CN1221546C - 二苯基氮杂环丁酮衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物和它们的用途 - Google Patents

二苯基氮杂环丁酮衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物和它们的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的二苯基氮杂环丁酮、它们的生产方法、含有这些化合物的药物和它们的用途。本发明涉及式(I)的化合物，其R1、R2、R3、R4、R5和R6具有引述的含义；本发明还涉及所述化合物的生理相容盐。所述化合物适于用作例如降脂肪药。

Description

二苯基氮杂环丁酮衍生物、它们的制备方法、 含有这些化合物的药物和它们的用途
本发明涉及取代的二苯基氮杂环丁酮，它们的生理学上可接受的盐和具有生理功能的衍生物。
已描述了二苯基氮杂环丁酮(如ezetimibe)和它们用于治疗高脂血症和动脉硬化和高胆固醇血症的用途[参照Drugs of the Future2000，25(7)：679-685)]。
本发明的一个目的是提供其它具有治疗学上可利用的降脂肪作用的化合物。具体地，本发明目的是发现新的化合物，该新化合物与现有技术所述的化合物相比吸收程度非常低。非常低的吸收理解为意指肠吸收小于10％，优选小于或等于5％。具体地，该新化合物的吸收应该小于ezetimibe的吸收。吸收程度非常低的药学活性化合物一般具有低得多的副作用。
因此，本发明涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐，
Figure C0182104300041
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此独立地为(C0-C30)-亚烷基-L，其中亚烷基中的一个或多个碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-或-NH-取代；
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基或O-(C1-C6)-烷基，其中亚烷基中的一个、多个或所有氢可以被氟取代；
SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且苯基可以被以下基团取代至多两次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，其中苯环可以被以下基团一至三取代：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
L为
Rx，Ry，Rz彼此独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基或O-(C1-C6)-烷基，其中亚烷基中的一个、多个或所有氢可以被氟取代；
SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且苯基可以被以下基团取代至多两次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，其中苯环可以被以下基团一至三取代：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；
其中在每一种情况下基团R1-R6中至少一个基团必须意指(C0-C30)-亚烷基-L，其中亚烷基中的一个或多个碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-或-NH-取代。
优选以下式I的化合物，其中基团R1-R6中至少一个基团意指(C0--C30)-亚烷基-L，其中亚烷基中的一个或多个碳原子可以被-O-、-(C＝O)-或-NH-取代。
特别优选以下式I的化合物，其中基团R1或R3之一意指(C0-C30)-亚烷基-L，其中亚烷基中的一个或多个碳原子可以被-O-、-(C＝O)-或-NH-取代。
非常特别优选以下式I的化合物，其中基团R1或R3之一意指-(CH2)0-1-NH-(C＝O)0-1-(C3-C25)-亚烷基-(C＝O)0-1-NH-L，其中亚烷基中的一个或多个碳原子可以被氧原子取代。
基团R1-R6之一与L基团优选在L基团的环C的间位结合。
由于与起始或基体化合物相比在水中的溶解度增大，药学上可接受的盐特别适于医药应用。这些盐应该具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明的化合物的适宜的药学上可接受的酸加成盐是诸如以下的无机酸的盐：盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，和诸如以下的有机酸的盐：乙酸，苯磺酸，苯甲酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，乙醇酸，异连多硫酸，乳酸，乳糖酸，马来酸，苹果酸，甲磺酸，琥珀酸，对甲苯磺酸，酒石酸和三氟乙酸。对于医药目的，非常特别优选使用氯化物盐。适宜的药学上可接受的碱盐为铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)和碱土金属盐(如镁和钙盐)。
本发明的范围还包括具有药学上不可接受阴离子的盐，所述的盐可以是制备或纯化药学上可接受的盐和/或用于非治疗应用如体外应用的有用的中间产物。
这里，术语“具有生理功能的衍生物”指在对哺乳动物，如人给药时能够(直接或间接地)形成这种化合物或其活性代谢物的本发明的化合物的任何生理学上可接受的衍生物，如酯。
本发明的另一方面是本发明化合物的前药。这种前药可以在体内代谢得到本发明的化合物。这些前药本身可以有或可以没有活性。
本发明的化合物还可以多种多晶型物形式存在，例如作为无定形或结晶多晶形物形式。本发明的范围包括本发明化合物的所有多晶物形式，这成为本发明的另一方面。
如本文所述，以下所有对式(I)的化合物”的引证指上述式I的化合物、它们的盐、溶剂化物和具有生理功能的衍生物。
式I的化合物和它们的药学上可接受的盐和具有生理功能的衍生物是用于治疗脂类代谢受损，特别是高脂血症的理想药物。式I的化合物还适用于调节血清胆固醇浓度和预防与治疗动脉硬化症。
式(I)的化合物还可以与其它活性化合物联合给药。
实现目标生物效应所需的式(I)的化合物的数量取决于多种因素，例如所选择的特定化合物、预期的应用、给药模式和患者的临床症状。一般来说，日剂量范围为0.1mg-100mg(通常0.1mg-50mg)每天每千克体重，例如O.1-10mg/kg/天。例如，片剂或胶囊可以包含0.O1-100mg，通常0.02-50mg。在药学上可接受的盐的情况下，上述的重量数据是基于由盐衍生的二苯基-硫杂离子的重量。对于上述症状的预防或治疗，式(I)的化合物可以本身作为化合物使用，但优选它们以含有可接受的载体的药物组合物的形式存在。当然在与其它组合物组分相容的意义上所述载体必须是可接受的，且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或二者，并优选与化合物一起制成单独剂量，例如作为片剂，所述片剂可以包含0.05wt％-95wt％的活性化合物。可以存在其它药学活性物质，包括其它式(I)的化合物。本发明的药物组合物可以由一种已知的药学方法制备，所述方法基本上是将组分与药学上可接受的载体和/或辅料混合。
本发明的药物组合物是适于口服或经口(如舌下)给药的组合物，虽然最适宜的给药方式在各种具体情况下取决于待治疗的症状的性质和严重程度和各种情况下所用的式(I)的化合物的类型。包衣制剂和包衣的延迟释放制剂也包括在本发明的范围内。优选耐酸和肠制剂。适宜的肠衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服给药的适宜的药物化合物可以单独单位存在：如胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂，所述剂型在每种情况下包含特定数量的式(I)的化合物；散剂或颗粒剂；在含水或非水液体中的溶液或悬浮液；或者水包油或油包水乳液。如上述，这些组合物可以根据任何适宜的制药方法制备，所述制药方法包括使活性化合物与载体(可以由一种或多种附加的组分组成)接触。一般地，通过以下方法制备组合物：一致而均匀地将活性化合物与液体和/或细分的固体载体混合，然后如果需要的话将产物成形。例如，可以通过对化合物的粉末或颗粒，如果需要的话与一种或多种附加的组分一起进行压制或成形，从而制成片剂。可以通过以下方法生产压制的片剂：将化合物压制成自由流动的形式，如散剂或颗粒剂，如果需要的话在适宜的机器中与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或(许多)表面活性剂/分散剂混合。可以通过在适宜的机器中将被惰性液体稀释剂弄湿的粉状化合物成形从而生产成形片剂。
适于经口(舌下)给药的药物组合物包括含有式(I)的化合物和调味剂的锭剂、常规蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶，含有在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的锭剂。
用于组合制剂的适宜的其它活性化合物是：在Roten Liste 2001，Chapter 12中所述的所有抗糖尿病药。它们尤其可以与本发明的式I的化合物结合以获得协同增效作用。可以通过将活性化合物单独施用于患者或以包含在药剂中的多种活性化合物的组合制剂的形式给药。
抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物，如Lantus或HMR 1964，GLP-1衍生物，如Novo Nordisk A/S在WO 98/08871中公开的物质，和口服降血糖活性化合物。
口服降血糖活性化合物优选包括磺酰脲、双胍、氯茴苯酸、噁二唑啉二酮、噻唑烷二酮、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂(如由Novo Nordisk A/S在WO 97/26265和WO99/03861中公开的物质)、胰岛素增敏剂、在刺激糖质新生和/或肝糖分解中涉及的肝酶抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、调节脂类代谢的化合物如抗高血脂活性化合物和抗血脂活性化合物、减少食物摄取的化合物、PPAR和PXR激动剂以及作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与HMGCoA还原酶抑制剂如辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐它汀(lovastatin)、阿妥伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与胆固醇吸收抑制剂如ezetimibe、替奎安、pamaqueside联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与PPAR-γ激动剂如罗格列酮(rosiglitazone)、毗格列酮(pioglitazone)、JTT-501、GI262570联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与PPAR-α激动剂如GW 9578、GW7647联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与混合的PPAR-α/γ激动剂如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与贝特(fibrate)如非诺贝特(fenofibrate)、氯贝特(clofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与MTP抑制剂如Bay13-9952、BMS-201038、R-103757联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与胆汁酸吸收抑制剂如HMR 1453联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与CETP抑制剂如Bay194789联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与聚合胆汁酸吸附剂如考来烯胺(cholestyramine)、colesolvam联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与LDL受体诱导剂如HMR1171、HMR1586联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与ACAT抑制剂如阿伐麦布(avasimibe)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与抗氧剂如OPC-14117联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂如NO-1886联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与ATP柠檬酸裂解酶抑制剂如SB-204990联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与角鲨烯合成酶抑制剂如BMS-188494联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂如Cl-1027或烟酸联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与脂肪酶抑制剂如奥利司他(orlistat)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与胰岛素联合给药。
在一个实施方案中，式I的化合物与磺酰脲如甲磺丁脲、优降糖、格列甲嗪或格列齐特(gliclazid)联合给药。
在一个实施方案中，式I的化合物与双胍如二甲双胍联合给药。
在另一个实施方案中，式I的化合物与氯茴苯酸如瑞格列奈(repaglinide)联合给药。
在一个实施方案中，式I的化合物与噻唑烷二酮如曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、毗格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)或Dr.Reddy’s ResearchFoundation在WO 97141097公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮联合给药。
在一个实施方案中，式I的化合物与α-葡糖苷酶抑制剂如米格列醇(Miglitol)或拜糖平(acarbose)联合给药。
在一个实施方案中，式I的化合物与作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性化合物，如甲磺丁脲、优降糖、格列甲嗪、格列吡嗪(gliazide)或瑞格列奈(repaglinide)联合给药。
在一个实施方案中，式I的化合物与多于一种的上述化合物联合给药，例如与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和拜糖平(acarbose)、瑞格列奈(repaglinide)和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮(troglitazone)、胰岛素和洛伐它汀(lovastatin)等联合给药。
在另一个实施方案中，式I的化合物与CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、食欲素(orexin)激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP激动剂、urocortin激动剂、β3-激动剂、MSH(黑素细胞刺激激素)激动剂、CCK激动剂、血清素再摄取抑制剂、混合血清素和去甲肾上腺素能化合物、5HT激动剂、蛙皮素激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2-或3调节剂、肥胖蛋白(leptin)激动剂、DA激动剂  (溴隐亭(bromocriptin)、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-B激动剂联合给药。
在本发明的一个实施方案中，该其它活性化合物为肥胖蛋白(leptin)。
在本发明的一个实施方案中，该其它活性化合物为右旋安非他明或安非他明。
在本发明的一个实施方案中，该其它活性化合物为芬氟拉明(fenfluramine)或右旋芬氟拉明(defenfluramine)。
在另一个实施方案中，该其它活性化合物为曲美(sibutramine)。
在一个实施方案中，该其它活性化合物为奥利司他(orlistat)。
在一个实施方案中，该其它活性化合物为马吲哚或苯丁胺。
在一个实施方案中，式I的化合物与纤维，优选不溶性纤维如Caromax联合给药。与Caromax的组合可以一种制剂提供或单独施用式I的化合物和Caromax。这里，Caromax还可以以食物的形式，如在焙烤食物或牛奶什锦棒中给药。与单独的化合物相比，式I的化合物与Caromax的组合除了增强作用，特别是与LDL胆固醇降低有关的作用以外，其特征还在于它改善了容忍度。
应该理解本发明的化合物与一种或多种上述的化合物和任选的一种或多种其它药理学活性物质的每一种适宜的组合视为包括在本发明的范围内。
本发明还提供式I的立体异构体混合物和式I的纯立体异构体，式I的非对映异构体混合物和纯非对映异构体。所述的混合物通过色谱法分离。
优选以下结构的式I的外消旋和对映异构体纯化合物：
Figure C0182104300121
还优选以下式I的化合物，其中L基团具有以下含义：
Figure C0182104300131
本发明还提供一种式I的化合物的制备方法，所述方法包括通过与以下的反应路线类似的方法得到式I的化合物。
Figure C0182104300132
R4”为(C0-C30)-亚烷基，其中亚烷基中的一个或多个碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-或-NH-取代。
可选择地，与L基团的结合可以通过环A或环C。
以下实施例用于更详细地例示本发明，而不是将本发明限定于实施例所述的产物和实施方案。
实施例IV
Figure C0182104300141
N-4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苄基-N’-{2-[3-羟基-3-苯基-2-吡啶-2-基-1-(吡啶-2-基氨基)-丙基]-苯基}-己二酰二胺(14)
a)5-{2-[3-羟基-3-苯基-2-吡啶-2-基-1-(吡啶-2-基氨基)-丙基]-苯基氨基甲酰基}-戊酸(13)
制备起始于1.5g 3-(2-氨基-苯基)-1-苯基-2-吡啶-2-基-3-(吡啶-2-基氨基)-丙烷-1-醇、3.4g己二酸、1.04g二环己基碳化二亚胺和640mg苯并三唑-1-醇，类似于实施例Iiif)，产物分子量524.6(C31H32N4O4)；MS(ESI+)：525(M+H+)：(ESI-)：523(M-H+)
b)N-4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苄基-N’-{2-[3-羟基-3-苯基-2-吡啶-2-基-1(吡啶-2-基氨基)-丙基]-苯基}-己二酰二胺(14)
制备类似于实施例III起始于在25mg四氢呋喃中的300mg 4-(4-氨基甲基-苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基-丙基]-氮杂环丁烷-2-醇，372mg 5-{2-[3-羟基-3-苯基-2-吡啶-2-基-1-(吡啶-2-基氨基)-丙基]-苯基氨基甲酰基}-戊酸，155mg二环己基碳化二亚胺和120mg苯并三唑-1-醇，色谱法：SiO2，二氯甲烷/甲醇＝10∶1；产物分子量929.1(C56H54F2N6O5)；MS(ESI+)：929(M+H+)
实施例XIII
(1-{2-[8-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苄基氨基甲酰基)-辛酰基氨基]-苯基}-3-羟基-3-苯基-2-吡啶-2-基-丙基)-吡啶-2-基-铵三氟乙酸盐(27)
a)8-{2-[3-羟基-3-苯基-2-吡啶-2-基--1(吡啶-2-基氨基)-丙基]-苯基氨基甲酰基}辛酸(26)
C34H38N4O4(566.72)MS(ESI)567(M+H)
Figure C0182104300161
b)(1-{2-[8-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苄基氨基甲酰基)-辛酰基氨基]-苯基}-3-羟基-3-苯基-2-吡啶-2-基-丙基)-吡啶-2-基-铵三氟乙酸盐(27)
C61H61F5N6O7(1085，19)MS(ESI)971(M+H)
实施例XIV
(1-{2-[8-(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苄基氨基甲酰基)-辛酰基氨基]-苯基}-3-羟基-3-苯基-2-吡啶-2-基-丙基)-吡啶-2-基铵三氟乙酸盐(28)
C61H61F5N6O7(1085.19)MS(ESI)971(M+H)
实施例XV
(1-{2-[11-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苄基氨基甲酰基)-十一酰基氨基]-苯基}-3-羟基-3-苯基-2-吡啶-2-基-丙基)-吡啶-2-基-铵三氟乙酸盐(30)
a)11-{2-[3-羟基-3-苯基-2-吡啶-2-基-1-(吡啶-2-基氨基)-丙基]-苯基氨基甲酰基}-十一烷酸(29)
C37H44N4O4(608.82)MS(ESI)609(M+H)
Figure C0182104300181
b)(1-{2-[11-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苄基氨基甲酰基)-十一烷酰基氨基]-苯基}-3-羟基-3-苯基-2-吡啶-2-基-丙基)-吡啶-2-基-铵三氟乙酸盐(30)
C64H67F5N6O7(1127，28)MS(ESI)1013(M+H)
实施例XVI
Figure C0182104300182
(1-{2-[11-(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苄基氨基甲酰基)-十一烷酰基氨基]-苯基}-3-羟基-3-苯基-2-吡啶-2-基丙基)-吡啶-2-基-铵三氟乙酸盐(31)
C64H67F5N6O7(1127.28)MS(ESI)1013(M+H)
实施例XVII
(1-{2-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苄基氨基甲酰基)-甲氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-苯基}-3-羟基-3-苯基-2-吡啶-2-基-丙基)-吡啶-2-基-铵三氟乙酸盐(33)
Figure C0182104300192
a){2-[2-({2-[3-羟基-3-苯基-2-吡啶-2-基-1-(吡啶-2-基氨基)-丙基]-苯基氨基甲酰基}-甲氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酸(32)
C33H36N4O7(600.68)MS(ESI)591(M+H)
b)(1-{2-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苄基氨基甲酰基)-甲氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-苯基}-3-羟基-3-苯基-2-吡啶-2-基-丙基)-吡啶-2-基-铵三氟乙酸盐(33)
C60H59F5N6O10(1119.17)MS(ESI)1005(M+H)
实施例XVIII
Figure C0182104300202
(1-{2-[2-(2-{2-[(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苄基氨基甲酰基)-甲氧基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-苯基}-3-羟基-3-苯基-2-吡啶-2-基丙基)-吡啶-2-基-铵三氟乙酸盐(34)
C60H59F5N6O10(1119.17)MS(ESI)1005(M+H)
实施例XIX
Figure C0182104300211
{1-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟-苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苄基氨基甲酰基)-甲氧基]-乙氧基}-乙酰基氨基)-苯基]-3-羟基-3-苯基-2-吡啶-2-基-丙基}-吡啶-2-基-铵三氟乙酸盐36
C31H32N4O6(556.62)MS(ESI)557(M+H)
a)2-({2-[3-羟基-3-苯基-2-吡啶-2-基-1-(吡啶-1-基氨基)丙基]-苯基氨基甲酰基}-甲氧基)-乙氧基]-乙酸(35)
Figure C0182104300221
b){1-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基-丙基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苄基氨基甲酰基)-甲氧基]-乙氧基}-乙酰基氨基)-苯基]-3-羟基-3-苯基-2-吡啶-2-基-丙基}-吡啶-2-基-铵三氟乙酸盐(36)
C58H55F5N6O9(1075.11)MS(ESI)961(M+H)
实施例XX
{1-[2-(2-{2-[(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基-丙基]-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基}-苄基氨基甲酰基)-甲氧基]-乙氧基}-乙酰基氨基)-苯基]-3-羟基-3-苯基-2-吡啶-2-基-丙基}-吡啶-2-基-铵三氟乙酸盐(37)
C58H55F5N6O9(1075.11)MS(ESI)961(M+H)
使用下述方法测定本发明的式I的化合物的活性。
使用小鼠、大鼠和仓鼠的排泄物测定的对胆固醇吸收+3H-牛磺胆酸排泄的影响
将NMRI小鼠、Wistar大鼠或Golden Syrian仓鼠(n＝4-6的组)保持在代谢笼中，其中让它们进食标准食物(Altromin，Lage(Lippe))。在施用放射性示踪剂(14C-胆固醇)之前的下午，撤去食物并使动物适应栅栏。
此外，用3H-TCA(牛磺胆酸)(例如μCi/小鼠至5μCi/大鼠)标记动物，24小时后经口施用试验食物(14C-胆固醇，处在Intralipid20，Pharmacia-Upjohn)。
胆固醇吸收试验：通过强饲法经口施用0.25ml/小鼠的Intralipid20(Pharmacia-Upjohn)(0.1 mg胆固醇中插入0.25μCi14C-胆固醇)。
分别在0.5％甲基纤维素(Sigma)/5％ Solutol(BASF，Ludwigshafen)或适宜的赋形剂中制备试验物质。试验物质的施用体积为0.5ml/小鼠。试验物质施用后立即进食试验食物(用14C-胆固醇标记的Intralipid)(胆固醇吸收试验)。
在24小时的时间内收集粪便：24小时后测定14C-胆固醇和3H-牛磺胆酸(TCA)的粪便排出。
移出肝脏并均化，在oximate(Model 307，Packard)中焚烧等分试样以测定已吸入/吸收的14C-胆固醇的数量。
评价
粪便样品：
测定总重，用水补充样品至确定的体积，然后均化，并将等分试样蒸发至干，在oximate(Model 307，购自Packard，用于焚烧放射性标记的样品)中焚烧：由放射性3H-H2O和14C-CO2的数量分别推断排泄的3H-牛磺胆酸和14C-胆固醇的数量(双同位素技术)。根据同时治疗的对照组，作为来自剂量-效果曲线的剂量的ED200值内插为TCA或胆固醇的排泄倍增时的剂量。
肝脏样品：
肝脏吸收的14C-胆固醇的数量基于给药剂量。根据对照组，来自剂量-效果曲线的ED50值内插为肝脏的14C-胆固醇吸收减半(50％)时的剂量。
以下的ED50值表示本发明的式I的化合物的活性。
实施例号        ED50(肝脏)[mg/小鼠]
XVI                   0.03
XVIII                 0.3
XIX                   0.1
从表中可以看出，式I的化合物具有非常良好的降胆固醇作用。
生物吸收
使用Caco细胞模型(A.R.Hilgersetal.，Caco-2 cellmonolayers as a model for drug transport across the intestinalmucosa(作为药物穿透肠粘膜转运的模型的Caco-2细胞单层)，Pharm.Res.1990，7，902)测定式I的化合物的生物吸收。
根据测定的数据，可以看出本发明的式I的化合物的吸收显著低于现有技术中所述的化合物(对照结构)：
                     对照结构           实施例
表观分配系数
Papp [cm/s]         4.88×10-06
(根据Lit.Hilgers)
估计的人生物吸收     100％
Figure C0182104300251
对照结构：
Ezetimibe

Claims (7)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1为-(CH2)0-1-NH-(C＝O)0-1-(C3-C25)亚烷基-(C＝O)0-1-NH-L，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被氧原子取代，
R2、R3、R4、R5、R6相互独立地为H，F；
L为
Figure C018210430002C2
Rx，Ry，Rz为H。
2.一种包含一种或多种权利要求1所要求的化合物的药物。
3.一种含有权利要求1所要求的化合物的药物的制备方法，所述方法包括将该活性化合物与药学上可接受的载体混合，并将此混合物制成适于给药的形式。
4.如权利要求1所要求的化合物用于制备治疗高脂血症的药物的用途。
5.如权利要求1所要求的化合物用于制备降低血清胆固醇浓度的药物的用途。
6.如权利要求1所要求的化合物用于制备治疗动脉硬化症的药物的用途。
7.如权利要求1所要求的化合物用于制备治疗胰岛素抵抗的药物的用途。
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