JP5968953B2 - モルフィナン化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、35 U.S.C. §119のもとで、米国仮特許出願Nos.60/9
15,130、2007年5月1日出願;60/916,662、2007年5月8日出
願;および60/976,004、2007年9月28日出願に基づく優先権を主張し、
それらの内容全体をすべて本明細書に援用する。
塩類、溶媒和物、および水和物に関する。本発明は、本発明化合物を含む組成物、ならび
にNMDAアンタゴニスト活性をも備えたσ1受容体アゴニストの投与によって有益に処
置される疾患および状態を処置する方法におけるそれらの組成物の使用をも提供する。
(+)−3−メトキシ−17−メチル−(9α,13α,14α)−モルフィナンによっ
ても知られているデキストロメトルファンは、臭化水素酸デキストロメトルファンおよび
硫酸キニジンを含む製剤の形でZenvi(登録商標)およびNeurodex(登録商
標)として市販されている。
メチル−D−アスパラギン酸(NDMA)アンタゴニスト、およびα3β4ニコチン酸受
容体アンタゴニストでもある。デキストロメトルファンは、グルタミン酸などの神経伝達
物質が脳内の受容体を活性化するのを阻害する。ドーパミンおよびセロトニンの取込みも
阻害される。
攣を伴う対象についての第I相臨床試験およびレット症候群(Rett Syndrom
e)の処置についての第III相臨床試験中である(http://www. clinicaltrials.gov)。
デキストロメトルファンは、他の薬物と共に、過敏性腸症候群を伴う対象において疼痛処
置機序を解明する第II相臨床試験が行われている(http://www.clinicaltrials.gov/)。
デキストロメトルファンは、メタドン維持対象における痛覚過敏の処置のための第I相臨
床試験中でもある(http://www.clinicaltrials.gov/)。
病性神経障害性疼痛の処置のための第III相臨床試験中である(http://www.clinicaltr
ials.gov)。この薬物組合わせは、アルツハイマー病、卒中、パーキンソン病および外傷
性脳傷害を伴う対象において、不随意情動発現障害(IEED)(偽性延髄性情動(ps
eudobulbar affect)としても知られる)の処置ための第III相臨床
試験中でもある(http://www.clinicaltrials.gov)。
して、一次代謝産物であるデキストロルファンおよび3−メトキシ−モルフィナンを形成
する;これらは両方ともさらにそれぞれN−および0−脱メチルされて、3−ヒドロキシ
−モルフィナンになる。これら3種類の代謝産物は療法活性であると考えられる。主要な
代謝触媒はシトクロムP450酵素2D6(CPY2D6)であり、これはデキストロメ
トルファンおよび3−メトキシモルフィナンのO−脱メチル反応に関与する。デキストロ
メトルファンおよびデキストロルファンのN−脱メチルは、関連のCPY3Aファミリー
の酵素により触媒される。デキストロルファンおよび3−ヒドロキシモルフィナンのコン
ジュゲートを、摂取して数時間以内にヒトの血漿および尿中に検出できる。
いる。デキストロメトルファンに起因するPCP様作用はデキストロルファンによってよ
り確実に発生し、したがってヒトにおける中毒潜在性はデキストロメトルファンが代謝さ
れてデキストロルファンになることに起因する可能性がある(Miller, SC et al., Addict
Biol, 2005, 10(4): 325-7., Nicholson, KL et al., Psychopharmacology (Berl), 199
9 Sep 1, 146(1): 49-59., Pender, ES et al., Pediatr Emerg Care, 1991, 7: 163-7)
。デキストロメトルファンの向精神作用に関する1研究により、高メタボライザー(ex
tensive metabolizer)(EM)には低メタボライザー(poor
metabolizer)(PM)と比較してより高い中毒が報告されることが見いださ
れ、これはデキストロルファンがデキストロメトルファン中毒潜在性に関与することの証
拠を提供する(Zawertailo LA, et al., J Clin Psychopharmacol, 1998 Aug, 18(4): 332
-7)。
な代謝経路はCYP2D6を必要とするので、したがってCYP2D6欠損対象において
その活性低下ははるかに長い作用持続時間およびより大きな薬物作用を生じる。内因性の
機能欠損のほか、ある種の薬剤、たとえば抗うつ薬は、CYP2D6の阻害効力をもつ物
質である。ある人々においてはデキストロメトルファンは代謝がより遅いため、特に他の
薬剤(1以上)と組み合わせた場合に重篤な有害事象をもたらす可能性がある。
るが、望ましくない副作用が発生または持続する可能性もある。推奨量のデキストロメト
ルファン療法における望ましくない副作用には、吐き気、食欲不振、下痢、傾眠、めまい
およびインポテンスが含まれる。
他の有益性、たとえば副作用の減少をも備えた化合物を提供すること、さらにそれの薬理
学的有効寿命を延長し、対象のコンプライアンスを高め、かつ潜在的に集団薬物動態変動
性を低下させ、および/またはそれの危険な薬物−薬物相互作用の潜在性を低下させ、ま
たはデキストロルファンなどの代謝産物の形成によるデキストロメトルファン中毒の可能
性を低下させることが望ましい。
用語“改善する”および“処置する”は互換性をもって用いられ、治療処置および/ま
たは予防処置を含む。両用語とも、疾患(たとえば本明細書に記載する疾患または障害)
の発現または進行を低下、抑制、軽減、減少、制止、または安定化することを意味する。
の状態または障害を意味する。
isotopic abundance)に若干の変動が生じることは認識されるであろ
う。したがって、デキストロメトルファンの製品は本来、少量のジュウテリウム化された
および/または13Cを含有するアイソトポログを含むであろう。この変動性にもかかわ
らず、自然界に存在する安定な水素および炭素の同位体の濃度は、本発明化合物の安定同
位体置換度と比較してわずかであり、実質的ではない。たとえばWada E et al, Seikagak
u 1994, 66:15; Ganes LZ et al, Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol 1998, 1
19:725を参照。本発明化合物において、特定の位置がジュウテリウムを含むと指定された
場合、その位置におけるジュウテリウムの存在率は自然界でのジュウテリウム存在率であ
る0.015%より実質的に大きいと理解される。ジュウテリウムを含むと指定した位置
は、その化合物中のジュウテリウムと指定した各原子において少なくとも3000の最小
同位体富化係数(45%のジュウテリウム含有率)をもつ。
factor)”は、その同位体存在率と自然界でのその特定同位体の存在率との比を
意味する。
の同位体富化係数をもつ:少なくとも3500(指定したジュウテリウム原子それぞれに
ついて52.5%のジュウテリウム含有率)、少なくとも4000(60%のジュウテリ
ウム含有率)、少なくとも4500(67.5%のジュウテリウム含有率)、少なくとも
5000(75%のジュウテリウム含有率)、少なくとも5500(82.5%のジュウ
テリウム含有率)、少なくとも6000(90%のジュウテリウム含有率)、少なくとも
6333.3(95%のジュウテリウム含有率)、少なくとも6466.7(97%のジ
ュウテリウム含有率)、少なくとも6600(99%のジュウテリウム含有率)、または
少なくとも6633.3(99.5%のジュウテリウム含有率)。
の安定な同位体のいずれかを表わすものとする。別途記載しない限り、ある位置を“H”
または“水素”と具体的に指定した場合、その位置は自然界に存在する同位体組成の水素
をもつと理解される。
体組成(たとえばH対D)以外は本発明の特定の化合物と同じ化学構造および化学式をも
つ種を表わす。したがって、アイソトポログはその同位体組成において本発明の特定化合
物と異なる。
も含むものとする。
は塩基とこの化合物の酸性基、たとえばカルボキシル官能基との間で形成される。他の態
様によれば、この化合物は医薬的に許容できる酸付加塩である。
ヒトその他の哺乳動物の組織と接触させて使用するのに適切であって、過度の毒性、刺激
、アレルギー反応などを生じない成分を表わし、妥当な損益比に対応する。“医薬的に許
容できる塩”は、レシピエントに投与した際に直接または間接的に本発明化合物を供給で
きるいずれかの無毒性塩を意味する。“医薬的に許容できる対イオン”は、塩のイオン部
分であって、レシピエントに投与した際にその塩から遊離した場合に有毒でないものであ
る。
ば二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸、
たとえばパラ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸(bitartar
ic acid)、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グ
ルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸
、安息香酸および酢酸、ならびに関連する無機酸および有機酸が含まれる。したがって、
そのような医薬的に許容できる塩類には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、
亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸
塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩
、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、ブチン−1,4−ジ酸塩、ヘキシン−1,6−ジ酸塩、安息香酸塩、クロロ
安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ
安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェ
ニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒド
ロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパ
ンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、マン
デル酸塩、および他の塩類が含まれる。1態様において、医薬的に許容できる酸付加塩に
は、鉱酸、たとえば塩酸および臭化水素酸により形成されるもの、特に有機酸、たとえば
マレイン酸により形成される塩が含まれる。
たは非化学量論的量の水をさらに含有する化合物を意味する。
または非化学量論的量の溶媒、たとえば水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロ
ロメタン、2−プロパノールなどをさらに含有する化合物を意味する。
として、不斉炭素原子を含有する場合がある。そのため、本発明化合物は個々の鏡像異性
体、または2種類の鏡像異性体の混合物として存在する可能性がある。したがって本発明
化合物には、ラセミ混合物、および可能性のある他の立体異性体を実質的に含まない個々
の立体異性体それぞれが、共に含まれるであろう。本明細書中で用いる用語“他の立体異
性体を実質的に含まない”は、25%未満の他の立体異性体、好ましくは10%未満の他
の立体異性体、より好ましくは5%未満の他の立体異性体、最も好ましくは2%未満の他
の立体異性体、すなわち“X”%未満の他の立体異性体(ここでXは0〜100の数値で
ある)が存在することを意味する。特定の化合物について個々の鏡像異性体を入手または
合成する方法は当技術分野で周知であり、最終化合物または出発物質もしくは中間体に対
して実用可能なものとして適用できる。
定性をもち、かつ本明細書に詳述する目的(たとえば療法用製剤中への配合、療法用化合
物の製造に使用するための中間体、単離または貯蔵できる中間化合物、療法薬に応答性で
ある疾患または状態の処置)に有用であるのに十分な期間その化合物の統合性を維持する
化合物を表わす。
あるいは具体的に表記する場合がある(たとえばR1またはR2)。別途指示しない限り
、可変基を全般的に表記した場合、それはその可変基のすべての具体的態様を含むものと
する。
本発明は、式Iの化合物を提供し、これにはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物お
よび水和物が含まれる:
R1は、CH3、CH2D、CHD2、CD3、CHF2、およびCF3から選択され
;
R2は、CH3、CH2D、CHD2、およびCD3から選択される。
ある態様において、R1がCH3である場合はR2はCH3またはCD3ではない。他の
態様において、R1がCD3である場合はR2はCH3ではない。
選択される。他の態様において、R1はCH2D、CHD2、およびCD3から選択され
る。さらに他の態様において、R1はCD3である。他の態様において、R1はCF3で
ある。さらに他の態様において、R1はCHF2である。
R2はCH3である。他の態様において、R2はCD3である。
いない原子はいずれもそれの自然界での同位体存在率で存在する。
化合物は、存在する式Iの化合物のアイソトポログの全量の少なくとも50重量%(たと
えば少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、9
5%、97%、98%、98.5%、99%、99.5%または99.9%)の純度で存
在する。したがって、ある態様において、式Iの化合物を含む組成物は本発明化合物のア
イソトポログが分布したものを含むことができ、ただし少なくとも50重量%のアイソト
ポログはそこに挙げた化合物である。
物のその指定位置(1以上)において少なくとも45%(たとえば少なくとも52.5%
、少なくとも60%、少なくとも67.5%、少なくとも75%、少なくとも82.5%
、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%、または
少なくとも99.5%)の最小ジュウテリウム含有率をもつ。したがって、ある態様にお
いて、式Iの化合物を含む組成物は本発明化合物のアイソトポログが分布したものを含む
ことができ、ただし少なくとも45重量%のアイソトポログはその指定位置(1以上)に
Dを含む。
ない”;たとえば、50%未満、25%未満、10%未満、5%未満、2%未満、1%未
満、または0.5%未満のアイソトポログが存在する。
体は、たとえばKim HC et al., Bioorg Med Chem Lett 2001, 11:1651、およびNewman AH
et al., J Med Chem 1992, 35:4135に示されている。
薬および/または中間体を用いて本明細書に記載する化合物を合成することにより、ある
いは同位体原子を化学構造に導入するための当技術分野で既知の標準的な合成プロトコル
により実施できる。
式Iの化合物を合成するための好都合な方法は、デキストロメトルファンの製造に用い
る合成法において、適切なジュウテリウム化された中間体および試薬を代わりに用いる。
式Iの化合物は、下記に示す既知の中間体X、XIおよびXIIのいずれか1つから、お
よび既知の方法で容易に入手できる関連中間体から製造できる。
HBr塩10をNH4OHで処理した後、N−脱メチルして11を得る。このアミン11
をクロロギ酸エチルによりアシル化するとカルバメート12が得られ、次いでこれをBB
r3によりO−脱メチルしてアルコール13を得る。化合物13を塩基の存在下で、適宜
ジュウテリウム化されたヨードメタンにより処理するとエーテル14が得られ、これをジ
ュウテリウム化アルミニウムリチウム(LAD)により還元してR2=CD3である式I
の化合物を得るか、あるいは水素化アルミニウムリチウム(LAH)により還元してR2
=CH3である式Iの化合物を得る。R1=CH3である式Iの化合物を得るためには、
カルバメート12を直接にLADで処理して、R2がCD3である化合物を製造する。
、R1−アルキル化剤、たとえばハロゲン化アルキル(たとえば、ヨード−R1)を用い
る適切なフェノール中間体のO−アルキル化により導入できる。種々のR2基(式Iに定
めたもの)は、当技術分野で一般に知られている方法に従って、R2−アルキル化剤、た
とえばハロゲン化アルキル(たとえば、ヨード−R2)を用いる適切なフェノール中間体
のN−アルキル化により、またはジュウテリウム化試薬、たとえばジュウテロボランを用
いるN−ホルミル基の還元により導入できる。
ームの化学構造は、同一の可変基名(すなわち、R1またはR2)で示すか否かによらず
、本明細書中の化学式の対応する位置の化学基の定義(部分、原子など)と同等に定めた
可変基を示す。ある化合物構造中の化学基が他の化合物の合成に用いるのに適するかは当
業者の知識の範囲内である。
びそれらの合成前駆物質を合成するための他の方法は、当業者の手段の範囲内にある。利
用できる化合物の合成に有用な合成化学変換および基の保護方法(保護および脱保護)は
当技術分野で既知であり、たとえば下記に記載のものが含まれる:Larock R, Comprehens
ive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene TW et al., Protective
Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser L et a
l., Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (19
94);およびPaquette L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John
Wiley and Sons (1995)、ならびにその後続版。
ものだけである。
本発明は、発熱物質を含まない組成物であって、有効量の式I(たとえば、本明細書中
のいずれかの式を含む)の化合物、またはその化合物の医薬的に許容できる塩、溶媒和物
もしくは水和物;および許容できるキャリヤーを含む組成物をも提供する。好ましくは、
本発明の組成物は医薬用として配合され(“医薬組成物”)、その際、キャリヤーは医薬
的に許容できるキャリヤーである。キャリヤー(1以上)は、配合物の他の成分と適合性
であり、かつ医薬的に許容できるキャリヤーの場合には医薬中に使用する量でレシピエン
トに対して有害でないという意味で、“許容できる”。
ルには下記のものが含まれるが、これらに限定されない:イオン交換体、アルミナ、ステ
アリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、たとえばヒト血清アルブミン、緩衝
剤、たとえばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の
部分グリセリド混合物、水、塩類または電解質、たとえば硫酸カリウム、リン酸水素二ナ
トリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マ
グネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキ
シプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂。
技術分野で周知の方法によって高めることができる。1方法には、配合物中に脂質賦形剤
を使用することが含まれる。参照:“Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the B
ioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Scien
ces)”, David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007;および“Role of Lipid Excip
ients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biolo
gical Examples”, Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006。
によりポロキサマー(poloxamer)、たとえばLUTROL(商標)およびPL
URONIC(商標)(BASF Corporation)、またはエチレンオキシド
とプロピレンオキシドのブロックコポリマーと配合して使用することである。参照:米国
特許7,014,866;ならびに米国特許出願公報2006/0094744および2
006/0079502。
非経口(皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む)投与に適切なものが含まれる。ある態
様において、本明細書中の式の化合物を経皮投与する(たとえば経皮パッチまたはイオン
トフォレーゼ法)。他の配合物は、単位剤形、たとえば錠剤、持続放出カプセル剤で、お
よびリポソーム中において提供するのが好都合であり、医薬の技術分野で周知であるいず
れかの方法により製造できる。たとえばRemington’s Pharmaceutical Sciences, Mack P
ublishing Company, ペンシルベニア州フィラデルフィア(17th ed. 1985)を参照。
ーなどの成分と混和する工程を含む。一般に組成物は、有効成分を、液体キャリヤー、リ
ポソームもしくは微細に分割した固体キャリヤー、または両方と均一かつ密に混和し、次
いで必要ならば生成物を造形することにより製造される。
、それぞれ予め定めた量の有効成分を含有する個別の単位、たとえばカプセル剤、サッシ
ェもしくは錠剤;散剤もしくは顆粒剤;水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸
濁液剤;水中油型の乳濁液剤;油中水型の乳濁液剤;充填リポソーム;またはボーラスな
どとして提供できる。軟ゼラチンカプセルはそのような懸濁液を収容するのに使用でき、
これにより化合物の吸収速度を有益に高めることができる。
ンが含まれる。滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムも一般に添加される。カプセ
ル剤形での経口投与について、有用な希釈剤には乳糖および乾燥トウモロコシデンプンが
含まれる。水性懸濁液剤を経口投与する場合、有効成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合
わせる。所望により、ある種の甘味剤および/または着香剤および/または着色剤を添加
してもよい。
トラガントゴム中に成分を含むロゼンジ剤;ならびに不活性基剤、たとえばゼラチンおよ
びグリセリン、またはショ糖およびアラビアゴム中に有効成分を含むパステル剤(pss
tille)が含まれる。
酸化防止剤、緩衝剤、制菌薬、および配合物を意図する対象の血液と等張にする溶質を含
有することができ;ならびに水性および非水性の無菌懸濁液剤が含まれ、これらは懸濁化
剤および増粘剤を含有することができる。配合物を1回量または多数回量の容器、たとえ
ば密封したアンプルおよびバイアルに入れて提供することができ、また使用直前に無菌液
体キャリヤー、たとえば注射用水を添加するだけでよい凍結乾燥(freeze dri
ed(lyophilized))状態で貯蔵することができる。即時調合型の注射用の
液剤および懸濁液剤は無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製できる。
。この懸濁液剤は、当技術分野で既知の方法に従って適切な分散剤または湿潤剤(たとえ
ばTween 80)および懸濁化剤を用いて配合できる。無菌注射用製剤は、非経口用
として許容できる無毒性の希釈剤または溶剤中における無菌の注射用液剤または懸濁液剤
、たとえば1,3−ブタンジオール中における液剤であってもよい。使用可能な許容でき
るビヒクルおよび溶剤には、マンニトール、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶
液が含まれる。さらに、無菌の固定油が溶剤または懸濁媒質として一般的に用いられる。
この目的には、合成モノ−またはジグリセリドを含めたいかなる銘柄の固定油も使用でき
る。脂肪酸、たとえばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注射用製剤の調製に有
用である;医薬的に許容できる天然油、たとえばオリーブ油またはヒマシ油、特にそれら
のポリオキシエチル化形のものも同様である。これらの油性の液剤または懸濁液剤は、長
鎖アルコール系の希釈剤または分散剤を含有してもよい。
は、本発明化合物を、室温では固体であるが直腸温度では液体であるため直腸内で融解し
て有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製できる。そのよう
な物質にはカカオ脂、密ろうおよびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定
されない。
ような組成物は医薬配合技術分野で周知の方法に従って調製でき、生理食塩水中の液剤と
して、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収
促進剤、フルオロカーボン、および/または当技術分野で既知である他の可溶化剤もしく
は分散剤を用いて調製できる。たとえば、Rabinowitz JD and Zaffaroni AC、米国特許6
,803,031、Alexza Molecular Delivery Corporationに譲渡、を参照。
る領域または臓器に関係する場合に特に有用である。皮膚に限定した局所投与のためには
、キャリヤーに懸濁または溶解した有効成分を含有する適切な軟膏剤として医薬組成物を
配合すべきである。本発明化合物を局所投与するためのキャリヤーには鉱油、流動パラフ
ィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
化合物、乳化用ろう、および水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、キャリ
ヤーに懸濁または溶解した有効化合物を含有する適切なローション剤またはクリーム剤と
して医薬組成物を配合することができる。適切なキャリヤーには鉱油、ソルビタンモノス
テアレート、ポリソルベート(polysorbate)60、セチルエステルろう、セ
テアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含ま
れるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物は、直腸坐剤配合物により、または
適切な浣腸配合物中において、下部腸管に局所適用することもできる。局所−経皮パッチ
およびイオントフォレーゼ投与も本発明に含まれる。
組成物を目的部位に供給するために種々の方法を採用できる:たとえば注射;カテーテル
、トロカール、発射物(projectile)、プルロニック(pluronic)ゲ
ル、ステント、持続薬物放出ポリマー、または内部到達可能な他の器具の使用。
、人工血管、ステントまたはカテーテルをコーティングするための用組成物に本発明化合
物を含有させることができる。適切なコーティング、およびコーティングした埋込み器具
の一般的な製造は当技術分野で既知であり、米国特許6,099,562;5,886,
026;および5,304,121に例示されている。コーティングは一般に生体適合性
ポリマー材料、たとえばヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラク
トン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびその混合物であ
る。制御放出特性を組成物に付与するために、コーティングを場合によりフルオロシリコ
ーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはその組合わせである適切なト
ップコートでさらに覆ってもよい。侵襲器具のためのコーティングは、本明細書中で用い
る用語、医薬的に許容できるキャリヤー、佐剤またはビヒクルの定義に含まれるものとす
べきである。
具を前記のコーティング用組成物と接触させる工程を含む方法を提供する。器具のコーテ
ィングが哺乳動物への埋込みの前に行われることは当業者に自明であろう。
物放出器具を本発明の化合物または組成物と接触させる工程を含む方法を提供する。埋込
み用の薬物放出器具には、生分解性ポリマーのカプセルまたは弾丸(bullet)、非
分解性拡散性ポリマーのカプセル、および生分解性ポリマーのウエファースが含まれるが
、これらに限定されない。
は本発明化合物を含む組成物でコーティングした、埋込み用医療器具を提供する。
うに本発明化合物または本発明化合物を含む組成物を含浸または含有させた、埋込み用の
薬物放出器具を提供する。
する媒質にそれらの臓器または組織を浸漬するか、本発明の組成物を臓器に塗布するか、
あるいは本発明の組成物を他のいずれか好都合な方法で適用することができる。
療法薬は、デキストロメトルファンと同じ作用機序をもつ化合物と共に投与した場合に有
利な特性をもつことが知られているかまたは有利な特性を示すいずれかの化合物または療
法薬から選択することができる。そのような薬剤には、デキストロメトルファンと組み合
わせた際に有用であると指示されたものが含まれる;これには下記に記載のものが含まれ
るが、これらに限定されない:米国特許Nos.4,316,888;4,446,14
0;4,694,010;4,898,860;5,166,207;5,336,98
0;5,350,756;5,366,980;5,863,927;RE38,115
;6,197,830;6,207,164;6,583,152;および7,114,
547;ならびに米国特許出願公報2001/0044446;2002/010310
9;2004/0087479;2005/0129783;2005/0203125
;および2007/0191411。
に有用な薬剤である:情動不安定;偽性延髄性情動;自閉症;神経障害および神経変性性
疾患、たとえば認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS、ロイ−ゲーリッヒ病(Leu G
ehrig’s disease)としても知られる)、アルツハイマー病、パーキンソ
ン病、および多発性硬化症;意識異常障害;脳傷害、たとえば卒中、外傷性脳傷害、虚血
事象、低酸素事象、および神経死;意識異常障害;心血管疾患、たとえば末梢血管疾患、
心筋梗塞、およびアテローム性硬化症;緑内障、遅発性ジスキネジー;糖尿病性神経障害
;網膜障害性疾患;ホモシステイン誘発性アポトーシスにより起きる疾患または障害;ホ
モシステインレベルの上昇により起きる疾患または障害;慢性疼痛;難治性疼痛;神経障
害性疼痛、交感神経仲介疼痛、たとえば異痛症、痛覚過敏(hyperpathia)、
痛覚異常過敏(hyperalgesia)、異感覚(dysesthesia)、錯感
覚paresthesia)、求心路遮断痛(deafferentation pai
n)、および有痛性無感覚痛(anesthesia dolorosa pain);
たとえば過敏性腸症候群を含む消化器機能障害に関連する疼痛;口痛;てんかん性発作;
耳鳴;性的機能障害;難治性咳;皮膚炎;耽溺性障害、たとえば興奮薬、ニコチン、モル
ヒネ、ヘロイン、他のアヘン製剤、アンフェタミン、コカイン、およびアルコールの耽溺
または依存症;レット症候群(RTT);喉頭筋痙攣の無調節による音声障害、たとえば
外転筋痙攣性発声障害、内転筋痙攣性発声障害、筋緊張性発声障害、および音声振戦を含
む;メトトレキセート神経毒性;ならびに癌により起きる疲労。
is)、オキシコドン(oxycodone)、およびガバペンチン(gabapent
in)から選択される。
薬の別個の剤形を提供し、その際、本発明化合物と第2療法薬は互いに関連している。本
明細書中で用いる用語“互いに関連している”は、別個の剤形が一緒に包装されているこ
と、またはそれらの別個の剤形は一緒に販売および投与(互いに24時間以内に、連続し
て、または同時に)するためのものであることが容易に分かるように他の形で互いに添え
られていることを意味する。
“有効量”は、適正な投与方式で投与した場合に、処置される障害の重症度、持続時間も
しくは悪化を軽減もしくは改善し、処置される障害の進行を阻止し、処置される障害を回
復させ、または他の療法の予防効果もしくは治療効果を増強もしくは改善するのに十分な
量を表わす。
数に基づく)は、Freireich et al., (1966) Cancer Chemother. Rep 50: 219に記載され
ている。体表面積は、対象の身長と体重から概算できる。たとえばScientific Tables, G
eigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537を参照。
から350mgまで、10mgから90mgまで、または30mgから45mgまで(各
数値を含む)の範囲であってよい。
象の性別、年齢および全般的な健康状態、賦形剤の使用、他の療法処置との併用、たとえ
ば他の薬剤の使用の可能性、ならびに担当医の判断によっても異なるであろう。たとえば
、有効量の選択のための指針はデキストロメトルファンに関する処方情報を参照して決定
できる。
ンを含む医薬組成物(“モル等量デキストロメトルファン組成物”)と比較して、より長
いクリアランスを示し、投与後12時目における、より高い血漿曝露濃度を生じる。した
がって、1態様において本発明は、有効量の式Iの化合物を含む医薬組成物であって、対
象にそれを投与すると、同じ投与方式で投与したモル等量デキストロメトルファン組成物
の血漿曝露濃度より高い血漿曝露濃度を生じる組成物を提供する。
ファン組成物が生じるデキストロメトルファンの血漿曝露濃度の少なくとも110%、1
15%、120%、125%、130%、135%、140%、145%、またはそれ以
上である。
て、対象にその医薬組成物を投与すると、250〜750ナノグラム(ng)−時間(h
)/mL(AUC)の範囲の血漿曝露濃度を生じる組成物を提供する。
て、対象にその医薬組成物を投与すると、400〜1600ng−h/mL(AUC)の
範囲の血漿曝露濃度を生じる組成物を提供する。
て、対象にその医薬組成物を投与すると、500〜1500ng−h/mL(AUC)の
範囲の血漿曝露濃度を生じる組成物を提供する。
て、対象にその医薬組成物を投与すると、1000〜1500ng−h/mL(AUC)
の範囲の血漿曝露濃度を生じる組成物を提供する。
にそれを投与すると、同じ投与方式で投与したモル等量デキストロメトルファン組成物と
比較して代謝産物生成の速度および量が低下する組成物を提供する。
て、対象にそれを投与すると、1000ng−h/mL以下のジュウテリウム化デキスト
ロルファンアイソトポログの血漿曝露濃度を生じる組成物を提供する。
て、対象にそれを投与すると、750ng−h/mL以下のジュウテリウム化デキストロ
ルファンアイソトポログの血漿曝露濃度を生じる組成物を提供する。
て、対象にそれを投与すると500ng−h/mL以下のジュウテリウム化デキストロル
ファンアイソトポログの血漿曝露濃度を生じる組成物を提供する。
にそれを投与すると、同じ投与方式で投与したモル等量デキストロメトルファン組成物か
ら生じるデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの血漿曝露濃度と比較して、
式Iの化合物の血漿曝露濃度の上昇およびデキストロメトルファン代謝産物アイソトポロ
グ、特にジュウテリウム化デキストロルファンアイソトポログの血漿曝露濃度の低下が共
に生じる組成物を提供する。
て、対象に定常状態条件で12時間毎に反復投与した後に約1750から約250ng−
h/mLまでの式Iの化合物の血漿曝露濃度をもたらす組成物を提供する。
る単剤療法方式に普通に用いられる用量の約0.01%〜100%である。これらの第2
療法薬の普通の単剤療法用量は当技術分野で周知である。たとえばWells et al., eds.,
Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000
); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarasc
on Publishing, カリフォルニア州ロマリンダ(2000)を参照;それらのそれぞれを全体と
して本明細書に援用する。
が起きる場合、第2療法薬および/または本発明化合物の有効量を単剤療法に必要な量か
ら減らすことができるであろう。これは、第2療法薬または本発明化合物の毒性副作用を
最小限に抑え、有効性を相乗的に改善し、投与しやすさまたは使いやすさを改善し、なら
びに/あるいは化合物の製造および配合の総経費を減らすという利点をもつ。
30mgのキニジンを含む医薬組成物であって、対象に定常状態条件で12〜24時間毎
に反復投与した後に約1750から約250ng−h/mLまでの式Iの化合物の最大血
漿曝露濃度をもたらし、その組成物を対象に投与するとキニジンなしで投与した同モル量
の式Iの化合物と比較してジュウテリウム化デキストロルファンアイソトポログの血漿曝
露濃度が低下する組成物を提供する。
のキニジンを含む医薬組成物であって、対象に定常状態条件で12〜24時間毎に反復投
与した後に約1750から約250ng−h/mLまでの式Iの化合物の最大血漿曝露濃
度をもたらし、その組成物を対象に投与するとキニジンなしで投与した同モル量の式Iの
化合物と比較してジュウテリウム化デキストロルファンアイソトポログの血漿曝露濃度が
低下する組成物を提供する。
のキニジンを含む医薬組成物であって、対象に定常状態条件で12〜24時間毎に反復投
与した後に約1750から約250ng−h/mLまでの式Iの化合物の最大血漿曝露濃
度をもたらし、その組成物を対象に投与するとキニジンなしで投与した同モル量の式Iの
化合物と比較してジュウテリウム化デキストロルファンアイソトポログの血漿曝露濃度が
低下する組成物を提供する。
のキニジンを含む医薬組成物であって、対象に定常状態条件で12〜24時間毎に反復投
与した後に約1750から約250ng−h/mLまでの式Iの化合物の最大血漿曝露濃
度をもたらし、その組成物を対象に投与するとキニジンなしで投与した同モル量の式Iの
化合物と比較してジュウテリウム化デキストロルファンアイソトポログの血漿曝露濃度が
低下する組成物を提供する。
のキニジンを含む医薬組成物であって、対象に定常状態条件で12〜24時間毎に反復投
与した後に約1750から約250ng−h/mLまでの式Iの化合物の最大血漿曝露濃
度をもたらし、その組成物を対象に投与するとキニジンなしで投与した同モル量の式Iの
化合物と比較してジュウテリウム化デキストロルファンアイソトポログの血漿曝露濃度が
低下する組成物を提供する。
、同等の対象において同じ投与方式に従って投与した同量のキニジンをさらに含むモル等
量デキストロメトルファン組成物の投与により生じるデキストロメトルファンおよびデキ
ストロルファンの尿中濃度と比較して、対象においてより高い式Iの化合物の尿中濃度お
よびより低いジュウテリウム化デキストロルファンアイソトポログの尿中濃度をもたらす
組成物を提供する。
他の態様において、本発明は、細胞におけるσ2受容体、N−メチル−D−アスパラギ
ン酸(NDMA)の活性、またはα3β4ニコチン酸受容体の活性を調節する方法であっ
て、細胞を1種類以上の式Iの化合物と接触させることを含む方法を提供する。
とえばグルタミン酸が脳における受容体を活性化するのを阻害する方法、ならびに/ある
いはドーパミンおよびセロトニンの取込みを阻害する方法を提供する。
に罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、その対象に、有効量
の式Iの化合物[式中:R1は、CH3、CH2D、CHD2、CD3、CHF2、およ
びCF3から選択され;R2は、CH3、CH2D、CHD2、およびCD3から選択さ
れる]またはその化合物を含む組成物を投与する段階を含む方法を提供する。そのような
疾患は当技術分野で周知であり、下記に開示されているが、これらに限定されない:米国
特許Nos.4,316,888;4,446,140;4,694,010;4,89
8,860;5,166,207;5,336,980;5,350,756;5,36
6,980;5,863,927;RE38,115;6,197,830;6,207
,164;6,583,152;および7,114,547;ならびに米国特許出願公報
2001/0044446;2002/0103109;2004/0087479;2
005/0129783;2005/0203125;および2007/0191411
。
性延髄性情動;自閉症;神経障害および神経変性性疾患、たとえば認知症、筋萎縮性側索
硬化症(ALS、ロイ−ゲーリッヒ病としても知られる)、アルツハイマー病、パーキン
ソン病、および多発性硬化症;意識異常障害;脳傷害、たとえば卒中、外傷性脳傷害、虚
血事象、低酸素事象、および神経死;意識異常障害;心血管疾患、たとえば末梢血管疾患
、卒中、心筋梗塞、およびアテローム性硬化症;緑内障、遅発性ジスキネジー;糖尿病性
神経障害;網膜障害性疾患;ホモシステイン誘発性アポトーシスにより起きる疾患または
障害;ホモシステインレベルの上昇により起きる疾患または障害;慢性疼痛;難治性疼痛
;神経障害性疼痛、交感神経仲介疼痛、たとえば異痛症、痛覚過敏、痛覚異常過敏、異感
覚、錯感覚、求心路遮断痛、および有痛性無感覚痛;たとえば過敏性腸症候群を含む消化
器機能障害に関連する疼痛;口痛;てんかん性発作;耳鳴;性的機能障害;難治性咳;皮
膚炎;耽溺性障害、たとえば興奮薬、ニコチン、モルヒネ、ヘロイン、他のアヘン製剤、
アンフェタミン、コカイン、およびアルコールの耽溺または依存症;レット症候群(RT
T);喉頭筋痙攣の無調節による音声障害、たとえば外転筋痙攣性発声障害、内転筋痙攣
性発声障害、筋緊張性発声障害、および音声振戦を含む;メトトレキセート神経毒性;な
らびに癌により起きる疲労。
TT);喉頭筋痙攣の無調節による音声障害、たとえば外転筋痙攣性発声障害、内転筋痙
攣性発声障害、筋緊張性発声障害、および音声振戦を含む;メトトレキセート神経毒性;
ならびに癌により起きる疲労から選択される疾患または状態に罹患しているかまたは罹患
しやすい対象を処置する。
、CD3、CHF2、およびCF3から選択され;R2は、CH3、CH2D、CHD2
、およびCD3から選択される]またはその化合物を含む組成物を用いて、神経障害性疼
痛に罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する。他の態様においては、前記化合
物を用いて、偽性延髄性情動を伴う対象を処置する。
まれる。そのような処置を必要とする対象の同定は、対象またはヘルスケア専門家が判断
するものであってもよく、主観的(たとえば個人的見解)または客観的(たとえば検査ま
たは診断法により測定できるもの)であってもよい。
投与し、同じ投与方式で投与したモル等量デキストロメトルファン組成物の血漿曝露濃度
より高い血漿曝露濃度を得る。血漿曝露濃度は、同等の対象に投与したモル等量デキスト
ロメトルファン組成物が生じるデキストロメトルファンの血漿曝露濃度の少なくとも11
0%、115%、120%、125%、130%、135%、140%、145%、また
はそれ以上である。
であって、対象に10〜60mgの式Iの化合物を含む医薬組成物を投与することを含み
、その医薬組成物を対象に投与すると250〜750ナノグラム(ng)−時間(h)/
mL(AUC)の範囲の血漿曝露濃度を生じる方法を提供する。
であって、対象に10〜60mgの式Iの化合物を含む医薬組成物を投与することを含み
、その医薬組成物を対象に投与すると400〜1600ng−h/mL(AUC)の範囲
の血漿曝露濃度を生じる方法を提供する。
であって、対象に10〜60mgの式Iの化合物を含む医薬組成物を投与することを含み
、その医薬組成物を対象に投与すると500〜1500ng−h/mL(AUC)の範囲
の血漿曝露濃度を生じる方法を提供する。
であって、対象に10〜60mgの式Iの化合物を含む医薬組成物を投与することを含み
、その医薬組成物を対象に投与すると1000〜1500ng−h/mL(AUC)の範
囲の血漿曝露濃度を生じる方法を提供する。
であって、対象に同じ投与方式で投与したモル等量デキストロメトルファン組成物と比較
して代謝産物生成の速度および量を低下させるのに有効な量の式Iの化合物を含む医薬組
成物を投与することを含む方法を提供する。
であって、対象に10〜60mgの式Iの化合物を含む医薬組成物を投与することを含み
、それを対象に投与すると1000ng−h/mL以下のジュウテリウム化デキストロル
ファンアイソトポログの血漿曝露濃度を生じる方法を提供する。
であって、対象に10〜60mgの式Iの化合物を含む医薬組成物を投与することを含み
、それを対象に投与すると750ng−h/mL以下のジュウテリウム化デキストロルフ
ァンアイソトポログの血漿曝露濃度を生じる方法を提供する。
であって、対象に10〜60mgの式Iの化合物を含む医薬組成物を投与することを含み
、それを対象に投与すると500ng−h/mL以下のジュウテリウム化デキストロルフ
ァンアイソトポログの血漿曝露濃度を生じる方法を提供する。
であって、対象に10〜60mgの式Iの化合物を含む医薬組成物を投与することを含み
、それを対象に投与すると、同じ投与方式で投与したモル等量デキストロメトルファン組
成物から生じるデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの血漿曝露濃度と比較
して、式Iの化合物の血漿曝露濃度の上昇およびデキストロメトルファン代謝産物アイソ
トポログ、特にジュウテリウム化デキストロルファンアイソトポログの血漿曝露濃度の低
下が共に生じる方法を提供する。
であって、対象に10〜60mgの式Iの化合物を含む医薬組成物を投与することを含み
、その組成物は対象に定常状態条件で12時間毎に反復投与した後に約1750から約2
50ng−h/mLまでの式Iの化合物の血漿曝露濃度をもたらす方法を提供する。
する追加段階を含む。第2療法薬の選択は、デキストロメトルファンとの共投与に有用で
あることが知られているいずれかの第2療法薬から行なうことができる。第2療法薬の選
択は、処置される個々の疾患または状態にも依存する。本発明方法に使用できる第2療法
薬の例は、本発明化合物および第2療法薬を含む組合わせ組成物に使用するために前記に
述べたものである。
H2D、CHD2、CD3、CHF2、およびCF3から選択され;R2は、CH3、C
H2D、CHD2、およびCD3から選択される]またはその化合物を含む組成物;およ
び硫酸キニジンを共投与することを含み、その際、対象は糖尿病性神経障害に罹患してい
るかまたは罹患しやすい。
は、CH3、CH2D、CHD2、CD3、CHF2、およびCF3から選択され;R2
は、CH3、CH2D、CHD2、およびCD3から選択される]またはその化合物を含
む組成物;およびLBH589を共投与することにより、小細胞性肺癌または悪性胸膜中
皮腫に罹患している対象を処置する方法を提供する。
形の一部として(たとえば、本発明化合物および前記の第2療法薬を含む本発明組成物と
して)、または別個の複数剤形で投与しうることを意味する。あるいは、この追加薬剤を
本発明化合物の投与前に、投与に続いて、または投与後に投与することができる。そのよ
うな併用療法処置において、本発明化合物および第2療法薬(1種類以上)を両方とも常
法により投与する。本発明化合物および前記の第2療法薬の両方を含む本発明組成物を対
象に投与することは、その同一療法薬、他のいずれかの第2療法薬、またはいずれかの本
発明化合物を、その対象に処置期間中の他の時点で別個に投与することを除外しない。
照した特許および公開特許出願、ならびにWells et al., eds., Pharmacotherapy Handbo
ok, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia,
Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, カリフ
ォルニア州ロマリンダ(2000)、ならびに他の医学テキスト中にみられる。しかし、第2療
法薬の最適有効量範囲を決定するのは当業者が容易になしうる範囲内である。
法薬を投与しない場合に本発明化合物の有効量である量より少ない。他の態様において、
第2療法薬の有効量は本発明化合物を投与しない場合に第2療法薬の有効量である量より
少ない。こうして、高用量のいずれかの薬剤に付随する不都合な副作用を最小限に抑える
ことができる。他の潜在的な利点(限定ではないが、投薬方式の改善および/または薬物
経費の低下が含まれる)は当業者に自明であろう。
を治療または予防するための医薬(単一組成物または別個の剤形として)の製造に際して
、式Iの化合物を単独で使用すること、または1種類以上の前記の第2療法薬と一緒に使
用することを提供する。本発明の他の観点は、本明細書に記載する疾患、障害、またはそ
の症状の治療または予防に使用するための式Iの化合物である。
置する方法であって、10〜60mgの式Iの化合物および2.5〜30mgのキニジン
を共投与することを含み、これにより対象において定常状態条件で12〜24時間毎に反
復投与した後に約1750から約250ng−h/mLまでの式Iの化合物の最大血漿曝
露濃度を組成物がもたらし、その組成物を対象に投与するとキニジンなしで投与した同モ
ル量の式Iの化合物と比較してジュウテリウム化デキストロルファンアイソトポログの血
漿曝露濃度が低下する方法を提供する。
置する方法であって、10〜60mgの式Iの化合物および2.5〜20mgのキニジン
を共投与することを含み、これにより対象において定常状態条件で12〜24時間毎に反
復投与した後に約1750から約250ng−h/mLまでの式Iの化合物の最大血漿曝
露濃度を組成物がもたらし、その組成物を対象に投与するとキニジンなしで投与した同モ
ル量の式Iの化合物と比較してジュウテリウム化デキストロルファンアイソトポログの血
漿曝露濃度が低下する方法を提供する。
置する方法であって、10〜60mgの式Iの化合物および2.5〜10mgのキニジン
を共投与することを含み、これにより対象において定常状態条件で12〜24時間毎に反
復投与した後に約1750から約250ng−h/mLまでの式Iの化合物の最大血漿曝
露濃度を組成物がもたらし、その組成物を対象に投与するとキニジンなしで投与した同モ
ル量の式Iの化合物と比較してジュウテリウム化デキストロルファンアイソトポログの血
漿曝露濃度が低下する方法を提供する。
置する方法であって、15〜45mgの式Iの化合物および2.5〜30mgのキニジン
を共投与することを含み、これにより対象において定常状態条件で12〜24時間毎に反
復投与した後に約1750から約250ng−h/mLまでの式Iの化合物の最大血漿曝
露濃度を組成物がもたらし、その組成物を対象に投与するとキニジンなしで投与した同モ
ル量の式Iの化合物と比較してジュウテリウム化デキストロルファンアイソトポログの血
漿曝露濃度が低下する方法を提供する。
置する方法であって、20〜35mgの式Iの化合物および2.5〜30mgのキニジン
を共投与することを含み、これにより対象において定常状態条件で12〜24時間毎に反
復投与した後に約1750から約250ng−h/mLまでの式Iの化合物の最大血漿曝
露濃度を組成物がもたらし、その組成物を対象に投与するとキニジンなしで投与した同モ
ル量の式Iの化合物と比較してジュウテリウム化デキストロルファンアイソトポログの血
漿曝露濃度が低下する方法を提供する。
置する方法であって、式Iの化合物およびキニジンを共投与することを含み、これにより
同等の対象において同じ投与方式に従って投与した同量のキニジンをさらに含むモル等量
デキストロメトルファン組成物の投与により生じるデキストロメトルファンおよびデキス
トロルファンの尿中濃度と比較して、対象においてより高い式Iの化合物の尿中濃度およ
びより低いジュウテリウム化デキストロルファンアイソトポログの尿中濃度をもたらす方
法を提供する。
本発明の化合物および組成物は、溶液または生体試料(たとえば血漿)中のデキストロ
メトルファンの濃度を測定する方法、デキストロメトルファンの代謝を調べる方法、およ
び他の分析試験における、試薬としても有用である。
測定する方法であって、下記の工程を含む方法を提供する:
a)既知濃度の式Iの化合物を溶液または生体試料に添加し;
b)デキストロメトルファンを式Iの化合物から識別する測定機器に溶液または生体試
料を装入し;
c)式Iの化合物の検出量が生体試料または溶液に添加した式Iの化合物の既知濃度と
相関するように測定機器を校正し;そして
d)校正した測定機器で生体試料中のデキストロメトルファンの量を測定し;そして
e)検出量と式Iの化合物について得られた濃度との相関関係を用いて溶液または生体
試料中のデキストロメトルファンの濃度を判定する。
存在率のみが互いに異なる2種類の化合物を識別しうるいずれかの測定機器が含まれる。
測定機器の例には、質量分析計、NMR分光計、またはIR分光計が含まれる。
法であって、下記を含む方法が提供される:
a)既知量の式Iの化合物を溶液または生体試料に添加し;
b)式Iの化合物についての少なくとも1つの信号およびデキストロメトルファンにつ
いての少なくとも1つの信号を、これら2種類の化合物を識別しうる測定機器で検出し;
c)式Iの化合物についての少なくとも1つの信号と溶液または生体試料に添加した式
Iの化合物の既知量との相関関係を求め;そして
d)式Iの化合物について検出した少なくとも1つの信号と溶液または生体試料に添加
した式Iの化合物の量との相関関係を用いて溶液または生体試料中のデキストロメトルフ
ァンの量を判定する。
Iの化合物をある期間、代謝酵素源と接触させ、そして式Iの化合物の量をその期間後の
式Iの化合物の代謝産物と比較する工程を含む方法を提供する。
の代謝安定性を評価する方法を提供する。この方法は、式Iの化合物を対象に投与した後
、ある期間で血清、血液、組織、尿または便試料を対象から採取し;そして式Iの化合物
の量を血清、血液、組織、尿または便試料中の式Iの化合物の代謝産物と比較する工程を
含む。
声障害、たとえば外転筋痙攣性発声障害、内転筋痙攣性発声障害、筋緊張性発声障害、お
よび音声振戦を含む;メトトレキセート神経毒性;ならびに癌により起きる疲労を処置す
るために使用するキットをも提供する。これらのキットは下記のものを含む:(a)式I
の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬組成物であって、容器に入れ
た組成物;ならびに(b)その医薬組成物を、偽性延髄性情動;糖尿病性神経障害、レッ
ト症候群(RTT);喉頭筋痙攣の無調節による音声障害、たとえば外転筋痙攣性発声障
害、内転筋痙攣性発声障害、筋緊張性発声障害、および音声振戦を含む;メトトレキセー
ト神経毒性;ならびに癌により起きる疲労の処置に使用する方法を述べた指示。
であってもよい。例には、ボトル、アンプル、分割されたもしくはマルチチャンバー型の
ホルダーボトルであって各区画もしくは各チャンバーが1回量の組成物を収容したもの、
分割されたホイルパケットであって各区画が1回量の組成物を収容したもの、または1回
量の組成物を分配するディスペンサーが含まれる。容器は、医薬的に許容できる材料で作
成された、当業者に知られているいずれかの一般的な形状または形態のもの、たとえば紙
もしくはボール紙の箱、ガラスもしくはプラスチックのボトルもしくはジャー、再密封可
能なバッグ(たとえば、別の容器に入れる“詰替え用”錠剤を保持するためのもの)、ま
たは療法計画に従ってパックから押し出すための個々の用量を入れたブリスターパックで
あってよい。用いる容器は、関連の剤形そのものに依存する可能性があり、たとえば一般
的なボール紙の箱は一般に懸濁液剤を保持するのには用いられない。単一剤形を販売する
ために単一パッケージ内に1以上の容器を一緒に用いることができる。たとえば、錠剤を
ボトルに入れ、次いでこれを箱に入れる場合がある。1態様において、容器はブリスター
パックである。
ができる。そのような器具には、組成物が吸入用組成物である場合には吸入器;組成物が
注射用組成物である場合には注射器と注射針;組成物が経口液体組成物である場合には注
射器、スプーン、ポンプ、または容量マーキング付きもしくはマーキングなしの容器;ま
たはキット中に存在する組成物の製剤に適切な他のいずれかの計量もしくは送達器具を含
めることができる。
のに使用するための第2療法薬、たとえば前記に挙げたもののうち1種類を含む医薬組成
物を収容することができる。
る工程および中間体を表わす。
0b).反応器に(+)−3−メトキシ−17−メチル−(9α,13α,14α)−モ
ルフィナン、HBr塩(3.00g,8.5mmol)、CH3OH中のNH3(2.0
M,8.5mL,17.0mmol)、および撹拌バーを添加した。反応混合物を室温で
1時間撹拌した。得られた材料をロータリーエバポレーターで濃縮し、次いでCHCl3
(50mL)およびH2O(50mL)で希釈した。層を分離し、水層をCHCl3(5
0mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリ
ーエバポレーターで濃縮して、2.88gの10bを綿毛状の白色固体として得た。
3 (m, 5H), 1.49-1.52 (m, 1H), 1.62-1.65 (m, 1H), 1.72 (td, J1=12.6, J2=4.9, 1H),
1.81 (dt, J1=12.6, J2=3.3, 1H), 2.07 (td, J1=12.6, J2=3.3, 1H), 2.33-2.47 (m, 5
H), 2.57 (dd, J1=18.1, J2=5.5, 1H), 2.79 (dd, J1=5.5, J2=3.3, 1H), 2.98 (d, J=18
.1, 1H), 6.68 (dd, J1=8.2, J2=2.7, 1H), 6.80 (d, J =2.7, 1H), 7.02 (d, J =8.8, 1
H).
b(6.79g,25.1mmol)を反応器にCHCl3および撹拌バーと共に入れた
。K2CO3(13.85g,100.2mmol)を添加し、混合物を室温でN2雰囲
気下に10分間撹拌した後、塩化アセチル(7.866g,100.2mmol)を添加
した。得られた反応混合物をなおN2雰囲気下で還流条件下に7時間撹拌し、次いでセラ
イトのパッドにより濾過した。有機濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた
粗製物質をCH3OHに溶解し、次いで還流条件下で1時間撹拌した。この溶液をロータ
リーエバポレーターで濃縮し、次いで真空乾燥して、6.78gの11を灰白色固体とし
て得た。
, 6H), 2.37 (d, J=13.5, 2H), 2.54 (bs, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.95-2.99 (m, 1H), 3.1
2-3.18 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 6.76 (dd, J1=8.3, J2=2.6, 1H), 6.80
(d, J =2.3, 1H), 7.07 (d, J =8.3, 1H).
フィナン(12).撹拌バーを備えた反応器に、CHCl3(100mL)に溶解した1
1(6.025g,2.48mmol)を添加した。ジイソプロピルエチルアミン(DI
EA;16.32g,126.3mmol)を添加し、混合物を室温で10分間、窒素下
に撹拌した後、クロロギ酸エチル(13.094g,76.8mmol)を添加した。反
応混合物を還流条件下で窒素下に3時間撹拌し、この時点でtlc(20%酢酸エチル/
ヘキサン)は出発物質11が完全に消費されたことを示した。有機層を分離し、まず1M
HCl、次いで飽和NaHCO3で洗浄した。それぞれの洗液からの水層を合わせて5
0mLのCHCl3で逆抽出した。逆抽出からの有機層を洗液からの有機層と合わせ、こ
の合わせた有機層をNaSO4で乾燥させた。次いで有機溶液を濾過し、ロータリーエバ
ポレーターで濃縮し、次いで自動フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−30%酢酸
エチル/ヘキサン)で精製して、5.37gの12を透明な淡黄色の油として得た。
9 (m, 7H), 1.45-1.60 (m, 3H), 1.65-1.70 (m, 2H), 2.34-2.37 (m, 1H), 2.54-2.69 (m
, 2H), 3.04-3.12 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.86 (ddd, J1=42.3, J2=13.7, J3=3.8, 1H)
, 4.12 (q, J=7.14, 2H), 4.31 (dt, J1=56.6, J2=4.3, 1H), 6.71 (dd, J1=8.8, J2=2.2
, 1H), 6.82 (d, J =2.7, 1H), 7.00 (見掛けのt, J =8.2, 1H).
ルフィナン(13).撹拌バーを備えた反応器内で、カルバメート12(2.43g,7
.4mmol)をDCM(20mL)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。BBr
3(9.24g,36.9mmol)を添加し、反応混合物をN2雰囲気下に0℃で20
分間撹拌した(この時点で、20%酢酸エチル/ヘキサン中のtlcは反応が完了したこ
とを示した)。氷中の27% NH4OH溶液を、撹拌バーを入れたビーカーに装入し、
撹拌しながら反応混合物を徐々に添加した。得られた混合物を20分間撹拌し、次いで4
:1 CHCl3/CH3OH(200mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥
させ、濾過し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製物質を自動フラッシュ
カラムクロマトグラフィー(CH3OH、1% NH4OH含有/CHCl3,0−10
%)により精製した。純粋な画分をロータリーエバポレーターで濃縮して、1.48gの
13を白色固体として得た。
, 3H), 1.63-1.67 (m, 2H), 2.30-2.33 (m, 1H), 2.52-2.66 (m, 2H), 3.06 (dt, J1=18.
4, J2=5.9, 1H), 3.84 (ddd, J1=35.8, J2=13.8, J3=6.1, 1H), 4.10-4.18 (m, 2H), 4.3
1 (dt, J1=53.9, J2=3.1, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.93 (見掛けのt, J =7.8
, 1H).
−モルフィナン(14;R1=CD3).生成物13(1.48g,4.7mmol)を
、撹拌バーを備えた反応器内でDMF(20mL)に溶解した。この溶液にK2CO3(
2.97g,21.5mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下に室温で10分間撹
拌した後、CD3I(1.02g,7.0mmol)を添加した。得られた反応混合物を
室温で一夜撹拌し、この時点でtlc(20%酢酸エチル/ヘキサン)は反応が完了した
ことを示した。混合物をH2Oで希釈し、次いでエチルエーテル(3x30mL)で抽出
した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液をロータリーエバポレー
ターで濃縮すると、透明な黄色の油が得られた。自動フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー(0−20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、純粋な画分をロータリーエバポレ
ーターで濃縮して、793mgの生成物を得た。
, 3H), 1.62-1.70 (m, 2H), 2.34-2.37 (m, 1H), 2.54-2.69 (m, 2H), 3.04-3.12 (m, 1H
), 3.84 (ddd, J1=43.2, J2=13.8, J3=4.8, 1H), 4.09-4.17 (m, 2H), 4.31 (dt, J1=56.
4, J2=3.4, 1H), 6.71 (dd, J1=8.4, J2=2.5, 1H), 6.82 (d, J=2.7, 1H), 7.00 (見掛け
のt, J =8.2, 1H).
フィナン(化合物101).撹拌バーを備えた反応器に、THF(5mL)およびLAD
(100mg,2.4mmol)を添加した。このスラリーを0℃に冷却し、続いて生成
物14(R1=CD3,397mg,1.2mmol)のTHF(5mL)中における溶
液を添加した。反応混合物をN2雰囲気下で2時間撹拌し、この時点でtlc(20%酢
酸エチル/ヘキサン)は反応が完了したしたことを示した。次いでガスの発生が止むまで
硫酸マグネシウム・7水和物を添加することにより混合物を反応停止した。エチルエーテ
ル(25mL)をフラスコに添加し、スラリーを濾過し、有機濾液をロータリーエバポレ
ーターで濃縮すると油が生成した。この粗生成物を自動フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(CH3OH、1% NH4OH含有/CHCl3,0−10%)により精製し、ロ
ータリーエバポレーターで濃縮し、次いでジオキサン中の飽和HBr溶液に溶解した。混
合物を10分間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで3日間真空乾燥して
、204mgの化合物101を得た。
2 (m, 1H), 1.35-1.48 (m, 4H), 1.60 (dd, J1=39.0, J2=12.6, 2H), 2.02 (dt, J1=13.2
, J2=4.0, 1H), 2.17 (d, J=11.9, 1H), 2.34 (t, J=13.5, 2H), 2.75-2.80 (m, 1H), 2.
88 (dd, J1=18.8, J2=5.3, 1H), 3.01 (d, J=18.5, 1H), 3.15 (s, 1H), 6.73 (d, J=8.6
, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.05 (d, J =8.6, 1H). HPLC (方法: 150 mm C18-RPカラム−勾配
法5−95% ACN;波長: 254 nm):保持時間: 6.74分. MS (M+H+): 278.4.
ン(化合物100).撹拌バーを備えた反応器に、THF(5mL)およびLAH(91
mg,2.4mmol)を添加した。スラリーを0℃に冷却し、続いてTHF(5mL)
に溶解した生成物14(R1=CD3,397mg,1.2mmol)を添加した。反応
混合物をN2雰囲気下で2時間撹拌し、この時点でtlc(20%酢酸エチル/ヘキサン
)は反応が完了したしたことを示した。次いでガスの発生が止むまで硫酸マグネシウム・
7水和物を添加することにより混合物を反応停止した。エチルエーテル(25mL)をフ
ラスコに添加し、スラリーを濾過し、有機濾液をロータリーエバポレーターで濃縮すると
油が生成した。この粗生成物を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH3OH、
1% NH4OH含有/CHCl3,0−10%)により精製し、ロータリーエバポレー
ターで濃縮し、次いでジオキサン中の飽和HBr溶液に溶解した。混合物を10分間撹拌
し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで3日間真空乾燥して、200mgの化合
物100を得た。
, 4H), 1.59 (dd, J1=41.0, J2=12.6, 2H), 1.94 (t, J=12.6, 1H), 2.06 (d, J=12.9, 1
H), 2.26 (t, J=12.6, 1H), 2.36 (d, J=13.2, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.67 (d, J=12.2, 1
H), 2.78 (dd, J1=18.8, J2=5.0, 1H), 3.06 (d, J=19.2, 2H), 6.72 (d, J=8.3, 1H), 6
.81 (s, 1H), 7.05 (d, J =8.6, 1H). HPLC (方法: 150 mm C18-RPカラム−勾配法5−95%
ACN;波長: 254 nm):保持時間: 6.86分. MS (M+H+): 275.2.
ン(化合物108).撹拌バーを備えた反応器に、THF(2mL)およびLAD(99
mg,2.4mmol)を添加した。このスラリーを0℃に冷却し、続いてTHF(3m
L)に溶解したカルバメート12(195mg,6.0mmol)を徐々に添加した。反
応混合物をN2雰囲気下で10分間撹拌し、この時点でtlc(20%酢酸エチル/ヘキ
サン)は反応が完了したしたことを示した。次いでガスの発生が止むまで硫酸マグネシウ
ム・7水和物を添加することにより混合物を反応停止した。生成した固体をエチルエーテ
ルで洗浄し、濾過し、有機濾液をロータリーエバポレーターで濃縮すると油が生成した。
この粗生成物を自動フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH3OH、1% NH4O
H含有/CHCl3,90%)により精製し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、次い
でジオキサン中の飽和HBr溶液に溶解した。混合物を10分間撹拌し、次いでロータリ
ーエバポレーターで濃縮して、74mgの生成物を得た。
8 (m, 1H), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 3H), 1.62 (d, J=12.7, 1H), 1.78 (td,
J1=13.7, J2=4.4, 1H), 1.96 (d, J=12.2, 1H), 2.41-2.47 (m, 2H), 2.97 (dd, J1=19.
5, J2=5.9, 1H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 6.81-6.84 (m
, 2H), 7.13 (d, J =9.3, 1H), 9.60 (bs, 1H). HPLC (方法: 150 mm C18-RPカラム−勾
配法5−95% ACN;波長: 280 nm):保持時間: 6.91分. MS (M+H+): 275.7.
全体として本明細書に援用する:Obach, RS Drug Metab Disp 1999, 27:1350; Houston,
JB et al, Drug Metab Rev 1997, 29:891; Houston, JB Biochem Pharmacol 1994, 47:14
69; Iwatsubo, T et al, Pharmacol Ther 1997, 73:147;およびLave, T et al, Pharm Re
s 1997, 14:152。
ション液中における被験化合物の代謝安定性を調べることであった。プールしたヒトおよ
びチンパンジーの肝ミクロソームに曝露した被験化合物の試料をHPLC−MS(または
MS/MS)検出法により分析した。代謝安定性を調べるために、多重反応モニタリング
(multiple reaction monitoring(MRM))を用いて被
験化合物の消失を測定した。
製した。この反応混合物(補因子を含まないもの)の一定部分を振とう水浴内で37℃に
おいて3分間インキュベートした。反応混合物の他の一定部分を陰性対照として調製した
。被験化合物を反応混合物および陰性対照の両方に最終濃度0.10、0.25または1
μMで添加した。単純有機溶媒(被験化合物を添加しないもの)の添加により反応混合物
の一定部分をブランク対照として調製した。補因子の添加により反応を開始し(陰性対照
には添加しなかった)、次いで振とう水浴内で37℃においてインキュベートした。一定
部分(200μL)を複数時点で三重に取り出し、800μLの氷冷50/50アセトニ
トリル/dH2Oと混和して反応を停止した。陽性対照であるテストステロンおよびプロ
プラノロール、ならびにデキストロメトルファンを、それぞれ被験化合物と同時に別個の
反応で実験した。
−MRM−MS/MS法を用いる。カニクイザル肝ミクロソーム中での試験には最終濃度
1μMの各化合物および0.5mg/mLのミクロソームを用いた。図1は、化合物10
0および化合物101がサル肝ミクロソーム中においてデキストロメトルファンより大き
な安定性を備えていたことを証明する。サル肝ミクロソーム中における化合物108の安
定性は、デキストロメトルファンのものと類似していた。
1および42%の化合物100が、0.25μMの各化合物を2mg/mLのヒト肝ミク
ロソームと共に30分間インキュベートした後に元のままであったことを証明する。これ
に対し、同じ期間後に約33%のデキストロメトルファンが元のままであったにすぎない
。化合物108はデキストロメトルファンと類似の安定性を示した。
101の相対安定性は、低(0.1μM)濃度の化合物ですら同じままであった(データ
を示していない)。ヒト肝ミクロソームの濃度を低下させると、すべての被験化合物の代
謝速度が低下する。0.5mg/mLに30分間曝露した後、ほぼ75%の化合物101
および71%の化合物100が元のままであった。デキストロメトルファンはより高い不
安定さを示し、30分間のインキュベーション後に約65%が元のままであったにすぎな
い。
est(米国マサチュセッツ州ウーバン)から購入した。25pmoleのSUPERS
OMES(商標)、2.0mMのNADPH、3.0mMのMgClおよび0.1μMの
式Iの各種化合物(化合物100、101、および108)を100mMのリン酸緩衝液
(pH7.4)中に含有する反応混合物1.0mLを、三重で、37℃においてインキュ
ベートした。陽性対照は式Iの化合物の代わりに0.1μMのデキストロメトルファンを
含有していた。陰性対照には、GenTest(米国マサチュセッツ州ウーバン)から購
入した対照昆虫細胞サイトゾル(いずれのヒト代謝酵素も欠如した昆虫細胞ミクロソーム
)を用いた。0、2、5、7、12、20および30分目に各試料から一定部分(50μ
L)を取り出してマルチウェルプレートのウェルに入れ、それぞれに3μMのハロペリド
ールを内標準として含む50μLの氷冷アセトニトリルを添加して反応を停止した。
て冷却した。冷却後、100μLの脱イオン水をプレート内のすべてのウェルに添加した
。次いでプレートを遠心機により3000rpmで10分間遠心した。次いで上清の一部
(100μL)を取り出し、新たなプレートに入れて質量分析により分析した。
1は代謝に対してデキストロメトルファンまたは化合物108よりはるかに安定であった
。2D6 Supersomes(商標)と共に30分間インキュベートした後、ほぼ4
7%の化合物101および40%の化合物100が元のままであった。これに対し、20
分の時点で元のデキストロメトルファンは検出できなかった。
トロメトルファンと比較してより大きな代謝安定性をその化合物に付与することを示唆す
る。
48およびC10003の薬物動態の評価
ルから血漿試料を採集することであった。これらの試料を、薬物動態パラメーター推定の
ためにLC/MS/MSによる血漿薬物濃度の測定に用いた。この試験はShangha
i Medicilon Inc.の標準操作法(Standard Operatin
g Procedures(SOPs))に従って実施された。このスポンサーが被験化
合物および内標準化合物を提供した。
イザルであった。
び12時間明/12時間暗のサイクルを維持するように設定された。試験操作に適応させ
るために、必要に応じて12時間暗のサイクルを一時的に中断した。動物を初回投薬前に
予め試験操作に順化させた。
hilin Biotech Incorporation)を任意に与えた。水は任意
に摂取できた。飼料または水中に、この試験を妨げる既知の混入物質はなかった。
化に基づいて選択した。経口部門(oral arm)を一夜絶食させた。
サルなどの一般的な実験用哺乳動物を用いた試験が必須であり、日常的に用いられている
。各グループの動物数は被験動物間の変動性を評価するために必要な最小数である。
* 各被験品を2mg/mLの濃度に溶解し、1mg/kgで投与した
** 配合物は、D5W中の10%ジメチルイソソルビド(DMI)、15%エタノ
ール(ETOH)、35%プロピレングリコール(PG)(v:v:v)からなる
mg/mLになるように溶解した。組合わせ投与量は、各化合物について1mg/mLの
濃度が得られるように両者を1:1で混合することにより調製された。投与溶液中の各化
合物の濃度をHPLCにより再確認した。キニジンはDMI:EtOH:PG:水(10
:15:35:40,v/v/v/v)中に3mg/mLで調製され、別個に投与された
。これらの投与調製物をBID(1日2回)、12時間間隔で経口投与(PO)した。デ
キストロメトルファン/化合物100混合物の投与容量は1mL/kgであった。キニジ
ンの投与容量は、各動物が投与されている用量に基づいて決定された。各被験動物に対す
る投与用量は、個々の体重に基づいて決定された。体重を各投薬日に測定し、記録した。
なった。血液(約1mL)を大腿静脈からヘパリンナトリウム抗凝固剤を入れた試験管内
に、0.25、0.5、1、1.5、2、3.5、6および8時間目に採集した。血漿を
遠心により分離し、試験まで−20℃に貯蔵した。
試料をプレートに採集し、容量を定量した。採集した後、尿試料を−20℃に貯蔵し、次
いで依頼主に送り返した。
%以内、および1時間以後の時間については±5分以内に採集された。
℃に貯蔵した。血液を採集して30分以内に血漿(最大容量)採取のための遠心を行なっ
た。血漿試料を分析するまでドライアイス上または約−20℃に貯蔵した。
;たとえば飼料消費量、体重、注射位置、活動、または便および尿を含む。
ytical Groupが行なった。血漿および尿中の親化合物(デキストロメトルフ
ァンおよび化合物100)および2種類の代謝産物(デキストロルファンおよびデキスト
ロルファン−D3)の両方の濃度を、高速液体クロマトグラフィー/質量分析(HPLC
/MS/MS API 3000)法により測定した。試料濃度が検量標準曲線のULO
Qを超える場合、カニクイザル血漿ブランクによる希釈を行なった。データ取得および管
理システムを、ABI Inc.からのAnalyst 1.4ソフトウェアにより作成
した。
トロメトルファンおよびデキストロルファンと比較した化合物101およびジュウテリウ
ム化デキストロルファンの血漿中濃度を示す。図4は、化合物101およびデキストロメ
トルファンを同量(4mg)でサルに投与した場合、デキストロメトルファンと比較して
より高い化合物101の血漿中濃度が見られることを証明する。図4は、化合物101か
らジュウテリウム化デキストロルファンアイソトポログへの代謝が、デキストロメトルフ
ァンからデキストロルファンへの代謝と比較して低下することをも示す。本明細書の背景
技術のセクションに指摘したように、デキストロメトルファンの中毒潜在性はデキストロ
ルファンに起因すること、およびヒトにおけるデキストロメトルファン中毒潜在性はデキ
ストロメトルファンへの代謝に起因することがより確実である。したがって図4は、本発
明化合物が、デキストロメトルファンアイソトポログからデキストロルファンアイソトポ
ログへの代謝を低下させ、したがってそれらの化合物の中毒潜在性を低下させるのに有用
となりうることを示唆する。
場合、化合物101の血漿中濃度がデキストロメトルファンの血漿中濃度より高いことを
指摘する。キニジン量増加の相対効果は、それがデキストロメトルファンに対してもつ効
果より化合物101の血漿中濃度に対して大きな効果をもつ。
リウム化デキストロルファンアイソトポログおよびデキストロルファンの尿中濃度を、キ
ニジン濃度の関数として示す。化合物101およびデキストロメトルファンの濃度はキニ
ジン濃度の上昇によって影響される。同一のキニジン濃度では、尿中にデキストロメトル
ファンより化合物101の方が多い。キニジン濃度は尿中の代謝産物濃度にも影響を及ぼ
す。このデータは、一定のキニジン濃度では尿中にデキストロルファンよりジュウテリウ
ム化デキストロルファンアイソトポログの方が少ないことを指摘する。
射性リガンドアッセイデータ
って実施された;それらの内容を本明細書に援用する:Siegel BW, Sreekrishna K and B
aron BM (1996) Binding of the radiolabeled glycine site antagonist [3H]MDS105,51
9 to homomeric NMDA-NR1a receptors. Eur J Pharmacol. 312(3):357-365; Goldman ME,
Jacobson AE, Rice KC and Paul SM (1985);およびDifferentiation of [.H] phencycli
dine and (+)-[.H]SKF-10047 binding sites in rat cerebral cortex. FEBS Lett. 190:
333-336. Ganapathy ME, Prasad PD, Huang W, Seth P, Leibach FH and Ganapathy V (1
999) Molecular and ligand-binding characterization of the s-receptor in the Jurk
at human T lymphocyte cell line. J Pharmacol Exp Ther. 289: 251-260。
本明細書は以下の発明の開示を包含する:
[1]式Iの化合物:
[式中:
R1は、CH3、CH2D、CHD2、CD3、CHF2、およびCF3から選択され;
R2は、CH3、CH2D、CHD2、およびCD3から選択され;
ただし、R1がCH3である場合はR2はCH3またはCD3ではなく、
さらに、R1がCD3である場合はR2はCH3ではない]。
[2]R1は、CH2D、CHD2、CD3、CHF2、およびCF3から選択される、[1]に記載の化合物。
[3]R1は、CH2D、CHD2、およびCD3から選択される、[2]に記載の化合物。
[4]R1はCD3である、[3]に記載の化合物。
[5]R2は、CH3、CHD2、またはCD3である、[1]〜[4]のいずれか1項に記載の化合物。
[6]R2はCH3である、[5]に記載の化合物。
[7]R2はCD3である、[5]に記載の化合物。
[8]R1はCF3である、[2]に記載の化合物。
[9]R1はCHF2である、[2]に記載の化合物。
[10]R2は、CH3、CHD2、およびCD3から選択される、[8]に記載の化合物。
[11]下記のものから選択される式Iの化合物:
[13][1]に記載の化合物および許容できるキャリヤーを含む、発熱物質を含まない組成物。
[14]医薬の投与のために配合され、キャリヤーが医薬的に許容できるキャリヤーである、[13]に記載の組成物。
[15]さらに、情動不安定;偽性延髄性情動;自閉症;神経障害;神経変性性疾患;脳傷害;意識異常障害;心血管疾患;緑内障;遅発性ジスキネジー;糖尿病性神経障害;網膜障害性疾患;ホモシステイン誘発性アポトーシスにより起きる疾患または障害;ホモシステインレベルの上昇により起きる疾患または障害;慢性疼痛;難治性疼痛;神経障害性疼痛;交感神経仲介疼痛;消化器機能障害に関連する疼痛;てんかん性発作;耳鳴;性的機能障害;難治性咳;皮膚炎;耽溺性障害;レット症候群(RTT);喉頭筋痙攣の無調節による音声障害;メトトレキセート神経毒性;および癌により起きる疲労から選択される疾患または状態の治療または予防に有用な第2の療法薬を含む、[13]または[14]に記載の組成物。
[16]第2の療法薬がキニジン、硫酸キニジン、オキシコドン、およびガバペンチンから選択される、[15]に記載の組成物。
[17]情動不安定;偽性延髄性情動;自閉症;神経障害;神経変性性疾患;脳傷害;意識異常障害;心血管疾患;緑内障;遅発性ジスキネジー;糖尿病性神経障害;網膜障害性疾患;ホモシステイン誘発性アポトーシスにより起きる疾患または障害;ホモシステインレベルの上昇により起きる疾患または障害;慢性疼痛;難治性疼痛;神経障害性疼痛;交感神経仲介疼痛;消化器機能障害に関連する疼痛;てんかん性発作;耳鳴;性的機能障害;難治性咳;皮膚炎;耽溺性障害;レット症候群(RTT);喉頭筋痙攣の無調節による音声障害;メトトレキセート神経毒性;および癌により起きる疲労から選択される疾患または状態に罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、それを必要とする対象に、下記を含む療法有効量の医薬組成物を投与する段階を含む方法:
a.式Iの化合物:
[式中:
R1は、CH3、CH2D、CHD2、CD3、CHF2、およびCF3から選択され;
R2は、CH3、CH2D、CHD2、およびCD3から選択され;
ただし、R1がCH3である場合はR2はCH3ではない]。
b.医薬的に許容できるキャリヤー。
[18]対象が糖尿病性神経障害性疼痛に罹患しているかまたは罹患しやすい、[17]に記載の方法。
[19]それを必要とする対象に、キニジン、硫酸キニジン、オキシコドン、およびガバペンチンから選択される第2の療法薬を投与する追加段階を含む、[17]または[18]に記載の方法。
[20]対象が糖尿病性神経障害に罹患しているかまたは罹患しやすく、第2の療法薬が硫酸キニジンである、[19]に記載の方法。
[21]組成物を神経障害性疼痛の処置に使用する、[14]に記載の組成物。
Claims (8)
- 式中ジュウテリウムとして指定されていない原子はいずれもそれの自然界での同位体存在率で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 偽性延髄性情動および神経障害性疼痛から選択される疾患または状態の治療または予防に有用な第2の療法薬をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 第2の療法薬が、キニジンまたはその塩、オキシコドン、およびガバペンチンから選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 第2の療法薬がキニジンまたはその塩である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 第2の療法薬が硫酸キニジンである、請求項5に記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物の量が10〜60mgであり、キニジンまたはその塩の量が2.5〜30mgである、請求項5に記載の医薬組成物。
- 式Iの化合物の医薬的に許容できる塩がHBr塩である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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