CN1662494A - 阳离子取代的二苯基2－吖丁啶酮、它们的制备方法、含有所述化合物的药物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物以及其生理学相容的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如说明书所定义。这些化合物适于用作例如降血脂药物。

Description

阳离子取代的二苯基2-吖丁啶酮、它们的制备方法、 含有所述化合物的药物及其用途
本发明涉及阳离子取代的二苯基2-吖丁啶酮、它们的生理学可接受的盐及具有生理功能的衍生物。
已经描述了二苯基2-吖丁啶酮(例如依泽替麦(ezetimibe))和它们治疗高脂血症和动脉硬化以及高胆固醇血症的用途[参见Drugs of the Future2000，25(7)：679-685和美国专利5,756,470]。
本发明的一个目的是提供具有治疗可利用的降血脂作用的其他化合物。具体而言，该目的是发现新化合物，其与现有技术中所述的化合物相比，以非常低的程度被吸收。非常低的吸收应该被理解为肠吸收低于10％，优选低于或等于5％。
具体而言，新化合物的吸收必须小于依泽替麦的吸收。低程度吸收的药学活性化合物通常具有非常少的副作用。
因此，本发明涉及式I化合物及其药学可接受的盐，
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6相互独立地为(C0-C30)-亚烷基-(LAG)n，其中n可以是1-5且其中亚烷基的一个或多个碳原子可以被-S(O)n-——其中n＝0-2——、-O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯基)、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-代替；
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中一个、多个或所有氢可以被氟代替；
C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且其中苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，其中苯环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2
单取代至三取代；
(LAG)n为单-、二-或三环三烷基铵基、单-、二-或三环三烷基铵基烷基、-(CH2)0-10-C(＝NH)(NH2)、-(CH2)0-10-C(＝NH)(NHOH)或-NR7-C(-NR8)(NR9R10)且R7、R8、R9和R10可相互独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-苯基、苯基、(C3-C8)-环烷基，且n可以为1-5；
其中在每种情况下至少基团R1至R6之一必须具有(C0-C30)-亚烷基-(LAG)n的含义，其中n＝1-5且其中亚烷基的一个或多个碳原子可以被-S(O)n-——其中n＝0-2——、-O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯基)、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-代替。
优选式I化合物，其中至少基团R1至R6之一具有(C0-C30)-亚烷基-(LAG)的含义，其中亚烷基的一个或多个碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-代替。
特别优选式I化合物，其中基团R1或R3之一具有(C0-C30)-亚烷基-(LAG)的含义，其中亚烷基的一个或多个碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-N(CH3)-或-NH-代替。
非常特别优选式I化合物，其中基团R1或R3之一具有-(CH2)0-1-Y-W-(C0-C25)-亚烷基-Y′-W′-(LAG)的含义；其中亚烷基的一个或多个碳原子可以被氧原子代替并且其中Y和W相互独立地可为NH、NCH3、C-O、O、键或S(O)n，其中n＝0-2，且Y’和W’相互独立地可为NH、NCH3、C＝O、O、键或S(O)n，其中n＝0-2，或者Y-W或Y’-W’在每种情况下一起可以是键。
进一步优选式I化合物，其中基团LAG为二环三烷基铵烷基。
单-或二-或三环三烷基铵基应该理解为例如基团如
Figure A0381409300101
或
Figure A0381409300102
或
其中n、m和p相互独立地可以为0-10且一个或多个CH2基团相互独立地可以被O、S(O)n——其中n可以是0-2——、NH、N-(C1-C10)-烷基、N-苯基或N-CH2-苯基代替。
单-或二环三烷基铵基烷基应该理解为例如基团如
或 或
Figure A0381409300106
Figure A0381409300107
或
Figure A0381409300108
Figure A0381409300111
其中n、m和p相互独立地可以为0-10且一个或多个CH2基团相互独立地可以被O、S(O)n——其中n可以是0-2——、NH、N-(C1-C10)-烷基、N-苯基或N-CH2-苯基代替并且AlK1为具有1至20个碳原子的直链或支链烷基。
由于与母体化合物相比水中溶解性增加，药学可接受的盐特别适于医药应用。这些盐必须具有药学可接受的阴离子或阳离子。根据本发明化合物的适宜的药学可接受的酸加成盐为例如无机酸盐和有机酸盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟基乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸的盐。为了医药目的，非常特别优选使用盐酸盐。适宜的药学可接受的碱性盐为铵盐，碱金属盐(如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如镁盐和钙盐)。
本发明的范围还包括具有药学上不可接受的阴离子的盐，这些盐可以是制备或纯化药学可接受的盐的有用的中间体和/或用于非治疗例如体外应用。
这里，术语“具有生理功能的衍生物”指根据本发明的化合物的任何生理学可接受的衍生物，例如酯，当将其施用于哺乳动物、例如人时，能够(直接或间接地)形成这种化合物或活性代谢物。
本发明的另一方面为根据本发明化合物的前药。这种前药能够在体内被代谢得到本发明的化合物。这些前药自身可以有活性或者无活性。
根据本发明的化合物也可以以各种多晶型形式存在，例如作为无定形和结晶的多晶型形式存在。本发明的范围包括根据本发明化合物的所有多晶型形式，其形成本发明的另一个方面。
以下，所有对“式(I)化合物”的指代均指上述的一种或多种式(I)化合物和它们的盐、溶剂合物和如此处所述的具有生理功能的衍生物。
式I化合物和它们的药学可接受的盐和具有生理功能的衍生物是治疗脂质代谢不良、特别是高脂血症的理想药物。式I化合物还适于调节血清胆固醇浓度和预防和治疗动脉硬化表现。
一种或多种式(I)化合物也可以与其他活性化合物组合施用。
获得所需生物学效果的式(I)化合物的量依赖于许多因素，例如所选择的特定化合物、预计用途、施用方式和患者的临床状况。通常，日剂量为0.1mg至100mg(典型地为0.1mg至50mg)/天/千克体重，例如0.1-10mg/kg/天。片剂或胶囊剂可含有例如0.01至100mg，通常为0.02至50mg。对于药学可接受的盐，上述重量数据指的是衍生自该盐的二苯基-2-吖丁啶酮离子的重量。对于上述病症的预防或治疗，式(I)的化合物可以本身作为化合物使用，但是优选它们以与可接受载体一起的药物组合物的形式存在。载体当然必须是可接受的，即其与组合物的其他成分可相容且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或者两者兼有，并且优选与化合物配制作为单剂，例如作为片剂，其可以含有以重量计0.05％至95％的活性化合物。也可以存在其他药学活性物质，包括其他式(I)化合物。根据本发明的药物组合物可通过公知的制药方法之一制备，这些方法基本包括将成分与药学可接受的载体和/或辅助剂混合。
根据本发明的药物组合物为适于口服或经口(例如舌下)施用的药物组合物，然而施用的最适宜方式在每种个别情况下依赖于所治疗病症的性质和严重性和在每种情况下所用式(I)化合物的类型。包衣制剂和包衣延迟释放制剂也包括在本发明范围内。优选耐酸肠制剂。适宜的肠包衣包括醋酸纤维素酞酸酯、聚乙酸乙烯酯酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服施用的适宜的药学化合物可以呈分立的单位，例如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂，其在每种情况下含有特定量的式(I)化合物；粉剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者水包油或油包水乳剂。如已经提及的，这些组合物可以根据任何适宜的药学方法制备，该方法包括使活性化合物和载体(其可以由一种或多种额外的组分组成)相接触。通常，通过将活性化合物与液体和/或细碎的固体载体均匀且均质地混合，之后如果需要，将产物成形而制备组合物。例如，可以通过将化合物的粉末或颗粒酌情与一种或多种额外的组分压缩或成形而制备片剂。通过将自由流动形式例如粉末或颗粒形式的化合物酌情与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性/分散剂在适宜的机器中压片而制备压制的片剂。通过在适宜的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物成形而制备成型片剂(shaped tablet)。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括含有式(I)化合物和调味剂、通常为蔗糖和阿拉伯树胶或西黄蓍胶的锭剂(lozenge)，以及包括处于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中的化合物的软锭剂(pastille)。
组合制剂的适宜的其他活性化合物为在Rote Liste 2001，第12章中提到的所有抗糖尿病药物。它们可以与根据本发明的式I化合物组合，尤其得到协同增强的作用。活性化合物组合可以通过将活性化合物分别施用于患者或者以在药物制剂中含有多种活性化合物的组合制剂形式施用。
抗糖尿病药物包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus或HMR1964；GLP-1衍生物，例如Novo Nordisk A/S在WO 98/08871中公开的那些；和口服降血糖活性化合物。口服降血糖活性化合物优选包括磺酰脲类、双胍类、格列奈类(meglitinides)、噁二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钾离子通道开放剂如Novo Nordisk A/S在WO 97/26265和WO 99/03861中所公开的那些、胰岛素增敏剂、参与刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄入调节剂、调节脂质代谢的化合物如抗高脂血活性化合物和抗脂血活性化合物、减少食物摄入的化合物、PPAR和PXR激动剂和作用于β细胞的ATP依赖性钾离子通道的活性化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂如新伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、托伐他汀、西伐他汀、罗素他汀(rosuvastatin)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂例如依泽替麦、替奎安(tiqueside)、帕马苷(pamaqueside)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂例如GW9578、GW 7647组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混和型PPARα/γ激动剂例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类(fibrates)例如非诺贝特、氯贝丁酯、苯札贝特组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂例如Bay13-9952、BMS-201038、R-103757组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂例如HMR 1453组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂例如Bay194789组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合物型胆汁酸吸附剂例如消胆胺、colesolvam组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂例如HMR1171、HMR1586组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂例如阿伐麦布(avasimibe)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂例如OPC-14117组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂例如NO-1886组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂合酶抑制剂例如SB-204990组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与鲨稀合成酶抑制剂例如BMS-188494组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂例如CI-1027或烟酸组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂例如奥利司他组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齐特组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与双胍类例如二甲双胍组合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物与格列奈类例如瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮组合施用，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或Reddy博士的研究基金会在WO97/41097中公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二羟基-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基-甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂例如米格列醇或阿卡波糖组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾离子通道的活性化合物例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、gliazide或瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与多于一种的上述化合物组合施用，例如与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等组合。
在其他实施方案中，式I化合物与下述化合物组合施用：CART激动剂、NPY激动剂、MC3或MC4激动剂、食欲素(orexin)激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、urocortin激动剂、β3-激动剂、MCH(黑色素浓缩激素)拮抗剂、CCK激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、混和型5-羟色胺和去甲肾上腺素能化合物、5HT激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素(leptin)激动剂、DA激动剂(溴麦角环肽、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂。
在另一个实施方案中，其他活性化合物是瘦素。
在一个实施方案中，其他活性化合物是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一个实施方案中，其他活性化合物是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在一个实施方案中，其他活性化合物是西布茶明(sibutramine)。
在一个实施方案中，其他的活性化合物是奥利司他。
在一个实施方案中，其他的活性化合物是氯苯咪吲哚或苯丁胺。
在一个实施方案中，式I化合物与纤维、优选不溶性纤维例如Caromax组合施用。与Caromax的组合可以以一种制剂提供，或者分别施用式I化合物和Caromax。这里，Caromax也可以以食物的形式施用，例如烘烤食品或穆兹利(muesli bar)。与单独的活性化合物相比，式I化合物与Caromax的组合除了特别是有关降低LDL胆固醇的增强作用外，其特征还在于提高了耐受性。
不言而喻，本发明的化合物与一种或多种上述化合物和任选地一种或多种其他的药理学活性物质的每一种适宜的组合都包括在本发明的范围内。
本发明进一步提供了式I的立体异构体混合物和式I的纯立体异构体，以及式I的非对映体混合物和纯非对映体。混合物通过色谱方法分离。
优选以下结构的式I的外消旋和对映体纯化合物：
Figure A0381409300161
优选使用的氨基保护基为苄氧基羰基(Z)，其可以通过催化氢化除去；2-(3，5-二甲氧基苯基)丙基(2)氧羰基(Ddz)或三苯甲基(Trt)，其可通过弱酸除去；叔丁基氨基甲酸酯(BOC)基，其可被3M盐酸除去；和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)，其可使用仲胺类除去。
此外，本发明还涉及制备式I的二苯基2-吖丁啶酮衍生物的方法。
Figure A0381409300171
Y可以是S、O、(C＝O)、(C＝S)、CH＝CH、C≡C、N((C1-C6)-烷基)、N(苯基)、N((C1-C6)-烷基-苯基)、N(CO-(CH2)1-10-COOH)或NH；
R11可以是H，或者如果Y＝(C＝O)或(C＝S)，则R11可以是OH；
W、Y’和W’相互独立地并且独立于Y，可以为-S(O)n-——其中n＝0-2——、-O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯基)、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-或键；
x、y和z相互独立地可以为0至10。
在化合物II中，-(CH2)x-Y-R11也可备选地连接于其他两个苯环之一。
制备式I化合物的方法包括例如使式II的胺或羟基化合物与优选在ω位携带酌情呈被保护形式的其他官能团的烷基化剂或酰基化剂反应。该官能团(去保护后)用于连接(LAG)，例如形成醚、胺或酰胺键。
以下实施例用于更详细地阐明本发明，而不是将本发明限定于实施例中所述的的产物和实施方案。
实施例1
4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4氧代氮杂环丁烷-2-基}-N-羟基苄脒(3)：
a)4-[5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基氨基)-5-羟基-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基]苄腈(1)：
在氩气下，将2.5g 3-[5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮溶解于30ml二氯甲烷中，加入3.9g 4-[(4-氟苯基亚氨基)甲基]苄腈并将混合物冷却至-10℃。在30分钟内向该混合物加入6.4ml二异丙基乙胺和4.05ml氯化三甲基甲硅烷，使温度不超过-5℃。将混合物在该温度下再搅拌1小时然后冷却至-25℃。然后缓慢加入0.8ml四氯化钛。将黑色混合物在-25℃至-30℃搅拌过夜，然后使用35ml 7％浓度的酒石酸溶液分解。将混合物在室温再搅拌1小时，然后加入15ml 20％浓度的碳酸氢钠溶液，再将混合物搅拌1小时。相分离后，将有机相用30ml水洗涤、经硫酸镁干燥并浓缩至约10ml。加入2ml双三甲基甲硅烷基乙酰胺，然后将混合物加热回流达30分钟，然后于减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/庚烷结晶。抽滤出产物并减压干燥。得到产物的分子量为653.81(C37H37F2N3O4Si)；MS(ESI+)：654.3(M+H+)，582.2(M+H+-Si(CH3)3)。
b){1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄腈(2)：
将2g 4-[5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基氨基)-5-羟基-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基]苄腈(1)溶于20ml甲基叔丁基醚，并与100mg四丁基氟化铵三水合物和1.3ml双三甲基甲硅烷基乙酰胺一起于40℃加热约1小时。反应通过薄层色谱监测。反应结束后，首先加入0.2ml冰乙酸，并将混合物搅拌30分钟并浓缩。向残余物加入20ml异丙醇/2N硫酸＝10∶1的混合物，并将混合物搅拌1小时。加入一刮勺尖固体碳酸氢钠并将混合物再次减压浓缩。向残余物加入乙酸乙酯，将有机相用水洗涤并干燥，除去溶剂后，将残余物通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/甲醇＝100∶1)纯化。得到产物的分子量为418.45(C25H20F2N2O2)；MS(DCI+)：419(M+H+)。
c)4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-N-羟基苄脒(3)：
将199mg盐酸羟铵加入到200mg{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄腈和0.45ml三乙胺在15ml异丙醇中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌12小时。将反应液用乙酸乙酯/水萃取两次。将有机相用硫酸镁干燥并浓缩。得到产物的分子量为451.48(C25H23F2N3O3)；MS(ESI)：452.10(M+H+)。
实施例II
4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄脒(4)：
将100mg 4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-N-羟基苄脒(3)溶于100ml四氢呋喃中，并与2ml浓氨水在75巴氢气压力、25℃下用阮内镍氢化30小时。加入硫酸镁后，过滤反应液。浓缩滤液并通过HPLC(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分离。得到产物的分子量为435.48(C25H23F2N3O2)；MS(ESI)：436.18(M+H+)。
实施例III
4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]-N-羟基苄脒(9)：
a)3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊酰基]-4-苯基-噁唑烷-2-酮(5)：
Figure A0381409300202
将27g 3-[5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮、13.6g叔丁基二甲基甲硅烷基氯和10.2g咪唑溶解于36ml二甲基甲酰胺中并在60℃下搅拌90分钟。反应结束后，将混合物溶于乙酸乙酯中并用水萃取两次。将有机相用硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。得到3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮(5)，分子量为471.65(C26H34FNO4Si)；MS(ESI)：340.28(MH+-HOSi(CH3)2C(CH3)3)。
b)4-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]苄腈(6)：
将16.2g 3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮溶于350ml二氯甲烷中，向该溶液中加入19.8ml Hünig碱和10.14g 4-[(4-甲氧基苯基亚氨基)甲基]苄腈，然后将溶液冷却至-10℃。将8.52ml三甲基甲硅烷三氟甲磺酸酯加到冷却的溶液中，并将其在-10℃搅拌30分钟。然后将溶液冷却至-30℃，加入44ml四氯化钛溶液。反应混合物在-30至-40℃温度下搅拌2小时。使溶液温至室温并将反应液连续用200ml2N硫酸、300ml 20％浓度的亚硫酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩，将残余物使用正庚烷/乙酸乙酯3/1在硅胶上纯化。得到4-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]苄腈(6)，分子量为707.93(C41H46FN3O5Si)；MS(ESI)：590.51(MH+-C7H5N2)。
c)4-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄腈(7)：
将13.2g 4-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]苄腈溶于380ml甲基叔丁基醚中，将18.6ml N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和1.86ml 1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后，加入10ml乙酸，将反应混合物在减压下浓缩并将残余物在硅胶上使用甲苯/乙酸乙酯50/1纯化。得到4-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄腈(7)，分子量为544.75(C32H37FN2O3Si)；MS(ESI)：545.56(M+H+)。
d)4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄腈(8)：
将3.5g 4-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄腈溶于65ml四氢呋喃中，加入0.74ml乙酸和8.03ml 1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液并在室温下将混合物搅拌2小时。然后加入另外4.82ml四丁基氟化铵溶液，并将混合物在回流温度下再搅拌3小时。将经冷却的反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用正庚烷/乙酸乙酯2/1在硅胶上色谱纯化。得到4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄腈(8)，分子量为430.48(C26H23FN2O3)；MS(ESI)：431.24(M+H+)。
e)4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]-N-羟基苄脒(9)：
将199mg盐酸羟铵加入200mg 4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄腈(8)和0.45ml三乙胺在15ml异丙醇的溶液中。将混合物在室温搅拌12小时。将反应液用乙酸乙酯/水萃取2次。将有机相用硫酸镁干燥并浓缩。得到产物的分子量为463.51(C26H26F1N3O4)；MS(ESI)：464.19(M+H+)。
实施例IV
4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄脒(10)：
将40mg 4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]-N-羟基苄脒溶于10ml四氢呋喃中，并与1ml浓缩氨水在25℃下用阮内镍氢化6.5小时。加入硫酸镁并过滤反应液。浓缩滤液并通过HPLC(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分离。得到产物的分子量为447.51(C26H26F1N3O3)；MS(ESI)：448.20(M+H+)。
实施例V
4-{2-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}-N-羟基苄脒(12)：
Figure A0381409300231
a)4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-2-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄腈(11)：
类似于实施例IIId制备化合物(11)，不同之处在于用4-[(4-氟亚苄基)氨基]苄腈代替4-[(4-甲氧基苯基亚氨基)甲基]苄腈。
b)4-{2-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}-N-羟基苄脒(12)：
将279mg盐酸羟铵加入280mg 4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-2-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄腈(11)和0.65ml三乙胺在15ml异丙醇中的溶液中。将混合物在室温下搅拌12小时。将反应液用乙酸乙酯/水萃取两次，将有机相用硫酸镁干燥并浓缩。得到产物的分子量为451.48(C25H23F2N3O3)；MS(ESI)：452.10(M+H+)。
实施例VI
4-{2-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}-苄脒(13)：
将290mg 4-{2-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-1-基}-N-羟基苄脒(12)溶于15ml四氢呋喃中，并与1.5ml浓缩氨水在25℃用阮内镍氢化6.5小时。加入硫酸镁后，过滤反应液。浓缩滤液，得到产物的分子量为435.48(C25H23F2N3O2)；MS(ESI)：436.18(M+H+)。
实施例VII
1-[5-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨甲酰基)戊基]-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(15)：
Figure A0381409300241
a)溴化1-(5-羧基戊基)-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷(14)：
在70℃下，将5ml二甲亚砜中的1.0g 6-溴己酸加入1.5g 1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷在10ml二甲亚砜中的溶液中。1小时后，加入100ml水并将混合物冷冻干燥。将残余物用丙酮消化。该残余物含有产物，分子量为227.33(阳离子：C12H23N2O2 +)；MS(ESI)227.1(M+)。
b)1-[5-(4-{1-[4-氟苯基]-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨甲酰基)戊基]-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(15)：
将70mg 4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮和23μl三乙胺在0.5ml二甲基甲酰胺中的溶液加入76mg溴化1-(5-羧基戊基)-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷(14)、64μl二异丙基碳二亚胺和56mg羟基苯并三唑在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌12小时。浓缩反应液并通过HPLC(KnauerEurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。得到产物的分子量为631.79(阳离子：C37H45F2N4O3)；MS(ESI)631.34(M+)。
实施例VIII
1-[5-(4-{3-[3-羟基-3-苯基丙基]-2-氧代-4-苯基氮杂环丁烷-1-基}苄基氨甲酰基)戊基]-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(17)：
a)1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-羟基-3-苯基丙基]-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮(16)：
如实施例IIIa-d所述制备化合物(16)，不同之处为：使用4-(亚苄基氨基)苄腈代替4-[(4-甲氧基苯基亚氨基)甲基]苄腈，使用3-[5-(苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-噁唑烷-2-酮代替3-[5-(4-氟苯基)-5-羟基-戊酰基-4-苯基噁唑烷-2-酮，并且产物IIId用阮内镍还原。
b)1-[5-(4-{3-[3-羟基-3-苯基丙基]-2-氧代-4-苯基氮杂环丁烷-1-基}苄基氨甲酰基)戊基]-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(17)：
类似于实施例VIIb、用60mg 1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基-3-羟丙基)-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮开始进行合成。得到产物的分子量为595.81(阳离子：C37H47N4O3)；MS(ESI)595.36(M+)。
实施例IX
1-[11-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨甲酰基)十一烷基]-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(19)：
a)溴化1-(11-羧基十一烷基)-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷(18)：
类似于实施例VIIa、用495mg 12-溴代十二烷酸开始进行合成。得到产物的分子量为311.49(阳离子：C18H35N2O2 +)；MS(ESI)311.2(M+)。
b)1-[11-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基氨甲酰基)十一烷基]-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(19)：
类似于实施例VIIb进行合成。得到产物的分子量为715.96(阳离子：C43H57F2N4O3)；MS(ESI)715.43(M+)。
实施例X
1-[11-{4-[3-(3-羟基-3-苯基丙基)-2-氧代-4-苯基氮杂环丁烷-1-基]苄基氨甲酰基}十一烷基]-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(20)：
类似于实施例IXb、用74mg 1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮开始进行合成。得到产物的分子量为679.97(阳离子：C43H59N4O3)；MS(ESI)679.50(M+)。
实施例XI
1-[11-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基氨甲酰基}十一烷基]-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(21)：
Figure A0381409300271
a)将50mg 1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮和25μl三乙胺在1ml二甲基甲酰胺中的溶液加入70mg12-溴代十二烷酸、50mg EDC和40mg羟基苯并三唑在3ml二甲基甲酰胺中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释并用氯化钠水溶液洗涤3次。将有机相通过硅胶过滤、浓缩并通过快速色谱分离。得到烷基溴(72mg)，分子量为695.72(C38H48BrFN2O4)；MS(ESI)695.4(M+H+)。
b)将以上制备的72mg烷基溴和100mg DABCO一起在100℃下于4ml甲苯中搅拌20小时。浓缩反应液并通过HPLC(KnauerEurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分离，得到产物的分子量为727.99(阳离子：C44H60F1N4O4)；MS(ESI)727.5(M+)。
实施例XII
N-{4-[3-(3-羟基-3-苯基丙基)-2-氧代-4-苯基氮杂环丁烷-1-基]苄基}-N′，N″-二异丙基胍(22)
将76mg 1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-羟基-3-苯基丙基]-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮、64μl二异丙基碳二亚胺、56mg羟基苯并三唑和23μl三乙胺在2ml二甲基甲酰胺中的溶液在室温下搅拌22小时。浓缩反应液并通过HPLC(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分离。得到产物的分子量为512.70(C32H40N4O2)；MS(ESI)513.4(M+H+)。
实施例XIII
N-(3-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苄基)-N′，N″-二异丙基胍(23)
Figure A0381409300281
类似于实施例XII、用60mg 4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-氮杂环丁烷-2-酮开始进行合成。得到产物的分子量为548.68(C32H38F2N4O2)；MS(ESI)549.4(M+H+)。
表1：式I化合物
Figure A0381409300291
Figure A0381409300292
Figure A0381409300301
使用下述方法检查了根据本发明的式I化合物的活性。
使用小鼠、大鼠或仓鼠的粪便研究对胆固醇吸收+3H-牛磺胆酸的影响
将NMRI小鼠、Wistar大鼠或Golden Syrian仓鼠(每组n＝4-6)置于代谢笼中，并用标准饮食(Altromin，Lage(Lippe))饲喂。施用放射活性示踪剂(14C-胆固醇)之前的下午，移走饲料并将动物置于栅格上。
此外，在经口施用试验餐(Intralipid20，含14C-胆固醇，Pharmacia-Upjohn)前24小时，将动物用3H-TCA(牛磺胆酸)s.c.标记(例如1μCi/小鼠至5μCi/大鼠)。
胆固醇吸收试验：经口强饲施用0.25ml/小鼠Intralipid20(Pharmacia-Upjohn)((0.1mg胆固醇中掺有0.25μCi14C-胆固醇)。
将实验物质分别制备于0.5％甲基纤维素(Sigma)/5％Solutol(BASELudwigshafen)或适宜的赋形剂中。
实验物质的施用体积为0.5ml/小鼠。在施用受试物质后立即施用试验餐(用14C-胆固醇标记的Intralipid)(胆固醇吸收试验)。
在24小时内收集粪便：24小时后测定14C-胆固醇和3H-牛磺胆酸(TCA)的粪便清除。
取肝脏并均化，将等分试样在Oximate(Model 307，Packard)中焚烧以测定被摄入/吸收的14C-胆固醇的量。
评价
粪便样品：
测定总重，将样品加水补至限定体积然后均化，将等分试验蒸发至干并在Oximate(Packard的Model 307，用于焚烧放射标记的样品)中焚烧。放射活性的3H-H2O和14C-CO2的量分别用于推知被排泄的3H-牛磺胆酸和14C-胆固醇的量(双同位素技术)。从剂量-效应曲线通过内插法得到ED200剂量，为TCA或胆固醇排泄基于同时处理的对照组加倍时的剂量。
肝脏样品：
被肝脏吸收的14C-胆固醇的量基于施用的剂量。从剂量-效应曲线内插得到ED50值，为肝脏吸收的14C-胆固醇基于对照组减半(50％)时的剂量。
以下ED50值证明了根据本发明的式I化合物的活性。
实施例编号                  ED50(肝脏)[mg/小鼠]
III                         0.1
VII                         0.1
IX                          0.1
X                           ＜0.1
XI                          0.3
XV                          0.3
XVIII                       0.3
XIX                         0.3
XXI                         0.1
XXII                        0.3
XXV                         0.1
XXVI                        0.03
XXXII                       0.3
XXXIV                       0.3
由该表可见，式I化合物具有非常好的胆固醇降低作用。
生物吸收：
使用Caco细胞模型(A.R.Hilgers等，“Caco-2细胞单层作为穿过肠粘膜的药物运输模型”，Pharm.Res.1990，7，902)检查了式I化合物的生物吸收。
从所测量的数据可见，根据本发明的式I化合物的生物吸收显著低于现有技术中所述化合物(参考结构)的生物吸收。
Figure A0381409300331
参照结构：
依泽替麦

Claims (14)

1.式I化合物及其药学可接受的盐，
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6相互独立地为(C0-C30)-亚烷基-(LAG)n，其中n可以是1-5且其中亚烷基的一个或多个碳原子可以被-S(O)n-——其中n＝0-2——、-O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯基)-、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-代替；
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中一个、多个或所有氢可以被氟代替；
C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，其中苯环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2单取代至三取代；
(LAG)n为单-、二-或三环三烷基铵基、单-、二-或三环三烷基铵基烷基、-(CH2)0-10-C(＝NH)(NH2)、-(CH2)0-10-C(＝NH)(NHOH)或-NR7-C(-NR8)(NR9R10)；
R7、R8、R9和R10相互独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-苯基、苯基、(C3-C8)-环烷基；
n为1、2、3、4、5；
其中在每种情况下，至少基团R1至R6之一必须具有(C0-C30)-亚烷基-(LAG)n的含义，其中n＝1-5且其中亚烷基的一个或多个碳原子可以被-S(O)n-——其中n＝0-2——、-O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯基)-、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-代替。
2.如权利要求1所要求的式I化合物及其生理学可接受的盐，其中：R2、R4、R5、R6相互独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中一个、多个或所有氢可以被氟代替；
C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，其中苯环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2单取代至三取代；
R1、R3相互独立地为(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，且其中亚烷基的一个或多个碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-N(CH3)-或-NH-代替；H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中一个、多个或所有氢可以被氟代替；
C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，其中苯环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2单取代至三取代；
(LAG)为单-、二-或三环三烷基铵基、单-、二-或三环三烷基铵基烷基、-(CH2)0-10-C(＝NH)(NH2)、-(CH2)0-10-C(＝NH)(NHOH)或-NR7-C(-NR8)(NR9R10)；
R7、R8、R9和R10相互独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-苯基、苯基、(C3-C8)-环烷基；
其中在每种情况下至少基团R1或R3之一必须具有(C0-C30)-亚烷基-(LAG)的含义，其中亚烷基的一个或多个碳原子可以被-O-、-(C＝O)-、-N(CH3)-或-NH-代替。
3.如权利要求1或2所要求的式I化合物及其药学可接受的盐，其中：R2、R4、R5、R6相互独立地为H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中一个、多个或所有氢可以被氟代替；C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，其中苯环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2单取代至三取代；
R1、R3相互独立地为-(CH2)0-1-Y-W-(C0-C25)-亚烷基-Y′-W′-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可以被-O-代替；
H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基中一个、多个或所有氢可以被氟代替；
C(＝NH)(NH2)、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且苯基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多两次；
NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，苯环可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2单取代至三取代；
Y、W、Y’、W’相互独立地为NH、NCH3、C＝O、O、键或S(O)n，其中n＝0-2；或者Y-W或Y’-W’一起各自为键；
(LAG)为单-、二-或三环三烷基铵基、单-、二-或三环三烷基铵基烷基、-(CH2)0-10-C(＝NH)(NH2)、-(CH2)0-10-C(＝NH)(NHOH)或-NR7-C(-NR8)(NR9R10)；
R7、R8、R9和R10相互独立地为H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-苯基、苯基、(C3-C8)-环烷基；
其中在每种情况下至少基团R1或R3之一必须具有-(CH2)0-1-Y-W-(C0-C25)-亚烷基-Y’-W’-(LAG)的含义，其中亚烷基的一个或多个碳原子可以被-O-代替。
4.如权利要求1至3中一项或多项所要求的式I化合物及其药学可接受的盐，其中LAG为三环三烷基铵基烷基。
5.包含如权利要求1至4中一项或多项所要求的一种或多种化合物的药物。
6.包含如权利要求1至4中一项或多项所要求的一种或多种化合物和至少一种另外的活性化合物的药物。
7.如权利要求6所要求的药物，包含一种或多种使脂质代谢正常化的化合物作为另外的活性化合物。
8.如权利要求6或7所要求的药物，其包含作为另外的活性化合物的一种或多种抗糖尿病药物、降血糖活性化合物、HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ激动剂、贝特类、MTP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、CETP抑制剂、聚合物型胆汁酸吸附剂、LDL受体诱导剂、ACAT抑制剂、抗氧化剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、ATP柠檬酸裂合酶抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、脂肪酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、作用于β细胞的ATP依赖性钾离子通道的活性化合物、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、食欲素激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、urocortin激动剂、β3激动剂、MSH(促黑激素)激动剂、CCK激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、混合型5-羟色胺和去甲肾上腺素能化合物、5HT激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴麦角环肽、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂或苯丙胺。
9.如权利要求1至4中一项或多项所要求的化合物，用作治疗脂质代谢不良的药物。
10.制备包含如权利要求1至4中一项或多项所要求的一种或多种化合物的药物的方法，包括将活性化合物与药学可接受的载体混合并使该混合物形成适于施用的形式。
11.如权利要求1至4中一项或多项所要求的化合物在制备用于治疗高脂血症的药物中的用途。
12.如权利要求1至4中一项或多项所要求的化合物在制备用于降低血清胆固醇浓度的药物中的用途。
13.如权利要求1至4中一项或多项所要求的化合物在制备用于治疗动脉硬化表现的药物中的用途。
14.如权利要求1至4中一项或多项所要求的化合物在制备用于治疗抗胰岛素性的药物中的用途。
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