MX2009002398A - Combinaciones farmaceuticas para manejo de lipidos y en el tratamiento de aterosclerosis y estatosis hepatica. - Google Patents

Combinaciones farmaceuticas para manejo de lipidos y en el tratamiento de aterosclerosis y estatosis hepatica.

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Abstract

Una combinación farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de por lo menos un inhibidor de absorción de colesterol y por lo menos un inhibidor de proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (MTP).

Description

COMBINACIONES FARMACEUTICAS PARA MANEJO DE LIPIDOS Y EN EL TRATAMIENTO DE ATEROSCLEROSIS Y ESTATOSIS HEPATICA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad a la solicitud provisional USSN 60/842,21 1 , presentada el 5 de septiembre de 2006, incorporada aquí por referencia.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas que se usan en manejo de lipidos de un mamífero, tal como un humano, y en el tratamiento de aterosclerosis y estatosis hepática al administrar una cantidad efectiva de la combinación farmacéutica. Las combinaciones farmacéuticas comprenden por lo menos un inhibidor de absorción de colesterol (CAI) y un inhibidor de proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (MTP).
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Enfermedad vascular es un término que abarca ampliamente todos los trastornos de vasos sanguíneos incluyendo arterias y venas pequeñas y grandes. La forma más predominante de enfermedad vascular es arterieesclerosis, una condición asociada con el engrosamiento y endurecimiento de la pared arterial. La arterieesclerosis de los vasos grandes se refiere como aterosclerosis. La aterosclerosis es el factor fundamental predominante en trastornos vasculares tales como enfermedad de arteria coronaria, aneurisma aórtico, enfermedad arterial de las extremidades inferiores y enfermedad cerebrovascular. Un factor de riesgo principal para arterieesclerosis es colesterol en el suero alto. Un nivel de colesterol total en exceso de 225-250 mg/dl está asociado con elevación significativa de riesgo de enfermedad vascular, particularmente enfermedad cardiaca coronaria. Los ésteres colesterílicos son un componente importante de lesiones ateroscleróticas y la forma de almacenamiento mayor de colesterol en células de la pared arterial. La formación de ésteres colesterílicos es también un paso en la absorción intestinal de colesterol en la dieta. Por lo tanto, la inhibición de formación de éster colesterilico y reducción de colesterol en el suero puede inhibir la progresión de formación de lesión aterosclerótica, disminución de la acumulación de ésteres colesterílicos en la pared arterial, y bloqueo de la absorción intestinal de colesterol de la dieta. La regulación de homeostasis de colesterol en el cuerpo entero en mamíferos y animales implica la regulación de colesterol de la dieta y la modulación de biosíntesis de colesterol, biosíntesís de ácido biliar y el catabolismo de las lipoproteinas en el plasma que contiene colesterol. El hígado es el principal órgano responsable de biosintesis y catabolismo de colesterol, por esta razón, es un determinante importante de los niveles de colesterol en el plasma. El hígado es el sitio de síntesis y secreción de lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL) que son subsecuentemente metabolizadas a lipoproteinas de baja densidad (LDL) en la circulación. LDL son las lipoproteinas portadoras de colesterol predominantes en el plasma y un incremento en su concentración está correlacionada con aterosclerosis incrementada. Cuando la absorción de colesterol intestinal es reducida, por cualesquiera medios, menos colesterol es suministrado al hígado. La consecuencia de esta acción es producción de lipoproteína hepática disminuida (VLDL) y un incremento del aclaramiento hepático de colesterol en el plasma, en su mayor parte como LDL. Por lo tanto, el efecto neto de inhibir la absorción de colesterol intestinal es una disminución en los niveles de colesterol en el plasma. Las patentes de E.U.A. Nos. 5,846,966 y 5,661 ,145, respectivamente, describen tratamientos para inhibir aterosclerosis y reducir niveles de colesterol en el plasma usando dichos compuestos de azetidinona hidroxi-sustituidos o compuestos de ß-lactama sustituidos en combinación con compuestos inhibidores de HMG-CoA reductasa, que actúan bloqueando hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa (la enzima limitante de velocidad en síntesis de colesterol hepática). Los inhibidores de HMG-CoA reductasa, v.gr, estatinas tales como lovastatín, simvastatina y pravastatina, hacen lenta la progresión de lesiones ateroscleróticas en las arterias coronaria y carótida. También se ha mostrado que la simvastatina y pravastatina reducen el riesgo de eventos de enfermedad cardiaca coronaria en pacientes con hipercolesterolemia y/o atheroscleróticas enfermedad cardiaca coronaria (CHD). La simvastatina es comercializada a nivel mundial, y se vende en los E.U.A. bajo el nombre comercial ZOCOR®. Los métodos para hacerla se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 4,444,784; 4,916,239; 4,820,850; entre otras publicaciones de patente y literatura. Las patente de E.U.A. No. 5,698,527 describe derivados de ergostanona sustituidos con disacáridos como inhibidores de absorción de colesterol, utilizados solos o en combinación con algunos otros agentes reductores de colesterol, que son útiles en el tratamiento de hipercolesterolemia y trastornos relacionados. Otras condiciones vasculares frecuentemente coexisten con niveles de colesterol asociados con aterosclerosis. Estas pueden incluir hipertensión, angina y/o arritmia. La importancia de, por ejemplo, presión sanguínea elevada como un factor de riesgo para aterosclerosis, enfermedad cardiovascular y enfermedad cerebroevascular tanto en hombres como mujeres se ha esclarecido en un gran número de estudios epidemiológicos. Ensayos clínicos de reducción de presión sanguínea usando agentes cardiovasculares incluyendo, por ejemplo, bloqueadores de canales de calcio, han mostrado efectos benéficos en el tratamiento de lesiones ateroscleróticas tempranas (véase, v.gr, Lichtien, P.R. et al. :Lancet, 335: 1 109-1 1 13 (1990) y Waters, D. et al. Circulación 82: 1940-1953 (1990)). Scott (solicitud de patente del PCT No. WO 99/1 1260) describe combinaciones de un inhibidor de HMG CoA reductasa con un agente antihiperiensivo para el tratamiento de aterosclerosis y otros síntomas de riesgo de enfermedad vascular. Además, Egon et al. (Solicitud de patente del PCT No. WO 96/40255) describe una terapia de combinación de agentes antihiperiensivo incluyendo eplerenona y antagonista de angiotensina II para tratar enfermedad cardiovascular. MTP in vitro cataliza el transporte de moléculas de lípido entre membranas de fosfolípido. Véase, U.S. 6,472,414 B 1 . In vivo, se ha reportado que MTP media la absorción de trigicéridos y secreción de quilomicrón del intestino y secreción de VLDL del hígado, al enlazar las moléculas de lípido con apolipoproteína B (ApoB). (Véase, resumen de S. Williams & J. D. Best, Expert Opinión on Therapeutic Patents (Abril 2003, vol.1 3, no. 4 , pp. 470-488), www.expertopin.com/doi/abs/10.1 517/13543776.13.4.479?cookieSet+ &journ alCode). Se desprende que la inhibición de MTP podría reducir el nivel de todas las proteínas que contienen ApoB, incluyendo LDL. Los fármacos que inhiben MTP, por lo tanto, potencialmente podrían ser efectivos para reducir enfermedades vasculares ateroscleróticas al bajar todos los niveles de lipoproteínas aterogénicas. Un narrador ha sugerido que aunque la inhibición parcial de MTP por un inhibidor podría ser útil cuando se combina con otros fármacos que alteran el metabolismo de lipidos, la inhibición marcada de MTO podría causar efectos adversos significativos (Williams & Best).
Las sustancias que inhiben MTP son bien conocidas en la técnica. Véase US 2006/0166999 A1 y US 6,472,414 B2, ambas incorporadas aquí por referencia, que cita a EP 705 831 , EP 779 279, EP 779 276, EP 802 1 98 y EP 799 828, también incorporada por referencia. Zaiss et al. , Circulation, 100 ( 18 Suppl. I): 255 Abst. 13423 (1999) reporta que implitiapide, un inhibidor de MTP, previene la formación de placas ateroscleróticas en ratones. El documento WO 2005/087234 A1 , incorporado por referencia, describe un método y composiciones para tratar hiprlipidemia y/o hipercolesterolemia que comprenden administrar al sujeto una cantidad efectiva de un inhibidor de MTP, en donde la administración comprende por lo menos tres dosis cada vez mayores en pasos, del inhibidor de MTP; el inhibidor de MTP se puede combinar con un compuesto modificador de lípido adicional, tal como un inhibidor de HMG Co-A reductasa o ezetimibe. El documento WO 00/38725 A1 , incorporado por referencia, describe combinaciones terapéuticas cardiovascular incluyendo un inhibidor de transporte de ácido biliar ileal o inhibidor de proteína de transporte de éster colesterilico en combinación con un derivado de ácido fíbrico, derivado de ácido nicotínico, inhibidor de proteina de transferencia de triglicéridos microsomal, antagonista de absorción de colesterol, fitosterol, estanol, agente antihipertensivo o secuestrante de ácido biliar. A pesar de mejoras recientes en el manejo de los niveles de lipidos en mamíferos, tales como humanos, así como para el tratamiento para aterosclerosis, hiperlipidemia, liperlipenia, hipertrigliceridemia, otras enfermedades vasculares y estatosis hepática, persiste la necesidad en la técnica de composiciones y tratamientos mejorados para estos estados de enfermedad.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee combinaciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un inhibidor de absorción de colesterol, v.gr, un inhibidor de absorción de esterol o un inhibidor de absorción de 5-a-estanol, y por lo menos un inhibidor de proteína de transferencia de triglicéridos microsomal. La presente invención también provee un método para manejo de lipidos en un mamífero que necesita el mismo que comprende administrar una cantidad efectiva de una combinación farmacéutica que comprende por lo menos un inhibidor de absorción de colesterol, v.gr, un inhibidor de absorción de esterol o un inhibidor de absorción de 5-a-estanol, y por lo menos un inhibidor de proteína de transferencia de triglicéridos microsomal. Una modalidad alternativa de la presente invención también provee un método para el tratamiento, prevención o alivio de los síntomas de aterosclerosis en un mamífero que necesita el mismo al administrar una cantidad efectiva de una composición que comprende por lo menos un inhibidor de absorción de colesterol, v.gr, un inhibidor de absorción de esterol, un inhibidor de absorción de 5-a-estanol, y por lo menos un inhibidor de proteína de transferencia de triglicéridos microsomal. Otra modalidad de esta invención provee para la mitigación, prevención o alivio de los síntomas o desarrollo de estatosis hepática en un mamífero que necesita el mismo al administrar por lo menos un inhibidor de absorción de colesterol, v.gr, un inhibidor de absorción de esterol o un inhibidor de absorción de 5-a-estanol, y por lo menos un inhibidor de proteína de transferencia de triglicéridos microsomal. Otra modalidad de la presente invención también provee un método para el manejo de lipidos en un mamífero que necesita el mismo que comprende administrar una cantidad efectiva de una combinación farmacéutica que comprende por lo menos un inhibidor de absorción de colesterol, v.gr, un inhibidor de absorción de esterol o un inhibidor de absorción de 5-a-estanol, por lo menos un inhibidor de proteina de transferencia de triglicéridos microsomal y por lo menos un agente reductor de colesterol, v.gr, un inhibidor de HMG-CoA reductasa. Una modalidad adicional de la presente invención provee un método para el tratamiento, prevención o alivio de los síntomas de aterosclerosis en un mamífero que necesita el mismo al administrar una cantidad efectiva de una composición que comprende por lo menos un inhibidor de absorción de colesterol, v.gr, un inhibidor de absorción de esterol, o un inhibidor de absorción de 5-a-estanol, por lo menos un inhibidor de proteína de transferencia de triglicéridos microsomal y por lo menos un agente reductor de coiesterol, v.gr, un inhibidor de HMG-CoA reductasa. Otra modalidad de esta invención provee la mitigación, prevención o alivio de los síntomas o desarrollo de estatosis hepática en un mamífero que necesita el mismo al administrar por lo menos un inhibidor de absorción de coiesterol, v.gr, un inhibidor de absorción de esterol o un inhibidor de absorción de 5-a-estanol, por lo menos un inhibidor de proteína de transferencia de triglicéridos microsomal, y por lo menos un agente reductor de coiesterol, v.gr, un inhibidor de HMG-CoA reductasa. La presente invención también se refiere a un equipo para el manejo de lipidos en un mamífero o para el tratamiento, prevención o alivio de los síntomas de aterosclerosis o estatosis hepática que comprende por lo menos un inhibidor de absorción de coiesterol y por lo menos un inhibidor de proteina de transferencia de triglicéridos microsomal en forma separada.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los términos usados aquí tienen su significado ordinario y el significado de dichos términos es independiente en cada ocurrencia de los mismos. Independientemente y excepto en donde se especifique otra cosa, las siguientes definiciones se aplican a lo largo de la especificación y reivindicaciones: Los nombres químicos, nombres comunes y estructuras químicas se pueden usar intercambiablemente para describir la misma estructura. Estas definiciones se aplican independientemente si un término se usa como tal o en combinación con otros términos, a menos que se indique otra cosa. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" asi como la porción "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi" etc. Como se usó antes, y a lo largo de la especificación, los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, se entenderá que tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto humanos como animales. "Mamíferos" significa humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificada significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo y decilo. Los grupos alquilo R32-sustituidos incluyen fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y muy preferiblemente aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificada significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser de cadena recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y muy preferiblemente aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificada significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser de cadena recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo y decinilo. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multiciclico aromático que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se define aquí o dos sustituyentes en carbonos adyacentes pueden ser enlazados juntos para formar . Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema monociclico o multiciclico aromático que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno a cuatro de los átomos de anillo es un elemento distinto al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxigeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se define aquí. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz del heteroarilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser opcionalmente oxididado al N-óxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, lienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2, 1 -b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono- o multiciclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definió antes. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multiciclicos adecuados incluyen 1 -decalin, norbornilo, adamantilo y similares. Ejemplos no limitantes adicionales de cicloalquilo incluyen los siguientes: "Eter cicloalquilico" significa un anillo no aromático de 3 a 7 miembros que comprende un átomo de oxigeno y 2 a 7 átomos de carbono. Los átomos de carbono del anillo pueden ser sustituidos, siempre que los sustituyentes adyacentes al oxigeno de anillo no incluyan halógeno o sustituyentes unidos al anillo a través de un átomo de oxigeno, nitrógeno o azufre. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo mono o multiciclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. El anillo de cicloalquenilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definió antes. Los anillos de cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monociclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Ejemplo no limitante de un cicloalquenilo multiciclico adecuado es norbornilenilo. "Heterociclenilo" (o "heterocicloalqueneilo") significa un sistema de anillo monocíclico o multiciclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto al carbono, por ejemplo átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre, solo o en combinación, y que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono o doble enlace carbono-nitrógeno. No hay átomos de oxigeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los anillos de heterociclenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tía antes del nombre de raíz del heterociclenilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. El heterociclenilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede ser opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de grupos azaheterociclenilo monocíclico adecuados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidropiridilo, ,2-dihidropiridilo, ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo y similares. Ejemplos no limitantes de grupos oxaheterociclenilo adecuados incluyen 3,4-dihidro-2H-piran, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo y similares. Ejemplo no limitante de un grupo oxaheterociclenilo multiciclico adecuado es 7-oxabiciclo[2.2.1 ]heptenilo. Ejemplos no limitantes de anillos de tiaheterociclenilo monocíclico adecuados incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo y similares. "Halógeno" significa grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. Los preferidos son fluoro, cloro o bromo, y más preferidos son fluoro y cloro. "Halogenoalquilo" significa un alquilo como se definió antes en donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo es reemplazado por un grupo halógeno definido antes. "Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema de anillo monocíclico o multiciclico saturado no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual 1 -3, preferiblemente 1 ó 2 de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxigeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. El heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se define aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede ser opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de anillos de heterociclilo monociclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares. "Arilalquilo" significa un grupo arilo-alquilo en el cual el arilo y alquilo son como se describió anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. La unión a la porción progenitora es a través del alquilo. "Arilcicloalquilo" significa un grupo derivado de un arilo y cicloalquilo fusionados como se define aquí. Los arilocicloalquilos preferidos son aquellos en donde el arilo es fenilo y el cicloalquilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El arilocicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes. Ejemplos no limitantes de arilocicloalquilos adecuados incluyen indanilo y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares. La unión a la porción progenitora es a través de un átomo de carbono no aromático. "Arilheterocicloalquilo" significa un grupo derivado de un arilo y heterocicloalquilo fusionados como se define aquí. Los arilocicloalquilos preferidos son aquellos en donde el arilo es fenilo y el heterocicloalquilo consiste de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El ariloheterocicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes. Ejemplos no limitantes de ariloheterocicloalquilos adecuados incluyen La unión a la porción progenitora es a través de un átomo de carbono no aromático. "Acilo" significa un grupo orgánico en el cual el -OH del grupo carboxilo es reemplazado por algún otro sustituyente. Ejemplos no limitantes adecuados incluyen grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)-, alquenilo-C(O)-, alquinilo-C(O)-, arilo-C(O)- o cicloalquilo-C(O)- en el cual los diversos grupos son como se describió anteriormente. La unión a la porción progenitora es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo y ciclohexanoilo. 'Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió anteriormente. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. La unión a la porción progenitora es a través del éter oxigeno. 'Alcoxialquilo" significa a grupo derivado de un alcoxi y alquilo como se define aquí. La unión a la porción progenitora es a través del alquilo. 'Arilalquenilo" significa un grupo derivado de un arilo y alquenilo como se define aquí. Los arilalquenilos preferidos son aquellos en donde el arilo es fenilo y el alquenilo consiste de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos. El ariloalquenilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes. La unión a la porción progenitora es a través de un átomo de carbono no aromático. "Arilalquinilo" significa un grupo derivado de un arilo y alquenilo como se define aquí. Los arilalquinilos preferidos son aquellos en donde el arilo es fenilo y el alquinilo consiste de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos. El ariloalquinilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes. La unión a la porción progenitora es a través de un átomo de carbono no aromático. El sufijo "eno" en alquilo, arilo, hetercicloalquilo, etc. indica una porción divalente, v.gr, -CH CH2- es etileno, y es para-fenileno.
El término "opcionalmente sustituido" significa substitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados, en posición o posiciones disponibles. Sustitución en una porción cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo incluye substitución en la porción anillo y/o en la porción alquilo del grupo. Cuando una variable aparece más de una vez en un grupo, o una variable aparece más de una vez en la estructura de una fórmula, las variables pueden ser las mismas o diferentes. Con referencia al número de porciones (v.gr, sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, a menos que se defina otra cosa, las frases "uno o más" y "por lo menos uno" significa que puede haber tantas porciones como químicamente sean permitidas, y la determinación del número máximo de dichas porciones está muy dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Con respecto a las composiciones y métodos que comprenden el uso de la frase "por lo menos uno" en una frase tal como "por lo menos un inhibidor de absorción de colesterol" o "por lo menos un inhibidor de proteina de transferencia de triglicéridos microsomal" significa uno a tres inhibidores de absorción de colesterol e independientemente uno a tres inhibidores microsomales de proteína de triglicéridos pueden ser administrados al mismo tiempo, con preferencia uno con respecto a otro. Como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La linea ondulada 'W A' como un enlace generalmente indica una mezcla de, o cualquiera de, los posibles isómeros, v.gr, que contiene estereoquímica (R)y (S). Por ejemplo, Las líneas trazadas en sistemas de anillo, tales como, indican que la línea (enlace) indicada puede ser unida a cualquiera de los átomos de carbono de anillo sustituibles. Cabe notar que los átomos de carbono para la fórmula I pueden ser reemplazados por 1 a 3 átomos de silicio siempre que se satisfagan todos los requerimientos de valencia. Cabe notar también que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto o fórmulas estructurales aquí se supone que tiene el átomo o átomos de nitrógeno para satisfacer las valencias. Los expertos en la técnica reconocerán que ciertos compuestos en las fórmulas estructurales descritas aquí son tautoméricos y todas esas formas tautoméricas se contemplan aquí como parte de la presente invención. Como se usa aquí, el término "inhibidor de absorción de colesterol" significa cualquier agente capaz de inhibir la absorción de uno o más esteróles, incluyendo pero sin limitarse a colesterol, fitosteroles (tales como sitosterol, campesterol, estigmasterol y avenosterol), 5a-estanoles (tales como colestanol, 5a-campestanol, 5a-sitostanol), y/o mezclas de los mimos, cuando se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva (inhibición de absorción de esterol y/o 5 -estanol) a un mamífero o humano. Ejemplos no limitantes de inhibidores de absorción de colesterol incluyen, por ejemplo, inhibidores de absorción de esterol, o inhibidores de absorción de 5-a-estanol. Los "agentes reductores de lipidos" disminuyen el nivel de colesterol en un mamífero, tal como un humano, al no interferir con la absorción de uno o más esteróles en el mamífero. Ejemplos no limitantes de compuestos que actúan como agentes reductotes de lipido incluyen inhibidor de HMG-CoA reductasas, ácido nicotínico y/o agonistas de receptor de ácido nicotínico, agonistas o activadores de receptores activados por proliferadores de peroxisoma (PPAR), etc. Los "inhibidores microsomales de proteína de transferencia de triglicéridos" son cualquier agente que es capaz de inhibir MTP. Los términos "terapia de combinación" o "combinación terapéutica" significan la administración de dos o más agentes terapéuticos, tales como un inhibidor de absorción de esterol y un MTP para manejar, por ejemplo, los niveles de lipidos de un mamífero, para tratar, prevenir o aliviar aterosclerosis en un mamífero o para mitigación, prevenir o aliviar los síntomas o desarrollo de estatosis hepática en un mamífero. Las combinaciones y tratamientos de la presente invención pueden ser administradas por cuaeslquiera medios adecuados que produzcan contacto de estos compuestos con el sitio de acción en el cuerpo, por ejemplo en el plasma, hígado o intestino delgado de un sujeto (mamífero o humano u otro animal). Dicha administración incluye la coadministración de estos agentes terapéuticos de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una sola tableta o cápsula que tiene una relación fija de ingredientes activos o en cápsulas múltiples, separadas para cada agente terapéutico. También, dicha administración incluye el uso de cada tipo de agente terapéutico de una manera secuencial. En cualquier caso, el tratamiento usando la terapia de combinación proveerá efectos benéficos en el tratamiento de la condición. Una ventaja potencial de la terapia de combinación descrita aquí puede ser una reducción en una cantidad requerida de un compuesto terapéutico individual o la cantidad total global de compuestos terapéuticos que son efectivos en el tratamiento de la condición. Al usar una combinación de agentes terapéuticos, los efectos colaterales de los compuestos individuales pueden ser reducidos en comparación con una monoterapia, que puede mejorar el acatamiento por el paciente. También, los agentes terapéuticos pueden ser seleccionados para proveer un intervalo más amplio de efectos complementarios o modos complementarios de acción. Como se describió antes, las combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención pueden comprender uno o más inhibidores de absorción de esterol de azetidinona sustituida o ß-lactama sustituida descritos con detalle más adelante. Como se usa aquí, "inhibidor de absorción de esterol" significa un compuesto capaz de inhibir la absorción de uno o más esteróles, incluyendo pero sin limitarse a colesterol, fitosteroles (tales como sitosterol, campesterol, estigmasterol y avenosterol), 5a-estanoles (tales como colestanol, 5a-campestanol, 5a-sitostanol), y/o mezclas de los mimos, cuando se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva (inhibición de absorción de esterol y/o 5a-estanol) a un mamífero o humano. Ejemplos no limitantes de azetidinonas sustituidas adecuadas y métodos para hacer las mismas incluyen aquellas descritas en las patentes de E.U.A. Nos. RE 37,721 , 5,306,817, 5,561 ,227, 5,618,707, 5,624,920, 5,631 ,365, 5,656,624, 5,627,176, 5,633,246, 5,661 ,145, 5,688,785, 5,688,787, 5,688,990, 5,698,548, 5,728,827, 5,739,321 , 5,744,467, 5,756,470, 5,767, 1 15, 5,846,966, 5,856,473, 5,886, 171 , 5,919,672, 6,093,812, 6,096,883, 6,133,001 , 6,207,822, 6,627,757, 6,632,933, publicaciones de patente de E.U.A. Nos. 2003/0105028, 2004/0180860, 2004/0180861 , y 2004/0198700, N-sulfonil-2-azetidinonas tal como se describen en la patente de E.U.A. No. 4,983,597, 4-(2-oxoazetidin-4-il)fenoxi-alcanoatos de etilo tal como se describen en Ram et al., Indian J. Chem. Sect. B. 29B, 12 (1990), p. 1 134-7, y difenilazetidinonas y derivados descritos en las publicaciones de patente de E.U.A. Nos. 2002/0039774, 2002/0128252, 2002/0128253, 2002/0137689, 2004/0082561 , y solicitudes publicadas del PCT Nos. WO 2002/066464, WO 04/000805, WO 04/005247, WO 04/000804, WO 04/000803, WO 04/014947, WO 04/087655, WO 05/009955, WO 05/023305, WO 05/021495, WO 05/021497, WO 05/044256, WO 05/042692, WO 05/033100, WO 05/030225, WO 05/047248, WO 05/046662, WO 05/061451 , WO 05/061452, WO 05/062824, WO 05/02897, WO 05/000353, asi como las acetidionas descritas en las publicaciones de patente de E.U.A. Nos. 2004/0077623, 2002/0137689, 2004/0067913, cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia. En una modalidad, las azetidinonas útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención son representados por la fórmula (I) más adelante: (i) o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los compuestos de la fórmula (I), en donde, en la fórmula (I) anterior: Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de arilo y arilo R -sustituido; Ar3 es arilo o arilo R5-sustituido; X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CH2-, -CH(alquilo inferior)- y -C(dialquilo inferior)-; R y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -OR6, -0(CO)R6, -0(CO)OR9 y -0(CO)NR6R7; R y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior y arilo; q es 0 ó 1 ; r es 0 ó 1 ; m, n y p se seleccionan independientemente de 0, 1 , 2, 3 ó 4 , siempre que por lo menos uno de q y r es 1 , y la suma de m, n, p, q y r es 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; y siempre que cuando p es 0 y r es 1 , la suma de m, q y n es 1 , 2, 3, 4 ó 5; R4 es 1 -5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)i-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)^0-COOR6, -O(CH2)1.10CONR6R7, -(alquileno inferior)COOR6, -CH=CH-COOR6, -CF3, -CN , -NO2 y halógeno; R5 es 1 -5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)i-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -0(C\-\2)^Q-COOR6, -O(CH2)1.10CONR6R7, -(alquileno inferior)COOR6 y -CH=CH-COOR6; R°, R' y R° se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, arilo y alquilo inferior arilo-sustituido; y R9 es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior arilo-sustituido. Preferiblemente, R4 es 1 -3 sustituyentes independientemente seleccionados, y R5 es preferiblemente 1 -3 sustituyentes independientemente seleccionados. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los cuales Ar es fenilo o fenilo R4-sustituido, muy preferiblemente fenilo (4-R4)-sustituido. Ar2 es preferiblemente fenilo o fenilo R4-sustituido, muy preferiblemente fenilo (4-R4)-sustituido. Ar3 es preferiblemente fenilo R5-sustituido, muy preferiblemente fenilo (4-R5)-sustituido. Cuando Ar1 es fenilo (4-R )-sustituido, R4 es preferiblemente un halógeno. Cuando Ar2 y Ar3 son fenilo R4- y R5-sustituido, respectivamente, R4 es preferiblemente halógeno o -OR6 y R5 es preferiblemente -OR6, en donde R6 es alquilo inferior o hidrógeno. Especialmente preferidos son compuestos en donde cada uno de Ar1 y Ar2 es 4-fluorofenilo y Ar3 es 4-hidroxifenilo o 4-metoxifenilo. X, Y y Z son cada uno preferiblemente -CH2-. R1 y R3 son cada uno preferiblemente hidrógeno. R y R2 son preferiblemente -OR6 en donde R6 es hidrógeno, o un grupo fácilmente metabolizable a un hidroxilo (tal como -0(CO)R6, -0(CO)OR9 y -O(CO)NR6R7, definidos antes). La suma de m, n, p, q y r es preferiblemente 2, 3 o 4 , muy preferiblemente 3. Preferidos son compuestos en donde m, n y r son cada uno cero, q es 1 y p es 2. También preferidos son compuestos de la fórmula (I) en los cuales p, q y n son cada uno cero, r es 1 y m es 2 ó 3. Más preferidos son compuestos en donde m, n y r son cada uno cero, q es 1 , p es 2, Z es -CH2- y R es -OR6, especialmente cuando R6 es hidrógeno. También más preferidos son compuestos de la fórmula (I) en donde p, q y n son cada uno cero, r es 1 , m es 2, X es -CH2- y R2 es -OR6, especialmente cuando R6 es hidrógeno. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula (I) es aquel en el cual Ar1 es fenilo o fenilo R4-sustituido, Ar2 es fenilo o fenilo R4-sustituido y Ar3 es fenilo R5-sustituido. También preferidos son compuestos en los cuales Ar1 es fenilo o fenilo R4-sustituido, Ar2 es fenilo o fenilo R4-sustituido, Ar3 es fenilo R5-sustituido, y la suma de m, n, p, q y r es 2, 3 ó 4, muy preferiblemente 3. Más preferidos son compuestos en donde Ar1 es fenilo o fenilo R4-sustituido, Ar2 es fenilo o fenilo R4-sustituido, Ar3 es fenilo R5-sustituido, y en donde m, n y r son cada uno cero, q es 1 y p es 2, o en donde p, q y n son cada uno cero, r es 1 y m es 2 ó 3. En una modalidad preferida, una azetidinona sustituida de la fórmula (I) útil en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención está representada por la fórmula (II) (ezetimibe) más adelante: (II) o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del compuesto de la fórmula (II). El compuesto de la fórmula (II) puede estar en forma anhidra o hidratada. Un producto que contiene el compuesto ezetimibe está comercialmente disponible como formulación de ezetimibe ZETIA® de MSP Pharmaceuticals. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por una variedad de métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo tal como se describen en las patentes de E L). A. Nos. RE 37,721 , 5,631 ,365, 5,767, 1 15, 5,846,966, 6,207,822, solicitud de patente del PCT No. 02/079174, y solicitud de patente del PCT WO 93/02048, cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia. Azetidinonas sustituidas alternativas útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención son representadas por la fórmula (III) siguiente: (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en donde, en la fórmula (III) anterior: Ar1 es arilo R3-sustituido; Ar2 es arilo R4-sustituido; Ar3 es arilo R5-sustituido; Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CH -CH(alqu¡lo inferior)- y -C(dialquilo inferior)-; A se selecciona de -O-, -S- , -S(O)- o -S(0)2- , R1 se selecciona del grupo que consiste de -OR6, -0(CO)R6, -0(CO)OR9 y -0(CO)NR6R7; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior y arilo; o R1 y R2 juntos son =0; q es 1 , 2 ó 3; p es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R5 es 1 -3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2) i-5OR9, -0(CO)NR6R7, -NR6R7, -N R6(CO)R7 , -NR6(CO)OR9, -N R6(CO)N R7R8, -NR6SO2-alquilo inferior, -NR6SO2-arilo, -CON R6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0. 2-alquilo, S(O)0-2-arilo, -O(CH2)1-10-COOR6, -OÍCH^M OCONR^7, o-halógeno, m-halógeno, o-alquilo inferior, m-alquilo inferior, -(alquileno inferior)-COOR6, y -CH-C H-COOR6; R3 y R4 son independientemente 1 -3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R5, hidrógeno, p-alquilo inferior, arilo, -NO2, -C F3 y p-halógeno; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, arilo y alquilo inferior arilo-sustituido; y R9 es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior arilo-sustituido. Los compuestos preferidos de la fórmula III incluyen aquellos en los cuales Ar1 es fenilo R3-sustituido, especialmente fenilo (4-R3)-sustituido. Ar2 es preferiblemente fenilo R4-sustituido, especialmente fenilo (4-R4)- sustituido. Ar3 es preferiblemente fenilo R5-sustituido, especialmente fenilo (4-R )-sustituido. La mono-substitución de cada uno de Ar1 , Ar2 y Ar3 es preferida. Y y Z son cada uno preferiblemente -CH2-. R2 es preferiblemente hidrógeno. R es preferiblemente -OR6 en donde R6 es hidrógeno, o un grupo fácilmente metabolizable a un hidroxilo (tal como -0(CO)R6, -0(CO)OR9 y -0(CO)NR6R7, definidos antes). También preferidos son compuestos en donde R1 y R2 juntos son =0. La suma de q y p es preferiblemente 1 ó 2, muy preferiblemente 1 . Preferidos son compuestos en donde p es cero y q es 1 . Más preferidos son compuestos en donde p es cero, q es 1 , Y es -CH2- y R1 es -OR6, especialmente cuando R6 es hidrógeno. Otro grupo de compuestos preferidos es aquel en el cual Ar1 es fenilo R3-sustituido, Ar2 es fenilo R4-sustituido y Ar3 es fenilo R5-sustituido. También preferidos son compuestos en donde Ar1 es fenilo R3-sustituido, Ar2 es fenilo R4-sustituido, Ar3 es fenilo R -sustituido, y la suma de p y q es 1 ó 2, especialmente 1 . Más preferidos son compuestos en donde Ar1 es fenilo R3-sustituido, Ar2 es fenilo R -sustituido, Ar3 es fenilo R5-sustituido, p es cero y q es 1 . A es preferiblemente -O-. R3 es preferiblemente -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2-alquilo, S(O)0-2-arilo, NO2 o halógeno. Una definición más preferida para R3 es halógeno, especialmente fluoro o cloro.
R4 es preferiblemente hidrógeno, alquilo inferior, -OR6, -0(CO)R6, -0(CO)OR9, -0(CO)NR6R7, -NR6R7, COR6 o halógeno, en donde R6 y R7 son preferiblemente independientemente hidrógeno o alquilo inferior, y R9 es preferiblemente alquilo inferior. Una definición más preferida para R4 es hidrógeno o halógeno, especialmente fluoro o cloro. R5 es preferiblemente -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -(alquileno mferior)-COOR6 o -CH=CH-COOR6, en donde R6 y R7 son preferiblemente independientemente hidrógeno o alquilo inferior, y R9 es preferiblemente alquilo inferior. Una definición más preferida para R5 es -OR6, -(alquileno inferior)-COOR6 o -CH=CH-COOR6, en donde R6 es preferiblemente hidrógeno o alquilo inferior. Los métodos para hacer los compuestos de la fórmula III son bien conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos no limitantes de métodos adecuados se describen en la patente de E.U.A. No. 5,688,990, que se incorpora aquí por referencia. En otra modalidad, las azetidinonas sustituidas útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención son representadas por la fórmula (IV): (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en donde, en la fórmula (IV) anterior: A se selecciona del grupo que consiste de heterocicloalquilo R2- sustituido, heteroarilo R2-sustituido, heterocicloalquilo benzofusionado R2- sustituido, y heteroarilo benzofusionado R2-sustituido; Ar1 es arilo o arilo R3-sustituido; Ar2 es arilo arilo o R4-sustituido; Q es un enlace o, con el carbono de anillo en la posición 3 de la azetidinona, forma el grupo espiro R1 se selecciona del grupo que consiste de: -(CH2)q-, en donde q es 2-6, siempre que cuando Q forma un anillo de espiro, q también puede ser cero ó 1 ; -(CH2)e-G-(CH2)r-, en donde G es -O-, -C(O)-, fenileno, -NR8- o - S(0)o.2- , e es 0-5 y r es 0-5, siempre que la suma de e y r sea 1 -6; -(alquenileno de C2-C6)-; y -(CH2)f-V-(CH2)g-, en donde V es cicloalquileno de C3-C6, f es 1-5 y g es 0-5, siempre que la suma de f y g sea 1 -6; R5 se selecciona de: I I I I I I I -CH-, -C(aiqu¡io de C,-c6)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C6H4-R9)-, -N-> 0 ' -+NO" ; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CH2-, -CH(alquilo de C C6)-, -C(di-(alquilo de Ci-C6)), -CH=CH- y -C(alquilo de o R5 junto con un R6 adyacente, o R5 junto con un R7 adyacente, forma un grupo -CH=CH- o un grupo -CH=C(alquilo de Ci-C6)-; a y b son independientemente 0, 1 , 2 ó 3, siempre que ambos no sean cero; siempre que cuando R6 es -CH=CH- o -C(alquilo de C C6)=CH-, a sea 1 ; siempre que cuando R7 es -CH=CH- o -C(alquilo de b sea 1 ; siempre que cuando a es 2 ó 3, los R6's pueden ser los mismos o diferentes; y siempre que cuando b es 2 ó 3, los R7's puede ser los mismos o diferentes; y cuando Q es un enlace, R1 también se puede seleccionar de: -M -Yd- Yk- S(O)0.2- ; en donde M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(0)2-; X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CH2-, -CH(alquilo de CrC6)- y -C(di-alquilo(C-i-C6)); R10 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -OR 4, -0(CO)R14, -0(CO)OR16 y -0(CO)NR14R15; R1 1 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(CrC6) y arilo; o R10 y R1 juntos son =O, o R12 y R13 juntos son =0; d es 1 , 2 ó 3; h es O, 1 , 2, 3 ó 4; s es O ó 1 ; t es O ó 1 ; m, n y p son independientemente 0-4; siempre que por lo menos uno de s y t es 1 , y la suma de m, n, p, s y t es 1 -6; siempre que cuando p es 0 y t es 1 , la suma de m, s y n es 1 -5; y siempre que cuando p es 0 y s es 1 , la suma de m, t y n es 1 -5; v es 0 ó 1 ; j y k son independientemente 1 -5, siempre que la suma de j, k y v es 1 -5; R2 es 1-3 sustituyentes en los átomos de carbono del anillo seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alqui!o(C-i-C-io), alquenilo(C2-Cio), alquinilo(C2-Cio), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquenilo(C3-C6), arilo R17-sustituido, bencilo R17-sustituido, benciloxi R17-sustituido, ariloxi R17-sustituido, halógeno, -NR 4R15, NR14R15(alquileno de C^-C-e)-, NR 4R15C(0)(alquileno de C C6)-,-NHC(0)R16, OH, alcoxi de C C6, -OC(O)R16, -COR14, hidrox¡-alquilo(C C6), alcoxi(CrC6)-alquilo(C1-C6), NO2, -S(O)o.2R16, -SO2NR 4R15 y -(alquileno de CrC6)COOR14; cuando R2 es un sustituyente en un anillo de heterocicloalquilo, R2 es como se define, o es =0 o y, en donde R2 es un sustituyente en un nitrógeno de anillo sustituible, es hidrógeno, alquilo(C-|-C6), arilo, alcoxi(C C6), alquilcarbonilo(C C6), arilocarbonilo, hidroxi, -(CH2)1.6CONR18R18, en donde J es -O-, -NH-, -NR18- o -CH2-; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de 1 -3 sustituyentes ¡ndependientemente seleccionados del grupo que consiste de (alquilo de C C6), -OR14, -0(CO)R14, -0(CO)OR16, -0(CH2)i. 5OR14, -0(CO)NR14R15, -NR14R15, -NR 4(CO)R15, -NR14(CO)OR16, -NR14(CO)NR15R19, -NR1 S02R16, -COOR14, -CONR14R15, -COR14, -SO2NR1 R15, S(O)0.2R16, -O(CH2)i-10-COOR14, -0(CH2)i-ioCONR14R15, -(alquileno de d-C6)-COOR14, -CH=CH-COOR14, -CF3, -CN, -NO2 y halógeno, R8 es hidrógeno, alquilo(C C6), arilo-alquilo(C C6), -C(O)R14 o -COOR14; R9 y R 7 son independientemente 1-3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(C C6), alcoxi(C C6), -COOH, NO2, -NR1 R15, OH y halógeno; R14 y R15 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alqu¡lo(Ci-C6), arilo y arilo-sustituido-alquilo(Ci-C6); R16 es alquilo(C C6), arilo o arilo R17-sustituido; R18 es hidrógeno o alquilo(C C6); y R 9 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi(Ci-C6) . Los métodos para hacer los compuestos de la fórmula IV son bien conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos no limitantes de métodos adecuados se describen en la patente de E.U.A. No. 5,656,624, que se incorpora aquí por referencia.
Como se usa en la fórmula (IV) anterior, "A" es preferiblemente un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros R2-sustituido, que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno. Los anillos de heterocicloalquilo preferidos son grupos piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. El anillo "A" es preferiblemente unido al anillo de fenilo a través de un nitrógeno de anillo. Los sustituyentes de R2 preferidos son hidrógeno y alquilo inferior. R19 es preferiblemente hidrógeno.
Ar2 es preferiblemente fenilo o R4-fenilo, especialmente fenilo (4- R4)-sustituido. Definiciones preferidas de R4 son alcoxi inferior, especialmente metoxi, y halógeno, especialmente fluoro.
Ar1 es preferiblemente fenilo o fenilo R3-sustituido, especialmente fenilo (4-R3)-sustituido.
Hay varias definiciones preferidas para la combinación de variables -R -Q-: Q es un enlace y R1 es alquileno inferior, preferiblemente propileno; Q es un grupo espiro como se definió antes, en donde preferiblemente R6 y R7 son cada uno etileno y R5 es i i -CH- o -C(OH)- Q es un enlace y R es donde las variables se escogen de tal manera que R1 es -O-CH2-CH(OH)-; R 12 R 10 I i Q es un enlace y R1es ' (C)s_Yn_ (C)t _ p— en donde las R 13 R 1 1 variables se escogen de tal manera que R1 es -CH(OH)-(CH2)2- ; y R 10 Q es un enlace y R1 es -Xj (C)v -Yk- S(O)0.2 en donde las R1 1 variables se escogen de tal manera que R es -CH(OH)-CH2-S(O)0-2- En otra modalidad, azetidinonas sustituidas útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención son representadas por la fórmula (V): (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en donde, en la fórmula (V) anterior: Ar1 es arilo, arilo o heteroarilo R 0-sustituido; Ar2 es arilo o arilo R -sustituido; Ar3 es arilo o arilo R5-sustituido; X y Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CH2-, -CH(alquilo inferior)- y -C(dialquilo inferior)-; R es -OR6, -0(CO)R6, -0(CO)OR9 o -0(CO)NR6R7; R1 es hidrógeno, alquilo inferior o arilo; o R y R1 juntos son =O; q es 0 ó 1 ; r es 0, 1 ó 2; m y n son independientemente 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; siempre que la suma de m, n y q sea 1 , 2, 3, 4 0 5; R4 es 1 -5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -0(CH2)i-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0.2R9, -O(CH2)i.i0-COOR6, -O(CH2)1-i0CONR6R7, -(alquileno inferior)COOR6 y -CH=CH-COOR6; R5 es 1 -5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -OíCH^OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)1.10-COOR6, -O(CH2)1.10CONR6R7, -CF3, -CN, -NO2, halógeno, -(alquileno inferior)COOR6 y -CH=CH-COOR6; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, arilo y alquilo inferior arilo-sustituido; R9 es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior arilo-sustituido; y R10 es 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OR6, -0(CO)R6, -0(CO)OR9, -0(CH2)i. 5OR6, -0(CO)NR6R7, -NR6R7, -N R6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)N R7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2N R6R7, -S(O)0-2R9, -O(CH2)1.10-COOR6, -O(CH2)M0CONR6R7, -CF3, -CN , -NO2 y halógeno. Dentro del alcance de la fórmula V, se incluyen dos estructuras preferidas. En la fórmula VA, q es cero y las variables restantes son como se definió antes, y en la fórmula VB, q es 1 y las variables restantes son como se definió antes: R4, R5 y R 0 son cada uno preferiblemente 1 -3 sustituyentes independientemente seleccionados como se expuso antes. Preferidos son compuestos de la fórmula (V) en donde Ar1 es fenilo, fenilo R10-sustituido o tienilo, especialmente fenilo (4-R10)-sustituido o tienilo. Ar2 es preferiblemente fenilo R4-sustituido, especialmente fenilo (4-R4)-sustituido. Ar3 es preferiblemente fenilo o fenilo R5-sustituido, especialmente fenilo (4-R5)-sustituido. Cuando Ar1 es fenilo R10-sustituido, R10 es preferiblemente halógeno, especialmente fluoro. Cuando Ar2 es fenilo R4-sustituido, R4 es preferiblemente -OR6, especialmente en donde R6 es hidrógeno o alquilo inferior. Cuando Ar3 es fenilo R5-sustituido, R5 es preferiblemente halógeno, especialmente fluoro. Especialmente preferidos son compuestos de la fórmula (V) en donde Ar1 es fenilo, 4-fluorofenilo o tienilo, Ar2 es 4-(alcox¡ o hidroxi)íenilo, y Ar3 es fenilo o 4-fluorofen¡lo. X y Y son cada uno preferiblemente -CH2-, La suma de m, n y q es preferiblemente 2, 3 ó 4, muy preferiblemente 2. Cuando q es 1 , n es preferiblemente 1 a 5. Las preferencias para X, Y, Ar1, Ar2 y Ar3 son las mismas en cada una de las fórmulas (VA) y (VB). En los compuestos de la fórmula (VA), la suma de m y n es preferiblemente 2, 3 ó 4, muy preferiblemente 2. También preferidos son compuestos en donde la suma de m y n es 2, y r es 0 ó 1 . En los compuestos de la fórmula (VB), la suma de m y n es preferiblemente 1 , 2 ó 3, muy preferiblemente 1 . Especialmente preferidos son compuestos en donde m es cero y n es 1 . R1 es preferiblemente hidrógeno y R es preferiblemente -OR6 en donde R6 es hidrógeno, o un grupo fácilmente metabolizable a un hidroxilo (tales como -0(CO)R6, -0(CO)OR9 y -0(CO)NR6R7, definido antes), o R y R1 juntos forman un grupo =0. Los métodos para hacer compuestos de la fórmula V son bien conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos no limitantes de métodos adecuados se describen en la patente de E.U.A. No. 5,624,920, que se incorpora aquí por referencia. En otra modalidad, las azetidinonas sustituidas útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención son representadas por la fórmula (VI): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en donde: R1 es > i i i i i -CH- , -C(alquilo inferior)-, -CF-, -C(OH)-, -C(QH5)-, -C(C6H4-R-,5)- M- o JN O" R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: -CH2-, -CH(alquilo inferior)-, -C(di-alquilo inferior)-, -CH=CH- y - C(alquilo inferior)=CH-; o R junto con un R2 adyacente, o R1 junto con un R3 adyacente, forman un grupo -CH=CH- o un grupo -CH=C(alquilo inferior)-; u y v son independientemente 0, 1 , 2 ó 3, siempre que ambos no sean cero; siempre que cuando R2 es -CH=CH- o -C(alquilo inferior)=CH-, v es 1 ; siempre que cuando R3 es -CH=CH- o -C(alquilo inferior)=CH-, u es 1 ; siempre que cuando v es 2 ó 3, los R2's puede ser los mismos o diferentes; y siempre que cuando u es 2 ó 3, los R3's pueden ser los mismos o diferentes; R4 se selecciona de B-(CH2)mC(0)-, en donde m es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; B-(CH2)q-, en donde q es 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; B-(CH2)e-Z-(CH2)r-, en donde Z es -O-, -C(O)-, fenileno, -N(R8)- o -S(O)0-2-, e es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5 y r es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5, siempre que la suma de e y r sea 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; B-(alquenileno de C2-C6)- ; B-(alcadienileno de C4-C6)- ¡ B-(CH2)t-Z-( alquenileno de C2-C6)-, en donde Z es como se definió antes, y en donde t es 0, 1 , 2 ó 3, siempre que la suma de t y el número de átomos de carbono en la cadena de alquenileno es 2, 3, 4, 5 ó 6; B-(CH2)f-V-(CH2)g-, en donde V es cicloalquileno de C3-C6, f es 1 , 2, 3, 4 ó 5 y g es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5, siempre que la suma de f y g es 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; B-(CH2)t-V-(alquenileno de C2-C6)- o B-( alquenileno de C2-C6)-V-(CH2)t-, en donde V y t son como se definió antes, siempre que la suma de t y el número de átomos de carbono en la cadena de alquenileno es 2, 3, 4, 5 ó 6; B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d- , en donde Z y V son como se definió antes y a, b y d son independientemente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, siempre que la suma de a, b y d sea 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; o T-(CH2)S-, en donde T es cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono y s es 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; o R y R4 juntos forman el grupo B"C H=¿- : B se selecciona de ¡ndanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, heteroarilo o W-sustituido heteroarilo, en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo y furanilo, y para heteroarilos que contienen nitrógeno, los N-óxidos de los mismos, o W es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, (alcoxiimino inferior)-alquilo inferior, alcanodioilo inferior, alquilo inferior-alcanodioilo inferior, aliloxi, -CF3, -OCF3, bencilo, R7-bencilo, benciloxi, R7-benciloxi, fenoxi, R7-fenoxi, dioxolanilo, N02, -N(R8)(R9), N(R8)(R9)-alquileno inferior-, N(R8)(R9)-alquileniloxi- inferior, OH, halógeno, -CN, -N3, -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, R1 lO2SNH-, (R1 02S)2N-, -S(O)2NH2, -S(O)0.2R8, ter-butildimetil-sililoximetilo, -C(O)R12, -COOR 9, -CON(R8)(R9), -CH=CHC(O)R12, -alquileno inferior-C(O)R12, R 0C(O)(alquileniloxi inferior)-, N(R8)(R9)C(O)(alquileniloxi inferior)- y para sustitución en átomos de carbono del anillo, y los sustituyentes en los átomos de nitrógeno del anillo de heteroarilo sustituido, cuando están presentes, se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, -C(0)OR1°, -C(0)R10, OH, N(R8)(R9)-alquileno inferior-, N(R8)(R9)-alquileniloxi- inferior, -S(O)2NH2 y 2- (trimetilsilil)-etoximetilo; R7 es 1-3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, -COOH, NO2, -N(R8)(R9), OH, y halógeno; R8 y R9 se seleccionan independientemente de H o alquilo inferior; R10 se selecciona de alquilo inferior, fenilo, R7-fenilo, bencilo o R7-bencilo; R1 1 se selecciona de OH, alquilo inferior, fenilo, bencilo, R7-fenilo o R7-bencilo; R12 se selecciona de H, OH, alcoxi, fenoxi, benciloxi, -N(R8)(R9), alquilo inferior, fenilo o R7-fenilo; R13 se selecciona de -O-, -CH2-, -NH-, -N(alquilo inferior)- o -NC(O)R19; R15, R16 y R 7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y los grupos definidos para W; o R15 es hidrógeno y R16 y R17, junto con átomos de carbono adyacentes a los cuales se unen, forman un anillo de dioxolanilo; R19 es H, alquilo inferior, fenilo o fenilo-alquilo inferior; y R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, fenilo W-sustituido, naftilo, naftilo W-sustituido, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, benzodioxolilo, heteroarilo, heteroarilo W-sustituido, heteroarilo benzofusionado, heteroarilo benzofusionado W-sustituido y ciclopropilo, en donde heteroarilo es como se definió antes. Un grupo de compuestos preferidos de la fórmula VI es aquel en el cual R21 se selecciona de fenilo, fenilo W-sustituido, indanilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidronaftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolilo o ciclopropilo, en donde W es alquilo inferior, alcoxi inferior, OH, halógeno, -N(R8)(R9), -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, NO2, -CN, -N3, -SH, -S(O)0.2-(alquilo inferior), -COOR19, -CON(R8)(R9), -COR12, fenoxi, benciloxi, -OCF3, -CH=C(O)R12 o ter-butildimetilsililoxi, en donde R8, R9, R10, R12 y R19 son como se define para la fórmula IV. Cuando W es 2 ó 3 sustituyentes, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula VI es aquel el cual R20 es fenilo o fenilo W-sustituido, en donde los significados preferidos de W son como se definió antes para definiciones preferidas de R21. Más preferidos son compuestos de la fórmula VI en donde R20 es fenilo o fenilo W-sustituido y R21 es fenilo, fenilo W-sustituido, indanilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, tetrahidronaftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolilo o ciclopropilo; W es alquilo inferior, alcoxi inferior, OH, halógeno, -N(R8)(R9), -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, NO2, -CN, -N3, -SH, -S(O)0-2-(alquilo inferior), -COOR19, -CON(R8)(R9), -COR12, fenoxi, benciloxi, -CH=CHC(0)R12, -OCF3 o ter-butil-dimetil-sililoxi, en donde cuando W es 2 ó 3 sustituyentes, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes, y en donde R8, R9, R10, R12 y R 9 son como se define en la fórmula VI. También preferidos son compuestos de la fórmula VI en donde R es Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula VI es en el cual R2 y R3 son cada uno -CH2- y la suma de u y v es 2, 3 ó 4, con u=v=2 siendo más preferido. R4 es preferiblemente B-(CH2)q- o B-(CH2)e-Z-(CH2)r-, en donde B, Z, q, e y r son como se definió antes. B es preferiblemente en donde R16 y R17 son cada uno hidrógeno y en donde R15 es preferiblemente H, OH, alcoxi inferior, especialmente metoxi, o halógeno, especialmente cloro. Preferiblemente Z es -O-, e es 0, y r es 0. Preferiblemente q es 0-2.
R es preferiblemente fenilo o fenilo W-sustituido. Los sustituyentes W preferidos para R son alcoxi inferiores, especialmente metoxi y etoxi, OH, y -C(O)R12, en donde R 2 es preferiblemente alcoxi inferior. Preferiblemente, R21 se selecciona de fenilo, fenilo alcoxi inferior-sustituido y F-fenilo. Especialmente preferidos son compuestos de la fórmula VI en donde R es R2 y R3 son cada uno -CH2-, u=v=2, R4 es B-(CH2)q-, en donde B es fenilo o fenilo sustituido por alcoxi inferior o cloro, q es 0-2, R20 es fenilo, OH-fenilo, fenilo alcoxi inferior-sustituido o fenilo alcoxicarbonilo inferior-sustituido, y R21 es fenilo, fenilo alcoxi inferior-sustituido o F-fenilo. Un ejemplo de otro compuesto útil de la fórmula VI se muestra más adelante en la fórmula Vía: (Vía) Los métodos para hacer compuestos de la fórmula VI son bien conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos no limitantes de métodos adecuados se describen en la patente de E.U.A. No. 5,698,548, que se incorpora aquí por referencia. En otra modalidad, las azetidinonas sustituidas útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención están representadas por las fórmulas (VIIA) y (VIIB): (VIIA) y (VIIB) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde: A es -CH=CH-, -C= C- o -(CH2)P- en donde p es 0, 1 ó 2; B es B' es D es -(CH2)mC(0)- o -(CH2)q- en donde m es 1 , 2, 3 ó 4 y q es 2, 3 ó 4, E es alquilo de C10 a C20 o -C(0)-alquilo(C9 a C19), en donde el alquilo es de cadena recta o ramificada, saturado o que contiene uno o más dobles enlaces; R es hidrógeno, alquilo de C-1 -C15, de cadena recta o ramificada, saturado o que contiene uno o más dobles enlaces, o B-(CH2), -, en donde r es 0, 1 , 2 ó 3; R1 , R2, R3, R1 , R2 , y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, NO2, NH2, OH, halógeno, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, -NHC(O)OR5, R6O2SNH- y -S(O)2NH2; en donde n es 0, 1 , 2 ó 3; R5 es alquilo inferior; y R6 es OH, alquilo inferior, fenilo, bencilo o fenilo sustituido en donde los sustituyentes son 1 -3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, NO2, NH2, OH, halógeno, alquilamino inferior y dialquilamino inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. En otra modalidad, los inhibidores de absorción de esterol útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención están representados por la fórmula (VIII): (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en donde, en la fórmula (VIII) anterior, R26 es H o OG1; G y G se seleccionan independientemente del grupo que consiste de siempre que cuando R26 es H o OH, G no es H; R, Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, -OH, halógeno, -NH2, azido, alcoxi(CrC6)-alcoxi(C C6) o -W-R30; W se selecciona independientemente del grupo que consiste de -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- y -O-C(S)-N(R31)-; R2 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo(C C6) , arilo y arilo-alquilo(C C6); R3, R4, R5, R7, R3a y R4a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo(CrC6), arilo-alquilo(CrC6), -C(0)alquilo(C C6) y -C(O)arilo; R30 se selecciona del grupo que consiste de R32-sustituido T, R32-sustituido-T-alquilo(C C6) , alquenilo (C2-C4)R32-sustituido, alquilo (C-i-C6) R32-sustituido, cicloalquilo-(C3-C7) R32-sustituido y cicloalquilo-(C3-C7) R32-sustituido-alquilo(Ci-C6); R31 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo(C C4); T se selecciona del grupo que consiste de fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, iostiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, ¡midazolilo y piridilo; R32 se selecciona independientemente de 1 -3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo(C C4), -OH, fenoxi, -CF3, -N02, alcoxi(Ci-C4), metilenodioxi, oxo, alquilosulíanilo(C C4), alquilosulfinilo(C-i-C4), alquilosulfonilo(Ci-C4), -N(CH3)2. -C(0)-NH- alquilo(C C4), -C(0)-N(alquilo(C C4))2, -C(0)-alquilo(C C4), -C(0)-alcoxi(Ci-C4) y pirrolidinilcarbonilo; o R32 es un enlace covalente y R31 , el nitrógeno al cual se une y R32 forma un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, indolinilo o morfolinilo, o un grupo pirrolidinilo alcox¡carbonilo(CrC4)-sustituido, piperidinilo, N-metilpiperazinilo, indolinilo o morfolinilo; Ar1 es arilo o arilo R10-sustituido; Ar2 es arilo o arilo R1 1-sustituido; Q es un enlace o, con el carbono de anillo en la posición 3 de la azetidinona, forma el grupo espiro ; y R1 se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)q-, en donde q es 2-6, siempre que cuando Q forma un anillo de espiro, q también puede ser cero ó 1 ; -(CH2)e-E-(CH2)r-, en donde E ws -O-, -C(O)-, fenileno, -NR22- o -S(O)0-2-, e es 0-5 y r es 0-5, siempre que la suma de e y r sea 1 -6, alquenileno de -(C2-C6)-; y -(CH2)f-V-(CH2)g-, en donde V es cicloalquileno de C3-C6, f es 1 -5 y g es 0-5, siempre que la suma de f y g es 1 -6; I I I I I | | -CH-, ~C(alquilo de C 1 -C6)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C 6H4-R23)-, -N-, o -+NO" R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CH2-, -CH(alquilo de C -C6)-, -C(di-(alquilo de d-C6)), -CH=CH- y -C(alquilo de o R12 junto con un R13 adyacente, o R12 junto con un R 4 adyacente, forman un grupo -CH=CH- o un grupo -CH=C(alquilo de C c6); a y b son independientemente 0, 1 , 2 ó 3, siempre que ambos no sean cero; siempre que cuando R es -CH=CH- o -C(alquilo de C C6)=CH-, a es 1 ; siempre que cuando R es -CH=CH- o -C(alquilo de CrC6)=CH- b es 1 ; siempre que cuando a es 2 ó 3, los R13,s pueden ser los mismos o diferentes; y siempre que cuando b es 2 ó 3, los R 4's pueden ser los mismos o diferentes; y cuando Q es un enlace, R1 también puede ser: - M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(0)2-; X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CH2-, -CH-alquilo(C C6)- y -C(di-alqu¡lo(C C6); R10 y R1 1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de 1 -3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo(d-C6), -OR19, -0(CO)R19, -0(CO)OR21 , -0(CH2)i-5OR19, -0(CO)NR19R2°, -NR19R20, -NR 9(CO)R20, -NR 9(CO)OR21 , -NR 9(CO)NR20R25, -NR19S02R21, -COOR19, -CONR19R20, -COR19, -S02NR19R20, S(O)0-2R21, -O(CH+)i-i0CONR19R20, -alquileno(C C6)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -N02 y halógeno; R15 y R17 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -OR19, -0(CO)R19, -0(CO)OR21 y -O(CO)NR 9R20; R16 y R 8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo(C C6) y arilo; o R15 y R16 juntos son =0, o R17 y R 8 juntos son =0; d es 1, 2 ó 3; h es O, 1, 2, 3 ó 4; s es O ó 1; tes O ó 1; m, nyp son independientemente 0-4; siempre que por lo menos uno de s y t es 1, y la suma de m, n, p, s y t es 1-6; siempre que cuando p es 0 y t es 1, la suma de m, s y n es 1-5; y siempre que cuando p es 0 y s es 1, la suma de m, t y n es 1-5; v es 0 ó 1; j y k son independientemente 1-5, siempre que la suma de j, k y v sea 1-5; y cuando Q es un enlace y R es R 5 -XF(C)V-YK-S(O)0.2- ¿16 Ar1 también puede ser piridilo, isoxazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo; R19 y R20 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo(C C6) , arilo y alquilo(Ci-C6) arilo-sustituido; R21 es alquilo(CrC6), arilo o arilo R24-sustituido, R22 es H, alquilo(C C6), arilo- alquilo(C C5), -C(0)R19 o -COOR19; R23 y R24 son independientemente 1 -3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo(C C6), alquilo(C C6), -COOH, N02, -NR19R20, -OH y halógeno; y R25 es H, -OH o alcoxi(C C6). Los métodos para hacer compuestos de la fórmula VIII son bien conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos no limitantes de métodos adecuados se describen en la patente de E.U.A. No. 5,756,470, que se incorpora aquí por referencia. En otra modalidad, las azetidinonas sustituidas útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención están representadas por la fórmula (IX) siguiente: o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde en la fórmula (IX): R1 se selecciona del grupo que consiste de H, G, G1 , G2, -SO3H G se selecciona del grupo que consiste de: H, (derivados de azúcar) en donde R, Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, -OH, halógeno, -NH2, azido, alcoxi(Cl-C6)-alcoxi(C1-C6) o -W-R30; W se selecciona independientemente del grupo que consiste de -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- y -O-C(S)-N(R31)-; R2 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo(C C6), acetilo, arilo y arilo-alquilo(Ci-C6); R3, R4, R5, R7, R3a y R a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo(Ci-Ce), acetilo, arilo- alquilo(Ci-C6), -C(0) alquilo(Ci-C6) y -C(0)arilo; R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste de T R32-sustituido, T R32-sustituidoalquilo(C C6), alquenilo (C2-C4) R32-sustituido, alqu¡lo(CrC6) R32-sustituido, cicloalquilo(C3-C7) R32-sustituido y cicloalquilo(C3-C7) R32-sustituido-alquilo(C C6), R31 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H y alquilo(C C ); T se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo y piridilo; R32 se selecciona independientemente de 1 -3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo(C-i-C4), -OH, fenoxi, -CF3, -N02, alcoxi(d-C4), metilenodioxi, oxo, alquilosulfanilo(C-i-C4), alquilosulfinilo(C-i-C4), alquilosulfonilo(C1-C4), -N(CH3)2, -C(0)-NH-alquilo(d-C4), -C(0)-N(alquilo(C C4))2, -C(0)-alquilo(C C4), -C(0)-alcoxi(CrC4) y pirrolidinilcarbonilo; o R32 es un enlace covalente y R31 , el nitrógeno al cual está unido y R32 forma un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, indolinilo o morfolinilo, o un pirrolidinilo alcoxicarbonilo(C C4)-sustituido, piperidinilo, N-metilpiperazinilo, indolinilo o morfolinilo; G1 está representado por la estructura: en donde R se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo no sustituido, alquilo R3 -sustituido, (R35)(R36)alquilo-, R34 es uno de tres sustituyentes, cada R34 siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de HOOC-, HO-, HS-, (CH3)S-, H2N-, (NH2)(NH)C(NH)-, (NH2)C(O)- y HOOCCH(NH3+)CH2SS-; R35 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H y NH2-; R36 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo no sustituido, alquilo R34-sustituido, cicloalquilo no sustituido y cicloalquilo R34-sustituido; G2 está representado por la estructura: 37 R -O. 38 CH- ¦R en donde R37 y R38 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo(C C6) y arilo; R26 es uno a cinco sustituyentes, cada R26 siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de: a) H; b) -OH; c) -OCH3; d) flúor; e) cloro; f) -O-G; g) -O-G1; h) -O-G2; i) -SO3H; y j) -PO3H; siempre que cuando R es H, R26 no es H, -OH, -OCH3 o -O-G; Ar1 es arilo, arilo R10-sustituido, heteroarilo o heteroarilo R 0-sustituido; Ar2 es arilo, arilo R 1-sustituido, heteroarilo o heteroarilo R11-sustituido; L se selecciona del grupo que consiste de: a) en enlace covalente; b) -(CH2)q-, en donde q es 1-6; c) -(CH2)e-E-(CH2)r-, en donde E es -O-, -C(O)-, fenileno, -NR22-o -S(O)0-2-, e es 0-5 y r es 0-5, siempre que la suma de e y r sea 1-6; d) alquenileno -(C2-C6) -; e) -(CH2)f-V-(CH2)g-, en donde V es cicloalquileno de C3-C6, í es 1-5 y g es 0-5, siempre que la suma de f y g sea 1-6; y f) en donde M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(0)2-; X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -CH2-, -CH-alquilo(C C6)- y -C(di-alquilo(C C6))-; R8 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo; R 0 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo(C C6), -OR 9 -0(CO)R19, -0(CO)OR21, -0(CH2)1.5OR19, -0(CO)NR19R20, -NR 9R20 -NR19(CO)R20, -NR19(CO)OR21, -NR19(CO)NR 0R25, -NR19S02R21, -COOR19 -CONR 9R20, -COR19, -SO2NR19R20, S(O)0-2R21, -O(CH2)1.10-COOR19 -O(CH2)i-i0CONR 9R20, -(alquileno de C C6)-COOR19, -CH=CH-COOR19 -CF3, -CN, -NO2 y halógeno; R15 y R17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -OR19, -OC(O)R 1 Ia9, -OC(O)OR >"21, - OC(O)NR .i1y9RD20.
R 6 y R18 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo(C C6) y arilo; o R15 y R 6 juntos son =O, o R17 y R18 juntos son =O; d es 1, 2 ó 3; h es O, 1, 2, 3 ó 4; s es O ó 1; t es O ó 1; m, n y p se seleccionan cada uno independientemente de 0-4; siempre que por lo menos uno de s y t sea 1, y la suma de m, n, p, s y t sea 1-6; siempre que cuando p es 0 y t es , la suma de m, n y p es 1-5; y siempre que cuando p es 0 y s es 1 , la suma de m, t y n es 1-5; v es 0 ó 1; j y k son cada uno independientemente 1-5, siempre que la suma de j, k y v sea 1-5; Q es un enlace, -(CH2)q-, en donde q es 1-6, o, con el carbono de anillo en la posición 3 de la azetidinona, forma el grupo espiro ( en donde R 2 es i I I I I i I -CH-. -Qaiquiiodcc-C), -CF-, -C(OH)-, - C(C6H4-R2 K -N- .o -^0" R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -CH2-, -CH(alquilo de C C6)-, -C(di-alquilo(C C6)), -CH=CH- y -C(alquilo de C1-C6)=CH-; o R12 junto con un R13 adyacente, o R 2 junto con R 4 adyacente, forman un grupo -CH=CH- o un grupo -CH=C(alquilo de C C6)-; a y b son cada uno independientemente 0, 1 , 2 ó 3, siempre que ambos no sean cero; siempre que cuando R 3 es -CH=CH- o -C(alquilo de C C6)=CH-, a es 1 ; siempre que cuando R14 es -CH=CH- o -C(alquilo de C C6)=CH-, b es 1 ; siempre que cuando a es 2 ó 3, los R13's pueden ser los mismos o diferentes; y siempre que cuando b es 2 ó 3, los R 4's pueden ser los mismos o diferentes; y cuando Q es un enlace y L es entonces Ar1 también puede ser piridilo, isoxazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo; R19 y R20 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo(C C6) , arilo y alquilo(C C6) arilo-sustituido; R21 es alquilo(C C6), arilo o arilo R24-sustituido; R22 es H, alquilo(Ci-C6), arilo-alquilo(Ci-C6), -C(O)R19 o -COOR19; R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de 1 -3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo(CrC6), alcoxi(C C6), -COOH, N02, -NR19R20, -OH y halógeno; y R25 es H, -OH o alcoxi(d-C6).
Ejemplos de compuestos de la fórmula (IX) que son útiles en las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos y combinaciones de la presente invención y métodos para hacer dichos compuestos se describen en la publicación de patente de E.U.A. No. 2003/0105028 A1 , presentada el 1 1 de junio de 2002, incorporada aquí por referencia. Un ejemplo de un compuesto útil de esta invención es uno representado por la fórmula X: X en donde R1 se define como antes. Un compuesto más preferido es uno representado por la fórmula XI: Otro compuesto útil está representado por la fórmula XII: Otros compuestos de azetidinona sustituida útiles incluyen N-sulfonil-2-azetidinonas tales como se describen en la patente de E.U.A. No. 4,983,597, 4-(2-oxoazetidin-4-il)fenoxi-alcanoatos de etilo tales como se describen en Ram et al., Indian J. Chem. Sect. B. 29B, 12 (1990), p. 1 134-7, y difenilazetidinonas y derivados descritos en las publicaciones de patente de E.U.A. Nos. 2002/0039774, 2002/0128252, 2002/0128253 y 2002/0137689, y WO 2002/066464, cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia. Los compuestos de las fórmulas l-XII pueden ser preparadas por métodos conocidos, incluyendo los métodos descritos anteriormente y, por ejemplo, WO 93/02048 describe la preparación de compuestos en donde -R1-Q- es alquileno, alquenileno o alquileno interrumpido por un heteroátomo, fenileno o cicloalquileno; WO 94/17038 describe la preparación de compuestos en donde Q es un grupo espirocíclico; WO 95/08532 describe la preparación de compuestos en donde -R -Q- es un grupo alquileno hidroxi-sustituido; PCT/US95/03196 describe compuestos en donde -R -Q- es un alquileno hidroxi-sustituido unido a la porción Ar1 a través de un grupo -O- o S(0)o-2- ; y U.S. 5,633,246 describe la preparación de compuestos en donde -R1-Q- es un grupo alquileno hidroxi-sustituido unido al anillo de azetidinona por un grupo -S(O)o-2- - Cada uno de los documentos antes mencionados se incorporan aquí por referencia. Como se describió antes, las composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente invención comprenden por lo menos un inhibidor de MTP. Los inhibidores de MTP son bien conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en US 2006/0166999 A1 y US 6,472,414 B1 , incorporadas aquí por referencia. Otros ejemplos no limitantes de publicaciones que describen inhibidores de MTP son como sigue: WO 2005/070390, WO 2005/097131 , WO 2005/046644, WO 2003/002533, WO 2001/000189, WO 2001/000184, WO2001/000183, WO1998/050028, WO1998/031367, WO 1998/031366, WO 1998/031225, WO1998/003174 , WO1998/003069, WO 2003/057205, WO 2001 /096327, WO 2002/083654, WO 2003/0475755, WO 2005/0463644, WO 2005/087294, US 6,256,431 B1 , US2006/0089392 A1 , US 2006/0058372 A1 , US2005/0075367 A1 , US2004/0132779 A1 , US2004/0132745A1 , 2004/0034028 A1 , US 2003/0109700 A1 , US 2003/0105093 A1 , US 2002/0045271 A1 , US 6,878,707 B1 , US 6,369,075 B1 , US 6,235,730 B1 , US 6, 197,798 B1 , US 6,472,414 B1 , US 6,281 ,228 B1 , US 6,066,652 B1 , US 6,066,650 B1 , US 6,066,653 B1 , US 6,057,339 B1 , 6.034,098 B1 , US 5,990,1 10, US 5,965,577, US 5,962,440, US 5,885,983, US 5,883, 109, US 5,883,099, US 5,827,875, US 5,739, 135, y US 5,712,279. Otras publicaciones que describen inhibidores de MTP incluyen CA 2,092,201 y EP 0643057. Cada una de las publicaciones anteriormente listadas se incorporan aquí por referencia. Los inhibidores de MTP preferidos incluyen implitapide (BAY 13-9952 o (R)-fenil-glicinol-amida) de ácido 2,2-(S)-ciclopentil-2-{[4-(2,4-dimetil-alfa-carbolin-9-il)metil]fenil}acético, mitratapide (Janssen), que tiene la siguiente estructura T-0126 (Tanabe), CP-3959919 (Pfizer), JTT-130 (BMC Cardiovalscular Discord 5 30 (2005)), BMS 201038 (Bristol-Myers Squibb) y CP-346086 (Pfizer), que tiene la siguiente estructura Clases de agentes reductores de colesterol incluyen las siguientes ciases no limitantes de agentes: inhibidores de HMG-CoA reductasa; secuestrantes de ácido biliar; agonistas o activadores de PPAR, inhibidores de transporte de ácido biliar ileal ("IBAT") (o inhibidores de transporte de ácido biliar copendientes de sodio apicales ("ASBT"), ácido nicotinico (niacina) y/o agonistas de receptor de ácido nicotinico; inhibidores de acilCoA:colesterol O-aciltransferasa ("ACAT"); inhibidores de protema de transferencia de éster colesterílico ("CETP"); probucol o derivados del mismo; activadores de receptor de lipoproteina de baja densidad ("LDL"); ácidos grasos omega 3 ("3-PUFA"); fibras solubles en agua naturales; esteróles vegetales, estañóles vegetales y/o ésteres de ácido graso de estañóles vegetales. Ejemplos no limitantes de inhibidores de biosintesis de colesterol adecuados incluyen inhibidores competitivos de HMG-CoA reductasa, el paso limitante de velocidad en biosintesis de colesterol, inhibidores de escualeno sintasa, inhibidores de escualeno epoxidasa y mezclas de los mimos. Ejemplos no limitantes de inhibidores de HMG-CoA reductasa adecuados incluyen estatinas tales como lovastatina (por ejemplo, MEVACOR®, que está disponible de Merck & Co.), pravastatina (por ejemplo, PRAVACHOL®, que está disponible de Bristol Meyers Squibb), fluvastatina, simvastatina (por ejemplo, ZOCOR®, que está disponible de Merck & Co.), atorvastatin, cerivastatina, CI-981 , resuvastatina, rivastatina y pitavastatina (tales como NK-104 de Negma Kowa de Japón), rosuvastatina; inhibidores de HMG-CoA reductasa, por ejemplo, L-659,699 (ácido (E,E)-1 1 -[3'R-(hidroxi-metil)-4'-oxo- 2'R-oxetanil]-3,5,7R-trimetil-2,4-undecadieno¡co); inhibidores de síntesis de escualeno, por ejemplo escualestatina 1 ; e inhibidores de escualeno epoxidasa, por ejemplo, NB-598 (clorhidrato de (E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-3-[(3,3'-bitiofen-5-il)metoxi]bencen-metanamina) y otros inhibidores de biosintesis de esterol tales como DMP-565. Inhibidores de HMG-CoA reductasa preferidos incluyen lovastatina, pravastatina y simvastatina. El inhibidor de HMG-CoA reductasa más preferido es simvastatina. Generalmente, una dosis diaria total de inhibidor(es) de biosintesis de colesterol puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 160 mg por día, y preferiblemente aproximadamente 0.2 a aproximadamente 80 mg/dia en una sola dosis o 2-3 dosis divididas. Otros agentes reductores de colesterol que son contemplados por la presente invención incluyen un secuestrante de ácidos biliares. Los secuestrantes de ácidos biliares se unen a ácidos biliares en el intestino, interrumpiendo la enterohepática de ácidos biliares y causando un incremento en la excreción fecal de esteroides. Ejemplos no limitantes de secuestrantes de ácidos biliares adecuados incluyen colestiramina (un copolimero de estireno-divinilbenceno que contiene grupos catiónicos de amonio cuaternario capaces de unir los ácidos biliares, tales como colestiramina QUESTRAN® o QUESTRAN LIGHT® que están disponibles de Bristol-Myers Squibb), colestipol (un copolimero de dietilenetriamina y 1 -cloro-2,3-epoxipropano, tales como tabletas de COLESTID® que están disponibles de Pharmacia), clorhidrato de colesevelam (tal como tabletas WelChol® (clorhidrato de poli(alilamina) entrelazado con epiclorohidrina y alquilatado con 1 -bromodecano y bromuro de (6-bromohexil)-trimetilamonio) que están disponibles de Sankyo), derivados solubles en agua tales como 3,3-ioeno, N-(cicloalquilo) alquilaminas y poliglusam, poliestirenos cuaternizados insolubles, saponinas y mezclas de los mimos. Secuestrantes de colesterol inorgánicos incluyen antiácidos de salicilato de bismuto más arcilla montmorillonita, hidróxido de aluminio y carbonato de calcio. Otra modalidad de la presente invención incluye activadores o agonistas de PPAR. Los activadores actúan como agonistas para los receptores activados por proliferador de peroxisoma. Se han identificado tres subtipos de PPAR, y éstos se designan como receptor activado por proliferador de peroxisoma alfa (PPARa), receptor activado por proliferador de peroxisoma gamma (PPARy) y receptor activado por proliferador de peroxisoma delta (PPAR6). Cabe notar que PPAR6 también se refiere en la literatura como PPARß y como NUC 1 , y cada uno de estos nombres se refiere al mismo receptor. PPARa regula el metabolismo de los lípidos. PPARa es activado por fibratos y un número de ácidos grasos de cadena mediana y larga, y está implicado en la estimulación de ß-oxidación de ácidos grasos. Los subtipos de receptor de PPARy están implicados en la activación del programa de diferenciación de adipocitos y no están implicados en la estimulación de proliferación de peroxísoma en el hígado. PPAR5 ha sido identificado como útil para incrementar los niveles lipoproteina de alta densidad (HDL) en humanos. Véase, v.gr, WO 97/28149. Los compuestos activadores de PPARa son útiles, entre otras cosas, para reducir triglicéridos, reducir moderadamente los niveles de LDL e incrementar los niveles de HDL. Ejemplos útiles de activadores de PPARa incluyen fibratos. Ejemplos no limitantes de derivados de ácido fibrico adecuado ("fibratos") incluyen clofibrato (tal como 2-(p-clorofenoxi)-2-metil-propionato de etilo, por ejemplo cápsulas de ATROMID-S® que están comercialmente disponibles de Wyeth-Ayerst); gemfibrozilo (tal como ácido 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanoico, por ejemplo tabletas de LOPID® que están comercialmente disponibles de Pfizer); ciprofibrato (CAS. Registry No. 52214-84-3, véase la patente de E.U.A. No. 3,948,973 que se incorpora aquí por referencia); bezafibrato (Registro de CAS. No. 41859-67-0, véase patente de E.U.A. No. 3,781 ,328 que se incorpora aquí por referencia); clinofibrato (Registro de C.A.S. No. 30299-08-2, véase patente de E.U.A. No. 3,716,583 que se incorpora aquí por referencia); binifibrate (Registro de C.A.S. No. 69047-39-8, véase BE 884722 que se incorpora aquí por referencia); lifibrol (Registro de CA S. No. 96609-16-4); fenofibrato (tal como fenofibrato micronizado TRICOR® (éster 1 -metiletílico de ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanoico) que está comercialmente disponible de Abbott Laboratories o fenofibrato micronizado LIPANTHYL® que está comercialmente disponible de Labortoire Founier, Francia) y mezclas de los mimos. Estos compuestos se pueden usar en una variedad de formas, incluyendo pero sin limitarse a forma acida, forma de sal, racemato, enantiómeros, zwitteriones y tautómeros. Otros ejemplos de activadores de PPARa útiles en la práctica de la presente invención incluyen compuestos de fluorofenilo adecuados como se describe en U.S. No. 6,028, 109 que se incorpora aquí por referencia; ciertos compuestos fenilpropiónicos sustituidos como se describe en WO 00/75103, que se incorpora aquí por referencia; y compuestos activadores de PPARa como se describe en WO 98/43081 , que se incorpora aquí por referencia. Ejemplos no limitantes de activadores de PPARy adecuados incluyen derivados de glitazonas o tiazolidinodionas, tales como, troglitazona; rosiglitazona (tales como maleato de rosiglitazona AVANDIA® (2-butenodioato de 5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinediona) comercialmente disponible de SmithKIine Beecham) y pioglitazona (tal como clorhidrato de pioglitazona ACTOS™ (monoclorhidrato de 5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)etoxi]fenil]metil]-2,4-]tiazolidinodiona) comercialmente disponible de Takeda Pharmaceuticals). Otras tiazolidinodionas útiles incluyen ciglitazona, englitazona, darglitazona y BRL 49653 como se describe en WO 98/05331 que se incorpora aquí por referencia; compuestos activadores de PPARy descritos en WO 00/76488 que se incorpora aquí por referencia, y compuestos activadores de PPARy descritos en patente de E.U.A. No. 5,994,554, que se incorpora aquí por referencia.
Otros compuestos activadores de PPARy útiles incluyen ciertos acetilfenoles como se describe en patente de E .U.A. No. 5,859,051 que se incorpora aquí por referencia; ciertos compuestos de quinolina-íenilo como se describe en WO 99/20275 que se incorpora aquí por referencia; compuestos de arilo como se describe en WO 99/38845 que se incorpora aquí por referencia; ciertos compuestos 1 ,4-difenilo sustituidos como se describe en WO 00/63161 ; ciertos compuestos de arilo como se describe en WO 01/00579 que se incorpora aquí por referencia; compuestos de ácido benzoico como se describe en WO 01 /12612 y WO 01 /12187 , que se incorporan aquí por referencia; y compuestos de ácido 4-hidroxi-fenilalconico sustituidos como se describe en WO 97/31907, que se incorporan aquí por referencia. Los compuestos de PPAR6 son útiles, entre otras cosas, para reducir los niveles de triglicéridos o aumentar los niveles de HDL. Ejemplos no limitantes de activadores de PPAR5 incluyen derivados de tiazol y oxazol adecuados, tales como Registro de C.A.S. No. 317318-32-4, como se describe en WO 01 /00603, que se incorpora aquí por referencia; ciertos ácidos fluoro-, cloro- o tio-fenoxifenilacéticos como se describe en WO 97/28149 que se incorpora aquí por referencia; análogos de ácido graso no ß-oxidizables adecuados como se describe en patente de E. U.A. No. 5,093,365 que se incorpora aquí por referencia; y compuestos de PPAR5 como se describe en WO 99/04815 que se incorpora aquí por referencia. Más aún, los compuestos que tienen funcionalidad múltiple para activar varias combinaciones de PPAR , PPARy y PPAR8 también son útiles con la práctica de la presente invención. Ejemplos no limitantes incluyen ciertos compuestos arilo-sustituido como se describe en patente de E.U.A. No. 6,248,781 ; WO 00/23416; WO 00/23415; WO 00/23425; WO 00/23445; WO 00/23451 , y WO 00/63 53, todas las cuales se incorporan aquí por referencia, se describen como compuestos activadores de PPARa y/o PPARy útiles. Otros ejemplos no limitantes de compuestos activadores de PPARa y/o PPARy incluyen compuestos activadores como se describe en WO 97/25042 que se incorpora aquí por referencia; compuestos activadores como se describe en WO 00/63190 que se incorpora aquí por referencia; compuestos activadores como se describe en WO 01 /21 1 81 que se incorpora aquí por referencia; compuestos de biarilo-oxa(tia)zol como se describe en WO 01/16120 que se incorpora aquí por referencia; compuestos como se describe en WO 00/63196 y WO 00/63209 que se incorporan aquí por referencia; compuestos de 5-aril-2,4-tiazolidinodionas sustituidas como se describe en patente de E . U .A. No. 6,008,237 que se incorpora aquí por referencia; compuestos de arilotiazolidinodiona y arilooxazolidinodiona como se describe en WO 00/78312 y WO 00/78313G que se incorporan aquí por referencia; GW2331 o compuestos (2-(4-[difluorofenil]- 1 heptilureido)etil]fenoxi)-2-metilbutíricos como se describe en WO 98/05331 que se incorpora aquí por referencia; compuestos de arilo como se describe en patente de E. U.A. No. 6, 166,049 que se incorpora aquí por referencia; compuestos de oxazol como se describe en WO 01/17994 que se incorpora aquí por referencia; y compuestos de ditiolano como se describe en WO 01 /25225 y WO 01 /25226 que se incorporan aquí por referencia. Otros compuestos activadores de PPAR incluyen compuestos de benciltiazolidino-2,4-diona sustituidos como se describe en WO 01/14349, WO 01/14350 y WO/01/04351 que se incorporan aquí por referencia; compuestos mercaptocarboxílicos como se describe en WO 00/50392 que se incorpora aquí por referencia; compuestos de ascofuranona como se describe en WO 00/53563 que se incorpora aquí por referencia; compuestos carboxilicos como se describe en WO 99/46232 que se incorpora aquí por referencia; compuestos como se describe en WO 99/12534 que se incorpora aquí por referencia; compuestos de benceno como se describe en WO 99/15520 que se incorpora aquí por referencia; compuestos de o-anisamida como se describe en WO 01/21578 que se incorpora aquí por referencia; y compuestos activadores de PPAR como se describe en WO 01/40192 que se incorpora aquí por referencia. El activador(es) de receptor(es) activado por proliferador de peroxisoma se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar la condición especificada, por ejemplo en una dosis diaria que varia preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 3000 mg por día, y muy preferiblemente aproximadamente 50 a aproximadamente 2000 mg por día, dado en una sola dosis o 2-4 dosis divididas. La dosis exacta, sin embargo, es determinada por el médico que atiende al paciente y depende de factores tales como la potencia del compuesto administrado, la edad, peso, condición y respuesta del paciente.
En una modalidad alternativa, la presente invención incluye el uso de uno o más inhibidores de IBAT o inhibidores de ASBT. Los inhibidores de IBAT pueden inhibir el transporte de ácido biliar para reducir los niveles de colesterol LDL. Ejemplos no limitantes de inhibidores de IBAT adecuados incluyen benzotiepinas tales como compuestos terapéuticos que comprenden una estructura de 1 , 1 -dióxido de 2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina tal como se describen en la solicitud de patente del PCT WO 00/38727 que se incorpora aquí por referencia. Generalmente, una dosis diaria total de inhibidor(es) de IBAT puede variar de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg/dia, y preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/dia en una sola dosis o 2-4 dosis divididas. En otra modalidad alternativa, los métodos de la presente invención además pueden comprender ácido nicotínico (niacina) y/o agonista de receptor de ácido nicotínico ("NAR") como agentes reductores de lipidos. Como se usa aquí, "agonista de receptor de ácido nicotínico" significa cualquier compuesto que comprende aquel que actuará como un agonista para el receptor de ácido nicotínico. Los compuestos incluyen aquellos que tienen una estructura de piridin-3-carboxilato o una estructura de pirazin-2-carboxilato, incluyendo formas ácídas, sales, ésteres, zwitteriones y tautómeros, en donde estén disponibles. Ejemplos de agonistas de receptor de ácido nicotínico incluyen níceritrol, nicofuranosa y acipimox (4-óxido de ácido 5-metilpirazin-2-carboxílico). Acido nicotínico y agonistas de NAR inhiben la producción hepática de VLDL y su metabolito LDL e incrementan los niveles de HDL y apo A-1 . Un ejemplo de un producto de ácido nicotínico adecuado es NIASPAN® (tabletas de liberación prolongada de niacina) que están disponibles de Kos. Generalmente, una dosis diaria total de ácido nicotínico puede variar de aproximadamente 500 a aproximadamente 10,000 mg/día, preferiblemente aproximadamente 1000 a aproximadamente 8000 mg/día, y muy preferiblemente aproximadamente 3000 a aproximadamente 6000 mg/día en una sola dosis o dosis dividida. Generalmente, la dosis diaria total de un agonista de NAR puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/día. En otra modalidad alternativa, los métodos de la presente invención pueden comprender además uno o más inhibidores de ACAT como agentes reductores de lípidos. Los inhibidores de ACAT reducen niveles de LDL y VLDL. ACAT es una enzima responsable de esterificar el exceso de colesterol intracelular y puede reducir la síntesis de VLDL, que es un producto de esterificación de colesterol y sobreproducción de lipoproteínas que contienen apo B-100. Ejemplos no limitantes de inhibidores de ACAT útiles incluyen avasimibe (ácido ([[2,4,6-tris(1 -metiletil)fenil]acetil]sulfámico, éster 2,6-bis(1 -metiletíl)fenilico, anteriormente conocido como CI-101 1 ), HL-004, lecimibide (DuP-128) y CL-277082 (A/-(2,4-difluorofenil)-/V-[[4-(2,2-dimetilpropil)fenil]metíl]- V-heptilurea). Véase P. Chang et al., "Current, New and Future Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul; 60(1 ); 55-93, que se incorpora aquí por referencia. Generalmente, una dosis diaria total de inhibidor(es) de ACAT puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 mg/dia en dosis individuales o 2-4 dosis divididas. En otra modalidad alternativa, las composiciones usadas en los métodos de la presente invención pueden comprender además uno o más inhibidores de proteína de transferencia de éster colesterilico ("CETP") coadministrado con o en combinación con el compuesto(s) de las fórmula(s) I-X descritas antes. CETP es responsible del intercambio o transferencia de éster colesterilico que porta HDL y triglicéridos en VLDL. Ejemplos no limitantes de inhibidores de CETP adecuados se describen en la solicitud de patente del PCT No. WO 00/38721 y la patente de E.U.A. No. 6, 147,090, que se incorporan aquí por referencia. Inhibidores de éster colesterilpancreático hidrolasa (pCEH) tales como WAY-121898 también se pueden coadministrar con o en combinación con derivado(s) de ácido fíbrico e inhibidor(es) de absorción de esterol antes descritos. Generalmente, una dosis diaria total de inhibidor(es) de CETP puede variar de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg/día, y preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal/día en dosis individuales o divididas En otra modalidad alternativa, los métodos de la presente invención pueden además comprender probucol o derivados de mismo (tal como AGI-1067 y otros derivados descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 6,121 ,319 y 6,147,250), que pueden reducir niveles de LDL y HDL, como agentes reductores de colesterol. Generalmente, una dosis diaria total de probucol o derivados del mismo puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 2000 mg/dia, y preferiblemente de aproximadamente 500 a aproximadamente 1500 mg/dia en dosis individuales o 2-4 dosis divididas. En otra modalidad alternativa, los métodos de la presente invención pueden además comprender uno o más activadores de receptor de lipoproteína de baja densidad (LDL), como agentes reductores de lipidos. Ejemplos no limitantes de activadores de receptor de LDL adecuados incluyen HOE-402, un derivado de imidazolidinil-pirimidina que estimula directamente la actividad del receptor de LDL. Véase M. Huettinger et al., "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation oí the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993; 13: 1005-12. Generalmente, una dosis diaria total de activador(es) de receptor de LDL puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/dia en dosis individuales o 2-4 dosis divididas. En otra modalidad alternativa, los métodos de la presente invención pueden además comprender aceite de pescado, que contiene ácido grasos Omega 3 (3-PUFA), que pueden reducir niveles de VLDL y triglicéridos, como un agente reductor de lipidos. Generalmente, una dosis diaria total de aceite de pescado o ácidos grasos Omega 3 puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 gramos por día en dosis individuales o 2-4 dosis divididas. En otra modalidad alternativa, los métodos de la presente invención pueden además comprender fibras naturales solubles en agua, tales como Psyllium, guar, avena y pectina, que pueden reducir niveles de colesterol. Generalmente, una dosis diaria total de fibras naturales solubles en agua puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 gramos por día en dosis individuales o 2-4 dosis divididas. En otra modalidad alternativa, los métodos de la presente invención pueden además comprender esteróles vegetales, estañóles vegetales y/o ésteres de ácido graso de estañóles vegetales, tal como éster de sitoestanol usado en la margarina BENECOL®, que puede reducir los niveles de colesterol. Generalmente, una dosis diaria total de esteróles vegetales, estañóles vegetales y/o éster de ácido graso de estañóles vegetales puede variar de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 gramos por día en dosis individuales o 2-4 dosis divididas. Las combinaciones inventivas también pueden contener un antagonista/agonista inverso de receptor de H3. Los antagonistas/agonistas inversos de receptor de H3 no limitantes se describen en las solicitudes provisionales de E.U.A. Ser. Nos. 60/692, 1 10 y 60/692, 175, ambas presentadas el 20 de junio de 2005, U.S. 2002/183309, 2004/0097483, 2002/177589, 2002/1 1 1340, 2004/0122033, 2003/0186963, 2003/0130253, 2004/0248938, 2002/0058659, 2003/0135056, 2003/1 34835, 2003/153548, 2004/0019099, 2004/0097483, 2004/0048843, 2004/087573, 2004/092521 , 2004/214856, 2004/248899, 2004/224953, 2004/224952, 2005/222151 , 2005/222129, 2005/182045, 2005/171 181 , 6,620,839, 6,515,013, 6,559, 140, 6,316,475, 6, 166,060, 6,448,282, 6,008,240, 5,652,258, 6,417,218, 6,673,829, 6,756,384, 6,437,147, 6,720,328, 5,869,479, 6,849,621 , 6,908,929, 6,908,926, 6,906,060, 6,884,809, 6,884,803, 6,878,736, 6,638,967, 6,610,721 , 6,528,522, 6,518,287, 6,506,756, 6,489,337, 6,436,939, 6,448,282, 6,407,132, 6,355,665, 6,248,765, 6, 133,291 , 6, 103,735, 6,080,871 , 5,932,596, 5,929,089, 5,837,718, 5,821 ,259, 5,807,872, 5,639,775, 5,708, 171 , 5,578,616, 5,990, 147, 6,906,081 ,6,720,328 WO 95/14007, WO 99/24405 (cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia). Otros ejemplos no limitantes de antagonistas/agonistas inversos de receptor de H3 se describen en la solicitud provisional de E.U.A. Ser. No. 60/752,636 (caso de apoderado No. CV06 10L01 US, titulado "Phenoxipiperidines and Analogues Thereof Useful as Histamine H3 Antagonists", y provisional de E.U.A. Ser. No. 60/752637 (caso de apoderado No. CV0641 1 L01 US), titulada "Substituted Aniline Derivatives Useful as Histamine H3 Antagonists", ambas presentadas en la misma fecha que esta solicitud. Antagonistas/agonistas inversos de receptor de H3 especialmente preferidos incluyen compuestos seleccionados del grupo que consiste de: (XIIIA), (XIIIB), (XIIIC). Las composiciones, combinaciones terapéuticas o métodos de la presente invención pueden comprender además uno o más medicamentos de control de obesidad. Los medicamentos de control de obesidad útiles incluyen, pero no se limitan a, fármacos que reducen ingesta de energía o suprimen el apetito, fármacos que incrementan el gasto de energía y agentes de separación de nutrientes. Los medicamentos de control de obesidad adecuados incluyen pero no se limitan a agentes no adrenérgicos (tales como dietilpropion, mazindol, fenilpropanolamina, fentermina, fendimetrazina, tartrato de fendamina, metamfetamina, fendimetrazina y tartrato); antagonistas de receptor de CB1 (tales como rimonabant); topiramato; agentes serotonérgicos (tales como sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, fluoxetina, fluvoxamina y paroxitina); agentes termogénicos (tales como efedrina, cafeína, teofilina y agonistas 3-adremérgicos selectivos); un agente alfa-bloqueador; un antagonista de receptor de cainita o AMPA; un receptor estimulado por lipólisis de leptina; un inhibidor de enzima fosfodiesterasa; un compuesto que tiene secuencias de nucleótido del gen de caoba; un polipéptido de factor de crecimiento de fibroblasto 10; un inhibidor de monoamina oxidasa (tal como befloxatona, moclobemida, brofaromina, fenoxatina, esupron, befol, toloxatona, pirlindol, amiflamina, sercloremina, bazinaprina, lazabemida, milacemida y caroxazona); un compuesto para incrementar el metabolismo de lipidos (tal como compuestos de evodiamina); y un inhibidor de lipasa (tal como orlistat). Combinaciones terapéuticas preferidas que se pueden usar en los métodos de conformidad con la presente invención incluyen combinaciones que comprenden por lo menos un agente reductor de colesterol, tal como esternol o 5-a-estanol de conformidad con las fórmulas I-XII, opcionalmente un inhibidor de HMG-CoA reductasa, y por lo menos un inhibidor de MTP. Combinaciones especialmente preferidas incluyen ezetimibe y/o simvastatina y BMS 201038 y implitapide. Generalmente, una dosis total de los medicamentos de control de obesidad descritos anteriormente pueden variar de 1 a 3,000 mg/día, deseablemente de aproximadamente de 1 a 1 ,000 mg/día y muy deseablemente de aproximadamente 1 a 200 mg/dia en una sola dosis o en 2-4 dosis divididas. Otra modalidad de la presente invención es combinaciones terapéuticas que comprenden un inhibidor de absorción de colesterol, un inhibidor de MTP y un agente reductor de colesterol. Las combinaciones preferidas incluyen inhibidores de absorción de colesterol tales como aquellos descritos en las fórmulas I a XII y un inhibidor de HMG-CoA reductasa, activadores de PPAR, ácido nicotinico (niacina) y/o agonistas de receptor de ácido nicotinico, o un secuestrante de ácido biliar. Los inhibidores de HMG-CoA reductasa incluyen lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina atorvastatina, cerivastatina, CI-981 , pitavastatina y rosuvastatina. Otros agentes reductores de colesterol preferidos se pueden usar con un inhibidor de absorción de colesterol, tales como aquellos descritos en las fórmulas l-XII, incluyen colestriamina, colestipol, clofibrato, gemfibrocil, y fenofibrato. Una combinación terapéutica especialmente preferida es VYTORIN, que es una combinación de ezetimibe y simvastatina (véase US 5,846,946, incorporada aquí por referencia), junto con un inhibidor de MTP. Otra modalidad de la presente invención contempla equipos y método de tratamiento como se describió anteriormente que comprenden: (a) por lo menos un agente reductor de colesterol, tal como inhibidor de absorción de esterol o 5-a-estanol; y (b) por lo menos un inhibidor de MTP. Inhibidores de absorción de colesterol adecuados incluyen cualesquiera de los compuestos descritos anteriormente en las fórmulas l-XII e inhibidor de MTP adecuado. Un equipo se contempla cuando por lo menos dos unidades separadas se combinan: una composición farmacéutica que comprende por lo menos un inhibidor de absorción de colesterol y una composición farmacéutica separada que comprende por lo menos un inhibidor de MTP. El equipo preferiblemente incluirá instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma del equipo es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se deben administrar en diferentes formas de dosis (v.gr. , oral y parenteral) o se administran a intervalos de dosis diferentes. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan aquí. El término "profármaco", como se utiliza aquí, denota un compuesto que es un precursor de fármaco que, al administrarse a un sujeto, sufre conversión química por procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de la fórmula I o una sal y/o solvato del mismo. Una discusión de fármaco se provee en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ( 1987) Edward B. Roche, ed. , American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambas incorporadas aquí por referencia. Por ejemplo, si un compuesto de las fórmulas l-XVIl o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido por un grupo tal como, por ejemplo, alquilo (C C8) , alcanoiloximetilo (C2-C 12) , 1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1 -(alcanoilox¡)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1 -(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidil, 4-crotonolactonil, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-(C C2)alquilamino(C2-C3)alquilo (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo( C i -C2) , N,N-di alquilcarbamoilo (C i -C2)-alquilo(C 1 -C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo (C2-C3) y similares. De manera similar, si un compuesto de las fórmulas l-XII contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco se puede formar por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol del grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo (C rC6) , 1 -(alcanoiloxi)(C 1 -C6)etilo, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)(C C6)etilo, alcoxicarboniloximetilo (C C6) , N-alcoxicarbonilaminometilo(C C6) , succinoilo, alcanoilo(C C6) , a-amino-alcan¡lo(C C4) , arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacilo-a-aminoacilo, en donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos que ocurren naturalmente, P(0)(OH)2, -P(0)(0(alquilo (C C6)2 o glicosilo (el radical resultante de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato) y similares. Si un compuesto de las fórmulas l-XII incorpora un grupo funcional amina, un profármaco se puede formar por el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo en donde R y R' son cada uno independientemente alquilo(CrCio), cicloalquilo(C3-C7), bencilo o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, — C(OH)C(0)OY1 en donde Y1 es H, (C C6)alquilo o bencilo, — C(OY2)Y3 en donde Y2 es (C C4) alquilo y Y3 es (CrC6)alquilo, carboxi (CrC6)alquilo, amino(C C4)alquilo o mono-N — o di-N,N-(C C6)alquilaminoalquilo, — C(Y4)Y5 en donde Y4 es H o metilo y Y5 es mono-N — o di-N,N-(Ci-C6)alquilamino morfolino, piperidin-1 -ilo o pirrolidin- -ilo, y similares. Los compuestos de las fórmulas l-VII pueden existir en formas no solvatada asi como solvatada. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la retícula de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos de fase de solución y aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H20. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" describe una cantidad de un compuesto o una composición de la presente invención efectiva para el tratamiento del estado de enfermedad que está siendo tratado y por lo tanto para producir el efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado. Los compuestos de las fórmulas l-XII forman sales que están dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de las fórmulas l-XII aquí se entiende que incluye referencia a sales de los mismos, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)" como se utiliza aquí, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de las fórmulas l-XII contiene tanto una porción básica, tal como pero sin limitarse a piridina o imidazol, como una porción ácida tal como pero sin limitarse a ácido carboxilico, zwiteriones ("sales internas") se pueden formar y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa aquí. Sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) son preferidas, aunque otras sales son también útiles. Las sales de los compuestos de las fórmulas l-XII se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de las fórmulas l-XII con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Acidos (y bases) que generalmente se consideran adecuadas para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) se describen, por ejemplo, en S. Berge et al, Journal oí Pharmaceutical Sciences (1977) 66( 1 ) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics ( 1986) 33 201 -217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry ( 1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web), y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Puré and Applied Chemistry, pp. 330-331 . Estas descripciones se incorporan aquí por referencia a las mismas. Sales de adición acidas ilustrativas incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, metilsulfatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como aquellos mencionados aquí), tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos, y similares. Sales básicas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiam¡na), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilam¡nas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como halogenuro de alquilo inferior (v.gr., cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (v.gr., sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), halogenuros de cadena larga (v.gr., cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), halogenuros de aralquilo (v.gr., bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas esas sales ácidas y sales básicas se pretende que sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellas de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como las sales y solvatos de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, si un compuesto de las fórmulas l-XII incorporan un doble enlace o un anillo fusionado, tanto la forma cis como trans, así como mezclas, son abarcados dentro del alcance de la invención. Estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden ser sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden ser mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás, u otros seleccionados, estereoisómeros. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las recomendaciones de IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares, se aplica igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Mezclas diasteroméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias físico químicas por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diasteromérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (v.gr. , auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (v.gr. , hidrolízando) los diastereómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos de las fórmulas l-XVIl pueden ser atropisómeros (v.gr. , bíarilos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención. Los enantiómeros también pueden ser separados por el uso de una columna de CLAR quiral.
Las formas polimórficas de los compuestos de las fórmulas l-XII , y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de las fórmulas I-XII, se incluyen en la presente invención. La presente invención también abarca compuestos isotópicamente marcados de la presente invención que son idénticos a los que se mencionan aquí, excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 3C , 14C, 5N , 80, 170 3i p 32p 35S i 8p y 36^ respectivamente. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de las fórmulas I-XVII (v.gr. , aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en pruebas de distribución de compuesto y/o substrato en el tejido. Isótopos tritiados (es decir. , 3H) y carbono- 14 (es decir 14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) pueden dar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica (v.gr. , vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosis reducidos) y por lo tanto se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de las fórmulas l-XII generalmente se pueden preparar siguiendo procedimientos análogos a aquellos descritos en la técnica, sustituyendo un reactivo no isotópicamente marcado por un reactivo isotópicamente marcado apropiado. Cabe notar que a través de la especificación y reivindicaciones anexas a la misma cualquier fórmula, compuesto, porción o ilustración química con valencias no satisfechas se supone que tiene el átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias a menos que el contexto indique un enlace. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa aquella cantidad de agentes terapéuticos de la invención, tales como las acetidinona(s) sustituida(s), el inhibidor de MTP y otros agentes farmacológicos o terapéuticos que pueden estar presentes que inducirán una respuesta biológica o médica de un sujeto, tejido, sistema, animal o mamífero que está siendo buscada por el administrador (tal como un investigador, médico o veterinario) que incluye el alivio de los síntomas, prevención, reducción de velocidad de la progresión de una o más condiciones asociadas con manejo de lípidos, atrosclerosis o estatosis hepática. La dosis diaria del compuesto de la fórmula l-XII administrado al mamífero puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg por día, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente mg/día y muy preferiblemente de aproximadamente 100 mg por día, dado en una sola dosis o 2-4 dosis divididas. La dosis exacta, sin embargo, la determina el médico que atiende al paciente y depende de la potencia del compuesto administrado, la edad, peso, condición y respuesta del paciente.
Generalmente, el intervalo para dosis diaria de un inhibidor de MTP podría ser determinada por un experto en la técnica con base en las publicaciones incorporadas aquí por referencia. Sin embargo, la dosis exacta es determinada por el médico clínico que atiende al paciente y depende de la potencia del compuesto administrado, la edad, peso, condición y respuesta del paciente. Para la administración de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores, los pesos indicados anteriormente se refieren al peso del equivalente ácido o el equivalente básico del compuesto terapéutico derivado de la sal. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, cachets y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar compuestos de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 7.5 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, v.gr., carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las tabletas, polvos, cachets y cápsulas se pueden usar como formas de dosis sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para varias composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed ), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Las preparaciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se pueden mencionar agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacadores para soluciones, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma liquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones, suspensiones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido, v.gr. , HFA. También se incluyen preparaciones en forma sólida que son convertidas, poco antes de usarse, a preparaciones en forma liquida ya sea para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones que se pueden incluir en un parche transdérmico de la matriz o tipo de depósito como son convencionales en la técnica para este propósito. Preferiblemente el compuesto se administra por vía oral. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación es subdivídida en dosis de unidades adecuadamente dimensionadas que contienen cantidades apropiadas del componente activo, v.gr., una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg, muy preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de conformidad con la aplicación particular. La dosis real utilizada se puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición que se esté tratando. La determinación del régimen de dosis apropiado para una situación particular está dentro del alcance de la técnica. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día según se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos serán reguladas de conformidad con el juicio del médico clínico que atiende al paciente considerando factores tales como la edad, condición y talla del paciente asi como la severidad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosis diario recomendado típico para administración oral puede variar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 500 mg/día, preferiblemente 1 mg/día a 100 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Algunos términos útiles se describen a continuación: Cápsula - se refiere a un contenedor o alojamiento especial hecho de metilcelulosa, alcoholes polivinilicos o gelatinas desnaturalizadas o almidón para sostener o contener composiciones que contienen los ingredientes activos. Las cápsulas de coraza dura están hechas típicamente de mezclas de gelatinas de hueso y piel de cerdo con resistencia al gel relativamente alta. La cápsula misma puede contener pequeñas cantidades de colorantes, agentes opacadores, plastificantes y conservadores. Tableta - se refiere a una forma de dosis sólida comprimida o moldeada que contiene los ingredientes activos con diluyentes adecuados. La tableta se puede preparar por compresión de mezclas o granulaciones obtenidas por granulación en húmedo, granulación en seco o mezclado en seco. Geles orales - se refiere a los ingredientes activos dispersos o solubilizados en una matriz semisólida hidrofilica. Polvos para constitución - se refiere a mezclas en polvo que contienen los ingredientes activos y diluyentes adecuados que pueden ser suspendidos o solubilizados en agua o jugos. Diluyente - se refiere a sustancias que usualmente constituyen la mayor porción de la composición o forma de dosis. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% en peso de la composición total, preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 75%, muy preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 60% en peso, muy preferiblemente aún de aproximadamente 12 a aproximadamente 60%. Desintegrantes - se refiere a materiales añadidos a la composición para ayudar a romper (desintegrar) y liberar los medicamentos. Los desintegrantes adecuados incluyen almidones; los almidones modificados "solubles en agua fría" tales como almidón carboximetílico de sodio; gomas naturales y sintéticas tales como algarrobo, karaya, guar, tragacanto y agar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas entrelazadas tales como croscarmelosa sódica; alginatos tales como ácido alginico y alginato de sodio; arcillas tales como bentonitas; y mezclas efervescentes. La cantidad de desintegrante en la composición puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 15% en peso de la composición, muy preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 10% en peso. Aglutinantes - se refiere a sustancias que aglutinan o "pegan" polvos entre si y los hacen cohesivos formando granulos, sirviendo asi como el "adhesivo" en la formulación. Los aglutinantes añaden resistencia cohesiva ya disponible en el diluyente o agente formador de cuerpo. Los aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como sacarosa; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto; derivados de algas tales como ácido alginico, alginato de sodio y alginato de amonio-calcio; materiales celulósicos tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio e hidroximetilcelulosa; polivinilpirrolidona; y compuestos inorgánicos tales como silicato de magnesio-aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 20% en peso de la composición, muy preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% en peso, muy preferiblemente aún de aproximadamente 3 a aproximadamente 6% en peso. Lubricante - se refiere a una sustancia añadida a la forma de dosis para permitir que la tableta, granulos, etc., después de que ha sido comprimida, se libere del molde o dado reduciendo la fricción o desgaste. Lubricantes adecuados incluyen estearato metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras de punto de fusión alto; y lubricantes solubles en agua tales como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilenglicoles y d'l-leucina. Los lubricantes usualmente se añaden en el último paso antes de la compresión, ya que deben estar presentes sobre las superficies de los gránulos y entre ellas y partes de la presa formadora de tabletas. La cantidad de lubricante en la composición puede variar de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 5% en peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2%, muy preferiblemente de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1 .5% en peso. Resbalantes - materiales que evitan la formación de torta y mejoran las características de flujo de granulaciones, de modo que el flujo es suave y uniforme. Los resbalantes adecuados incluyen dióxido de silicio y talco. La cantidad de resbalante en la composición puede variar de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5% en peso de la composición total, preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2% en peso Agentes colorantes - excipientes que proveen coloración a la composición o la forma de dosis. Dichos excipientes pueden incluir colorantes de grado alimenticio y colorantes de grado alimenticio adsorbidos sobre un adsorbente adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del agente colorante puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 %. Biodisponibilidad - se refiere a la velocidad y grado a los cuales el ingrediente de fármaco activo o porción terapéutica es adsorbido en la circulación sistémica de una forma de dosis administrada en comparación con un estándar o control. Los expertos en la técnica apreciarán que se podrían hacer cambios a las modalidades descritas anteriormente sin apartarse del amplio concepto inventivo de las mismas. Cabe entender, a partir de las mismas, que esta invención no está limitada a las modalidades particular descritas, sino que pretende cubrir modificaciones que estén dentro del espíritu y alcance de la invención, como lo definen las reivindicaciones anexas.

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Una combinación farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de por lo menos un inhibidor de absorción de colesterol y por lo menos un inhibidor de proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (MTP). 2 - La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el inhibidor de absorción de colesterol es un inhibidor de absorción de esterol o 5-a-estanol. 3.- La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el inhibidor de absorción de esterol o 5-a-estanol es un compuesto de la fórmula (I): (i) o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, en donde, en la fórmula (I): Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de arilo y arilo R4-sustituido; Ar3 es arilo o arilo R5-sustituido; X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CH2-, - CH(alquilo inferior)- y -C(dialquilo inferior)-; R y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -OR6, -0(CO)R6, -0(CO)OR9 y -O(CO)NR6R7; R1 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior y arilo; q es 0 ó 1 ; r es 0 ó 1 ; m, n y p se seleccionan independientemente de 0, 1 , 2, 3 ó 4; siempre que por lo menos uno de q y r es 1 , y la suma de m, n, p, q y r es 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; y siempre que cuando p es 0 y r es 1 , la suma de m, q y n es 1 , 2, 3, 4 ó 5; R4 es 1 -5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1_5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0.2R9, -0(CH2)i-io-COOR6, -O(CH2)1.10CONR6R7, -(alquileno inferior)COOR6, -CH=CH-COOR6, -CF3, -CN, -NO2 y halógeno; R5 es 1 -5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)i-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0. 2R9, -O(CH2)i.i0-COOR6, -O(CH2)1.10CONR6R7, -(alquileno inferior)COOR6 y -CH=CH-COOR6; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, arilo y alquilo inferior arilo-sustituido; y R9 es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior arilo-sustituido. 4 - La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el inhibidor de absorción de esterol o 5-a-estanol es un compuesto de la fórmula (II): (N) o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo. 5 - La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el inhibidor de absorción de esterol o 5-a-estanol es un compuesto de la fórmula (III): (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en donde, en la fórmula (III) anterior: Ar1 es arilo R3-sustituido; Ar2 es arilo R4-sustituido; Ar3 es arilo R5-sustituido; Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CH2-, -CH(alquilo inferior)- y -C(dialquilo inferior)-; A se selecciona de -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-; R1 se selecciona del grupo que consiste de -OR6, -0(CO)R6, 0(CO)OR9 y -0(CO)NR6R7; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior y arilo; o R1 y R2 juntos son =0; q es 1 , 2 ó 3; p es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R5 es 1 -3 sustituyeles independientemente seleccionados del grupo que consiste de -OR6, -0(CO)R6, -0(CO)OR9, -0(C H2)i.5OR9, -0(CO)NR6R7, -N R6R7, -NR6(CO)R7 , -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -N R6SO2-alquilo inferior, -NR6SO2-arilo, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(0)o.2-alquilo, S(O)0.2-arilo, -O(CH2)i.i0-COOR6, -O(C H2)MOCONR6R7, o-halógeno, m-halógeno, o-alquilo inferior, m-alquilo inferior, -(alquileno inferior)-COOR6, y -CH=C H-COOR6; R3 y R4 son independientemente 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de R5, hidrógeno, p-alquilo inferior, arilo, -NO2, -CF3 y p-halógeno; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, arilo y alquilo inferior arilo-sustituido; y R9 es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior arilo-sustituido. 6 - La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el inhibidor de absorción de esterol o 5-a-estanol es un compuesto de la fórmula (IV): (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en donde, en la fórmula (IV): A se selecciona del grupo que consiste de heterocicloalquilo R2-sustituido, heteroarilo R2-sustituido, heterocicloalquilo benzofusionado R2-sustituido, y heteroarilo benzofusionado R2-sustituido; Ar es arilo o arilo R3-sustituido; Ar2 es arilo arilo o R4-sustituido; Q es un enlace o, con el carbono de anillo en la posición 3 de la azetidinona, forma el grupo espiro R1 se selecciona del grupo que consiste de: -(CH2)q-, en donde q es 2-6, siempre que cuando Q forma un anillo de espiro, q también puede ser cero ó 1 ; -(CH2)e-G-(CH2)r-, en donde G es -O-, -C(O)-, fenileno, -NR8- o -S(O)0.2-, e es 0-5 y r es 0-5, siempre que la suma de e y r sea 1 -6; -( alquenileno de C2- C6)-; y -(CH2)f-V-(CH2)g-, en donde V es cicloalquileno de C3-C6, f es 1 -5 y g es 0-5, siempre que la suma de f y g sea 1 -6; R5 se selecciona de: I I I I i I I -CH-, -C(aiqu¡io de Ci-CB)-. -CF-, -C(OH)-, -C(C6H4-R9)-, -N-, o r -+NO' ; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CH2-, -CH(alquilo de C C6)-, -C(di-(alquilo de Ci-C6)), -CH=CH- y -C(alquilo de d- C6)=CH-; o R5 junto con un R6 adyacente, o R5 junto con un R7 adyacente, forma un grupo -CH=CH- o un grupo -CH=C(alquilo de C^Ce)-; a y b son independientemente 0, 1 , 2 ó 3, siempre que ambos no sean cero; siempre que cuando R6 es -CH=CH- o -C(alquilo de C C6)=CH-, a sea 1 ; siempre que cuando R7 es -CH=CH- o -C(alquilo de C C6)=CH-, b sea 1 ; siempre que cuando a es 2 ó 3, los R6's pueden ser los mismos o diferentes, y siempre que cuando b es 2 ó 3, los R7's puede ser los mismos o diferentes; y cuando Q es un enlace, R también se puede seleccionar de: -M-Yd- -Yk-S(O)0.2-; en donde M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-; X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CH2-, -CH(alquilo de C C6)- y -C(di-alquilo(C C6)); R 0 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -OR 4, -O(CO)R14, -0(CO)OR16 y -O(CO)NR14R15; R11 y R 3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(C C6) y arilo; o R 0 y R11 juntos son =0, o R 2 y R 3 juntos son =0; d es 1, 2 ó 3; h es 0, 1, 2, 3 ó 4; s es 0 ó 1; t es 0 ó 1; m, n y p son independientemente 0-4; siempre que por lo menos uno de s y t es 1, y la suma de m, n, p, s y t es 1-6; siempre que cuando p es 0 y t es 1, la suma de m, s y n es 1-5; y siempre que cuando p es 0 y s es 1, la suma de m, t y n es 1-5; v es 0 ó 1; j y k son independientemente 1-5, siempre que la suma de j, k y v es 1-5; R2 es 1-3 sustituyentes en los átomos de carbono del anillo seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(C C 0), alquenilo(C2-C10), alquinilo(C2-C 0), cicloalquilo(C3-C6), cicloalquenilo(C3-C6), arilo R17-sustituido, bencilo R17-sustituido, benciloxi R17-sustituido, ariloxi R 7-sustituido, halógeno, -NR14R15, NR14Rl5(alquiieno de C C6)-, NR14R 5C(O)(alquileno de CrC6)-,-NHC(0)R16, OH, alcoxi de C C6, -OC(O)R16, -COR14, hidroxi-alquilo(C C6), alcoxi(Ci-C6)-alqu¡lo(Ci-C6), NO2, -S(O)0-2R16, -SO2NR 4R15 y -(alquileno de C C6)COOR14; cuando R2 es un sustituyente en un anillo de heterocicloalquilo, R2 es como se define, o es =O o y, en donde R2 es un sustituyente en un nitrógeno de anillo sustituible, es hidrógeno, alquilo(CrC6) , arilo, alcoxi(C C6), ariloxi, alquilcarbonilo(Ci-C6), arilocarbonilo, hidroxi, -(CH2)1.6CONR18R18, en donde J es -O-, -NH-, -NR18- o -CH2-; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de 1 -3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de (alquilo de d-C6), -OR 4, -O(CO)R14, -0(CO)OR16, -0(CH2)i.5OR14, -O(CO)NR 4R15, -NR 4R15, -NR 4(CO)R15, -NR14(CO)OR16, -NR14(CO)NR15R19, -NR 4S02R16, -COOR14, -CONR14R15, -COR14, -SO2NR14R15, S(O)0-2R16, -O(CH2)1.10-COOR14, -O(CH2)1.10CONR R15, -(alquileno de C C6)-COOR14, -CH=CH-COOR14, -CF3, -CN, -NO2 y halógeno; R8 es hidrógeno, alquilo(CrC6), arilo-alquilo(Ci-C6), -C(O)R14 o -COOR14, R9 y R 7 son independientemente 1 -3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(C C6), alcoxi(C C6), -COOH, NO2, -NR 4R15, OH y halógeno; R 4 y R 5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo(C C6) , arilo y arilo-sustituido-alquilo(CrC6); R16 es alquilo(CrC6), arilo o arilo R17-sustituido; R 8 es hidrógeno o alquilo(Ci-C6); y R es hidrógeno, hidroxi o alcoxi(d-C6) 7 - La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el inhibidor de absorción de esterol o 5-a-estanol es un compuesto de la fórmula (V): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en donde, en la fórmula (V): Ar1 es arilo, arilo o heteroarilo R10-sustituido; Ar2 es arilo o arilo R4-sustituido; Ar3 es arilo o arilo R5-sustituido; X y Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CH2-, -CH(alquilo inferior)- y -C(dialquilo inferior)-; R es -OR6, -0(CO)R6, -0(CO)OR9 o -O(CO)NR6R7; R es hidrógeno, alquilo inferior o arilo; o R y R juntos son =0; q es 0 ó 1 ; r es 0, 1 ó 2; m y n son independientemente 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; siempre que la suma de m, n y q sea 1 , 2, 3, 4 ó 5; R4 es 1 -5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)i_5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0.2R9, -O(CH2)1.10-COOR6, -0(C 2 -10CONR6R7, -(alquileno inferior)COOR6 y -CH=CH-COOR6; R5 es 1 -5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)i-5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6S02R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0 2R9, -O(CH2)1.10-COOR6, -O(CH2)1. 10CONR6R7, -CF3, -CN, -NO2, halógeno, -(alquileno ¡nferior)COOR6 y -CH=CH-COOR6; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, arilo y alquilo inferior arilo-sustituido; R9 es alquilo inferior, arilo o alquilo inferior arilo-sustituido; y R10 es 1 -5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -OíCH^.sOR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, -S(O)0.2R9, -?(??2)?.10-COOR6, -O(CH2)i-i 0CONR6R7, -CF3, -CN, -NO2 y halógeno. 8.- La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el inhibidor de absorción de esterol o 5-a-estanol es un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, donde, en la fórmula (VI): R es I I I I I I -CH- , -C(alquilo inferior)-, -CF-, -C(OH)-, -C(QH5)-, -C(C6H4-R15)-, ~~ N~ o JN O' ; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: -CH2-, -CH(alquilo inferior)-, -C(di-alquilo inferior)-, -CH=CH- y -C(alquilo inferior)=CH-; o R1 junto con un R2 adyacente, o R junto con un R3 adyacente, forman un grupo -CH=CH- o un grupo -CH=C(alquilo inferior)-; u y v son independientemente 0, 1 , 2 ó 3, siempre que ambos no sean cero; siempre que cuando R2 es -CH=CH- o -C(alquilo inferior)=CH-, v es 1 ; siempre que cuando R3 es -CH=CH- o -C(alquilo inferior)=CH-, u es 1 ; siempre que cuando v es 2 ó 3, los R2's puede ser los mismos o diferentes; y siempre que cuando u es 2 ó 3, los R3's pueden ser los mismos o diferentes; R4 se selecciona de B-(CH2)mC(0)-, en donde m es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; B-(CH2)q-, en donde q es 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; B-(CH2)e-Z-(CH2)r-, en donde Z es -O-, -C(O)-, fenileno, -N(R8)- o -S(O)0-2-, e es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5 y r es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5, siempre que la suma de e y r sea 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; B-(alquenileno de C2-C6)-; B-(alcadienileno de C4-C6)-; B-(CH2)t-Z-( alquenileno de C2-Ce)-, en donde Z es como se definió antes, y en donde t es 0, 1 , 2 ó 3, siempre que la suma de t y el número de átomos de carbono en la cadena de alquenileno es 2, 3, 4, 5 ó 6; B-(CH2)rV-(CH2)g-, en donde V es cicloalquileno de C3-C6, f es 1 , 2, 3, 4 ó 5 y g es 0, 1 , 2, 3, 4 0 5, siempre que la suma de f y g es 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; B-(CH2)rV-(alquenileno de C2-C6)- o B-( alquenileno de C2-C6)-V-(CH2)t-, en donde V y t son como se definió antes, siempre que la suma de t y el número de átomos de carbono en la cadena de alquenileno es 2, 3, 4, 5 ó 6; B-(CH2)a- Z-(CH2)b-V-(CH2)d-, en donde Z y V son como se definió antes y a, b y d son independientemente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6, siempre que la suma de a, b y d sea 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; o T-(CH2)S-, en donde T es cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono y s es 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; o R1 y R4 juntos forman el grupo i B-CH=C- B se selecciona de indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, heteroarilo o W- sustituido heteroarilo, en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo y furanilo, y para heteroarilos que contienen nitrógeno, los N-óxidos de los mismos, o W es 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, (alcoxiimino inferior)-alquilo inferior, alcanodioilo inferior, alquilo inferior-alkanodioilo inferior, aliloxi, -CF3, -OCF3, bencilo, R7-bencilo, benciloxi, R7-benciloxi, fenoxi, R7-fenoxi, dioxolanilo, N02, -N(R8)(R9), N(R8)(R9)-alquileno inferior-, N(R8)(R9)- alquileniloxi- inferior, OH, halógeno, -CN, -N3, -NHC(O)ORl u, -NHC(0)R1 U, R11O2SNH-, (R11O2S)2N-, -S(O)2NH2> -S(O)0.2R8, ter-butildimetil-sililoximetilo, -C(O)R12, -COOR19, -CON(R8)(R9), -CH=CHC(O)R12, -alquileno inferior-C(0)R12, R10C(O)(alquilenilox¡ inferior)-, N(R8)(R9)C(O)(alquileniloxi inferior)- y para sustitución en átomos de carbono del anillo, y los sustituyentes en los átomos de nitrógeno del anillo de heteroarilo sustituido, cuando están presentes, se seleccionan del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, -C(O)OR10, -C(O)R10, OH, N(R8)(R9)-alquileno inferior-, N(R8)(R9)-alquileniloxi- inferior, -S(O)2NH2 y 2-(trimetilsilil)-etoximetilo¡ R7 es 1 -3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, -COOH, NO2, -N(R8)(R9), OH, y halógeno, R8 y R9 se seleccionan independientemente de H o alquilo inferior, R 0 se selecciona de alquilo inferior, fenilo, R7-fenilo, bencilo o R7-bencilo; R11 se selecciona de OH, alquilo inferior, fenilo, bencilo, R7-fenilo o R7-bencilo; R12 se selecciona de H, OH, alcoxi, fenoxi, benciloxi, -N(R8)(R9), alquilo inferior, fenilo o R7-fenilo; R13 se selecciona de -O-, -CH2-, -NH-, -N(alquilo inferior)- o -NC(O)R19; R 5, R 6 y R 7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y los grupos definidos para W; o R15 es hidrógeno y R 6 y R17, junto con átomos de carbono adyacentes a los cuales se unen, forman un anillo de dioxolanilo; R19 es H, alquilo inferior, fenilo o fenilo-alquilo inferior; y R20 y R21 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de fenilo, fenilo W-sustituido, naftilo, naftilo W-sustituido, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, benzodioxolilo, heteroarilo, heteroarilo W-sustituido, heteroarilo benzofusionado, heteroarilo benzofusionado W-sustituido y ciclopropilo, en donde heteroarilo es como se definió antes. 9.- La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el inhibidor de absorción de esterol o 5-a-estanol es un compuesto de la fórmula (VIIA) o (VIIB): y (VIIB) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde, en la fórmula (VIIA) o (VIIB): A es -CH=CH-, -C=C- o -(CH2)P- en donde p es 0, 1 ó 2; B es D es -(CH2)mC(O)- o -(CH2)q- en donde m es 1 , 2, 3 ó 4 y q es 2, 3 ó 4; E es alquilo de Cío a C2o o -C(O)-alquilo(Cg a C 19) , en donde el alquilo es de cadena recta o ramificada, saturado o que contiene uno o más dobles enlaces; R es hidrógeno, alquilo de Ci-Ci5 l de cadena recta o ramificada, saturado o que contiene uno o más dobles enlaces, o B-(CH2)r -, en donde r es 0, 1 , 2 ó 3; R1 , R2, R3, R1 , R2 , y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, NO2, NH2, OH, halógeno, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, -NHC(O)OR5, R6O2SNH- y -S(O)2NH2; R4 es ¦V (OR5), n \3 en donde n es 0, 1 , 2 ó 3; R5 es alquilo inferior; y R6 es OH, alquilo inferior, fenilo, bencilo o fenilo sustituido en donde los sustituyentes son 1 -3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, NO2, NH2, OH, halógeno, alquilamino inferior y dialquilamino inferior. 10 - La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el inhibidor de absorción de esterol o 5-a-estanol es un compuesto de la fórmula (VIII): (VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en donde, en la fórmula (VIII) anterior, R26 es H o OG1 ; G y G1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, siempre que cuando R26 es H o OH, G no es H, R, Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, -OH, halógeno, -NH2, azido, alcoxi(C1-C6)-alcox¡(C1-C6) o -W-R30; W se selecciona independientemente del grupo que consiste de -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- y -O-C(S)-N(R31)-; R2 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo(CrC6), arilo y arilo-alquilo(Ci-C6); R3, R4, R5, R7, R3a y R4a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo(C C6), arilo-alquilo(C C6), -C(O)alquilo(C C6) y -C(O)arilo; R30 se selecciona del grupo que consiste de R3 -sustituido T, R32-sustituido-T-alquilo(C C6), alquenilo (C2-C4)R3 -sustituido, alquilo (C C6) R3 -sustituido, cicloalquilo-(C3-C7) R32-sustituido y cicloalquilo-(C3-C7) R32-sustituido-alquilo(C C6); R31 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo(Ci-C4); T se selecciona del grupo que consiste de fenilo, íurilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, iostiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo y piridilo; R32 se selecciona independientemente de 1 -3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo(C C4), -OH, fenoxi, -CF3, -NO2, alcoxi(d-C4), metilenodioxi, oxo, alquilosulfanilo(Ci-C4), alquilosulfinilo(Ci-C4), alquilosulfonilo(CrC4), -N(CH3)2, -C(0)-NH- alquilo(C C4), -C(0)-N(alquilo(C C4))2, -C(0)-alquilo(C C4), -C(0)-alcoxi(Ci-C4) y pirrolidinilcarbonilo; o R32 es un enlace covalente y R31, el nitrógeno al cual se une y R32 forma un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, indolinilo o morfolinilo, o un grupo pirrolidinilo alcoxicarbonilo(C C4)-sustituido, piperidinilo, N-metilpiperazinilo, indolinilo o morfolinilo; Ar es arilo o arilo R 0-sustituido; Ar2 es arilo o arilo R11-sustituido; Q es un enlace o, con el carbono de anillo en la posición 3 de la azetidinona, forma el grupo espiro ; y R1 se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)q-, en donde q es 2-6, siempre que cuando Q forma un anillo de espiro, q también puede ser cero ó 1 ; -(CH2)e-E-(CH2)r-, en donde E ws -O-, -C(O)-, fenileno, -NR22- o -S(O)0.2-, e es 0-5 y r es 0-5, siempre que la suma de e y r sea 1 -6; alquenileno de -(C2- C6)-; y -(CH2)f-V-(CH2)g-, en donde V es cicloalquileno de C3-C6, f es 1 -5 y g es 0-5, siempre que la suma de f y g es 1 -6; R12 es i 1 i ' i I I -CH-, -C(aiqu¡io de C 1 -C6)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C 6H4-R23)-, -N-, o -+NO" ; R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CH2- , -CH(alquilo de C C6)-, -C(di-(alquilo de C C6)), -CH=CH- y -C(alquilo de C C6)=CH-; o R12 junto con un R13 adyacente, o R12 junto con un R14 adyacente, forman un grupo -CH=CH- o un grupo -CH=C(alquilo de C C6); a y b son independientemente 0, 1, 2 ó 3, siempre que ambos no sean cero; siempre que cuando R13 es -CH=CH- o -C(alquilo de a es 1; siempre que cuando R 4 es b es 1; siempre que cuando a es 2 ó 3, los R13's pueden ser los mismos o diferentes; y siempre que cuando b es 2 ó 3, los R 4's pueden ser los mismos o diferentes; y cuando Q es un enlace, R1 también puede ser: R 15 R 17 R 15 R 15 i -M-Yd-C-Zh-, -Xm-(C)S-Y n-(C)t-Zp- o -xr(C)v-Yk-S(O)0.2-; R16 R18 ¿16 ¿16 M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-; X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CH2-, -CH-alquilo(d-C6)- y -C(di-alquilo(C C6); R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo(C C6), -OR19, -0(CO)R19, -O(CO)OR21, -0(CH2)i-5OR19 -0(CO)NR19R20, -NR19R20, -NR 9(CO)R20, -NR19(CO)OR21 -NR19(CO)NR20R25, -NR19S02R21, -COOR19, -CONR19R20, -COR19 -SO2NR 9R20, S(O)0-2R21, -O(CH2)1.10-COOR19, -O(CH+)i-ioCONR 9R20 -alquileno(C C6)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -NO2 y halógeno R15 y R17 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de - OR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21 y -O(CO)NR19R20; R15 y R 8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo(C C6) y arilo; o R15 y R16 juntos son =0, o R17 y R18 juntos son =0; d es 1 , 2 ó 3; h es 0, 1 , 2, 3 ó 4; s es 0 ó 1 ; t es 0 ó 1 ; m, n y p son independientemente 0-4; siempre que por lo menos uno de s y t es 1 , y la suma de m, n, p, s y t es 1 -6; siempre que cuando p es 0 y t es 1 , la suma de m, s y n es 1 -5; y siempre que cuando p es 0 y s es 1 , la suma de m, t y n es 1 -5; v es 0 ó 1 ; j y k son independientemente 1 -5, siempre que la suma de j, k y v sea 1-5; y cuando Q es un enlace y R es R15 -Xf (C)v -Yk- S(O)0.2- ¿ 1 6 Ar1 también puede ser piridilo, isoxazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo; R19 y R20 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo(C -C6), arilo y alqu¡lo(C C6) arilo-sustituido; R2 es alquilo(Ci-C6), arilo o arilo R24-sustituido; R22 es H, alquilo(C C6), arilo- alquilo(C C6), -C(0)R19 o -COOR 9; R23 y R24 son independientemente 1-3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de H, alquilo(Ci-C6), alquilo^-Ce), -COOH, N02, - NR 9R20, -OH y halógeno; y R25 es H, -OH o alcoxi(C C6). 1 1.- La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el inhibidor de absorción de esterol o 5-a-estanol es un compuesto de la fórmula (IX): (IX) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde en la fórmula (IX): R1 se selecciona del grupo que consiste de H, G, G1, G2, -S03H y -PO3H; G se selecciona del grupo que consiste de: H, (derivados de azúcar), en donde R, Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, -OH, halógeno, -NH2, azido, alcoxi(C C6)-alcox¡(C C6) o -W-R30; W se selecciona independientemente del grupo que consiste de -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -0-C(0)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31 )- y -0-C(S)-N(R31)-; R2 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo(C C6), acetilo, arilo y arilo-alquilo(C C6); R3, R4, R5, R7, R3a y R4a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo(C C6) , acetilo, arilo-alqu'ilo(C C6), -C(O) alquiloíd-Ce) y -C(0)arilo; R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste de T R32-sustituido, T R32-sustituidoalquilo(C C6), alquenilo (C2-C4) R32-sustituido, alquilo(C C6) R32-sustituido, cicloalquilo(C3-C7) R32-sustituido y cicloalquilo(C3-C7) R32-sustituido-alquilo(C C6) ; R31 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H y alquilo(Ci-C4); T se selecciona independientemente del grupo que consiste de fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo y piridilo; R32 se selecciona independientemente de 1 -3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo(Ci-C4), -OH, fenoxi, -CF3, -NO2, alcoxi(Ci-C4), metilenodioxi, oxo, alquilosulfanilo(C C4), alquilosulfinilo(Ci-C4), alquilosulfonilo(Ci-C4), -N(CH3)2, -C(0)-NH-alquilo(C C4), -C(O)-N(alquilo(C C4))2, -C(O)-alquilo(C C4), -C(O)-alcoxi(C C4) y pirrolidinilcarbonilo; o R32 es un enlace covalente y R3 , el nitrógeno al cual está unido y R32 forma un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, N-metil-piperazinilo, indolinilo o morfolinilo, o un pirrolidinilo alcoxicarbonilo(C C4)-sustituido, piperidinilo, N-metilpiperazinilo, indolinilo o morfolinilo; G1 está representado por la estructura: en donde R33 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo no sustituido, alquilo R -sustituido, (R )(R )alquilo-, R es uno de tres sustituyentes, cada R siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de HOOC-, HO-, HS-, (CH3)S-, H2N-, (NH2)(NH)C(NH)-, (NH2)C(0)- y HOOCCH(NH3+)CH2SS-; R35 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H y NH2-; R36 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo no sustituido, alquilo R34-sustituido, cicloalquilo no sustituido y cicloalquilo R34-sustituido; G2 está representado por la estructura: en donde R37 y R38 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo(C C6) y arilo; R26 es uno a cinco sustituyentes, cada R26 siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de: a) H; d) -OH; e) -OCH3; d) flúor, e) cloro, f) -O-G; k) -O-G1 ; I) -O-G2; m) -SO3H; y n) -PO3H; siempre que cuando R1 es H, R26 no es H, -OH, -OCH3 o -O-G; Ar es arilo, arilo R10-sustituido, heteroarilo o heteroarilo R10-sustituido; Ar2 es arilo, arilo R1 -sustituido, heteroarilo o heteroarilo R 1-sustituido; L se selecciona del grupo que consiste de: f) en enlace covalente; g) -(CH2)q-, en donde q es 1 -6; h) -(CH2)e-E-(CH2)r-, en donde E es -O-, -C(O)-, fenileno, -NR22- o -S(O)0-2-, e es 0-5 y r es 0-5, siempre que la suma de e y r sea 1 -6; i) alquenileno -(C2-C6) -; j) -(CH2)f-V-(CH2)g-, en donde V es cicloalquileno de C3-C6, í es 1 -5 y g es 0-5, siempre que la suma de f y g sea 1 -6; y f) YD C ? ZH YK S(0)„.2 en donde M es -O-, -S-, -S(O)- o -S(0)2-; X, Y y Z se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -CH2-, -CH-alquilo(C C6)- y -C(di-alquilo(Ci-C6))-; R8 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo; R10 y R1 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de 1 -3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de alquilo(Ci-C6), -OR19, -0(CO)R19, -O(CO)OR21 , -0(CH2)1.5OR19, -0(CO)NR 9R20, -NR19R20, -NR19(CO)R20, -NR19(CO)OR21, -NR19(CO)NR20R25, -NR 9S02R21, -COOR19, -CONR19R20, -COR19, -SO2NR 9R20, S(O)0-2R21 , -OíCh Kio-COOR19, -O(CH2)1_10CONR19R20, -(alquileno de C C6)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -NO2 y halógeno; R15 y R17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -OR19, -OC(O)R19, -OC(O)OR21 , - OC(O)NR19R20; R16 y R 8 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo(CrC6) y arilo; o R 5 y R16 juntos son =O, o R 7 y R18 juntos son =0; d es 1 , 2 ó 3; h es 0, 1 , 2, 3 ó 4; s es 0 ó 1 ; t es 0 ó 1 ; m, n y p se seleccionan cada uno independientemente de 0-4; siempre que por lo menos uno de s y t sea 1 , y la suma de m, n, p, s y t sea 1-6; siempre que cuando p es 0 y t es 1, la suma de m, n y p es 1-5; y siempre que cuando p es 0 y s es 1 , la suma de m, t y n es 1-5; v es 0 ó 1 ; j y k son cada uno independientemente 1-5, siempre que la suma de j, k y v sea 1-5; Q es un enlace, -(CH2)q-, en donde q es 1-6, o, con el carbono de anillo en la posición 3 de la azetidinona, forma el grupo espiro \ 12 R' a R14)b en donde R es i I I I I „ i I -CH-, -Cfalquilodec-Q). -CF-; -C(OH)-. - C(C6H4-R23)-: -N- ,o -'" CT R 3 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de -CH2-, -CH(alquilo de C C6)-, -C(di-alquilo(C1-C6)), -CH=CH- y - C(alquilo de o R12 junto con un R 3 adyacente, o R12 junto con R 4 adyacente, forman un grupo -CH=CH- o un grupo -CH=C(alquilo de d- Ce)-\ a y b son cada uno independientemente 0, 1, 2 ó 3, siempre que ambos no sean cero; siempre que cuando R13 es -CH=CH- o -C(alquilo de C C6)=CH-, a es 1; siempre que cuando R14 es -CH=CH- o -C(alquilo de C C6)=CH-, b es 1; siempre que cuando a es 2 ó 3, los R 3's pueden ser los mismos o diferentes; y siempre que cuando b es 2 ó 3, los R14's pueden ser los mismos o diferentes; y cuando Q es un enlace y L es entonces Ar1 también puede ser piridilo, isoxazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo; R 9 y R20 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alquilo(Ci-C6), arilo y alquilo(C C6) arilo-sustituido; R2 es alquilo^-Ce), arilo o arilo R24-sustituido; R22 es H, alquilo(C C6), arilo-alquilo(Ci-C6), -C(0)R19 o -COOR 9, R23 y R24 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de 1-3 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, alqu¡lo(d-C6), alcoxi(d-C6), -COOH, N02, -NR 9R20, -OH y halógeno; y R25 es H, -OH o alcox d-Ce). 1
2. - La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el inhibidor de MTP se selecciona del grupo que consiste de implitapide, mitratapide,T-0126, CP-346086, BMS 201038 y CP-395919. 1
3. - La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el inhibidor de absorción de esterol o 5-a-estanol es un compuesto de la fórmula (I): ( o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde en la fórmula (I): Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de arilo y arilo R4-sustituido; Ar3 es arilo o arilo R5-sustituido; X, Y y 2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CH2-, -CH(alquilo inferior)- y -C(dialquilo inferior)-; R y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -OR6, -0(CO)R6, -O(CO)OR9 y -O(CO)NR6R7; R1 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior y arilo; q es 0 ó 1 ; r es 0 ó 1 ; m, n y p se seleccionan independientemente de 0, 1 , 2, 3 ó 4; siempre que por lo menos uno de q y r es 1 , y la suma de m, n, p, q y r es 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; y siempre que cuando p es 0 y r es 1 , la suma de m, q y n es 1 , 2, 3, 4 ó 5; R4 es 1 -5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1.5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR6R7, -NR6(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0-2R9, -O(CH2)i-io-COOR6, -O(CH2)1-i0CONR6R7, -(alquileno inferior)COOR6, -CH=CH-COOR6, -CF3, -CN, -N02 y halógeno, R5 es 1 -5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -OR6, -O(CO)R6, -O(CO)OR9, -O(CH2)1.5OR6, -O(CO)NR6R7, -NR5R7, -NR5(CO)R7, -NR6(CO)OR9, -NR6(CO)NR7R8, -NR6SO2R9, -COOR6, -CONR6R7, -COR6, -SO2NR6R7, S(O)0.2R9, -0(CH2)i-io-COOR6, -O(CH2)1.10CONR6R7, -(alquileno inferior)COOR6 y -CH=CH-COOR6; R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, arilo y alquilo inferior arilo-sustituido; y R9 es alquilo inferior, arilo o alquilo interior arilo-sustituido. 1
4.- La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el inhibidor de absorción de esterol o 5-a-estanol es ezetimibe. 1
5.- La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque comprende simastatin. 16 - La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende una cantidad efectiva de un inhibidor de HMG-CoA reductasa. 17.- La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el inhibidor de HMG-CoA reductasa se selecciona del grupo que consiste de lovastatina, pravastatina fluvastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, pitavastatina y rosuvastatina. 18 - La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque comprende una cantidad efectiva de un inhibidor de HMG-CoA reductasa en donde dicho inhibidor es simvastatina. 19. - La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende un activador de PPAR, ácido nicotínico y/o un agonista de receptor de ácido nicotínico o un secuestrante de ácidos biliares. 20. - El uso de la combinación farmacéutica de la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento para manejo de lipidos en un mamífero. 21 . - El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde el inhibidor de absorción de colesterol es ezetimibe y el MTP se selecciona del grupo que consiste de implitapide, mitratapide, T-0126, CP-346086, BMS 201038 y CP-3959 9. 22. - El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde la combinación farmacéutica además comprende un agente reductor de colesterol que es un inhibidor de HMG-CoA reductasa seleccionado del grupo que consiste de lovastatina, pravastatin fluvastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, pitavastatina y rosuvastatina. 23. - El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el inhibidor de HMG Co-A reductasa es simvastatina. 24 - El uso de la combinación farmacéutica de la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de los síntomas de aterosclerosis en un mamífero. 25. - El uso como se reclama en la reivindicación 24, en donde el inhibidor de absorción de colesterol es ezetimibe y el MTP se selecciona del grupo que consiste de implitapide, mitratapide, T-0126, CP-346086, BMS 201038 y CP-395919. 2
6. - El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde la combinación farmacéutica además comprende un agente reductor de colesterol que es un inhibidor de HMG-CoA reductasa seleccionado del grupo que consiste de lovastatina, pravastatin fluvastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, pitavastatina y rosuvastatina. 27 - El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde el inhibidor de HMG Co-A reductasa es simvastatina. 28.- El uso de la combinación farmacéutica de la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento para la prevención o alivio de los síntomas o el desarrollo de estatosis hepática en un mamífero. 29 - El uso como se reclama en la reivindicación 28, en donde el inhibidor de absorción de colesterol es ezetimibe y el MTP se selecciona del grupo que consiste de implitapide, mitratapide, T-0126, CP-346086, BMS 201038 y CP-395919. 30. - El uso como se reclama en la reivindicación 29, en donde la combinación farmacéutica además comprende un agente reductor de colesterol que es un inhibidor de HMG-CoA reductasa seleccionado del grupo que consiste de lovastatina, pravastatin fluvastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, pitavastatina y rosuvastatina. 31 . - El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde el inhibidor de HMG-CoA reductasa es simvastatina.
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