KR20030063462A - 디페닐 아제티디논 유도체, 이의 제조 방법, 이들화합물을 함유하는 약제 및 이의 용도 - Google Patents

디페닐 아제티디논 유도체, 이의 제조 방법, 이들화합물을 함유하는 약제 및 이의 용도 Download PDF

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KR20030063462A KR10-2003-7008503A KR20037008503A KR20030063462A KR 20030063462 A KR20030063462 A KR 20030063462A KR 20037008503 A KR20037008503 A KR 20037008503A KR 20030063462 A KR20030063462 A KR 20030063462A
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아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 신규한 디페닐 아제티디논, 이의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 본 화합물은 예를 들면, 고지혈증 치료제와 같은 용도에 적합하다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상술한 의미를 갖는다.

Description

디페닐 아제티디논 유도체, 이의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 약제 및 이의 용도 {Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use}
본 발명은 치환된 디페닐아제티디논, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 생리학적 작용을 갖는 유도체에 관한 것이다.
디페닐아제티디논[예를 들면, 에제티미베(ezetimibe)] 및 이의 고지혈증, 동맥경화증 및 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 용도는 문헌에 이미 기재되어 있다[참조: Drugs of the Future 2000, 25(7):679-685].
본 발명의 목적은 치료학적으로 이용가능한 혈중지질농도강하 작용을 갖는 추가의 화합물을 제공하는 것이다. 특히, 선행 기술에 기재된 화합물에 비해 흡수율이 매우 낮은 신규한 화합물을 발견하는 것이다. 흡수율이 매우 낮다는 의미는 10% 미만, 바람직하게는 5% 이하만이 장내로 흡수되는 것으로 이해하면 된다. 특히 신규한 화합물의 흡수율은 에제티미베의 흡수율보다 낮아야 한다. 통상 흡수 범위가 매우 낮은 약제학적 활성 화합물은 부작용이 거의 없다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로
(C0-C30)-알킬렌-L[여기서, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소 원자는 그룹 -O-, -(C=O)-, -CH=CH, -C≡C-, -N((C1-C6)-알킬)- 또는 -NH-에 의해 치환될 수 있다];
H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 수소는 불소에 의해 치환될 수 있다);
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다];
NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐 또는 O-(CH2)n-페닐, 여기서, n은 0 내지 6이며, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1회 내지 3회 치환될 수 있으며;
L은 다음과 같으며,
Rx, Ry, Rz는서로 독립적으로
H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬[여기서, 알킬라디칼 중의 하나 이상 또는 모든 수소가 불소에 의해 치환될 수 있다];
SO2-NH2, SO2NH-(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐[n은 0 내지 6이며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬,(C1-C6)-알킬, NH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다];
NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐[여기서 n은 0내지 6이며, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N-((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2에 의해 1회 내지 3회 치환될 수 있다]이고,
단, 각각의 경우 라디칼 R1 내지 R6 중의 하나 이상은 (C0-C30)-알킬렌-L이어야 하며, 여기서, 알킬렌 라디칼의 하나 이상의 탄소 원자는 -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C1-C6)-알킬)- 또는 -NH-에 의해 치환될 수 있다.
라디칼 R1 내지 R6중 하나 이상이 (C0-C30)-알킬렌-L인 화학식 I의 화합물이 바람직하며, 여기서, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소 원자는 -O-, -(C=O)- 또는 -NH-에 의해 치환될 수 있다.
라디칼 R1 또는 R3중 하나가 (C0-C30)-알킬렌-L인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하며, 여기서, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소 원자는 -O-, -(C=O)- 또는 -NH-에 의해 치환될 수 있다.
라디칼 R1 또는 R3중 하나가 -(CH2)0-1-NH-(C=O)0-1-(C3-C25)-알킬렌-(C=O)0-1-NH-L인 화학식 I의 화합물이 매우 특히 바람직하다. 여기서, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 치환될 수 있다.
라디칼 R1 내지 R6 중의 하나는 바람직하게는 L 라디칼에 L 그룹의 환의 메타 위치에서 결합된다.
기존의 화합물과 비교하여, 물에 대한 이들의 향상된 용해도 덕분에, 약제학적으로 허용되는 염이 의료 적용에 특히 적합하다. 이러한 염은 반드시 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야만 한다. 적합하게는, 본 발명에 따르는 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 첨가 염은 예를 들면, 염산, 히드로브롬산, 인산, 메타포스포릭산, 질산, 설폰산 및 황산과 같은 무기산의 염 및 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산의 염이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(나트륨 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염(마그네슘 염 및 칼슘 염)이다.
또한, 본 발명의 범주는 약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 갖는 염을 포함하는데, 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 염의 제조 및 정제용 및/또는 예를 들면, 시험관내 적용과 같은 비치료적인 용도의 유용한 중간체일 수 있다.
여기서, 용어 "생리학적 기능을 갖는 유도체"란 예를 들면, 포유동물(예: 사람)에 투여시, 이러한 화합물 또는 (직접 또는 간접으로) 활성 대사물을 형성할 수 있는 에스테르와 같이, 본 발명에 따르는 화합물의 생리학적으로 허용되는 임의의 유도체를 의미한다.
본 발명의 추가 양태는 본 발명에 따르는 화합물의 프로드럭이다. 이러한프로드럭을 생체내에서 대사시켜 본 발명에 따르는 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 프로드럭은 그들 자체로서 활성이거나 또는 아닐 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물은 예를 들면, 무정형 및 결정형 다형성 형태와 같이 다양한 다형성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 범주는 본 발명에 따르는 화합물의 모든 다형성 형태를 포함하는데, 이들은 본 발명의 추가 양태를 형성한다.
이하, "화학식 I의 화합물(들)"에 관한 모든 참조는 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 본원에 기재된 바와 같은 이의 염, 생리학적 기능을 갖는 용매화물 및 유도체를 의미한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 생리학적 기능을 갖는 유도체는 손상된 지질 대사, 특히 고지혈증을 치료하기 위한 이상적인 약제이다. 또한, 화학식 I의 화합물은 혈청 콜레스테롤 농도의 조절과 동맥경화증의 예방 및 치료에 적합하다.
또한, 화학식 I의 화합물(들)을 기타 활성 화합물과 혼합하여 투여할 수도 있다.
목적하는 생물학적 효과를 성취하기 위해 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 예를 들면, 선택된 특정한 화합물, 목적하는 용도, 투여 방식 및 환자의 임상 상태와 같은 여러 요소에 좌우된다. 통상, 일일 투여량은 체중 1kg당 일일 0.1mg 내지 100mg(통상 0.1mg 내지 50mg), 예를 들면, 0.1 내지 10mg/kg/일이다. 정제 또는 캡슐제는 예를 들면, 0.01 내지 100mg, 통상 0.02 내지 50mg을 함유할 수 있다.약제학적으로 허용되는 염의 경우, 상술한 중량 데이타는 당해 염으로부터 유도된 벤조티에핀(benzothiepine) 이온의 중량과 관련된다. 상술한 질환의 예방 및 치료를 위해, 화학식 I의 화합물을 화합물 그 자체로 사용할 수 있지만, 바람직하게는 이들은 허용되는 담체와 함께 약제학적 조성물 형태로 제공한다. 물론 이러한 담체는 반드시 본 조성물의 기타 구성 성분과 혼화성이며, 환자의 건강에 해가 되지 않는다는 의미에서 허용가능해야 한다. 담체는 고체 또는 액체일 수 있거나 또는 둘 다 일 수 있으며, 바람직하게는 예를 들면 정제와 같은 개별적인 투여 형태인 화합물로 제형화되는데, 활성 화합물을 0.05중량% 내지 95중량% 함유할 수 있다. 또한, 추가의 약제학적으로 허용되는 활성 물질이 화학식 I의 화합물을 추가로 포함하여 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 공지된 약제학적 방법중 어느 하나에 의해 제조될 수 있는데, 이러한 방법은 본질적으로 구성 성분을 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제와 혼합하는 것으로 이루어진다.
비록 가장 적합한 투여 방식은 각각의 개별적인 경우에 치료하려는 질환의 특성과 중증도 및 각각의 경우에 사용되는 화학식 I의 화합물의 유형에 좌우되지만, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 내복 또는 경구 투여(예: 설하 투여)용으로 적합한 것들이다. 피복된 제형 및 피복된 지연 방출 제형도 본 발명의 범주에 포함된다. 내산성의 장내 제형이 바람직하다. 적합한 장내 피복물로는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트의 음이온성 중합체가 있다.
경구 투여용으로 적합한 약제학적 화합물은 별도의 단위, 예컨대 캡슐제, 캐쉐이제(cachet), 로렌즈(lozenge) 및 정제로 존재할 수 있는데, 각각의 경우 화학식 I의 화합물의 특정양을 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 에멀젼으로서 함유한다. 이미 언급한 바와 같이, 이러한 조성물을 활성 화합물과 담체(하나 이상의 추가 구성 성분을 포함할 수 있음)를 접촉시키는 단계를 포함하는 임의 적합한 약제학적 방법에 따라 제조할 수 있다. 통상, 본 조성물은 활성 화합물과 액체 및/또는 미분된 고체 담체를 균질하고 균일하게 혼합함으로써 제조되는데, 그 다음 생성물을 필요한 경우 형상화시킨다. 예를 들면, 본 화합물의 분말 또는 과립을 적합한 경우, 하나 이상의 추가 구성 성분과 함께 압축 또는 성형(shaping)함으로써 정제를 제조할 수 있다. 압축 정제는 자유 유동형의 화합물, 예컨대, 분말 또는 과립을, 적합한 경우 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 (다수의) 표면활성제/분산제(들)과 함께 적합한 기계내에서 혼합된 상태에서, 정제화시킴으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제에 의해 습윤시킨 미분 화합물을 적합한 기계내에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
경구(설하) 투여용으로 적합한 약제학적 조성물로는 향료, 상업적으로는 슈크로스 및 아라비아 검 또는 트라가칸트과 함께 화학식 I의 화합물을 함유하는 마름모꼴 정제, 및 예컨대 젤라틴 및 글리세롤 또는 슈크로스 및 아라비아 검과 같은 불활성 기재내에 당해 화합물을 포함하는 파스텔이 있다.
복합 제제용으로 적합한 기타 활성 화합물은 문헌에 기재된 모든 당뇨병치료제이다[참조: Rote Liste 2001, Chapter 12]. 이들을 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물과 결합시켜 특히 상승적으로 향상된 작용을 성취할 수 있다. 활성 화합물 복합물을 환자에게 활성 화합물의 개별적인 투여 또는 약제학적 제제내의 다수의 활성 화합물을 포함하는 복합 제제 형태로 투여할 수 있다.
당뇨병치료제로는 인슐린, 및 예컨대 노보 노르디스크 에이/에스(Novo Nordisk A/S)에 의해 국제공개공보 제WO 98/08871호에 기재되어 있는 것과 같은, 예컨대 LantusR또는 HMR 1964, GLP-1 유도체와 같은 인슐린 유도체, 및 경구 혈당강하 활성 화합물이 있다.
경구 혈당강하 활성 화합물은 바람직하게는 예컨대 노보 노르디스크 에이/에스에 의해 국제공개공보 제WO 97/26265호 및 제WO 99/03861호에 기재되어 있는 것과 같은, 설포닐 우레아, 비구아딘, 메글리티나이드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 글루코시다제 억제제, 글루카곤 길항제, GLP-1 효능제, 칼륨 채널 오프너, 인슐린 감작제, 글루코스신합성 및/또는 글리코겐분해를 유발시키는데 포함되는 간 효소의 억제제, 글루코스 섭취 조절제, 지질 대사작용을 조절하는 화합물, 예컨대 고지혈증 억제 활성 화합물 및 지질 억제 활성 화합물, 음식 섭취를 저하시키는 화합물, PPAR 및 PXR 효능제 및 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 화합물이 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 심바스타틴(simvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin),프라바스타틴(pravastatin), 로바스타틴(lovastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin) 및 로수바스타틴(rosuvastatin)과 같은 HMGCoA 환원효소 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 아제티미베, 티쿠에시드, 파마쿠에시드와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 로지글리타존, 피오글리타존, JTT-501, GI 262570과 같은 PPAR 감마 효능제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, GW9578 및 GW 7647과 같은 PPAR 알파 효능제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134 및 AVE 0847과 같은 PPAR 알파/감마 효능제와 혼합하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 페노피브레이트, 클로피브레이트, 베자피브레이트와 같은 피브레이트(fibrate)와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, Bay 139952, BMS-201038 및 R-103757과 같은 MTP 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, HMR 1453과 같은 담즙 산 흡수억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, Bay 194789와 같은 CETP 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 콜레스티라민 및 콜레솔밤과 같은 중합체성 담즙 산 흡착제(adsorber)와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, HMR 1171 및 HMR 1586과 같은 LDL 수용체 유도인자와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 아바스이미베와 같은 ACAT 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, OPC-14117과 같은 산화방지제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, NO-1886과 같은 지질단백질 리파제 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, SB-204990과 같은 ATP 시트레이트 절단효소 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, BMS-188494와 같은 스쿠알렌 합성효소 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, CI-1027 또는 니코틴산과 같은 지질단백질(들) 효능제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 오를리스타트와 같은 리파제 억제제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 톨부타미드,글리벤클라미드, 글리피자이드 또는 글리클라자이드와 같은 설포닐 우레아와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 메트포르민과 같은 비구아나이드와 함께 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 레파글리나이드와 같은 메글리티나이드와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존 또는 WO 97/41097에서 레디 박사의 연구 재단(Dr. Reddy's Research Foundation)에 의해 발표된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐-메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 같은 티아졸리딘디온과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 미글리톨 또는 아카라보세와 같은 α-글루코시다제 억제제와 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리아지드 또는 레파글리나이드와 같은 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 화합물과 함께 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 설포닐 우레아와 메트포르민, 설포닐 우레아와 아카보세, 레파글리나이드와 메트포르민, 인슐린과 설포닐 우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린과 트로글리타존, 인슐린과 로바스타틴 등과 같이, 상술한 화합물 하나 이상과 함께 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CART 효능제, NPY 효능제, MC4 효능제, 오렉신 효능제, H3 효능제, TNF 효능제, CRF 효능제, CRF BP 효능제, 우로코르틴 효능제, β3-효능제, MSH(멜라닌세포-자극 호르몬) 효능제, CCK 효능제, 세로토닌 재흡수 억제제, 혼합 세로토닌 및 노르아드레날린성 화합물, 5HT 효능제, 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 분비 화합물, TRH 효능제, 탈커플링 단백질 2- 또는 3-조절제, 렙틴 효능제, DA 효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 라파제/아밀라제 억제제, PPAR 조절제, RXR 조절제 또는 TR-β효능제와 함께 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 추가의 활성 화합물은 렙틴이다.
하나의 양태에서, 추가의 활성 화합물은 덱삼페타민 또는 암페타민이다.
하나의 양태에서, 추가 활성 화합물은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
또 다른 양태에서, 추가 활성 화합물은 시부트라민이다.
하나의 양태에서, 추가 활성 화합물은 오를리스타트이다.
하나의 양태에서, 추가 활성 화합물은 아진돌 또는 펜테르민이다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 섬유, 바람직하게는 예컨대 카로맥스(CaromaxR)과 같은 불용성 섬유와 함께 투여된다. 카로맥스R과의 배합은 하나의 제제 또는 화학식 I의 화합물과 카로맥스R과의 개별적인 투여형태로 제공될 수 있다. 여기서, 카로맥스R를 예를 들면, 빵류 제품 또는 무에슬리 바(muesli bar)와 같은 식품 형태로 투여할 수도 있다. 개별적인 활성 화합물에 비해, 화학식 I의 화합물과 카로맥스R과의 배합은 향상된 작용 이외에도, 특히 LDL 콜레스테롤을 저하시킨다는 점 있어서, 이의 향상된 내성을 특징으로 한다.
본 발명에 따르는 화합물과 상술한 화합물중 하나 이상 및 임의의 하나 이상의 추가적인 약리학적으로 활성인 물질과의 배합물도 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 이해해야 한다.
본 발명에 의해 화학식 I의 두개의 입체이성체 혼합물 및 화학식 I의 순수 입체이성체 및 화학식 I의 디아스테레오머 혼합물 및 순수 디아스테레오머가 추가로 제공된다. 본 혼합물은 크로마토그래피 수단으로 분리된다.
다음 구조를 갖는 화학식 I의 라세미체 및 거울상이성질체적으로 순수한 화합물이 바람직하다.
화학식 I
L 라디칼이 다음 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이 보다 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명에 의해 하기 반응식과 유사하게 진행시킴으로써 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법이 제공된다.
R4"는 (C0-C30)-알킬렌인데, 여기서 알킬렌 라디칼의 하나 이상의 탄소 원자가 -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C1-C6)-알킬)- 또는 -NH-에 의해 치환될 수 있다.
택일적으로, L 그룹은 환 A 또는 환 C를 통해 부착된다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것이지만, 본 발명이 하기 실시예에 기재된 생성물과 양태로 한정되는 것은 아니다.
실시예 IV
N-4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드로프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}-벤질-N'-{2-[3-하이드록시-3-페닐-2-피리딘-2-일-1-(피리딘-2-일아미노)프로필]페닐}-아디프아미드 (14)
a) 5-{2-[3-하이드록시-3-페닐-2-피리딘-2-일-1-(피리딘-2-일아미노)프로필]페닐카바모일}펜타노산 (13)
실시예 II f)와 유사하게, 3-(2-아미노페닐)-1-페닐-2-피리딘-2-일-3-(피리딘-2-일아미노)프로판-1-올 1.5 g과, 아디프산 3.4 g과, 디사이클로헥실 카보디이미드 1.04 g 및 벤조트리아졸 640 mg으로부터 제조한다.
생성물의 분자량 524.6 (C31H32N4O4); MS (ESI+): 525 (M+H+): (ESI-): 523 (M-H+)
b) N-4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드로프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}-벤질-N'-{2-[3-하이드록시-3-페닐-2-피리딘-2-일-1-(피리딘-2-일아미노)프로필]페닐}-아디프아미드 (14)
실시예 III과 유사하게, 테트라하이드로퓨란 25 ml내에서 4-(4-아미노메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드로프로필]아제티딘-2-온, 300 mg과 5-{2-[3-하이드록시-3-페닐-2-피리딘-2-일-1-(피리딘-2-일아미노)프로필]페닐카바모일}펜타노산 372 mg, 디사이클로헥실카보디이미드 155 mg 및 벤조트리아졸-1-올 120 mg로부터 제조한다. 크로마토그래피: SiO2, 디클로로메탄/메탄올=10:1; 생성물의 분자량 929.1 (C56H54F2N6O5); MS (ESI+): 929 (M+H+).
실시예 XIII
(1-{2-[8-(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드로프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}벤질카바모일)옥탄오일아미노]페닐}-3-하이드록시-3-페닐-2-피리딘-2-일-프로필)피리딘-2-일-암모늄 트리플루오로아세테이트(27)
a) 8-{2-[3-하이드록시-3-페닐-2-피리딘-2-일-1-(피리딘-2-일아미노)프로필]페닐카바모일}옥타노산 (26)
C34H38N4O4(566.72) MS (ESI) 567 (M + H)
b) (1-{2-[8-(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드로프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}벤질카바모일)옥탄오일아미노]페닐}-3-하이드록시-3-페닐-2-피리딘-2-일프로필)피리딘-2-일암모늄 트리플루오로아세테이트(27)
C61H61F5N6O7(1085.19) MS (ESI) 971 (M + H)
실시예 XIV
(1-{2-[8-(3-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드로프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}벤질카바모일)옥탄오일아미노]페닐}-3-하이드록시-3-페닐-2-피리딘-2-일프로필)피리딘-2-일암모늄 트리플루오로아세테이트(28)
C61H61F5N6O7(1085.19) MS (ESI) 971 (M + H)
실시예 XV
(1-{2-[11-(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드로프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}벤질카바모일)운데카노일아미노]페닐}-3-하이드록시-3-페닐-2-피리딘-2-일프로필)피리딘-2-일암모늄 트리플루오로아세테이트(30)
a) 11-{2-[3-하이드록시-3-페닐-2-피리딘-2-일-1-(피리딘-2-일아미노)프로필]페닐카바모일}운데카논 산 (29)
C37H44N4O4(608.82) MS (ESI) 609 (M + H)
b) (1-{2-[11-(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드로프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}벤질카바모일)운데카노일아미노]페닐}-3-하이드록시-3-페닐-2-피리딘-2-일프로필)피리딘-2-일암모늄 트리플루오로아세테이트(30)
C64H67F5N6O7(1127.28) MS (ESI) 1013 (M + H)
실시예 XVI
(1-{2-[11-(3-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드로프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}벤질카바모일)운데카노일아미노]페닐}-3-하이드록시-3-페닐-2-피리딘-2-일프로필)피리딘-2-일 암모늄 트리플루오로아세테이트(31)
C64H67F5N6O7(1127.28) MS (ESI) 1013 (M + H)
실시예 XVII
(1-{2-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}벤질카바모일)메톡시]에톡시}에톡시)아세틸아미노]페닐}-3-하이드록시-3-페닐-2-피리딘-2-일프로필)피리딘-2-일암모늄 트리플루오로아세테이트(33)
a) {2-[2-({2-[3-하이드록시-3-페닐-2-피리딘-2-일-1-(피리딘-2-일아미노)프로필]페닐카바모일}메톡시)에톡시]에톡시}아세트산 (32)
C33H36N4O7(600.68) MS (ESI) 591 (M + H)
b) (1-{2-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드로프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}벤질카바모일)메톡시]에톡시}에톡시)아세틸아미노]페닐}-3-하이드록시-3-페닐-2-피리딘-2-일프로필)피리딘-2-일-암모늄 트리플루오로아세테이트(33)
C60H59F5N6O10(1119.17) MS (ESI) 1005 (M + H)
실시예 XVIII
(1-{2-[2-(2-{2-[(3-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드로프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}벤질카바모일)메톡시]에톡시}에톡시)아세틸아미노]페닐}-3-하이드록시-3-페닐-2-피리딘-2-일프로필)피리딘-2-일암모늄 트리플루오로아세테이트(34)
C60H59F5N6O10(1119.17) MS (ESI) 1005 (M + H)
실시예 XIX
{1-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드로프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}벤질카바모일)메톡시]에톡시}아세틸아미노)페닐]-3-하이드록시-3-페닐-2-피리딘-2-일프로필}피리딘-2-일암모늄 트리플루오로아세테이트 (36)
C31H32N4O6(556.62) MS (ESI) 557 (M + H)
a) 2-({2-[3-하이드록시-3-페닐-2-피리딘-2-일-1-(피리딘-2-일아미노)프로필]페닐카바모일}메톡시)에톡시]아세트산 (35)
b) {1-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드로프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}벤질카바모일)메톡시]에톡시}아세틸아미노)페닐]-3-하이드록시-3-페닐-2-피리딘-2-일프로필}피리딘-2-일암모늄 트리플루오로아세테이트(36)
C58H55F5N6O9(1075.1 1) MS (ESI) 961 (M + H)
실시예 XX
{1-[2-(2-{2-[(3-{1-(4-플루오로페닐)-3-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드로프로필]-4-옥소아제티딘-2-일}벤질카바모일)메톡시]에톡시}아세틸아미노)페닐]-3-하이드록시-3-페닐-2-피리딘-2-일프로필}피리딘-2-일암모늄 트리플루오로아세테이트 (37)
C58H55F5N6O9(1075.1 1) MS (ESI) 961 (M + H)
하기의 방법을 사용하여, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 활성을 측정하였다.
콜레스테롤 흡수에 대한 영향 + 마우스, 래트 또는 햄스터의 배설물 흡수 분석을 이용한 3 H-타우로콜산 배출
NMRI 마우스, 위스타 래트 또는 골든 시리안 햄스터(그룹의 수 4 내지 6)를 대사 케이지내에 두는데, 여기서 이들에게 표준식[알트로민, 라게(리페)]을 먹인다. 방사성 추적자(14C-콜레스테롤)을 투여하기 전 오후에, 먹이를 치우고, 동물들을 쇠격자(grate)에 적응시킨다.
추가로, 시험 먹이[인트라리피드(Intralipid)R20 중의14C-콜레스테롤, 파마시아-업죤(Pharmacia-Upjohn)제조]를 경구 투여하기 24시간 전에 동물들을3H-TCA(타우로콜산)(예를 들면, 1μCi/마우스 내지 5μCi/래트)으로 s.c. 표시한다.
콜레스테롤 흡수 시험: 0.25ml/마우스 인트라리피드R20(파마시아-업죤)((콜레스테롤 0.1mg중14C-콜레스테롤 0.25μCi로 극파처리됨)을 섭식에 의해 경구 투여한다.
시험 물질을 0.5% 메틸셀룰로오스(시그마)/5% 솔루톨(바스프, 루트비크샤펜)중에서 따로 제조하거나 적합한 용기에서 제조한다. 이러한 시험 물질의 투여 용적은 0.5ml/마우스이다. 시험 물질을 시험 먹이(14C-콜레스테롤로 라벨링한 인트라리피드) 직전에 투여한다(콜레스테롤 흡수 시험).
분변을 24시간에 걸쳐 수집한다:14C-콜레스테롤 및3H-타우로콜산(TCA)의 분변 제거는 24시간 후 결정한다.
간을 떼어내어 균질화시키고, 분취량을 옥시메이트(모델 307, 팩커드)중에서 소각시켜 섭취/흡수된14C-콜레스테롤의 양을 측정한다.
평가:
분변 시료(feces sample):
전체중량을 측정하고, 시료에 물을 보충하여 미분된 용량을 수득한 다음, 균질화시키고, 분취량을 건조 증발시키고, 옥시메이트(팩커드사의 방사성 라벨링한 시료의 소각용 모델 307)중에서 소각시킨다: 배설된 방사성3H-H2O 및14C-CO2의 양을3H-타우로콜산 및14C-콜레스테롤의 양으로 각각 외삽한다(이중 동위원소 기술). 투여-효과 곡선으로부터 투여량에 따른 ED200값이 동시에 처리된 대조군을 기준으로 하여, TCA 또는 콜레스테롤이 2배가 되는 지점의 투여량으로서 계산된다.
간 시료:
간에 의해 섭취된14C-콜레스테롤의 양은 투여된 투여량을 기준으로 한다. 투여-효과 곡선으로부터 ED50값이, 대조군을 기준으로 하여, 간에 의한14C-콜레스테롤의 흡수량이 절반(50%)이 되는 지점의 투여량으로서 계산된다.
아래에 나타낸 ED50값은 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 활성을 나타낸다.
실시예 번호 ED50(간)[mg/마우스]
XVI 0.03
XVIII 0.3
XIX 0.1
상기 표에서 볼 수 있듯이, 화학식 I의 화합물은 매우 우수한 콜레스테롤-저하 작용을 가지고 있다.
생체내흡수(bioabsorption):
화학식 I의 화합물의 생체내흡수를 카코(Caco) 세포 모델을 사용하여 시험하였다(참조: A.R. Hilgers et al., Caco-2 cell mon올ayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902).
측정된 데이타로부터, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 생체내흡수는 선행 기술에 기재된 화합물(기준 참조)에 비해 상당히 낮다는 사실을 알 수 있다.
참조 구조 실시예
명확한 분배 계수Papp[cm/s](Hilgers 문헌에 따름) 4.88 X 10-06
예측된 사람 생체내흡수 100%
참조 구조 화합물:
에제티미베

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 서로 독립적으로
    (C0-C30)-알킬렌-L[여기서, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소 원자는 -O-, -(C=O)-, -CH=CH, -C≡C-, -N((C1-C6)-알킬)- 또는 -NH-에 의해 치환될 수 있다];
    H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 수소는 불소에 의해 치환될 수 있다);
    SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다];
    NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐 또는 O-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이며, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1회 내지 3회 치환될 수 있다]이고;
    L은 다음과 같으며,
    Rx, Ry, Rz는서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬[여기서 알킬 라디칼 중의 하나 이상 또는 모든 수소가 불소에 의해 치환될 수 있다];
    SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐[여기서 n은 0 내지 6이며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다];
    NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐[여기서 n은 0내지 6이며, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2에 의해 1회 내지 3회 치환될 수 있다]이고,
    단, 각각의 경우 라디칼 R1 내지 R6 중의 하나 이상은 (C0-C30)-알킬렌-L[여기서, 알킬렌 라디칼의 하나 이상의 탄소 원자는 -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C1-C6)-알킬)- 또는 -NH-에 의해 치환될 수 있다]이어야 한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 서로 독립적으로
    (C0-C30)-알킬렌-L[여기서, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소 원자는 -O-, -(C=O)- 또는 -NH-에 의해 치환될 수 있다];
    H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 수소는 불소에 의해 치환될 수 있다);
    SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다];
    NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐 또는 O-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이며, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1회 내지 3회 치환될 수 있다]이고;
    L은 다음과 같으며
    Rx, Ry, Rz는서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬[여기서 알킬 라디칼 중의 하나 이상 또는 모든 수소가 불소에 의해 치환될 수 있다];
    SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐[여기서 n은 0 내지 6이며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다];
    NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH-(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐[여기서 n은 0내지 6이며, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N-(C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2에 의해 1회 내지 3회 치환될 수 있다]이고;
    단, 각각의 경우 라디칼 R1 내지 R6 중의 하나 이상이 (C0-C30)-알킬렌-L[여기서, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소 원자는 -O-, -(C=O)- 또는 -NH-에 의해 치환될 수 있다]이어야 하는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 서로 독립적으로
    (C0-C30)-알킬렌-L[여기서, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소 원자는 -O-, -(C=O)- 또는 -NH-에 의해 치환될 수 있다];
    H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 수소는 불소에 의해 치환될 수 있다);
    SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다];
    NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐 또는 O-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이며, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1회 내지 3회 치환될 수 있다]이고;
    L은 다음과 같으며,
    Rx, Ry, Rz는서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬[여기서 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상 또는 모든 수소가 불소에 의해 치환될 수 있다];
    SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐[여기서 n은 0 내지 6이며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다];
    NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐[여기서 n은 0내지 6이며, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1회 내지 3회 치환될 수 있다]이고;
    단, 각각의 경우 라디칼 R1 또는 R3이 (C0-C30)-알킬렌-L[여기서, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소 원자는 -O-, -(C=O)- 또는 -NH-에 의해 치환될 수 있다]이어야 하는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 서로 독립적으로
    -(CH2)0-1-NH-(C=O)0-1-(C3-C25)-알킬렌-(C=O)0-1-NH-L[여기서, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 치환될 수 있다];
    H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)알킬, CONH2, CONH(C1-C6)알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬렌 라디칼 중의 하나 이상의 수소는 불소에 의해 치환될 수 있다);
    SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다];
    NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐[여기서, n은 0 내지 6이며, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2에 의해 1회 내지 3회 치환될 수 있다]이고;
    L은 다음과 같으며,
    Rx, Ry, Rz는서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH-(C1-C6)-알킬, CON-[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬[여기서 알킬 라디칼 중의 하나 이상 또는 모든 수소가 불소에 의해 치환될 수 있다];
    SO2-NH2, SO2NH-(C1-C6)-알킬, SO2N-[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-페닐[여기서 n은 0 내지 6이며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2에 의해 2회까지 치환될 수 있다];
    NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N-((C1-C6)-알킬)2, NH-(C1-C7)-아실, 페닐, O-(CH2)n-페닐[여기서 n은 0내지 6이며, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2에 의해 1회 내지 3회 치환될 수 있다]이고;
    단, 각각의 경우 라디칼 R1 또는 R3 중의 하나가 -(CH2)o-1-NH-(C=O)0-1-(C3-C25)-알킬렌-(C=O)0-1-NH-L[여기서, 알킬렌 라디칼의 하나 이상의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 치환될 수 있다]인 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 하나 이상 포함하는 약제.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 하나 이상과 추가의 활성 화합물 하나 이상을 포함하는 약제.
  7. 제6항에 있어서, 추가의 활성 화합물로서, 지질 대사 작용을 정상화시키는 화합물을 하나 이상 포함하는 약제.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 추가의 활성 화합물로서, 하나 이상의 당뇨병치료제, 혈당강하 활성 화합물, HMGCoA 환원효소 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, PPAR 감마 효능제, PPAR 알파 효능제, PPAR 알파/감마 효능제, 피브레이트(fibrate), MTP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, CETP 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, LDL 수용체 유도인자, ACAT 억제제, 산화방지제, 지질단백질 지방분해효소 억제제, ATP 시트레이트 절단효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 지질단백질 길항제, 지방분해효소 억제제, 인슐린, 설포닐 우레아, 비구아나이드, 메글리티나이드, 티올리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 화합물, CART 효능제, NPY 효능제, MC4 효능제, 오렉신 효능제, H3 효능제, TNF 효능제, CRF 효능제, CRF BP 효능제, 유로코르틴 효능제, β3 효능제, MSH(멜라닌세포-자극 호르몬) 효능제, CCK 효능제, 세로토닌-재흡수 억제제, 혼합 세로토닌 및 노르아드레날린성 화합물, 5HT 효능제, 봄베신 효능제, 갈라닌 효능제, 성장 호르몬, 성장 호르몬-분비 화합물, TRH 효능제, 탈커플링 단백질 2- 또는 3-조절제, 렙틴 효능제, DA 효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, PPAR 조절제, RXR 조절제 또는 TR-β-효능제 또는 암페타민을 포함하는 약제.
  9. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의, 손상된 지질 대사 작용을 치료하기 위한 약제로서의 용도.
  10. 활성 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계 및 이러한 혼합물을 투여하기에 적합한 형태로 만드는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 하나 이상 포함하는 약제의 제조방법.
  11. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의, 고지혈증을 치료하기 위한 약제 제조용으로서의 용도.
  12. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의, 혈청 콜레스테롤 농도를 강하시키기 위한 약제 제조용으로서의 용도.
  13. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의, 동맥경화증을 치료하기 위한 약제 제조용으로서의 용도.
  14. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의, 인슐린 저항성을 치료하기 위한 약제 제조용으로서의 용도.
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2003126186A (ru) * 2001-01-26 2005-03-10 Шеринг Корпорейшн (US) Комбинации ингибитора (ингибиторов) всасывания стерина с сердечно-сосудистым агентом (агентами), предназначенные для лечения патологических состояний сосудов
CA2434504A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Teddy Kosoglou Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifiers for treating vascular conditions
SI1363668T1 (sl) * 2001-01-26 2007-12-31 Schering Corp Kombinacija sekvestranta(-ov) in zaviralca(-ev) absorpcije sterola ter zdravljenje vaskularnih indikacij
WO2002058685A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
TWI337083B (en) * 2001-01-26 2011-02-11 Schering Corp Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
TWI291957B (en) * 2001-02-23 2008-01-01 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same
ATE345793T1 (de) * 2001-09-21 2006-12-15 Schering Corp Behandlung von xanthom mittels azetidinon- derivate als hemmer der sterol absorption
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
US7176193B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
DE10227507A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kationisch substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176194B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
DE10227508A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Säuregruppen-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10303900A1 (de) * 2003-01-31 2004-08-12 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend Levane
ES2318274T3 (es) 2003-03-07 2009-05-01 Schering Corporation Compuestos de azetidinona sustituida, formulaciones y uso de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
ATE406364T1 (de) 2003-03-07 2008-09-15 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
US20070161577A1 (en) * 2003-08-28 2007-07-12 Martinez Eduardo J Tethered dimers and trimers of 1,4-diphenylazetidin-2-ones
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
GB0329778D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0418004A (pt) * 2003-12-23 2007-04-17 Astrazeneca Ab composto ou um sal, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste farmaceuticamente aceitáveis, métodos para tratar ou prevenir condições hiperlipidêmicas, aterosclerose, mal de alzheimer, e tumores associados com colesterol, formulação farmacêutica, combinação, e, processo para preparar um composto ou um sal, solvato, solvato de um tal sal ou uma pró-droga deste farmaceuticamente aceitáveis
DE102004024454A1 (de) * 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1807070A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists
NZ555320A (en) 2004-12-03 2010-11-26 Schering Corp Substituted piperazines as CB1 antagonists
ES2337727T3 (es) * 2005-06-20 2010-04-28 Schering Corporation Derivados de piperidina utiles como antagonistas de histamina h3.
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
CA2637565A1 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Schering Corporation Cannibinoid receptor modulators
AR060623A1 (es) 2006-04-27 2008-07-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
CA2661404A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
JP2010531874A (ja) * 2007-06-28 2010-09-30 インターベット インターナショナル ベー． フェー． Ｃｂ１アンタゴニストとしての置換ピペラジン
EP2548874A3 (en) * 2007-06-28 2013-05-15 Intervet International B.V. Substituted piperazines as CB1 antagonists
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007063671A1 (de) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
CA2754384A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Lipideon Biotechnology Ag Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
CN101993403B (zh) 2009-08-11 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 氮杂环丁酮类化合物及医药应用
CN102482312A (zh) 2009-08-26 2012-05-30 赛诺菲 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2943095A (en) * 1994-06-20 1996-01-15 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
BR9707003A (pt) 1996-01-17 1999-07-20 Novo Nordisk As Composto processos para preparar o mesmo para tratamento ou de prevenção de doenças do sistema endócrino e para a manufatura de medicamento coposção farmacêutica e utilização de um composto
EP1826216A1 (en) 1996-08-30 2007-08-29 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives
DK0869121T3 (da) * 1997-04-04 2004-09-20 Aventis Pharma Gmbh Hypolipidæmiske propanolaminderivater
DE19845402B4 (de) * 1998-10-02 2005-04-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit Heterocyclen substituierte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
CA2294830A1 (en) 1997-07-16 1999-01-28 John Bondo Hansen Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
DE19845406C2 (de) * 1998-10-02 2001-10-18 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 1,3-Diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)- propanolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung

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