CN102964302B - 吗啡烷化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的吗啡烷(morphinan)化合物和其衍生物、其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。本发明还提供包含本发明化合物的组合物，和所述组合物在治疗通过投与还具有NMDA拮抗剂活性的σ1受体激动剂而得到有利治疗的疾病和病状的方法中的用途。

Description

吗啡烷化合物
本申请是申请号为200880017768.2、申请日为2008年4月30日、发明名称为吗啡烷化合物的发明专利申请的分案申请。
相关申请案的交叉引用
本申请案根据35U.S.C.§119主张2007年5月1日申请的美国临时申请案第60/915,130号、2007年5月8日申请的美国临时申请案第60/916,662号和2007年9月28日申请的美国临时申请案第60/976,004号的优先权，各案的全部内容都以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及新颖的吗啡烷(morphinan)化合物和其衍生物、其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。本发明还提供包含本发明化合物的组合物，和所述组合物在治疗通过投与还具有NMDA拮抗剂活性的σ1受体激动剂而得到有利治疗的疾病和病状的方法中的用途。
背景技术
右美沙芬(Dextromethorphan)是目前最广泛使用的镇咳药之一。还已知右美沙芬的化学名称为(+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗啡烷，作为和销售，呈包含氢溴酸右美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)和硫酸奎尼丁(quinidinesulfate)的产品形式。
除以上所说明的生理学活性外，右美沙芬还是σ2受体的激动剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NDMA)拮抗剂和α3β4烟碱受体拮抗剂。右美沙芬抑制诸如谷氨酸等神经递质活化脑中受体。还抑制多巴胺(dopamine)和血清素的摄取。
右美沙芬获准用于非处方止咳剂产品中。其目前正处于治疗患发声痉挛(voicespasm)的个体的I期临床试验和治疗瑞特综合征(Rett Syndrome)的III期临床研究中(http://www.clinicaltrials.gov)。右美沙芬正与其它药物一起在表征患肠易激综合征(irritable bowel syndrome)的个体中的疼痛过程机制的II期临床试验中接受研究(http://www.clinicaltrials.gov/)。右美沙芬还处于治疗美沙酮(methadone)维持的个体的痛觉过敏的I期临床试验中(http://www.clinicaltrials.gov/)。
另外，氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁的组合目前正处于治疗糖尿病性神经病疼痛的III期临床试验中(http://www.clinicaltrials.gov)。这种药物组合还处于治疗罹患阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、中风、帕金森病(Parkinson's disease)和创伤性脑损伤的个体的无意识情绪表达障碍(Involuntary Emotional Expression Disorder，IEED)(也称为假性延髓效应(pseudobulbar affect))的III期临床试验中(http://www.clinicaltrials.gov)。
右美沙芬在肝中代谢。降解从O-脱甲基化和N-脱甲基化形成初级代谢产物右啡烷(dextrorphan)和3-甲氧基-吗啡烷开始，这两种产物分别进一步经N-脱甲基化和O-脱甲基化形成3-羟基-吗啡烷。据信这三种代谢产物具有治疗学活性。主要的代谢催化剂是细胞色素P450酶2D6(CPY2D6)，其负责右美沙芬和3-甲氧基吗啡烷的O-脱甲基化反应。右美沙芬和右啡烷的N-脱甲基化是由相关的CPY3A家族中的酶催化。摄食数小时内，可在人类血浆和尿液中检测到右啡烷和3-羟基吗啡烷的结合物。
右美沙芬的滥用与其活性代谢产物右啡烷相关。归因于右美沙芬的类PCP效应更确切说来是由右啡烷产生，且因此在人类中的滥用潜力可能可归因于右美沙芬代谢为右啡烷。(米勒(Miller,SC)等人,瘾生物学(Addict Biol),2005,10(4):325-7；尼科尔森(Nicholson,KL)等人,精神病药物学(伯尔)(Psychopharmacology(Berl)),1999年9月1日,146(1):49-59；潘德(Pender,ES)等人,儿科急症医护(Pediatr Emerg Care),1991,7:163-7)。一项关于右美沙芬治疗精神病的作用的研究发现，强代谢者(extensivemetabolizers，EM)报导比弱代谢者(PM)高的滥用潜力，从而为右啡烷促成右美沙芬的滥用潜力提供了证据(扎维苔罗(Zawertailo LA)等人,临床精神药理学杂志(J ClinPsychopharmacol),1998年8月,18(4):332-7)。
大部分人群具有CYP2D6酶功能缺陷。因此，因为右美沙芬的主要代谢途径需要CYP2D6，所以在CYP2D6缺陷个体中，减小的活性会产生长得多的作用持续时间和更高的药效。除固有的功能缺陷外，诸如抗抑郁剂等某些药物也是有效的CYP2D6酶抑制剂。由于右美沙芬、尤其是与其它药物的组合在有些人中代谢较慢，因此可能导致严重的不良事件。
虽然药物在体内停留的时间长于所推荐的持续时间可能提供持续的有利作用，但也可能产生或延长不期望的副作用。推荐剂量的右美沙芬疗法的不期望副作用包括恶心、食欲不振、腹泻、嗜睡、眩晕和无力。
因此，期望提供具有右美沙芬的有利活性且还可能具有其它益处的化合物，其它益处例如不良副作用减少、代谢倾向减小、进一步延长药理学有效寿命、增强个体顺应性，和潜在地减小群体药物动力学变化性，和/或减小危险的药物-药物相互作用的潜能，或减小因形成诸如右啡烷等代谢产物而造成右美沙芬滥用的可能性。
发明内容
定义
术语“改善”和“治疗”可互换使用且包括治疗性和/或预防性处理。这两个术语意指降低、抑制、减弱、减小、阻止或稳定疾病(例如本文所述的疾病或病症)的发展或进展。
“疾病”意指任何损害或干扰细胞、组织或器官的正常功能的病状或病症。
应认识到，取决于合成中所使用的化学材料的来源，所合成化合物中的天然同位素丰度存在一定的变化。因此，右美沙芬制剂将固有地含有少量氘化和/或含13C的同位素物(isotopologue)。纵使存在这一变化，天然丰度的稳定氢和碳同位素的浓度与本发明化合物的稳定同位素取代的程度相比，也很小且无关紧要。参见例如和田(Wada E)等人,生物化学(Seikagaku)1994,66:15；盖尼斯(Ganes LZ)等人,比较生物化学与生理学A辑：分子与整合生理学(Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol)1998,119:725。在本发明化合物中，当指定特定位置具有氘时，应理解这一位置处氘的丰度实质上大于氘的天然丰度(0.015%)。关于指定具有氘的位置，通常在所述化合物中指定为氘的各原子处具有至少3000的最小同位素富集因子(氘掺入量为45%)。
如本文所用的术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。
在其它实施例中，本发明化合物的各指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(各指定氘原子处的氘掺入量为52.5%)、至少4000(氘掺入量为60%)、至少4500(氘掺入量为67.5%)、至少5000(氘掺入量为75%)、至少5500(氘掺入量为82.5%)、至少6000(氘掺入量为90%)、至少6333.3(氘掺入量为95%)、至少6466.7(氘掺入量为97%)、至少6600(氘掺入量为99%)或至少6633.3(氘掺入量为99.5%)。
在本发明化合物中，任何未特别指定为特定同位素的原子都打算表示这一原子的任何稳定同位素。除非另作说明，否则当一个位置被特别指定为“H”或“氢”时，应理解这一位置存在具有天然丰度同位素组成的氢。
术语“同位素物”是指除一个或一个以上位置处的同位素组成有所不同(例如H对D)外，与本发明的具体化合物具有相同化学结构和化学式的物质。因此，同位素物的同位素组成与本发明的具体化合物不同。
如本文所用的术语“化合物”还打算包括其任何盐、溶剂化物或水合物。
本发明化合物的盐是由酸与所述化合物的碱性基团(诸如氨基官能团)或由碱与所述化合物的酸性基团(诸如羧基官能团)形成。根据另一个实施例，所述化合物是医药学上可接受的酸加成盐。
如本文所用的术语“医药学上可接受”是指组分在合理医学判断的范围内适合用于与人类和其它哺乳动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的益处/风险比相称。“医药学上可接受的盐”意指向接受者投与后能够直接或间接地提供本发明化合物的任何无毒的盐。“医药学上可接受的平衡离子”是向接受者投与后从盐中释放时无毒的盐离子部分。
常用于形成医药学上可接受的盐的酸包括无机酸，诸如氢硫酸(hydrogen bisulfide)、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸；以及有机酸，诸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、重酒石酸(bitartaric acid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸；以及相关的无机酸和有机酸。因此，所述医药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐(monohydrogenphosphate)、磷酸二氢盐(dihydrogenphosphate)、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其它盐。在一个实施例中，医药学上可接受的酸加成盐包括与诸如盐酸和氢溴酸等无机酸形成的盐，且尤其是与诸如马来酸等有机酸形成的盐。
如本文所用的术语“水合物”意指更包括化学计算量或非化学计算量的通过非共价分子间力结合的水的化合物。
如本文所用的术语“溶剂化物”意指更包括化学计算量或非化学计算量的通过非共价分子间力结合的溶剂(诸如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇等)的化合物。
本发明化合物(例如式I化合物)可能例如因氘取代或其它方面而含有不对称碳原子。因而，本发明化合物可以个别对映异构体形式或以两种对映异构体的混合物形式存在。因此，本发明化合物将包括两种外消旋体的混合物以及实质上不含另一种可能的立体异构体的个别相应立体异构体。如本文所用的术语“实质上不含其它立体异构体”意指存在少于25%的其它立体异构体，优选少于10%的其它立体异构体，更优选少于5%的其它立体异构体且最优选少于2%的其它立体异构体，或少于“X”%的其它立体异构体(其中X是0与100之间的数字，包括0和100)。所属领域中熟知获得或合成既定化合物的个别对映异构体的方法，且在切实可行的情况下，这些方法可应用于最终化合物或起始物质或中间体。
如本文所用的术语“稳定化合物”是指具有足以允许制造的稳定性且在一段足以适用于达成本文详述的目的(例如，调配成治疗产品、用于产生治疗化合物的中间体、可分离或可贮存的中间化合物；治疗对治疗剂起反应的疾病或病状)的时间内维持化合物完整性的化合物。
“D”是指氘。
“立体异构体”是指对映异构体与非对映异构体。
在整个说明书中，变量可泛指(例如“各R”)，或可特指(例如R1或R2)。除非另外指出，否则当变量在泛指时，打算包括这个特定变量的所有具体实施例。
治疗化合物
本发明提供式I化合物，包括其医药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：
其中
R1选自CH3、CH2D、CHD2、CD3、CHF2和CF3；且
R2选自CH3、CH2D、CHD2和CD3。
在某些实施例中，如果R1是CH3，那么R2不是CH3或CD3。在其它实施例中，如果R1是CD3，那么R2不是CH3。
在一个实施例中，R1选自CH2D、CHD2、CD3、CHF2和CF3。在另一个实施例中，R1选自CH2D、CHD2和CD3。在另一个实施例中，R1是CD3。在另一个实施例中，R1是CF3。在另一个实施例中，R1是CHF2。
在一个实施例中，R2是CH3、CHD2或CD3。在另一个实施例中，R2是CH3。在另一个实施例中，R2是CD3。
在又一个实施例中，所述化合物是选自表1中所述的任一种化合物。
表1：示范性式I化合物
  化合物编号   R1   R2
  100   CD3   CH3
  101   CD3   CD3
  102   CD2H   CD3
  103   CD3   CD2H
  104   CF3   CH3
  105   CF3   CD3
  106   CHF2   CH3
  107   CHF2   CD3
  108   CH3   CD3
在另一组实施例中，上述任一实施例中任何未指定为氘的原子都是以其天然同位素丰度存在。
在另一组实施例中，式I化合物经分离或纯化，例如，所存在的式I化合物的纯度分别为所存在的式I同位素物的总量的至少50重量%(例如至少55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、98.5%、99%、99.5%或99.9%)。因此，在一些实施例中，包含式I化合物的组合物可包括所述化合物的某一种同位素物分布，限制条件是至少50重量%的同位素物是所列举的化合物。
在一些实施例中，关于式I化合物中任何指定具有D的位置，在式I化合物的指定位置处的最小氘掺入量为至少45%(例如至少52.5%、至少60%、至少67.5%、至少75%、至少82.5%、至少90%、至少95%、至少97%、至少99%或至少99.5%)。因此，在一些实施例中，包含式I化合物的组合物可包括所述化合物的某一种同位素物分布，限制条件是至少45%的同位素物在指定位置包括D。
在一些实施例中，式I化合物“实质上不含”所述化合物的其它同位素物，例如所存在的其它同位素物少于50%、少于25%、少于10%、少于5%、少于2%、少于1%或少于0.5%。
式I化合物的合成可由一般合成化学家容易地实现。相关程序和中间体揭示于例如金姆(Kim HC)等人,生物有机与药物化学快报(Bioorg Med Chem Lett)2001,11:1651和纽曼(NewmanAH)等人,药物化学杂志(J Med Chem)1992,35:4135中。
所述方法可通过利用相应的氘化和任选地含其它同位素的试剂和/或中间体合成本文所述的化合物、或通过借助所属领域中已知向化学结构中引入同位素原子的标准合成方案来进行。
示范性合成
合成式I化合物的便利方法在用于制备右美沙芬的合成方法中替换适当的氘化中间体和试剂。式I化合物可由如下所示的已知中间体X、XI和XII中的一者制备，且可由可从已知程序容易地获得的相关中间体制备。
方案1显示生成式I化合物的一般途径。
方案1显示制备R1不是CH3的式I化合物的一般途径。在用NH4OH处理后，氢溴酸盐10经N-脱甲基化得到11。使用氯甲酸乙酯使胺11酰化得到氨基甲酸酯12，然后使用BBr3使氨基甲酸酯12经O-脱甲基化得到醇13。在碱存在下用适当氘化的碘甲烷处理化合物13，从而得到醚14，使用氘化铝锂(lithium aluminum deuteride，LAD)还原醚14得到R2=CD3的式I化合物，或使用氢化铝锂(LAH)还原醚14得到R2=CH3的式I化合物。对于R1是CH3的式I化合物，直接用LAD处理氨基甲酸酯12，从而得到R2是CD3的化合物。
可根据所属领域中一般已知的方法，通过使用诸如烷基卤(例如碘基-R1)等R1-烷基化剂使适当的苯酚中间体O-烷基化来引入各种R1基团(如式I中所定义)。可根据所属领域中一般已知的方法，通过使用R2-烷基化剂(例如碘基-R2)进行N-烷基化或通过用氘化试剂(诸如氘硼烷)还原N-甲酰基来引入各种R2基团(如式I中所定义)。
以上所示的具体方法和化合物不打算具有限制性。本文方案中的化学结构所描绘的变量借此与本文化合物的化学式中相应位置的化学基团定义(部分、原子等)相匹配地定义，而无论这些变量是否由相同变量名称(即，R1或R2)标示。化合物结构中的化学基团用于合成另一种化合物的适用性在所属领域的一般技术人员的知识范围内。
合成式I化合物和其合成前体的其它方法(包括本文方案中未明确显示的途径内的方法)也在所属领域的一般化学家的技能范围内。所属领域中已知适用于合成适用化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和去保护)，且这些方法包括例如以下文献中所述的那些：拉洛克(Larock R),有机转化全书(Comprehensive Organic Transformations),VCH出版社(VCH Publishers)(1989)；格林尼(Greene TW)等人,有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis),第3版,约翰威利父子出版社(John Wileyand Sons)(1999)；费兆(Fieser L)等人,费兆和费兆的有机合成试剂(Fieser and Fieser'sReagents for Organic Synthesis),约翰威利父子出版社(John Wiley and Sons)(1994)；和帕凯特(Paquette L)编,有机合成试剂百科全书(Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis),约翰威利父子出版社(John Wiley and Sons)(1995)和其后续版本。
本发明预想的取代基和变量的组合仅是使得形成稳定化合物的那些组合。
组合物
本发明还提供包含有效量的式I(例如包括本文中的任何化学式)化合物或所述化合物的医药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物和可接受的载剂的无热原组合物。本发明组合物优选经调配用于医药用途(“医药组合物”)，其中载剂是医药学上可接受的载剂。“可接受”的载剂的含义是与调配物的其它成分可相容且在医药学上可接受的载剂的情况下，在药物中的用量对其接受者无害。
本发明医药组合物中可使用的医药学上可接受的载剂、佐剂和媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、硅溶胶(colloidalsilica)、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
必要时，可由所属领域中熟知的方法增强医药组合物中本发明化合物的溶解性和生物利用性。一种方法包括在调配物中使用脂质赋形剂。参见“口服脂质基调配物：增强水难溶性药物的生物利用性(药物和医药科学)(Oral Lipid-Based Formulations:Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the PharmaceuticalSciences))”,大卫·J·霍斯(David J.Hauss)编,保健信息(Informa Healthcare),2007；和“脂质赋形剂在改进口服和非经肠药物传递中的作用：基本原理和生物实例(Role ofLipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery:Basic Principles andBiological Examples)”,基舍尔·M·万森(Kishor M.Wasan)编,威利在线期刊(Wiley-Interscience),2006。
另一种增强生物利用性的已知方法是使用本发明化合物的非晶形式，其任选地与诸如LUTROLTM和PLURONICTM(BASF公司(BASF Corporation))等泊洛沙姆(poloxamer)或环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物一起调配。参见美国专利7,014,866和美国专利公开案2006/0094744和2006/0079502。
本发明的医药组合物包括适合经口、直肠、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、阴道或非经肠(包括皮下、肌肉内、静脉内和皮内)投药的医药组合物。在某些实施例中，经皮(例如，使用经皮贴片或离子导入技术)投与具有本文中的化学式的化合物。其它调配物可方便地以例如片剂、持续释放胶囊和在脂质体中等单位剂型提供，且可由药学领域中熟知的任何方法制备。参见例如雷明顿医药科学(Remington's PharmaceuticalSciences),马克出版公司(Mack Publishing Company),宾夕法尼亚州费城(Philadelphia,PA)(第17版,1985)。
所述制备方法包括使待投与的分子与诸如载剂等构成一种或一种以上辅助成分的成分结合的步骤。一般来说，通过使活性成分与液体载剂、脂质体或细粉状固体载剂或两者均匀地密切结合，接着必要时使产物成形来制备所述组合物。
在某些实施例中，经口投与所述化合物。适合经口投药的本发明组合物可以如下形式提供：各含预定量的活性成分的独立单元(诸如胶囊、扁囊剂或片剂)；粉剂或颗粒剂；水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油型液体乳液；油包水型液体乳液；填充于脂质体中；或大丸剂(bolus)等。软明胶胶囊可适用于含有所述悬浮液，这可有利地增加化合物的吸收速率。
在口服片剂的情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入诸如硬脂酸镁等润滑剂。对于以胶囊形式经口投药，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当经口投与水性悬浮液时，使活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，可加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
适合经口投药的组合物包括糖锭(lozenge)，其包含各成分于通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶的调味基质中；和香锭(pastille)，其包含活性成分于诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶等惰性基质中。
适合非经肠投药的组合物包括可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使调配物变得与预定接受者的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射溶液；和可包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。调配物可在例如密封安瓿和小瓶等单位剂量或多剂量容器中提供，且可以仅需在使用前即刻加入例如注射用水等无菌液体载剂的冷冻干燥(冻干)状态贮存。临时注射溶液和悬浮液可由无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
所述注射溶液可呈例如无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。所述悬浮液可根据所属领域中已知的技术使用合适分散剂或润湿剂(诸如吐温80(Tween 80))和悬浮剂加以调配。无菌可注射制剂也可为无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒剂和溶剂为甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的不挥发油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。与诸如橄榄油或蓖麻油等天然的医药学上可接受的油(尤其是其聚氧乙基化形式)一样，诸如油酸和其甘油酯衍生物等脂肪酸也适用于制备注射剂。这些油性溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂。
本发明的医药组合物可以用于直肠投药的栓剂形式投与。这些组合物可通过混合本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，且因此将在直肠中融化而释放活性组分。这类物质包括(但不限于)可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的医药组合物可用鼻气雾剂或吸入剂投与。这些组合物是根据医药调配领域所熟知的技术制备，且可使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或所属领域中已知的其它增溶剂或分散剂而制备成生理盐水中的溶液。参见例如拉宾诺维兹(Rabinowitz JD)和扎法罗尼(Zaffaroni AC),转让给阿莱克萨分子传递公司(Alexza Molecular Delivery Corporation)的美国专利6,803,031。
当所期望的治疗涉及可通过局部施用而容易触及的区域或器官时，局部投与本发明的医药组合物是尤其适用的。对于在局部向皮肤进行局部施用，应当用含有悬浮或溶解于载剂中的活性组分的合适软膏调配医药组合物。用于局部投与本发明化合物的载剂包括(但不限于)矿物油、液体石油、白凡士林(white petroleum)、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可用含有悬浮或溶解于载剂中的活性化合物的合适洗剂或乳膏调配医药组合物。合适载剂包括(但不限于)矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、鲸蜡酯蜡(cetyl esters wax)、鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。本发明的医药组合物还可用直肠栓剂调配物或以合适灌肠剂调配物局部施用于下肠道。本发明还包括局部经皮贴片和离子导入投药。
对个体的治疗剂施用可以是局部性的，以便投药在相关部位上。可使用各种技术向个体的相关部位提供组合物，诸如注射、使用导管、套管针(trocar)、喷射物(projectile)、普朗尼克凝胶(pluronic gel)、支架、持续药物释放聚合物或提供内部触及的其它装置。
因此，根据又一个实施例，可将本发明化合物掺入用于涂布诸如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架或导管等可植入医学装置的组合物中。所属领域中已知合适涂层和经涂布的可植入装置的一般制备，且例示于美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。所述涂层通常是生物可相容的聚合材料，诸如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯和其混合物。涂层可任选地进一步由氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的合适外涂层覆盖以赋予组合物控制释放特征。当本文中使用医药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂时，用于侵入性装置的涂层包括在这些术语的定义内。
根据另一个实施例，本发明提供一种涂布可植入医学装置的方法，所述方法包含使所述装置与上述涂布组合物接触的步骤。所属领域的技术人员将显而易见，装置的涂布应在植入哺乳动物中之前发生。
根据另一个实施例，本发明提供一种浸渍可植入药物释放装置的方法，所述方法包含使所述药物释放装置与本发明化合物或组合物接触的步骤。可植入药物释放装置包括(但不限于)可生物降解的聚合物胶囊或弹丸、不可降解而可扩散的聚合物胶囊和可生物降解的聚合物晶片。
根据另一个实施例，本发明提供一种可植入医学装置，所述装置涂布有本发明化合物或包含本发明化合物的组合物，以致所述化合物具有治疗活性。
根据另一个实施例，本发明提供一种可植入药物释放装置，所述装置浸渍有或含有本发明化合物或包含本发明化合物的组合物，以致所述化合物从所述装置中释放且具有治疗活性。
当器官或组织因从个体中移出而可触及时，可将所述器官或组织浸泡在含有本发明组合物的介质中，可将本发明组合物刷涂于器官上，或可以任何其它便利方式施用本发明组合物。
在另一个实施例中，本发明组合物更包含第二治疗剂。所述第二治疗剂可选自当与作用机制与右美沙芬相同的化合物一起投与时已知具有或显示有利性质的任何化合物或治疗剂。所述药剂包括所指出适用于与右美沙芬组合的药剂，包括(但不限于)美国专利第4,316,888号、第4,446,140号、第4,694,010号、第4,898,860号、第5,166,207号、第5,336,980号、第5,350,756号、第5,366,980号、第5,863,927号、第RE38,115号、第6,197,830号、第6,207,164号、第6,583,152号和第7,114,547号以及美国专利公开案2001/0044446、2002/0103109、2004/0087479、2005/0129783、2005/0203125和2007/0191411中所述的药剂。
第二治疗剂优选是适用于治疗或预防选自以下的疾病或病状的药剂：情绪不稳；假性延髓效应；自闭症；神经病症和神经退化性疾病，诸如痴呆、肌萎缩侧索硬化(ALS，也称为卢·贾里格氏病(Leu Gehrig's disease))、阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化；意识障碍病症；脑损伤，诸如中风、创伤性脑损伤、局部缺血事件、缺氧事件(hypoxicevent)和神经元死亡；意识障碍病症；心血管疾病，诸如周围血管疾病、心肌梗塞和动脉粥样硬化；青光眼；迟发性运动障碍；糖尿病性神经病；视网膜病变性疾病；由高半胱氨酸诱导的细胞凋亡引起的疾病或病症；由高半胱氨酸水平升高引起的疾病或病症；慢性疼痛；顽固性疼痛；神经病理性疼痛；交感神经介导性疼痛，诸如痛觉异常、痛觉过度、痛觉过敏、感觉迟钝、感觉异常、传入神经阻滞性疼痛(deafferentation pain)和麻木性疼痛(anesthesia dolorosa pain)；与胃肠功能障碍相关的疼痛，包括例如肠易激综合征；口痛；癫痫发作；耳鸣；性功能障碍；顽固性咳嗽；皮炎；成瘾，诸如刺激剂、烟碱、吗啡、海洛因、其它鸦片剂、苯丙胺、可卡因和酒精成瘾或依赖；瑞特综合征(RTT)；由不受控制的喉肌痉挛所致的发声障碍，包括例如外展肌痉挛发声障碍、内收肌痉挛发声障碍、肌紧张发声障碍和声音颤抖(vocal tremor)；甲氨蝶呤神经毒性；和由癌症引起的疲劳。
在一个实施例中，第二治疗剂是选自奎尼丁、硫酸奎尼丁、LBH589(诺华(Novartis))、羟考酮(oxycodone)和加巴喷丁(gabapentin)。
在另一个实施例中，本发明提供本发明化合物和一种或一种以上的任何上述第二治疗剂的分开剂型，其中所述化合物和第二治疗剂彼此结合。如本文所用的术语“彼此结合”意指各分开剂型包装在一起或以其它方式彼此附着，以致显而易见各分开剂型打算一起销售和投与(彼此间隔不足24小时、相继或同时)。
在本发明的医药组合物中，本发明化合物是以有效量存在。如本文所用的术语“有效量”是指当以适当给药方案投与时足以降低或改善所治疗病症的严重性、持续时间或进展、阻止所治疗病症的发展、引起所治疗病症的消退或者增强或改进另一疗法的预防或治疗作用的量。
弗雷瑞克(Freireich)等人,(1966)癌症化学疗法报告(Cancer Chemother.Rep)50:219中描述动物和人类剂量(以每平方米体表的毫克数计)的相关性。体表面积可大致由个体身高和体重决定。参见例如科学用表(Scientific Tables),嘉基医药(GeigyPharmaceuticals),纽约阿兹利(Ardsley,N.Y.),1970,537。
在一个实施例中，本发明化合物的有效量可在0.4mg到400mg、4.0mg到350mg、10mg到90mg或30mg到45m范围内(包括所提及的各数值)。
所属领域的技术人员应认识到，有效剂量还将视所治疗的疾病、疾病严重性、投药途径、个体的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、共使用其它治疗性处理(诸如使用其它药剂)的可能性和治疗医师的判断而变化。举例来说，选择有效剂量的指南可参考关于右美沙芬的处方开立信息来确定。
与包含以摩尔计等量的右美沙芬的医药组合物(“等摩尔量右美沙芬组合物”)相比，本发明化合物和包含本发明化合物的医药组合物在给药后12小时显示清除时间较长且产生较高的血浆暴露水平。因此，在一个实施例中，本发明提供包含有效量的式I化合物的医药组合物，向个体投与所述医药组合物使得血浆暴露水平大于使用相同给药方案投与的等摩尔量右美沙芬组合物的血浆暴露水平。
在另一个实施例中，血浆暴露水平为向相当个体投与的等摩尔量右美沙芬组合物所产生的右美沙芬的血浆暴露水平的至少110%、115%、120%、125%、130%、135%、140%、145%或以上。
在另一个实施例中，本发明提供包含10-60mg式I化合物的医药组合物，其中向个体投与所述医药组合物使得血浆暴露水平在250-750纳克(ng)-小时(h)/mL(AUC)范围内。
在另一个实施例中，本发明提供包含10-60mg式I化合物的医药组合物，其中向个体投与所述医药组合物使得血浆暴露水平在400-1600ng-h/mL(AUC)范围内。
在另一个实施例中，本发明提供包含10-60mg式I化合物的医药组合物，其中向个体投与所述医药组合物使得血浆暴露水平在500-1500ng-h/mL(AUC)范围内。
在另一个实施例中，本发明提供包含10-60mg式I化合物的医药组合物，其中向个体投与所述医药组合物使得血浆暴露水平在1000-1500ng-h/mL(AUC)范围内。
在另一个实施例中，本发明提供包含有效量的式I化合物的医药组合物，与使用相同给药方案投与的等摩尔量右美沙芬组合物相比，向个体投与所述医药组合物使得代谢产物产生的速率和量降低。
在另一个实施例中，本发明提供包含10-60mg式I化合物的医药组合物，向个体投与所述医药组合物使得氘化右啡烷同位素物的血浆暴露水平小于或等于1000ng-h/mL。
在另一个实施例中，本发明提供包含10-60mg式I化合物的医药组合物，向个体投与所述医药组合物使得氘化右啡烷同位素物的血浆暴露水平小于或等于750ng-h/mL。
在另一个实施例中，本发明提供包含10-60mg式I化合物的医药组合物，向个体投与所述医药组合物使得氘化右啡烷同位素物的血浆暴露水平小于或等于500ng-h/mL。
在另一个实施例中，本发明提供包含有效量的式I化合物的医药组合物，与以相同给药方案投与的等摩尔量右美沙芬组合物所产生的右美沙芬和右啡烷的血浆暴露水平相比，向个体投与所述医药组合物使得式I化合物的血浆暴露水平增加且使得右美沙芬代谢产物的同位素物、尤其氘化右啡烷同位素物的血浆暴露水平降低。
在另一个实施例中，本发明提供包含10-60mg式I化合物的医药组合物，所述组合物在经由稳态条件每隔12小时向个体重复投药后提供约1750到约250ng-h/mL的式I化合物的血浆暴露水平。
对于包含第二治疗剂的医药组合物，所述第二治疗剂的有效量在仅使用这一药剂的单一治疗方案(monotherapy regime)中通常所用的剂量的约0.01%与100%之间。所属领域中熟知所述第二治疗剂的标准单一疗法剂量。参见例如威尔氏(Wells)等人编,药物疗法手册(Pharmacotherapy Handbook),第2版,阿普尔顿和兰格出版社(Appleton andLange),康涅狄格州斯坦福德(Stamford,Conn.)(2000)；PDR药典,塔拉斯康袖珍药典2000(Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000),精装版,塔拉斯康出版公司(TarasconPublishing),加利福尼亚州洛玛连达(Loma Linda,Calif.)(2000)，其各自以全文引用的方式并入本文中。
预期以上所提及的一些第二治疗剂将与本发明化合物协同作用。当发生协同作用时，将使第二治疗剂和/或本发明化合物的有效剂量低于单一疗法中所需的有效剂量。这具有以下优点：使第二治疗剂或本发明化合物的毒性副作用最小，协同改进功效，改进投药或使用简易性和/或降低化合物制备或调配的总费用。
因此，在一个实施例中，本发明提供包含10-60mg式I化合物和2.5-30mg奎尼丁的医药组合物，所述组合物在经由式I化合物的稳态条件每12到24小时重复投药后在个体中提供约1750到约250ng-h/mL的最大血浆暴露水平，其中与在无奎尼丁下所投与的等摩尔量的式I化合物相比，向个体投与所述组合物使得氘化右啡烷同位素物的血浆暴露水平降低。
在另一个实施例中，本发明提供包含10-60mg式I化合物和2.5-20mg奎尼丁的医药组合物，所述组合物在经由式I化合物的稳态条件每12到24小时重复投药后在个体中提供约1750到约250ng-h/mL的最大血浆暴露水平，其中与在无奎尼丁下所投与的等摩尔量的式I化合物相比，向个体投与所述组合物使得氘化右啡烷同位素物的血浆暴露水平降低。
在另一个实施例中，本发明提供包含10-60mg式I化合物和2.5-10mg奎尼丁的医药组合物，所述组合物在经由式I化合物的稳态条件每12到24小时重复投药后在个体中提供约1750到约250ng-h/mL的最大血浆暴露水平，其中与在无奎尼丁下所投与的等摩尔量的式I化合物相比，向个体投与所述组合物使得氘化右啡烷同位素物的血浆暴露水平降低。
在另一个实施例中，本发明提供包含15-45mg式I化合物和2.5-30mg奎尼丁的医药组合物，所述组合物在经由式I化合物的稳态条件每12到24小时重复投药后在个体中提供约1750到约250ng-h/mL的最大血浆暴露水平，其中与在无奎尼丁下所投与的等摩尔量的式I化合物相比，向个体投与所述组合物使得氘化右啡烷同位素物的血浆暴露水平降低。
在另一个实施例中，本发明提供包含20-35mg式I化合物和2.5-30mg奎尼丁的医药组合物，所述组合物在经由式I化合物的稳态条件每12到24小时重复投药后在个体中提供约1750到约250ng-h/mL的最大血浆暴露水平，其中与在无奎尼丁下所投与的等摩尔量的式I化合物相比，向个体投与所述组合物使得氘化右啡烷同位素物的血浆暴露水平降低。
在另一个实施例中，本发明提供包含式I化合物和奎尼丁的医药组合物，与投与另外包含等量的奎尼丁且根据相同给药方案投与的等摩尔量右美沙芬组合物时在相当个体中产生的尿液中右美沙芬和右啡烷浓度相比，所述组合物在个体中提供较高的尿液中式I化合物浓度和较低的尿液中氘化右啡烷同位素物浓度。
治疗方法
在另一个实施例中，本发明提供一种调节细胞中σ2受体N-甲基-D-天冬氨酸(NDMA)的活性或α3β4烟碱受体的活性的方法，所述方法包含使细胞与一种或一种以上式I化合物接触。
在另一个实施例中，本发明提供一种藉由投与式I化合物来抑制诸如谷氨酸等神经递质活化脑中的受体和/或抑制多巴胺和血清素的摄取的方法。
根据另一个实施例，本发明提供一种治疗罹患或易患通过右美沙芬得到有利治疗的疾病的个体的方法，所述方法包含向所述个体投与有效量的式I化合物(其中R1选自CH3、CH2D、CHD2、CD3、CHF2和CF3；且R2选自CH3、CH2D、CHD2和CD3)或包含所述化合物的组合物的步骤。所述疾病在所属领域中为熟知的且揭示于以下文献中，但不限于以下文献中所述的那些疾病：美国专利第4,316,888号、第4,446,140号、第4,694,010号、第4,898,860号、第5,166,207号、第5,336,980号、第5,350,756号、第5,366,980号、第5,863,927号、第RE38,115号、第6,197,830号、第6,207,164号、第6,583,152号和第7,114,547号以及美国专利公开案2001/0044446、2002/0103109、2004/0087479、2005/0129783、2005/0203125和2007/0191411。
所述疾病包括(但不限于)情绪不稳；假性延髓效应；自闭症；神经病症和神经退化性疾病，诸如痴呆、肌萎缩侧索硬化(ALS，也称为卢·贾里格氏病)、阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化；意识障碍病症；脑损伤，诸如中风、创伤性脑损伤、局部缺血事件、缺氧事件和神经元死亡；意识障碍病症；心血管疾病，诸如周围血管疾病、中风、心肌梗塞和动脉粥样硬化；青光眼；迟发性运动障碍；糖尿病性神经病；视网膜病变性疾病；由高半胱氨酸诱导的细胞凋亡引起的疾病或病症；由高半胱氨酸水平升高引起的疾病或病症；慢性疼痛；顽固性疼痛；神经病理性疼痛；交感神经介导性疼痛，诸如痛觉异常、痛觉过度、痛觉过敏、感觉迟钝、感觉异常、传入神经阻滞性疼痛和麻木性疼痛；与胃肠功能障碍相关的疼痛，包括例如肠易激综合征；口痛；癫痫发作；耳鸣；性功能障碍；顽固性咳嗽；皮炎；成瘾，诸如刺激剂、烟碱、吗啡、海洛因、其它鸦片剂、苯丙胺、可卡因和酒精成瘾或依赖；瑞特综合征(RTT)；由不受控制的喉肌痉挛所致的发声障碍，包括例如外展肌痉挛发声障碍、内收肌痉挛发声障碍、肌紧张发声障碍和声音颤抖；甲氨蝶呤神经毒性；和由癌症引起的疲劳。
在一个具体实施例中，使用本发明方法来治疗罹患或易患选自以下的疾病或病状的个体：糖尿病性神经病；瑞特综合征(RTT)；由不受控制的喉肌痉挛所致的发声障碍，包括例如外展肌痉挛发声障碍、内收肌痉挛发声障碍、肌紧张发声障碍和声音颤抖；甲氨蝶呤神经毒性；和由癌症引起的疲劳。
在一个具体实施例中，使用式I化合物(其中R1选自CH3、CH2D、CHD2、CD3、CHF2和CF3；且R2选自CH3、CH2D、CHD2和CD3)或包含所述化合物的组合物来治疗罹患或易患神经病理性疼痛的个体。在另一个实施例中，使用所述化合物来治疗罹患假性延髓效应的个体。
本文所描述的方法还包括个体经鉴别为需要特殊规定治疗的方法。需要所述治疗的个体的鉴别可由个体或保健专业人员判断，且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如，可由测试或诊断方法测量)。
在本文所描述的方法中，向个体投与包含有效量的式I化合物的医药组合物，从而使得血浆暴露水平大于使用相同给药方案投与的等摩尔量右美沙芬组合物的血浆暴露水平。血浆暴露水平为向相当个体投与的等摩尔量右美沙芬组合物所产生的右美沙芬的血浆暴露水平的至少110%、115%、120%、125%、130%、135%、140%、145%或以上。
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗需要所述治疗的个体的疾病的方法，所述方法包含向个体投与包含10-60mg式I化合物的医药组合物，其中向个体投与所述医药组合物使得血浆暴露水平在250-750纳克(ng)-小时(h)/mL(AUC)范围内。
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗需要所述治疗的个体的疾病的方法，所述方法包含向个体投与包含10-60mg式I化合物的医药组合物，其中向个体投与所述医药组合物使得血浆暴露水平在400-1600ng-h/mL(AUC)范围内。
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗需要所述治疗的个体的疾病的方法，所述方法包含向个体投与包含10-60mg式I化合物的医药组合物，其中向个体投与所述医药组合物使得血浆暴露水平在500-1500ng-h/mL(AUC)范围内。
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗需要所述治疗的个体的疾病的方法，所述方法包含向个体投与包含10-60mg式I化合物的医药组合物，其中向个体投与所述医药组合物使得血浆暴露水平在1000-1500ng-h/mL(AUC)范围内。
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗需要所述治疗的个体的疾病的方法，所述方法包含向个体投与包含一定量的式I化合物的医药组合物，与使用相同给药方案投与的等摩尔量右美沙芬组合物相比，所述包含一定量的式I化合物的医药组合物有效降低代谢产物产生的速率和量。
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗需要所述治疗的个体的疾病的方法，所述方法包含向个体投与包含10-60mg式I化合物的医药组合物，向个体投与所述医药组合物使得氘化右啡烷同位素物的血浆暴露水平小于或等于1000ng-h/mL。
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗需要治疗的个体的疾病的方法，所述方法包含向个体投与包含10-60mg式I化合物的医药组合物，向个体投与所述医药组合物使得氘化右啡烷同位素物的血浆暴露水平小于或等于750ng-h/mL。
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗需要治疗的个体的疾病的方法，所述方法包含向个体投与包含10-60mg式I化合物的医药组合物，向个体投与所述医药组合物使得氘化右啡烷同位素物的血浆暴露水平小于或等于500ng-h/mL。
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗需要治疗的个体的疾病的方法，所述方法包含向个体投与包含10-60mg式I化合物的医药组合物，与以相同给药方案投与的等摩尔量右美沙芬组合物所产生的右美沙芬和右啡烷的血浆暴露水平相比，向个体投与所述医药组合物使得式I化合物的血浆暴露水平增加且使得右美沙芬代谢产物的同位素物、尤其氘化右啡烷同位素物的血浆暴露水平降低。
在另一个实施例中，本发明提供一种治疗需要治疗的个体的疾病的方法，所述方法包含向个体投与包含10-60mg式I化合物的医药组合物，所述组合物在经由稳态条件每隔12小时向个体重复投药后提供约1750到约250ng-h/mL的式I化合物的血浆暴露水平。
在另一个实施例中，任何上述治疗方法都更包含向个体共投与一种或一种以上第二治疗剂的步骤。第二治疗剂可从任何已知适用于与右美沙芬共投与的第二治疗剂中选择。第二治疗剂的选择还取决于待治疗的特定疾病或病状。本发明方法中可使用的第二治疗剂的实例是上文所述用于包含本发明化合物和第二治疗剂的组合物(combinationcomposition)中的第二治疗剂。
具体说来，本发明的组合疗法包括向有需要的个体共投与式I化合物(其中R1选自CH3、CH2D、CHD2、CD3、CHF2和CF3；且R2选自CH3、CH2D、CHD2和CD3)或包含所述化合物的组合物和硫酸奎尼丁，其中所述个体罹患或易患糖尿病性神经病。
在另一个实施例中，本发明提供一种通过向有需要的个体共投与式I化合物(其中R1选自CH3、CH2D、CHD2、CD3、CHF2和CF3；且R2选自CH3、CH2D、CHD2和CD3)或包含所述化合物的组合物和LBH589来治疗罹患非小细胞肺癌或恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma)的个体的方法。
如本文所用的术语“共投与”意指第二治疗剂可与本发明化合物一起作为单个剂型(诸如包含本发明化合物和上述第二治疗剂的本发明组合物)的一部分或作为分开的多个剂型来投与。或者，可在投与本发明化合物之前、相继或之后投与另一药剂。在所述组合疗法治疗中，本发明化合物与第二治疗剂都经由常规方法投与。向个体投与包含本发明化合物与第二治疗剂的本发明组合物不排除在治疗过程中的另一时间向所述个体分开投与所述同一种治疗剂、任何其它第二治疗剂或任何本发明化合物。
所属领域的技术人员熟知所述第二治疗剂的有效量，且给药指南可见于本文所引用的专利和公开的专利申请案以及威尔氏(Wells)等人编,药物疗法手册(PharmacotherapyHandbook),第2版,阿普尔顿和兰格出版社(Appleton and Lange),康涅狄格州斯坦福德(Stamford,Conn.)(2000)；PDR药典,塔拉斯康袖珍药典2000(Tarascon PocketPharmacopoeia 2000),精装版,塔拉斯康出版公司(Tarascon Publishing),加利福尼亚州洛玛连达(Loma Linda,Calif.)(2000)和其它医学书本中。然而，第二治疗剂的最佳有效量范围的确定完全在所属领域的技术人员的能力范围内。
在本发明的一个实施例中，当向个体投与第二治疗剂时，本发明化合物的有效量小于其在不投与第二治疗剂时的有效量。在另一个实施例中，第二治疗剂的有效量小于其在不投与本发明化合物时的有效量。以此方式，可使与任一药剂的高剂量相关的不期望副作用最小。所属领域的技术人员将显而易见其它潜在优点(包括(但不限于)改进给药方案和/或降低药物成本)。
另一方面，本发明提供式I化合物的用途，所述化合物单独或与一种或一种以上的上述第二治疗剂一起用于制造呈单一组合物或分开剂型形式的药物，所述药物是用于治疗或预防个体的上述疾病、病症或症状。本发明的另一方面是用于治疗或预防个体的本文所述疾病、病症或其症状的式I化合物。
因此，在另一个实施例中，本发明提供一种治疗需要治疗的个体的疾病的方法，所述方法包含共投与10-60mg式I化合物和2.5-30mg奎尼丁，以致所述组合物在每12到24小时重复投药后在个体中所提供的最大血浆暴露水平到式I化合物的稳态条件水平为约1750到约250ng-h/mL，其中与在无奎尼丁下所投与的等摩尔量的式I化合物相比，向个体投与所述组合物使得氘化右啡烷同位素物的血浆暴露水平降低。
因此，在另一个实施例中，本发明提供一种治疗需要所述治疗的个体的疾病的方法，所述方法包含共投与10-60mg式I化合物和2.5-20mg奎尼丁，以致所述组合物在每12到24小时重复投药后在个体中所提供的最大血浆暴露水平到式I化合物的稳态条件水平为约1750到约250ng-h/mL，其中与在无奎尼丁下所投与的等摩尔量的式I化合物相比，向个体投与所述组合物使得氘化右啡烷同位素物的血浆暴露水平降低。
因此，在另一个实施例中，本发明提供一种治疗需要所述治疗的个体的疾病的方法，所述方法包含共投与10-60mg式I化合物和2.5-10mg奎尼丁，以致所述组合物在每12到24小时重复投药后在个体中所提供的最大血浆暴露水平到式I化合物的稳态条件水平为约1750到约250ng-h/mL，其中与在无奎尼丁下所投与的等摩尔量的式I化合物相比，向个体投与所述组合物使得氘化右啡烷同位素物的血浆暴露水平降低。
因此，在另一个实施例中，本发明提供一种治疗需要所述治疗的个体的疾病的方法，所述方法包含共投与15-45mg式I化合物和2.5-30mg奎尼丁，以致所述组合物在每12到24小时重复投药后在个体中所提供的最大血浆暴露水平到式I化合物的稳态条件水平为约1750到约250ng-h/mL，其中与在无奎尼丁下所投与的等摩尔量的式I化合物相比，向个体投与所述组合物使得氘化右啡烷同位素物的血浆暴露水平降低。
因此，在另一个实施例中，本发明提供一种治疗需要所述治疗的个体的疾病的方法，所述方法包含共投与20-35mg式I化合物和2.5-30mg奎尼丁，以致所述组合物在每12到24小时重复投药后在个体中所提供的最大血浆暴露水平到式I化合物的稳态条件水平为约1750到约250ng-h/mL，其中与在无奎尼丁下所投与的等摩尔量的式I化合物相比，向个体投与所述组合物使得氘化右啡烷同位素物的血浆暴露水平降低。
因此，在另一个实施例中，本发明提供一种治疗需要治疗的个体的疾病的方法，所述方法包含共投与式I化合物和奎尼丁，以致与投与另外包含等量的奎尼丁且根据相同给药方案投与的等摩尔量右美沙芬组合物时在相当个体中产生的尿液中右美沙芬和右啡烷浓度相比，所述组合物在个体中提供较高的尿液中式I化合物浓度和较低的尿液中氘化右啡烷同位素物浓度。
诊断方法和试剂盒
本发明的化合物和组合物还适用作确定溶液或诸如血浆等生物样品中右美沙芬的浓度、检查右美沙芬的代谢和进行其它分析研究的方法中的试剂。
根据一个实施例，本发明提供一种确定溶液或生物样品中右美沙芬的浓度的方法，所述方法包含以下步骤：
a)向生物样品溶液中加入已知浓度的式I化合物；
b)使溶液或生物样品经受区分右美沙芬与式I化合物的测量装置；
c)校正所述测量装置以使式I化合物的检测量与加入到生物样品或溶液中的式I化合物的已知浓度相关；和
d)用所述校正过的测量装置测量生物样品中右美沙芬的量；和
e)使用关于式I化合物所获得的检测量与浓度之间的相关性来确定样品溶液中右美沙芬的浓度。
可区分右美沙芬与相应的式I化合物的测量装置包括任何可区分仅同位素丰度彼此不同的两种化合物的测量装置。示范性测量装置包括质谱仪、核磁共振(NMR)波谱仪或红外(IR)光谱仪。
在另一个实施例中，提供一种确定溶液或生物样品中右美沙芬的量的方法，所述方法包含：
a)向溶液或生物样品中加入已知量的式I化合物；
b)在能够区分式I化合物与右美沙芬这两种化合物的测量装置中检测式I化合物的至少一个信号和右美沙芬的至少一个信号；
c)使所检测到的式I化合物的至少一个信号与加入到溶液或生物样品中的式I化合物的已知量相关；和
d)使用所检测到的式I化合物的至少一个信号与加入到溶液或生物样品中的式I化合物的量之间的相关性来确定溶液或生物样品中右美沙芬的量。
在另一个实施例中，本发明提供一种评估式I化合物的代谢稳定性的方法，所述方法包含以下步骤：使式I化合物与代谢酶源接触一段时间，和在这段时间后比较式I化合物与式I化合物的代谢产物的量。
在一个相关实施例中，本发明提供一种评估投与式I化合物后个体中式I化合物的代谢稳定性的方法。这一方法包含以下步骤：向个体投与式I化合物后一段时间从个体获得血清、血液、组织、尿液或粪便样品；和比较血清、血液、组织、尿液或粪便样品中式I化合物与式I化合物的代谢产物的量。
本发明还提供用于治疗以下疾病的试剂盒：糖尿病性神经病；瑞特综合征(RTT)；由不受控制的喉肌痉挛所致的发声障碍，包括例如外展肌痉挛发声障碍、内收肌痉挛发声障碍、肌紧张发声障碍和声音颤抖；甲氨蝶呤神经毒性；和由癌症引起的疲劳。所述试剂盒包含(a)一种医药组合物，其包含式I化合物或其盐、水合物或溶剂化物，其中所述医药组合物处于容器中；和(b)说明书，其描述一种使用所述医药组合物来治疗以下疾病的方法：假性延髓效应；糖尿病性神经病；瑞特综合征(RTT)；由不受控制的喉肌痉挛所致的发声障碍，包括例如外展肌痉挛发声障碍、内收肌痉挛发声障碍、肌紧张发声障碍和声音颤抖；甲氨蝶呤神经毒性；和由癌症引起的疲劳。
所述容器可为可容纳所述医药组合物的任何器皿或其它密封或可密封的器具。实例包括瓶子、安瓿、分格或多室容纳器瓶子(其中各格或室包含单剂量的所述组合物)、分格箔包(其中各格包含单剂量的所述组合物)或分配单剂量的所述组合物的分配器。容器可为所属领域中已知由医药学上可接受的材料制成的任何常规形状或形式，例如，纸盒或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封的袋子(例如，容纳片剂的“替换物”以放入另一容器中)或具有个别剂量的泡罩包装(根据治疗方案从包装中压出这些个别剂量)。所使用的容器可取决于所涉及的确切剂型，例如一般不会使用常规纸板盒来容纳液体悬浮液。切实可行的是，可在单个包装中同时使用不止一种容器，从而销售单个剂型。举例来说，片剂可含于瓶子中，而瓶子又含于盒子内。在一个实施例中，容器是泡罩包装。
本发明的试剂盒还可包含供投与或计量出单位剂量的医药组合物的装置。如果所述组合物是可吸入组合物，那么所述装置可包括吸入器；如果所述组合物是可注射组合物，那么可包括注射器和针；如果所述组合物是口服液体组合物，那么可包括注射器、勺、泵或有或无体积标记的器皿；或可包括适合试剂盒中所存在的组合物的剂量调配的任何其它计量或传递装置。
在某些实施例中，本发明的试剂盒可在容器的独立器皿中包含包括第二治疗剂(诸如以上所列用于与本发明化合物共投与的第二治疗剂中的一种)的医药组合物。
附图说明
图1描绘多种本发明化合物在食蟹猴(cynomolgus monkey)的肝微粒体中随时间变化的稳定性。
图2描绘多种本发明化合物在人肝微粒体中随时间变化的稳定性。
图3描绘多种本发明化合物在2D6 SupersomesTM中随时间变化的稳定性。
图4描绘在无奎尼丁(quinidine)共给药存在下，化合物101、右美沙芬以及氘化右啡烷同位素物和右啡烷在猴中的血浆水平。
图5描绘在共给予奎尼丁的猴中，化合物101、右美沙芬以及氘化右啡烷同位素物和右啡烷的血浆水平。
图6描绘在猴中的尿液中化合物101、右美沙芬以及氘化右啡烷同位素物和右啡烷随奎尼丁浓度变化的含量。
具体实施方式
实例
实例1：合成化合物100、101和108
下文描述的各步骤和经编号的中间体是指上述方案1中的相应步骤和中间体。
(+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗啡烷(10b)：向反应器皿中加入(+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗啡烷氢溴酸盐(3.00g，8.5mmol)、NH3的CH3OH溶液(2.0M，8.5mL，17.0mmol)和搅拌棒。在室温下搅拌反应混合物1小时。在旋转蒸发器上浓缩所得物质，然后用CHCl3(50mL)和H2O(50mL)稀释。分离各层，用CHCl3(50mL)萃取水层。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并在旋转蒸发器上浓缩得到2.88g呈白色松软固体的10b。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.12(ddd,J1=24.7,J2=12.6,J3=3.8,1H),1.23-1.43(m,5H),1.49-1.52(m,1H),1.62-1.65(m,1H),1.72(td,J1=12.6,J2=4.9,1H),1.81(dt,J1=12.6,J2=3.3,1H),2.07(td,J1=12.6,J2=3.3,1H),2.33-2.47(m,5H),2.57(dd,J1=18.1,J2=5.5,1H),2.79(dd,J1=5.5,J2=3.3,1H),2.98(d,J=18.1,1H),6.68(dd,J1=8.2,J2=2.7,1H),6.80(d,J=2.7,1H),7.02(d,J=8.8,1H)。
(+)-3-甲氧基-(9α,13α,14α)-吗啡烷(11)：在反应器皿中放入固体10b(6.79g，25.1mmol)以及CHCl3和搅拌棒。加入K2CO3(13.85g，100.2mmol)，且在室温下在N2气氛中搅拌混合物10分钟，随后加入乙酰氯(7.866g，100.2mmol)。在回流条件下搅拌仍在N2气氛中的所得反应混合物历时7小时，然后经硅藻土垫过滤。在旋转蒸发器上浓缩有机滤液，且将所得粗物质溶解于CH3OH中，然后在回流条件下搅拌1小时。在旋转蒸发器上浓缩溶液，然后在真空中干燥得到6.78g呈灰白色固体的11。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.04-1.13(m,1H),1.19-1.29(m,1H),1.37-1.66(m,6H),2.37(d,J＝13.5,2H),2.54(bs,1H),2.80(s,2H),2.95-2.99(m,1H),3.12-3.18(m,2H),3.48(s,1H),3.71(s,3H),6.76(dd,J1=8.3,J2=2.6,1H),6.80(d,J=2.3,1H),7.07(d,J=8.3,1H)。
(+)-17-氨基甲酸乙酯-3-甲氧基-(9α,13α,14α)-吗啡烷(12)：向配备有搅拌棒的反应器皿中加入溶解于CHCl3(100mL)中的11(6.025g，2.48mmol)。加入二异丙基乙胺(DIEA；16.32g，126.3mmol)，且在室温下在氮气中搅拌混合物10分钟，随后加入氯甲酸乙酯(13.094g，76.8mmol)。在回流条件下在氮气中搅拌反应混合物3小时，此时tlc(20%乙酸乙酯/己烷)显示起始物质11完全耗尽。移出有机层，首先用1M HC1洗涤，然后用饱和NaHCO3洗涤。合并各洗涤液的水层，并用50mL CHCl3反萃取。合并反萃取液的有机层与洗涤液的有机层，且经NaSO4干燥合并的有机层。然后过滤有机溶液，在旋转蒸发器上浓缩，然后经由自动快速柱色谱(0-30%乙酸乙酯/己烷)纯化得到5.37g呈透明浅黄色油状物的12。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.06(ddd,J1=25.3,J2=12.6，J3=3.8,1H),1.21-1.39(m,7H),1.45-1.60(m,3H),1.65-1.70(m,2H),2.34-2.37(m,1H),2.54-2.69(m,2H),3.04-3.12(m,1H),3.78(s,3H),3.86(ddd,J1=42.3,J2=13.7,J3=3.8,1H),4.12(q,J＝7.14,2H),4.31(dt,J1=56.6,J2=4.3,1H),6.71(dd,J1=8.8,J2=2.2,1H),6.82(d,J=2.7,1H),7.00(表观三重峰,J=8.2,1H)。
(+)-17-氨基甲酸乙酯-3-羟基-(9α,13α,14α)-吗啡烷(13)：在配备有搅拌棒的反应器皿中，将氨基甲酸酯12(2.43g，7.4mmol)溶解于DCM(20mL)中，且冷却所得溶液到0℃。加入BBr3(9.24g，36.9mmol)，且在N2气氛中在0℃下搅拌反应混合物历时20分钟(此时，20%乙酸乙酯/己烷中的tlc显示反应完成)。在具有搅拌棒的烧杯中放入27%NH4OH于冰中的溶液，且边搅拌边缓慢加入反应混合物。搅拌所得混合物20分钟，然后用4:1CHCl3/CH3OH(200mL)萃取。经Na2SO4干燥有机层，过滤，然后在旋转蒸发器上浓缩。经由自动快速柱色谱(具有1%NH4OH的CH3OH/CHCl3，0-10%)纯化粗物质。在旋转蒸发器上浓缩纯洗提份，得到1.48g呈白色固体的13。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.04-1.12(m,1H),1.22-1.36(m,7H),1.45-1.59(m,3H),1.63-1.67(m,2H),2.30-2.33(m,1H),2.52-2.66(m,2H),3.06(dt,J1=18.4,J2=5.9,1H),3.84(ddd,J1=35.8,J2=13.8,J3=6.1,1H),4.10-4.18(m,2H),4.31(dt,J1=53.9,J2=3.1,1H),6.64(m,1H),6.78(s,1H),6.93(表观三重峰,J=7.8,1H)。
(+)-17-氨基甲酸乙酯-3-d3-甲氧基-(9α,13α,14α)-吗啡烷(14；R1=CD3)：在配备有搅拌棒的反应器皿中，将产物13(1.48g，4.7mmol)溶解于DMF(20mL)中。向这一溶液中加入K2CO3(2.97g，21.5mmol)。在N2气氛中在室温下搅拌混合物10分钟，随后加入CD3I(1.02g，7.0mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物整夜，此时tlc(20%乙酸乙酯/己烷)显示完全反应。用H2O稀释混合物，然后用乙醚(3×30mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在旋转蒸发器上浓缩滤液，得到透明的黄色油状物。经由自动快速柱色谱(0-20%乙酸乙酯/己烷)纯化且在旋转蒸发器上浓缩纯洗提份，得到793mg产物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.01-1.11(m,1H),1.22-1.39(m,7H),1.45-1.59(m,3H),1.62-1.70(m,2H),2.34-2.37(m,1H),2.54-2.69(m,2H),3.04-3.12(m,1H),3.84(ddd,J1=43.2,J2=13.8,J3=4.8,1H),4.09-4.17(m,2H),4.31(dt,J1=56.4,J2=3.4,1H),6.71(dd,J1=8.4,J2=2.5,1H),6.82(d,J＝2.7,1H),7.00(表观三重峰,J=8.2,1H)。
(+)-3-d3-甲氧基-17-d3-甲基-(9α,13α,14α)-吗啡烷(化合物101)：向配备有搅拌棒的反应器皿中加入THF(5mL)和LAD(100mg，2.4mmol)。冷却浆液到0℃，接着加入产物14(R1=CD3，397mg，1.2mmol)于THF(5mL)中的溶液。在N2气氛中搅拌反应混合物2小时，此时tlc(20%乙酸乙酯/己烷)显示反应完成。然后，通过加入七水合硫酸镁直到气体停止逸出来中止混合物的反应。向烧瓶中加入乙醚(25mL)，过滤浆液，且在旋转蒸发器上浓缩有机滤液，得到油状物。经由自动快速柱色谱(具有1%NH4OH的CH3OH/CHCl3，0-10%)纯化粗产物，在旋转蒸发器上浓缩，然后溶解于HBr于二噁烷中的饱和溶液中。搅拌混合物10分钟，在旋转蒸发器上浓缩，然后在真空中干燥3天，得到204mg化合物101。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.08(ddd,J1=25.1,J2=12.6,J3=3.3,1H),1.22-1.32(m,1H),1.35-1.48(m,4H),1.60(dd,J1=39.0,J2=12.6,2H),2.02(dt,J1=13.2,J2=4.0,1H),2.17(d,J＝11.9,1H),2.34(t,J＝13.5,2H),2.75-2.80(m,1H),2.88(dd,J1=18.8,J2=5.3,1H),3.01(d,J＝18.5,1H),3.15(s,1H),6.73(d,J＝8.6,1H),6.81(s,1H),7.05(d,J＝8.6,1H)。HPLC(方法：150mm C18-RP柱-梯度法，5-95%ACN；波长：254nm)：保留时间：6.74min。MS(M+H+):278.4。
(+)-3-d3-甲氧基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗啡烷(化合物100)：向配备有搅拌棒的反应器皿中加入THF(5mL)和LAH(91mg，2.4mmol)。冷却浆液到0℃，接着加入溶解于THF(5mL)中的产物14(R1=CD3，397mg，1.2mmol)。在N2气氛中搅拌反应混合物2小时，此时tlc(20%乙酸乙酯/己烷)显示反应完成。然后，通过加入七水合硫酸镁直到气体停止逸出来中止混合物的反应。向烧瓶中加入乙醚(25mL)，过滤浆液，且在旋转蒸发器上浓缩有机滤液，得到油状物。经由自动快速柱色谱(具有1%NH4OH的CH3OH/CHCl3，0-10%)纯化粗产物，在旋转蒸发器上浓缩，然后溶解于HBr于二噁烷中的饱和溶液中。搅拌混合物10分钟，在旋转蒸发器上浓缩，然后在真空中干燥3天，得到200mg化合物100。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.07-1.16(m,1H),1.22-1.32(m,1H),1.34-1.46(m,4H),1.59(dd,J1=41.0,J2=12.6,2H),1.94(t,J＝12.6,1H),2.06(d,J＝12.9,1H),2.26(t,J＝12.6,1H),2.36(d,J＝13.2,1H),2.53(s,3H),2.67(d,J＝12.2,1H),2.78(dd,J1=18.8,J2=5.0,1H),3.06(d,J＝19.2,2H),6.72(d,J＝8.3,1H),6.81(s,1H),7.05(d,J=8.6,1H)。HPLC(方法：150mm C18-RP柱-梯度法，5-95%ACN；波长：254nm)：保留时间：6.86min。MS(M+H+):275.2。
(+)-3-甲氧基-17-d3-甲基-(9α,13α,14α)-吗啡烷(化合物108)：向配备有搅拌棒的反应器皿中加入THF(2mL)和LAD(99mg，2.4mmol)。冷却浆液到0℃，接着逐步加入溶解于THF(3mL)中的氨基甲酸酯12(195mg，6.0mmol)。在N2气氛中搅拌反应混合物10分钟，此时tlc(20%乙酸乙酯/己烷)显示反应完成。然后，通过加入七水合硫酸镁直到气体停止逸出来中止混合物的反应。用乙醚洗涤所得固体，过滤，且在旋转蒸发器上浓缩有机滤液，得到油状物。经由自动快速柱色谱(具有1%NH4OH的CH3OH/CHCl3，90%)纯化粗产物，在旋转蒸发器上浓缩，然后溶解于HBr于二噁烷中的饱和溶液中。搅拌混合物10分钟，然后在旋转蒸发器上浓缩得到74mg产物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ0.96(ddd,J1=25.4,J2=12.7,J3=3.9,1H),1.08-1.18(m,1H),1.24-1.36(m,2H),1.43-1.52(m,3H),1.62(d,J＝12.7,1H),1.78(td,J1=13.7,J2=4.4,1H),1.96(d,J＝12.2,1H),2.41-2.47(m,2H),2.97(dd,J1=19.5,J2=5.9,1H),3.10-3.18(m,2H),3.60-3.63(m,1H),3.73(s,3H),6.81-6.84(m,2H),7.13(d,J=9.3,1H),9.60(bs,1H)。HPLC(方法：150mm C18-RP柱-梯度法，5-95%ACN；波长：280nm)：保留时间：6.91min。MS (M+H+):275.7。
实例2：微粒体测定
先前已在以下参考文献中描述某些体外(invitro)肝代谢研究，各参考文献以全文引用的方式并入本文中：阿巴赫(Obach,RS)药物代谢和排泄(Drug Metab Disp)1999,27:1350；休斯敦(Houston,JB)等人,药物代谢综述(Drug Metab Rev)1997,29:891；休斯敦(Houston,JB)生物化学药理学(Biochem Pharmacol)1994,47:1469；岩坪(Iwatsubo,T)等人,药理学与治疗学(Pharmacol Ther)1997,73:147；和拉维(Lave,T)等人,药学研究(Pharm Res)1997,14:152。
本研究的目的在于确定测试化合物在混合人类和黑猩猩肝微粒体培育(pooledhuman and chimpanzee liver microsomal incubation)中的代谢稳定性。使用HPLC-MS(或MS/MS)检测来分析暴露于混合人类或黑猩猩肝微粒体中的测试化合物样品。为确定代谢稳定性，使用多反应监测(MRM)来测量测试化合物的消失。
实验程序：从艾克斯诺技术公司(XenoTech,LLC)(堪萨斯州雷内克萨(Lenexa,KS))获得人肝和食蟹猴肝微粒体。如下制备培育混合物：
反应混合物组成
 肝微粒体   0.5、1.0或2.0mg/mL
 NADPH   1mM
 磷酸钾，pH 7.4   100mM
 氯化镁   10mM
 测试化合物(右美沙芬、化合物100、化合物101、化合物108)   0.10、0.25、1μM
测试化合物与肝微粒体的培育：制备去除辅因子的反应混合物。在37℃下在振荡水浴中培育反应混合物(无辅因子)的等分试样历时3分钟。制备反应混合物的另一等分试样作为阴性对照。向反应混合物与阴性对照中加入测试化合物，最终浓度为0.10、0.25或1μM。通过加入纯净有机溶剂(plain organic solvent)(不加入测试化合物)来制备反应混合物的等分试样，作为空白对照。加入辅因子(阴性对照中不添加)来开始反应，然后在37℃下在振荡水浴中培育。在多个时间点一式三份抽取等分试样(200μL)，且与800μL冰冷50/50乙腈/dH2O合并以终止反应。阳性对照睾酮(testosterone)和普萘洛尔(propranolol)以及右美沙芬各自在独立反应中与测试化合物同时操作。
所有样品都使用LC-MS(或MS/MS)进行分析。对于代谢稳定性，使用LC-MRM-MS/MS方法。对于食蟹猴肝微粒体中的测试，使用1μM的各化合物的最终浓度和0.5mg/mL的微粒体最终浓度。图1显示在猴肝微粒体中，化合物100和化合物101具有高于右美沙芬的稳定性。化合物108在猴肝微粒体中的稳定性与右美沙芬的稳定性类似。
使用人肝微粒体获得类似的结果。图2显示在培育30分钟后或在各化合物为0.25μM且人肝微粒体为2mg/mL时，约45%的化合物101和42%的化合物100仍保持不变。相比之下，在相同时间段后，仅约33%的右美沙芬仍保持不变。化合物108显示与右美沙芬类似的稳定性。
在人肝微粒体中，即使在低(0.1μM)浓度的化合物下，化合物100和101相比于右美沙芬的相对稳定性仍相同(数据未图示)。人肝微粒体浓度降低会减慢所有测试化合物的代谢。暴露于0.5mg/mL中30分钟后，约75%的化合物101和71%的化合物100仍保持不变。右美沙芬显示较高的不稳定性，其中在培育30分钟后，仅约65%剩余。
实例3：CYP2D6 SUPERSOMESTM中的代谢稳定性的评估
人类CYP2D6+P450还原酶SUPERSOMESTM是从吉泰斯特(GenTest)(美国马萨诸塞州沃本(Woburn,MA,USA))购得。在37℃下，一式三份培育1.0mL于100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中含有25皮摩尔SUPERSOMESTM、2.0mM NADPH、3.0mM MgCl和0.1μM各式I化合物(化合物100、101和108)的反应混合物。阳性对照含有0.1μM右美沙芬来代替式I化合物。阴性对照使用从吉泰斯特公司(GenTest)(美国马萨诸塞州沃本(Woburn,MA,USA))购得的对照昆虫细胞胞液(缺乏任何人类代谢酶的昆虫细胞微粒体)。在0、2、5、7、12、20和30分钟时从各样品中移出等分试样(50μL)并放入多孔板的各孔中，且向各孔中加入50μL冰冷乙腈和3μM氟哌啶醇(作为内标物)来终止反应。
然后，将含有所移出的等分试样的板放在-20℃冷冻箱中，历时15分钟使其冷却。冷却后，向板的所有孔中都加入100μL去离子水。然后在离心机中使板在3000rpm下旋转10分钟。然后移出一部分上清液(100μL)，放入新板中并使用质谱进行分析。
图3显示Supersomes实验的结果。化合物100和101的代谢稳定性再次比右美沙芬或化合物108高得多。在与2D6SupersomesTM一起培育30分钟后，约47%的化合物101和40%的化合物100仍保持不变。相比之下，在20分钟时间点时，无法检测到完整的右美沙芬。
所有上述结果都表明，本发明化合物中的R1位置处存在氘会赋予所述化合物比右美沙芬高的代谢稳定性。
实例4：测试物品C20148和C10003与奎尼丁组合经口投与后在食蟹猴中的药物动力学评估
目的-本研究的目的在于在以组合形式经口投与测试物品后的各时间点，从食蟹猴采集血浆样品。使用所述样品，利用LC/MS/MS来测定血浆药物水平，从而估算药物动力学参数。本研究是根据上海美迪西生物医药有限公司(Shanghai Medicilon Inc.)的标准操作程序(SOP)来执行。发起人提供测试化合物和内标化合物。
动物管理-所使用的动物是食蟹猴，处理开始时的年龄为3-4岁，且重4-6千克。
环境和驯化-设定动物室的环境控制为维持23±2℃的温度、50-70%的湿度和12小时亮/12小时暗循环。根据需要，暂时中断12小时暗循环来调节研究程序。在投与最初剂量之前，预先使动物适应研究程序。
食物和水-在整个研究生命期(in-life portion)，提供SL-M1(上海诗林生物技术公司(Shanghai Shilin Biotech Incorporation))供任意取食。水可任意取食。食物或水中无干扰本研究的已知污染物。
动物选择和禁食-基于总体健康和对笼的适应性，选择待用于测试的动物。经口投药组(oral arm)禁食整夜。
合理化-使用常见哺乳类实验室动物(诸如小鼠、大鼠、狗和猴)进行研究是必不可少的，且所述研究按常规用于评估新的化学实体的药物动力学特征。各组中的动物数目是评估测试动物之间的变化性所需的最小数目。
实验设计-本研究中使用4只食蟹猴。
a“Dex”意指右美沙芬。
*各测试物品都将以浓度为2mg/mL溶解且以1mg/kg给药。
**调配物将由D5W中的10%异山梨醇二甲基醚(dimethyl isosorbide)、15%乙醇、35%丙二醇(v:v:v)组成。
给药制剂和投药-将化合物101和右美沙芬各自溶解于水中达2mg/mL。1:1混合这两者得到各化合物的浓度为1mg/mL，由此制备组合剂量。利用HPLC再次确定给药溶液中各化合物的浓度。在DMI:EtOH:PG:水(10:15:35:40，v/v/v/v)中制备3mg/mL的奎尼丁，且分开给药。以12小时间隔，每日两次经口给予所述剂量。右美沙芬/化合物100混合物的给药体积是1mL/kg。基于各动物所获得的剂量，确定奎尼丁的给药体积。基于个体体重，确定各测试动物的剂量体积。每个投药日都称体重并记录。
血样采集-经口投与最后剂量(剂量11)后第6天，进行采血。在0.25、0.5、1、1.5、2、3.5、6和8小时，经由股静脉采血(约1mL)，保存于含有肝素钠抗凝血剂的试管中。离心分离血浆且在分析之前贮存于-20℃下。
尿样采集-在第5天的两个剂量之间(剂量9与10之间的12小时)，采集尿样于板中并以体积定量。采集后，尿样贮存于-20℃下，然后运回给客户。
可接受的时间范围-在第1小时之前的时间点的10%内和1小时后的时间点±5分钟内采集各时间点的血样。
样品处理和贮存-在离心获得血浆样品之前，贮存血液于冰上或约5℃下。采血后30分钟内进行离心，从而收集血浆(最大体积)。在分析之前，贮存血浆样品于干冰上或约-20℃下。
临死前的观察-在给药期间和采血时，观察动物的任何临床上相关的异常，包括例如食物消耗、体重、注射位置(injection postion)、活动性或粪便和尿液。
样品分析-血浆样品分析是由美迪西(Medicilon)/MPI公司的生物分析小组(Bioanalytical Group)执行。使用高效液相色谱/质谱(HPLC/MS/MS API 3000)方法来确定血浆中和尿液中两种母体化合物(右美沙芬和化合物100)和两种代谢产物(右啡烷和右啡烷-D3)的浓度。如果样品浓度超出校准标准曲线的ULOQ，那么使用食蟹猴血浆空白进行稀释。使用ABI公司的Analyst 1.4软件来创建数据采集和控制系统。
结果概述于图4、图5和图6中。图4描绘与无奎尼丁共投与下的右美沙芬和右啡烷相比，化合物101和氘化右啡烷的血浆水平。图4显示当以相同剂量(4mg)向猴投与化合物101和右美沙芬时，与右美沙芬相比，观察到较高的化合物101的血浆浓度水平。图4还显示相对于右美沙芬代谢为右啡烷，化合物101较少代谢为氘化右啡烷同位素物。如本申请案的背景技术章节中所指示，右美沙芬的滥用潜力更确切说来可归于右啡烷，且人类中右美沙芬代谢的滥用潜力可归于右美沙芬。因此，图4表明本发明化合物可能适用于减少右美沙芬同位素物代谢为右啡烷同位素物，且因此适用于降低所述化合物的滥用潜力。
图5概述共给药数据。结果指示当化合物101和右美沙芬各与等量的奎尼丁共投与时，化合物101血浆水平大于右美沙芬血浆水平。增加奎尼丁剂量的相对作用对化合物101血浆水平的影响大于其对右美沙芬的影响。
图6描绘在猴中的尿液中化合物101和右美沙芬以及氘化右啡烷同位素物和右啡烷随奎尼丁浓度变化的含量。化合物101和右美沙芬含量受奎尼丁浓度增加影响。在相同奎尼丁浓度下，尿液中的化合物101多于右美沙芬。奎尼丁浓度还影响尿液中代谢产物的含量。数据指示在既定奎尼丁浓度下，尿液中的氘化右啡烷同位素物少于右啡烷。
实例5：测量化合物与NMDA(PCP)和σ-1受体的结合的放射性配体测定数据
根据以下参考文献(其内容并入本文中)，由美迪生药业研究有限公司(MDS PharmaServices)进行测定：西格尔(Siegel BW),斯里克里施娜(Sreekrishna K)和拜伦(BaronBM)(1996),放射性标记的甘氨酸位点拮抗剂[3H]MDS105,519与同聚肽NMDA-NR1a受体的结合(Binding of the radiolabeled glycine site antagonist[3H]MDS 105,519tohomomeric NMDA-NR1a receptors).欧洲药理学杂志(Eur J Pharmacol.)312(3):357-365；戈德曼(Goldman ME),雅各布森(Jacobson AE),莱斯(Rice KC)和保罗(Paul SM)(1985),大鼠大脑皮质中[.H]苯环利定和(+)-[.H]SKF-10047结合位点的分化(Differentiation of[.H]phencyclidine and(+)-[.H]SKF-10047 binding sites in ratcerebral cortex).欧洲生化学会联合会快报(FEBS Lett.)190:333-336；加纳帕蒂(Ganapathy ME),帕萨德(Prasad PD),黄(Huang W),赛斯(Seth P),莱巴赫(LeibachFH)和加纳帕蒂(Ganapathy V)(1999),Jurkat人类T淋巴细胞系中s-受体的分子和配体结合表征(Molecular and ligand-binding characterization of the s-receptor in the Jurkathuman T lymphocyte cell line.)药理学与实验治疗学杂志(J Pharmacol Exp Ther.)289:251-260。
测定方法：
谷氨酸、NMDA、甘氨酸
来源：                            威斯达(Wistar)大鼠大脑皮质
配体：                            0.33nM[3H]MDL-105519
媒剂：                            1%DMSO
培育时间/温度：                   4C下，30分钟
培育缓冲液：                      50mM HEPES，pH 7.7
非特异性配体：                    10μM MDL-105519
KD：                              6nM*
BMAX：                            每毫克蛋白质3.7皮摩尔*
特异性结合：                      85%*
定量方法：                        放射性配体结合
显著性标准(Significance Criteria)：≥50%的最大刺激或抑制
谷氨酸、NMDA、苯环利定(Phencyclidine)
来源：         威斯达大鼠大脑皮质
配体：         4nM[3H]TCP
媒剂：         1%DMSO
培育时间/温度：25C下，45分钟
培育缓冲液：   10mM Tris-HCl，pH 7.4
非特异性配体： 1μM地卓西平(Dizolcipine)((+)-MK-801)
KD：           8.4nM*
BMAX：         每毫克蛋白质0.78皮摩尔*
特异性结合：   94%*
定量方法：     放射性配体结合
显著性标准：   ≥50%的最大刺激或抑制
Sigmaσ1
来源：            人类Jurkat细胞
配体：            8nM[3H]氟哌啶醇
媒剂：            1%DMSO
培育时间/温度：   25℃下，4小时
培育缓冲液：      5mM磷酸钾，pH 7.5
非特异性配体：    10μM氟哌啶醇
KD：              5.8nM*
BMAX：            每毫克蛋白质0.71皮摩尔*
特异性结合：      80%*
定量方法：        放射性配体结合
显著性标准：      ≥50%的最大刺激或抑制
*历史值
结果
化合物101与右美沙芬相比的结合结果概述于下表中。
  右美沙芬   化合物101
 NMDA(PCP)   2.79±0.39uM   3.46±0.34uM
 Sigmaσ1   3.55±0.19uM   2.02±0.24uM
据信无需进一步说明，所属领域的一般技术人员就可使用前述说明和说明性实例来制备和利用本发明化合物，并实施所主张的方法。应了解，以上论述和实例仅提供某些优选实施例的详细描述。所属领域的一般技术人员将显而易见，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可进行各种修改和产生各种等价物。以上论述或引用的所有专利、期刊文章和其它文献都以引用的方式并入本文中。

Claims (9)

1.一种组合物，包括医药学上可接受的载剂和式I化合物：
或其医药学上可接受的盐，其中：
R1为CD3；且
R2为CH3；以及
其中任何未指定为氘的原子都是以其天然同位素丰度存在。
2.一种组合物，其包含如权利要求1中的所述化合物或其医药学上可接受的盐以及选自奎尼丁(quinidine)、硫酸奎尼丁(quinidine sulfate)、羟考酮(oxycodone)和加巴喷丁(gabapentin)的第二治疗剂。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述第二治疗剂是硫酸奎尼丁。
4.根据权利要求2或3所述的组合物，其中式I化合物或其医药学上可接受的盐的剂量为10-60mg，以及奎尼丁的剂量为2.5-30mg。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中在式I化合物或其医药学上可接受的盐中，R1是CD3且R2是CH3。
6.一种根据权利要求1所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默病或局部缺血事件。
7.一种根据权利要求1所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制：(i)神经递质活化脑中受体；(ii)多巴胺(dopamine)和血清素的摄取；或(iii)N-甲基-D-天冬氨酸受体。
8.一种根据权利要求1所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于活化σ1受体或σ2受体。
9.一种根据权利要求1所述的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制：(i)α3β4烟碱受体；(ii)谷氨酸受体；(iii)多巴胺受体；或(iv)血清素受体。
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