se contempla
para tratar la dermatitis la administración tópica en forma de
loción o de pomada. De la misma manera, se contemplan los aerosoles
inhalables para el tratamiento de la tos intratable. Una formulación
inyectable, tópica o inhalable contiene una mezcla de compuestos
activos con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Se han descrito diversas otras formulaciones para medicamentos
orales o inyectables en la patente US nº 5.166.207, de
Smith.
Smith.
Las pruebas iniciales descritas en los Ejemplos
1 a 3 se llevaron a cabo en pacientes que presentaban esclerosis
lateral amiotrófica (ALS, también denominada enfermedad de Lou
Gehrig). En ese momento se creía que el DM podría presentar un
efecto de detención de la progresión de la ALS y de otros trastornos
neurológicos. Aunque los estudios descritos en los Ejemplos 1 a 3
se realizaron en pacientes que padecían ALS, la mayoría de los
cuales eran adultos de más de 40 años de edad, no se detectaron
diferencias en el metabolismo del DM en los pacientes de ALS, en
comparación con los resultados informados con adultos que no
presentaban ALS o con pruebas de un día con voluntarios sanos como
población de control.
Ejemplo
1
Se administró oralmente a seis pacientes que
padecían ALS una sola dosis de 60 mg de dextrometorfano. Varias
horas después, se recogió una muestra de orina, y se midieron las
concentraciones de dextrometorfano (DM) y de dextrorfano (DR), tal
como se describe posteriormente para determinar una relación DM/DR.
Una relación DM/DR baja indica que el DM se está oxidando
rápidamente para formar el metabolito DR en el cuerpo del paciente.
En una semana diferente, se administraron oralmente 60 mg de DM y
150 mg de quinidina a los mismos pacientes, y se determinaron
nuevamente los niveles urinarios de DM y de DR y las relaciones
DM/DR.
Se determinaron los niveles urinarios de DM y de
DR sin quinidina mediante la adición de 40 mg de tebaína como
estándar interno a 1 ml de orina. A lo anterior se añadieron 2.000
unidades de beta-glucuronidasa en 1 ml de tampón
acetato (0,1 M, pH 5,0). La mezcla se incubó durante 18 horas a 37ºC
y después se extrajo mediante la adición de 1 ml de tampón fosfato
(pH 12, 0,10 M) y 7 ml de n-butanol/hexano (10:90
v/v). Tras mezclar y centrifugar, se transfirió la capa orgánica a
un tubo limpio, se acidificó con 400 µl de HCl 0,01 N y se
inyectaron 20 microlitros (µl) de fase acuosa en un sistema de
cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). El HPLC se llevó
a cabo en una columna de fenilo equilibrada con una fase móvil de
acetonitrilo:agua (51:49, v/v) que contenía KHPO_{4} 10 mM, ácido
hexanosulfónico 10 mM, pH 4,0 (tasa de flujo de 1,2 ml/minuto). La
detección de la tebaína, el dextrometorfano y el dextrorfano se
consiguió mediante fluorescencia (Kratos FS-980
Fluorometer) con una longitud de onda de excitación de 228 nm y sin
filtro de corte de emisión.
\newpage
Se utilizó un ensayo de cromatografía de
gases/espectrometría de masas (gc/ms) para determinar los niveles
del dextrometorfano y del dextrorfano en presencia de quinidina. En
resumen, se añadieron a muestras de 0,5 ml de orina, 500 nanogramos
(ng) de dimetacrina. Se ajustó el pH de la orina a 5,0 con tampón
acetato 0,1 M (habitualmente aproximadamente 1,0 ml) y se añadió
beta-glucuronidasa (2.000 unidades/ml de orina). La
mezcla se incubó y se agitó a 37ºC durante 18 horas. Posteriormente
se ajustó el pH de la orina a un valor de entre 10 y 11 con 1,0 ml
de tampón fosfato y la orina se extrajo con 5 ml de diclorometano.
El extracto en diclorometano se evaporó bajo nitrógeno, se
reconstituyó en 300 \mul de BSTFA y se inyectó en un analizador de
gc-ms dotado de una columna capilar
SE-30. Las condiciones de la cromatografía de gases
eran: temperatura de la línea de inyección y de transferencia:
250ºC, horno: entre 70ºC y 260ºC a 20ºC por minuto, y temperatura
fuente: 180ºC. La detección fue mediante seguimiento de iones
seleccionados a m/z 271 para el dextrometorfano, 294 para el
estándar interno, y 329 para el dextrorfano. Se proporcionaron las
curvas estándar típicas para el dextrometorfano y el dextrorfano.
La sensibilidad del ensayo era de 100 ng/ml para el dextrometorfano
y 400 ng/ml para el
dextrorfano.
dextrorfano.
Los resultados, en la Tabla 1, indican que la
quinidina es un potente inhibidor del metabolismo del
dextrometorfano. La relación DM/DR en todos los sujetos en la
prueba se incrementó en por lo menos 2 y habitualmente en más de 3
órdenes de magnitud.
\vskip1.000000\baselineskip
| Paciente nº | Relación DM/DR, | Relación DM/DR, |
| sin quinidina | 150 mg de quinidina | |
| 1 | 0,0048 | 4,090 |
| 2 | 0,0220 | 3,460 |
| 3 | 0,0002 | 0,635 |
| 4 | 0,0003 | 0,420 |
| 5 | < 0,0002 | 0,631 |
| 6 | 0,054 | 3,29 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron pruebas de seguimiento con más de
50 personas, incluyendo pacientes de ALS y controles sanos
voluntarios en pruebas de un día de duración. Los pacientes de ALS
recibieron DM y quinidina diariamente a lo largo de varias semanas,
mientras que los sujetos de control recibieron sólo una dosis única
de cada fármaco. Los resultados fueron muy similares a los datos
contenidos en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se administraron oralmente a cinco pacientes 120
mg de DM, sin coadministración de quinidina. Entre 10 y 12 horas
después, se extrajeron muestras de sangre, se aisló el plasma
sanguíneo mediante centrifugación, y el plasma se analizó para
determinar la concentración de DM utilizando el procedimiento de
tebaína/HPLC.
Durante otra semana, se administraron oralmente
a los mismos pacientes 60 mg de DM (la mitad de la dosis de
control) y 150 mg de quinidina. Entre 10 y 12 horas después, se
extrajeron muestras de sangre y se analizó el plasma para DM
utilizando tebaína/HPLC.
Los resultados, en la Tabla 2, indican que la
quinidina causa un incremento importante de la concentración de DM
en el plasma sanguíneo.
| Paciente | Dosis de | Nivel en plasma de | Dosis de quinidina |
| dextrometorfano | dextrometorfano | (Mg/día) | |
| 1 | 120 mg/día | no detectable | 0 |
| 60 mg una vez | 33 ng/ml | 150 | |
| 2 | 120 mg/día | 9,3 ng/ml | 0 |
| 60 mg una vez | 29,7 ng/ml | 150 | |
| 3 | 120 mg/día | no detectable | 0 |
| 60 mg una vez | 29,0 ng/ml | 150 | |
| 4 | 120 mg/día | 16,5 ng/ml | 0 |
| 60 mg una vez | 28,8 ng/ml | 150 | |
| 5 | 120 mg/día | 6,05 ng/ml | 0 |
| 60 mg una vez | 45,6 ng/ml | 150 |
\vskip1.000000\baselineskip
Posteriormente, se determinaron los niveles en
plasma para aproximadamente otros 15 pacientes de ALS que habían
recibido dextrometorfano y quinidina a lo largo de un periodo de
tiempo prolongado. Los resultados fueron muy similares a los datos
en la Tabla 2.
Ejemplo
3
Se llevaron a cabo estudios adicionales
utilizando un abanico de dosis de DM para establecer una curva de
dosis-respuesta que se correlacionase con la
cantidad de DM administrado oralmente a un paciente con
concentraciones en plasma 10 a 12 horas después (determinadas tal
como se describe en el Ejemplo 2). Todos los pacientes recibieron
150 mg de quinidina diariamente. Los resultados de estos estudios se
muestran en forma gráfica en la fig. 1, mostrando los valores
medios como cuadrados blancos y los intervalos de desviación
estándar como barras verticales. La línea ascendente a través de
los valores de medianas es una aproximación lineal; una curva
basada en datos más extensivo probablemente mostraría un asíntota
horizontal.
Los resultados de las pruebas descritas en los
Ejemplos anteriores indican que si se coadministra la quinidina con
DM, se incrementa y se prolonga la circulación de DM en la sangre
sin causar efectos secundarios severos. De acuerdo con ello, la
coadministración de un compuesto antioxidante, tal como quinidina
conjuntamente con DM puede incrementar la efectividad de DM en
cualquier contexto que dependa de la concentración de DM circulante
en la sangre.
Ejemplo
4
Debido a que algunos pacientes no pueden tolerar
bien la quinidina, se sometió a ensayo la capacidad de algunos
antioxidantes candidatos para inhibir la oxidación del DM en
diversas personas. En estas pruebas, se administró DM a una dosis
constante a diversos individuos, todos voluntarios sanos. Tomaron DM
tanto antes como después de tomar un antioxidante candidato, y se
recogieron muestras de orina en tiempos apropiados y se analizaron
para determinar la cantidad de DM y su metabolito principal el
dextrorfano (DRP) en la orina. Una relación DM/DRP de cero indicaba
que sustancialmente todo el DM se había metabolizado para formar DRP
en el paciente. Una relación superior a cero indicaba que DM no se
había metabolizado por completo, y quedó una cantidad significativa
de DM en la
orina.
orina.
Se estudiaron doce voluntarios sanos. Se extrajo
una primera muestra de orina tras la administración inicial de DM,
antes de administrar ningún antioxidante, para determinar un valor
de línea base para la persona, y se confirmó que todos los
voluntarios eran "metabolizadores extensivos" con relaciones
DM/DRP de línea base de 0,06 o menos, excepto por un "mal
metabolizador", con una relación DM/DRP de 1,338, utilizada para
proporcionar un control. Las muestras de orina se analizaron
mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) para
evaluar cuantitativamente las áreas contenidas dentro de los picos
cromatográficos mostrados por DM y su metabolito oxidado principal
(dextrorfano, DRP). Una relación DM/DRP superior a cero indicaba que
el DM no había sido metabolizado por completo y que se encontraba
presente una cantidad significativa de DM en la orina del paciente;
una relación de 0 indicaba que sustancialmente todo el DM se había
metabolizado para formar DRP.
Tras determinar el valor de línea base de DM/DRP
para cada voluntario, se administró un antioxidante candidato.
Entre estos agentes se incluyen sulfato de quinina, disulfiram,
cimetidina, fluoxetina, propanolol y nortriptilina. Tras un retardo
apropiado, se extrajo una segunda muestras de orina y se analizó. Se
administró cada agente a dos
pacientes.
pacientes.
Los resultados más potentes observados en estas
pruebas fueron del quinamm (sulfato de quinina). En un sujeto, la
relación DM/DRP se incrementó desde 0,02 (línea base
pre-quinina) hasta 0,09; en el otro sujeto, la
relación DM/DRP se incrementó desde 0,00 a 0,05. Al someter a
ensayo los otros agentes candidatos, los resultados indicaron
niveles elevados de variabilidad entre diferentes individuos. Por
ejemplo, en los sujetos que tomaron fluoxetina, la relación DM/DRP
para uno se incrementó desde 0,00 (línea base
pre-fármaco) hasta 0,11, mientras que en el otro,
la relación se redujo desde 0,03 hasta 0,00. En los dos sujetos que
tomaron propanolol, la relación DM/DRP se incrementó desde 0,00
hasta 0,02 en uno, mientras que en el otro se redujo desde 0,02
hasta 0,00. En los dos sujetos que tomaron disulfiram, la relación
DM/DRP se incrementó desde 0,06 hasta 0,08 en uno, mientras que en
el otro se redujo desde 0,06 hasta 0,00. Estos niveles de
variabilidad no resultaron inesperados, debido a que es bien
conocido que diferentes personas presentan variaciones importantes
en sus enzimas oxidativos.
Ejemplo
5
Se sometieron a ensayo tres pacientes bajo la
supervisión de un médico, todos los cuales habían padecido tos
intratable que había persistido varios meses. Un paciente había sido
tratado previamente con prednisona, un esteroide antiinflamatorio
que presenta efecto secundarios adversos a largo plazo. Un segundo
paciente había tosido durante 8 meses tras una infección
respiratoria, y sólo respondía temporalmente a jarabe para la tos
que contenía codeína, que es adictiva y no puede tomarse durante
periodos largos. Un tercer paciente presentaba una tos tan severa
tras una infección respiratoria que había experimentado la rotura de
varias costillas. Se prescribieron antibióticos para una infección
respiratoria y fármacos inhalables antiinflamatorios para una
condición asmática
sospechada.
sospechada.
Las pruebas iniciales con los tres pacientes que
padecían tos intratable indicaron resultados altamente efectivos,
prácticamente sin efectos secundarios.
El paciente EAR, una mujer de 70 años de edad,
había padecido una tos no productiva persistente y recurrente
durante varios años. Esta tos respondía a la administración de
prednisona pero volvía poco después de interrumpir la
administración de la prednisona, y se consideró que la medicación
continua con prednisona era inaceptable. Había probado diversos
jarabes para la tos, con pocos resultados positivos, y su tos no
había respondido bien al albuterol (un broncodilatador
beta-adrenérgico) o al bromuro de ipratropio (un
broncodilatador anticolinérgico); se administraron ambos utilizando
un inhalador de tipo nebulizador. Al administrarle 1 cápsula al día
de 75 mg de quinidina y 60 mg de DM, su tos se detuvo inicialmente
pero volvió tras varios días. Al incrementar la dosis a 2
cápsulas/día, la tos se detuvo y no volvió. No informó de efectos
secundarios.
El paciente SP, un hombre no fumador de 38 años
de edad sin historia de asma, había padecido una tos no productiva
persistente durante aproximadamente 8 meses. Remitió temporalmente
al administrársele penicilina y un jarabe para la tos con codeína,
pero volvió tras dejar de tomar codeína. Al iniciar el tratamiento
de 1 cápsula al día de 75 mg de quinidina y 60 mg de DM, y tras
unos cuantos días, se detuvo la tos prácticamente por completo, y
sólo tosía raramente durante el día. No informó de efectos
secundarios.
El paciente RC, un hombre no fumador de 43 años
de edad sin historia de asma, padecía una tos desde hacía
aproximadamente 5 meses, que inicialmente se presentó con una
infección vírica del tracto respiratorio superior seguida de una
infección bacteriana. La tos llegó a ser tan severa que condujo a la
fractura de costillas. En su primera presentación al tratamiento
médico, la tos producía flema amarilla. Se eliminó la flema con los
antibióticos pero la tos persistió a pesar del tratamiento de
inhalación para una condición sospechada de asma con flunisólido
(un esteroide antiinflamatorio) y el tratamiento de inhalación con
albuterol. La tos no mejoró sustancialmente con la administración
de sólo 1 cápsula/día, pero al iniciarse el tratamiento de 2
cápsulas/día, mejoró en aproximadamente el 90% en unos pocos días.
Aunque tosía ocasionalmente, su condición mejoró tanto que en
ocasiones olvidó tomar su medicación. No informó de efectos
secundarios.
En todos los casos, los pacientes estuvieron
encantados con los resultados. El tratamiento combinado de
DM-antioxidante resultó muy efectivo en la
eliminación prácticamente completa de la tos que no podía tratarse
adecuadamente con cualquier otra medicación, y el tratamiento de
DM-antioxidante causó efectos secundarios informados
mínimos. Los resultados confirman claramente la efectividad y
utilidad de la invención.
\newpage
Ejemplo
6
Durante el examen inicial, se descubrió que el
paciente BT, una mujer caucásica de entre 60 y 70 años de edad que
padecía ALS, padecía una condición dermatológica severa que
implicaba lesiones que aparecían en pequeños parches. Se
diagnosticó su condición como dermatitis atópica. La etiología es
desconocida. El paciente informó que las lesiones producían un
prurito severo y que había padecido la enfermedad durante
aproximadamente diez años. Se le habían prescrito varios fármacos
(incluyendo diversos esteroides, tales como la prednisona) en un
intento de controlar el prurito; la prescripción más reciente fue
"doxepina", un antidepresivo tricíclico. Ninguno de estos
agentes proporcionó mucho alivio.
El paciente empezó con un tratamiento inicial de
quinidina sola (150 mg/día) durante una semana. Tras establecer que
no había experimentado ninguna reacción adversa, empezó a recibir DM
también, empezando con 30 mg/día, e incrementando la dosis tras 1
mes hasta 120 mg/día.
Durante la segunda visita mensual tras iniciar
el tratamiento de DM/quinidina, se descubrió que el paciente había
conseguido un cese prácticamente total de ninguna sensación de
prurito, con resolución parcial de sus lesiones. Un examen de
seguimiento algunas semanas después indicó que las lesiones en la
piel del paciente habían cicatrizado completamente sin evidencia
aparente de tejido cicatrizal.
Tras observar este resultado, un especialista
dermatólogo llevó a cabo pruebas adicionales en una universidad
cercana. La primera prueba realizada por el especialista fue con un
hombre caucásico que padecía de dermatitis severa pero
intermitente. La recaída se resolvió en menos de dos semanas tras
iniciar el tratamiento. Debido a la naturaleza intermitente de la
dermatitis del paciente, este resultado no pudo atribuirse
concluyentemente a la combinación DM-antioxidante;
sin embargo, la desaparición de la recaída inmediatamente después de
iniciar el tratamiento de DM-antioxidante sugería
que la combinación DM-antioxidante probablemente
presentó un efecto beneficioso sustancial.
Tras los éxitos iniciales descritos
anteriormente, se llevaron a cabo estudios adicionales para
determinar la efectividad de DM/quinidina en el tratamiento de la
dermatitis de la manera siguiente. Los pacientes que padecían
dermatitis en primer lugar se evaluaron respecto a su condición
física general, y asimismo el médico evaluó la severidad de la
condición de dermatitis utilizando una "puntuación estandarizada
de actividad patológica" o "puntuación de lesiones". El
médico responsable completa el registro de puntuaciones
estandarizadas de actividad patológica o la puntuación de lesiones
puntuando en una escala de severidad de 1 a 5 para tanto el eritema
como el daño superficial en un área dada (1 a 5 para el tamaño) en
el cuerpo del paciente. A continuación, se calculó la puntuación
total. El paciente indicó en una escala visual subjetiva la
severidad del prurito y de la erupción debidos a la dermatitis.
Tomaron DM/quinidina en forma de cápsula de 30 mg de DM y 75 mg de
quinidina por cápsula. Habitualmente se reexaminó el paciente tras
dos semanas, y después nuevamente seis semanas o más después del
examen inicial y tras recibir las cápsulas de DM/quinidina.
El paciente nº 1 era un paciente mujer de 40
años de edad que padecía eccema atópico desde el nacimiento, que
reaparece con el estrés. El paciente se evaluó inicialmente
utilizando el sistema de puntuación estandarizada de actividad
patológica y rellenando los formularios de análisis subjetivo de
prurito/erupción. La puntuación inicial era de 42. El paciente
indicó que la puntuación inicial de prurito era de severa, y que la
erupción era severa a moderada.
El paciente informó de efectos secundarios tales
como náusea y cefalea, y dejó de tomar los fármacos tras cinco
días. A continuación, se le administró una dosis reducida de 30
mg/25 mg de DM/quinidina al día. Posteriormente, el paciente
informó de la eliminación prácticamente total de la erupción y el
prurito en cinco días. La evaluación a las dos semanas mostró que
la puntuación total estandarizada de actividad patológica del
paciente se había reducido drásticamente hasta 13. La cara del
paciente en particular mejoró notablemente. A las dos semanas, el
paciente informó de prurito se redujo a moderado a ligero y la
erupción se redujo de moderado a ligero. Cuatro semanas después, el
paciente informó de efectos secundarios continuados de cefalea
incluso bajo una dosis reducida. Sin embargo, la puntuación total
estandarizada de actividad patológica siguió siendo más baja que
inicialmente, con una puntuación total de 24. Informó de prurito en
el intervalo de severo a moderado, y de erupciones en el intervalo
de
moderado.
moderado.
El paciente nº 2 era un varón de cincuenta y
cinco años de edad con una historia de 20 años de eccema crónico.
La erupción se localizaba principalmente en los muslos. La
puntuación total estandarizada inicial de actividad patológica era
inicialmente de 12. El paciente recibió una dosis de 30 mg/75 mg de
DM/quinidina una vez al día durante 5 días, después cada 12 horas
durante la duración del tratamiento. El paciente informó
inicialmente de prurito severo y erupción moderada. Tras
aproximadamente 1 mes, la puntuación de lesiones siguió siendo de
12, pero el paciente informó de que se había reducido el prurito
hasta el intervalo de bajo-moderado y que la
erupción se había reducido hasta el intervalo de moderada a ligera.
La medicación finalmente se interrumpió por los efectos
secundarios.
El paciente nº 3 era un varón de cincuenta y
cuatro años de edad que empezó a padecer eccema siete u ocho años
antes. El examen físico inicial mostró una dermatitis eccematosa
excoriante bastante generalizada, que era especialmente severa en
sus extremidades inferiores. La erupción presentaba una tendencia a
la infección secundaria. La puntuación de lesiones inicial era de
112. El paciente valoró inicialmente su prurito como moderado y la
erupción como ligera-moderada. El paciente recibió
una cápsula de 30 mg de DM/75 mg de quinidina una vez al día
durante cinco días, y posteriormente cada 12 horas durante el resto
del tratamiento.
Tras dos meses y medio, se evaluó nuevamente el
paciente y recibió una puntuación de lesiones de 90. Se informó de
que la apariencia global había mejorado, y que la erupción era menos
roja. Sin embargo, el paciente informó del mismo grado de prurito y
de erupciones. El paciente informó de algunos efectos secundarios,
la mayoría de los cuales desaparecieron a los pocos días. Sin
embargo, el paciente informó de un retraso en alcanzar el orgasmo,
un efecto secundario que persistió durante la administración de las
medicaciones.
Debido a los informes de la presencia de efectos
secundarios de algunos pacientes, se consideró la aplicación de
DM/quinidina en forma de crema tópica para el tratamiento de la
dermatitis.
Ejemplo
7
Los siguientes estudios sobre el dolor se
llevaron a cabo para determinar si la composición de
dextrometorfano/quinidina modera o elimina el dolor crónico. El
efecto del tratamiento se determinó con un cuestionario para los
pacientes y una evaluación clínica de los pacientes por un médico
del estudio.
El cuestionario para los pacientes pedía al
paciente que evaluase su nivel actual de dolor utilizando una
escala visual analógica lineal de 10 en la que el dolor se valoraba
entre 10, "dolor máximo posible", y 0, "ausencia de
dolor". Tras tomar las medicaciones durante varias semanas, se
pidió a los pacientes que indicasen el nivel actual de dolor, así
como que indicasen el grado de reducción del dolor a través de una
escala visual analógica lineal de alivio del dolor de 10 que
valoraba 10 como ningún alivio del dolor, y 0, alivio total del
dolor.
La dosis de DM administrada a los sujetos del
estudio fue de una dosis diaria total de 120 mg de DM, variable
según el individuo, tomada en una formulación en cápsula en
combinación con quinidina. La quinidina se administró dos veces al
día con DM hasta una dosis diaria total de 150 mg, variable según el
sujeto individual.
El paciente nº 1 era una mujer de 73 años de
edad con una historia de diabetes diagnosticada diez años antes.
Informó de quemazón y hormigueo en sus pies durante los últimos dos
años, crecientemente molestos durante el último año. El paciente
advertía las sensaciones particularmente cuando caminaba o se
encontraba de pie y también por la noche. El paciente no advertía
ninguna sensación similar en las manos y negó experimentar ningún
dolor significativo en cuello o espalda. El examen neurológico era
normal, excepto por la parte sensorial del examen, que mostró una
apreciación reducida de pinchazos, del contacto ligero y del sentido
de las vibraciones en sus extremidades inferiores distales. La
evaluación neurofisiológica confirmó un diagnóstico de
polineuropatía sensoriomotora.
Previamente al inicio de la medicación, el
paciente rellenó una escala visual analógica que describía su nivel
de dolor tanto el 11 de abril y poco antes de iniciar la medicación
el 25 de abril. La paciente inicialmente evaluó su dolor en
3-4 en la escala de dolor, indicando 10 el dolor
máximo posible. El paciente inició la medicación poco después,
tomando 30 mg de dextrometorfano y 75 mg de quinidina una vez al
día.
El examen de seguimiento se llevó a cabo
aproximadamente un mes después, el 9 de mayo. La paciente informó
que se encontraba mejor, con mucho menos dolor. Advertía que el
hormigueo en sus pies y el dolor en su pierna derecha se había
aliviado. Sus patrones de sueño eran los mismos. Informó que no se
presentaron efectos secundarios tomando DM/quinidina a una dosis de
30 mg/75 mg dos veces al día. En ese punto se incrementaron sus
dosis hasta 60 mg de dextrometorfano y 75 mg de quinidina dos veces
al día.
Dos semanas después, el 9 de mayo, el paciente
rellenó una escala visual analógica de alivio del dolor, indicando
que el nivel de dolor había mejorado sustancialmente, valorándolo en
1 a 2, siendo 10 el dolor máximo posible, lo que indicaba que
había obtenido un alivio significativo del dolor. La impresión
global era que su dolor había mejorado mucho. Informó de que se
sentía bien, sin efectos secundarios. El hormigueo se había reducido
en comparación con el pasado, cuando se producía 3 a 4 veces por
semana. El 23 de mayo, el paciente valoró su nivel de dolor como de
entre 0 y 1, indicando 0 la ausencia de dolor. A continuación, el
paciente dejó de tomar el DM/quinidina y volvió a informar el 5/27
de que se encontraba bien, sin ningún retorno significativo del
dolor. El 31/5/94 informó de que el hormigueo en pies y manos había
vuelto y de que no dormía tan bien. El paciente pidió entonces
volver a la medicación.
El paciente nº 2 era un varón de 53 años de edad
con sensaciones dolorosas en su lado derecho. Este paciente había
experimentado un ictus en 1991. Un escaneo de CT en ese momento
mostró un infarto cerebral posterior izquierdo. El paciente también
presentaba enfermedad arterial coronaria y se había sometido a
cirugía de derivación en 1991, y padecía diabetes e hipertensión.
Entre los resultados neurológicos se incluían la pérdida visual y
sensorial, y debilidad en el lado derecho. A lo largo de las últimas
4 a 5 semanas, el paciente había advertido una sensación de
zumbido en su lado derecho y una sensación de frío helado o de calor
que afectaba al lado derecho de su cara, brazo, pecho y pierna. El
lado izquierdo no se veía afectado. Esta sensación desagradable
resultaba particularmente molesta durante la noche, produciéndose
durante hasta cinco minutos en cada ocasión, e intermitentemente
durante todo el día. La sensación de zumbido generalmente se
encontraba presente de manera continua. La sensación era incómoda,
no muy dolorosa en ocasiones, pero provocaba en el paciente un grado
elevado de ansiedad. Además, el paciente había advertido cierto
hormigueo en la planta de ambos pies ocasionalmente, un zumbido
agudo en sus oídos y mareo al inclinar la cabeza hacia atrás.
Además, este paciente había informado de tinitus.
El médico encargado del examen evaluó que el
paciente presentaba los síntomas clásicos del síndrome de
Dejerine-Roussy, que consiste en dolor que emana de
un tálamo enfermo secundario a ictus.
El paciente evaluó inicialmente su dolor en la
escala visual analógica como variable entre 9 y 10 en el periodo de
pico, y entre 5 y 6 en otros momentos, indicando 10 el dolor máximo
posible. Seis semanas después de iniciar la medicación a una dosis
de 30 mg de DM/75 mg de quinidina dos veces al día, el paciente
valoró su dolor entre 7 y 8 en los periodos de pico, estando el
dolor entre 3 y 4 en otros momentos, según la escala visual
analógica. En este momento, el paciente valoró el nivel de alivio
del dolor como de entre 2 y 3, indicando 0 un alivio total del
dolor, y 10 la ausencia de alivio del dolor. Una semana después de
detener la medicación, el paciente indicó que el nivel del dolor
había vuelto a entre 7 y 8.
El paciente nº 3 era un varón de 63 años de edad
en el que se había diagnosticado diabetes durante 25 años. También
padecía artritis e hipertensión. El paciente se quejaba de falta de
sensibilidad en las manos en los últimos dos años. Además, el
paciente advirtió que sus pies le habían dolido durante los últimos
tres años. El dolor punzante interfería con el sueño y requería
pastillas para dormir. También experimentaba dolor en la punta de
las nalgas y dolor intermitente en el cuello. El examen neurológico
resultó notable por una sensación al pinchazo marcadamente reducida
en los pies y dedos distales del paciente, con sentido normal de la
posición y sentido de las vibraciones ligeramente reducido. La
evaluación clínica fue que el paciente presentaba principalmente
una neuropatía sensorial secundaria a su diabetes.
Previamente al inicio del tratamiento con
DM-quinidina a una dosis de 30 mg de dextrometorfano
y 75 mg de quinidina a intervalos de doce horas, el paciente
completó dos escalas visuales analógicas que describían su nivel de
dolor, una el 11 de abril y una poco después de iniciar la
medicación el 9 de mayo. El paciente valoró inicialmente su dolor
como de entre 5 y 6, y un mes después como de entre 6 y 7, indicando
10 el dolor máximo posible. El paciente empezó a tomar
DM-quinidina en la dosis de una tableta de 30 mg de
dextrometorfano y 75 mg de quinidina dos veces al día.
El 16 de mayo el paciente indicó a través de una
conversación telefónica que sentía mareos y que sentía molestias
leves en el estómago, pero que aparte de ello se sentía bien y que
continuaba con la medicación. Se realizó el seguimiento del
paciente en la oficina el 23 de mayo y en ese momento describió que
su dolor se había reducido desde producirse durante la noche a sólo
producirse ocasionalmente, y que en global se había reducido hasta
aproximadamente el 70-80% de lo que había
experimentado anteriormente. No tomaba ningún otro tipo de pastillas
para el dolor y se había despertado sólo una vez por la noche por
el dolor desde que inició la medicación. Informó de que todavía
sentía algo de dolor ligero intermitentemente. Como efectos
secundarios informó de ligera náusea, aunque no cada día. En este
momento valoró el alivio de su dolor como de entre 1 y 2, indicando
0 un alivio total del dolor, y su nivel actual de dolor como de
entre 1 y 2, indicando 0 la ausencia de dolor. El médico encargado
del examen valoró que el nivel de dolor del paciente había mejorado
mucho.
El 31 de mayo el paciente informó de dolor en
cada pie durante la semana anterior. Continuó tomando una tableta
de 30/75 DM/quinidina. Tras dos semanas más, dejó de tomar la
medicación. El 19 de julio, el paciente completó otra escala visual
analógica que describía su nivel actual de dolor. Informó de que el
nivel de dolor era de entre 2 y 3, que siguió siendo menor que en
su evaluación inicial, aunque había interrumpido la medicación.
Ejemplo
8
El paciente nº 2 del estudio sobre el dolor
descrito en el Ejemplo 7 también padecía de un timbre crónico en
los oídos conocido como tinitus desde hacía varios años. Como parte
del estudio del dolor, este paciente había tomado cápsulas de 30 mg
de DM/75 mg de quinidina dos veces al día para aliviar el síndrome
del dolor talámico resultante de un ictus ocurrido tres años antes.
Tras aproximadamente dos semanas de tomar las cápsulas de
DM/quinidina para aliviar su dolor, este paciente informó de un cese
inesperado y total de su tinitus crónico. Esta evidencia, junto con
estudios publicados de la presencia de receptores NMDA en el sistema
coclear, que es el sitio supuesto del trastorno del tinitus, indica
que la combinación DM/antioxidante es una terapia prometedora para
el tinitus.
Estos ejemplos demuestran que la combinación de
dextrometorfano y un antioxidante seleccionado de entre quinidina y
sulfato de quinina resulta efectiva en el tratamiento de algunos
trastornos intratables, incluyendo la tos intratable, el dolor
crónico, la dermatitis, el tinitus y la disfunción sexual.
Claims (20)
1. Utilización de una dosis terapéuticamente
efectiva de dextrometorfano o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y de una dosis de un inhibidor del enzima 2D6
del citocromo P450 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la tos intratable, en la que el inhibidor se
selecciona de entre el grupo que consiste en quinidina, sulfato de
quinina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, siendo
suficiente dicha dosis de inhibidor del enzima 2D6 del citocromo
P450 para inhibir la eliminación enzimática del
dextrometorfano.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el inhibidor es el sulfato de quinina.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el inhibidor es la quinidina o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma.
4. Utilización según la reivindicación 3, en la
que la dosis de quinidina es de 300 miligramos/día o menos.
5. Utilización de una dosis terapéuticamente
efectiva de dextrometorfano o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y de una dosis terapéuticamente efectiva de un
inhibidor del enzima 2D6 del citocromo P450, en la que el inhibidor
se selecciona de entre el grupo que consiste en quinidina, sulfato
de quinina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la
dermatitis.
6. Utilización según la reivindicación 5, en la
que el inhibidor es el sulfato de quinina.
7. Utilización según la reivindicación 5, en la
que el inhibidor es quinidina o sales farmacéuticamente aceptables
de la misma.
8. Utilización según la reivindicación 7, en la
que la dosis de quinidina es de 300 miligramos/día o menos.
9. Utilización de una dosis terapéuticamente
efectiva de dextrometorfano o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y una dosis de un inhibidor del enzima 2D6 del
citocromo P450, en la que el inhibidor se selecciona de entre el
grupo que consiste en quinidina, sulfato de quinina, o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de
un medicamento para el tratamiento del dolor crónico resultante de
ictus, cáncer, o traumatismos, así como del dolor neuropático.
10. Utilización según la reivindicación 9, en la
que el inhibidor es el sulfato de quinina.
11. Utilización según la reivindicación 9, en la
que el inhibidor es la quinidina o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma.
12. Utilización según la reivindicación 11, en
la que la dosis de quinidina es de 300 miligramos/día o menos.
13. Utilización de una dosis terapéuticamente
efectiva de dextrometorfano o de una sal farmacéuticamente efectiva
del mismo, y una dosis terapéuticamente efectiva de un inhibidor del
enzima 2D6 del citocromo P450, en la que el inhibidor se selecciona
de entre el grupo que consiste en quinidina, sulfato de quinina, o
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento del tinitus.
14. Utilización según la reivindicación 13, en
la que el inhibidor es el sulfato de quinina.
15. Utilización según la reivindicación 13, en
la que el inhibidor es la quinidina o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma.
16. Utilización según la reivindicación 15, en
la que la dosis de quinidina es de 300 miligramos/día o menos.
17. Utilización de una dosis terapéuticamente
efectiva de dextrometorfano o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y una dosis terapéuticamente efectiva de un
inhibidor del enzima 2D6 del citocromo P450, en la que el inhibidor
se selecciona de entre el grupo que consiste en quinidina, sulfato
de quinina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la
disfunción sexual.
18. Utilización según la reivindicación 17, en
la que el inhibidor es el sulfato de quinina.
19. Utilización según la reivindicación 17, en
la que el inhibidor es la quinidina o sales farmacéuticamente
aceptables de la misma.
20. Utilización según la reivindicación 19, en
la que la dosis de quinidina es de 300 miligramos/día o
inferior.
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