CN1104017A - 取代的(芳烷氧基苄基)氨基丙酰胺衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新型的式(I)化合物或其在医药上容许的盐。其中，n、R、R1、R2、R3和R4的定义如说明书中所述；本发明还提供了式(IA)的化合物或其在医药上容许的盐，其中，R5的定义如说明书中所述；本发明的化合物可在治疗中用作镇颠痫剂、抗帕金森氏病剂、神经保护剂、抗抑制剂、镇痉剂或安眠剂。

Description

本发明涉及取代的（苯基烷氧基苄基）氨基丙酰胺衍生物及其用作治疗剂以及它们的制备方法并涉及含有该衍生物的药用组合物。
其它N-取代的α-氨基羧酰胺衍生物以其具有药理学特性而为人们所熟悉，如英国专利号1140748中所述。根据该现有技术文件所提供的化合物可用于治疗和预防例如冠状动脉疾病和动脉粥样硬化疾病;此外，它们也可用于治疗发炎的症状，例如风湿性关节炎。
其它熟知的取代的氨基酸衍生物是脑菲肽酶（enkephalinase）抑制剂、止痛药和降压药，如EP-A-0038758中所述。
美国专利号US-A-4049663中还公开了其它的一些取代的甘氨酸和丙氨酸衍生物。根据该资料所提供的化合物作为口服止痛药具有治疗效果。
WO-90/14334公开的N-苯基烷基取代的α-氨基羧酰胺衍生物对中枢神经系统是活性的。
已发现，如本文所述的新型取代的（芳烷氧基苄基）氨基丙酰胺衍生物具有可贵的生物特性，可特别用作镇颠痫剂、抗帕金森氏病剂、神经保护剂、抗抑制剂、镇痉剂或安眠剂。因此，本发明提供了一种新型的式（Ⅰ）的化合物
Figure 941901688_IMG11
式中
n为0或1-3的整数;
R和R1（各自相同或不同）是氢、卤素、三氟甲基或C1-C4烷氧基;
R2是氢或可任意被羟基取代的C1-C4烷基;
R3和R4各自分别独立为氢或C1-C4烷基;或其在医药上容许的盐;且其中，当n为0、1或2、R2是氢或未取代的C1-C4烷基且R和R1的定义同上时，R3和R4均为氢;且其中，当R和R1是氢、n为0或1和R2是甲基时，至少R3和R4中之一不是氢。
-（CH2）n-基团可以是支链或直链的亚烷基链。
卤素原子优选氟、氯或溴，特别是氟或氯。
C1-C4烷氧基基团可以是支链或直链的基团，典型的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基或乙氧基。
C1-C4烷基基团可以是支链或直链的基团，典型的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。
被羟基取代的C1-C4烷基基团典型的是羟甲基。
本发明优选的化合物是式（Ⅰ）的化合物，其中，在服从上述的条件下，
n的定义同上;
R是氢和R1是氢、卤素或C1-C4烷氧基;
R2是C1-C4烷基;
R3和R4是氢;及其在医药上容许的盐。
本发明优选的化合物的具体实例是：
2-〔4-（5-苯基戊基）氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔2-（2-氟苯基）乙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔2-（3-氟苯基）乙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-〔4-（4-苯基丁基）氧苄基〕氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（2-氟苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（3-氟苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（4-氟苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（2-氯苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（3-氯苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（4-氯苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（2-溴苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（3-溴苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（2，6-二氯苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（3-甲氧基苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（2-甲氧基苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-〔4-（3-苯基丙基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺;
在此情况下，它们或是单一的（S）或（R）异构体或是其混合物;及其在医药上容许的盐。
本发明还提供了一种式（ⅠA）的化合物
Figure 941901688_IMG12
式中，R5是氢、卤素、三氟甲基或C1-C4烷氧基;或其在医药上容许的盐。式（ⅠA）的化合物是根据WO-90/14334精选的一类化合物。
优选的式（ⅠA）化合物是其中的R5是氢或卤素的化合物;及其在医药上容许的盐。
优选的式（ⅠA）化合物的具体实例如下：
2-〔4-（3-苯基丙基）氧苄基〕氨基-3-羟基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（2-氟苯基）丙基〕氧苄基｝氨基-3-羟基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（3-氟苯基）丙基〕氧苄基｝氨基-3-羟基丙酰胺;它们或是单一的（R）或（S）异构体或是其混合物;及其在医药上容许的盐。
式（Ⅰ）和（ⅠA）的化合物及其盐在下文中称之为"活性化合物"或"本发明的化合物"。
本发明包括式（Ⅰ）和（ⅠA）化合物的所有可能的旋光异构体及其混合物以及其代谢物。本发明在其范围内还包括医药上容许的式（Ⅰ）和（ⅠA）化合物的生物前体和前药，即这样一些化合物：它们的结构式虽然分别与式（Ⅰ）和（ⅠA）化合物的不同，但是，当其分别被引入人的机体后，可以在体内直接或间接地转化为式（Ⅰ）或（ⅠA）的化合物。
医药上容许的式（Ⅰ）和（ⅠA）化合物的盐包括与无机酸（例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸）或与有机酸（例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸和水杨酸）的酸加成盐。
式（Ⅰ）化合物及其在医药上容许的盐可以通过以下一种方法制得，包括：
a）将式（Ⅱ）的化合物
Figure 941901688_IMG13
（式中，R、R1和n的定义同上）与式（Ⅲ）的化合物反应
Figure 941901688_IMG14
（式中，R2、R3和R4的定义同上）或
b）将式（Ⅳ）的化合物或其活性的衍生物
Figure 941901688_IMG15
（式中，R、R1、n和R2的定义同上）与式（Ⅴ）的胺反应
（式中，R3和R4的定义同上）或
c）将式（Ⅵ）的化合物
（式中，R、R1和n的定义同上）与式（Ⅶ）的化合物反应
Figure 941901688_IMG17
（式中，R2、R3和R4的定义同上，W是卤素原子）;必要时，将式（Ⅰ）的化合物转化为另一种式（Ⅰ）的化合物，和/或必要时将本发明的化合物转化为医药上容许的盐，和/或必要时将盐转化为游离的化合物，和/或必要时将本发明化合物的异构体混合物转化为单一的异构体。
上述所有的方法都是相似方法，可根据有机化学中熟知的方法实施。
式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物的反应是还原性的胺化反应，可根据熟知的方法实施。根据本发明的一个优选的实施方案，该反应可以在这样的条件下进行：在氮气气氛下，在适宜的有机溶剂中例如醇，如低级链烷醇，特别是甲醇，或在乙腈中，在温度约为0-40℃下，在还原剂（最适宜的是氰基硼氢钠）存在下。有时，也可将分子筛添加到反应混合物中以促进反应的进行。
式（Ⅳ）化合物的活性衍生物可以是例如它的烷基酯，例如C1-C6烷基酯，例如C1-C4烷基酯和，特别是甲基、乙基或丙基的酯，这些酯可以是未取代的或是被苯环取代有时被硝基取代的。
优选采用式（Ⅳ）化合物的烷基酯。
通式（Ⅳ）化合物或其活性衍生物与式（Ⅴ）的胺的反应可以在过量胺的条件下进行，有时在水或在有机溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下进行。反应温度可以约为20-100℃。
在式（Ⅶ）化合物中，W优选的是溴或氯。通式（Ⅵ）化合物与通式（Ⅶ）化合物的反应可以在适宜的有机溶剂中例如醇，如乙醇或在二甲基甲酰胺中，在温度约为40-140℃下，在适宜的酸受体例如无水的碳酸钾，或三乙胺存在下进行。
如上所述，本发明的一种化合物可以通过已知的方法转化为另一种本发明的化合物。
可以通过常规的方法将本发明的化合物任意地成盐以及将一种盐转化为游离化合物和将异构体混合物分离为单一的异构体。
式（Ⅱ）-式（Ⅶ）的化合物都是熟知的化合物，或可根据已知的方法例如WO-90/14334或按随后的实施例中所述的方法制得。
式（ⅠA）化合物及其在医药上容许的盐可以通过上述制备式（Ⅰ）化合物的方法变体a）-c）中的任一种方法制得。
式（ⅠA）化合物及其在医药上容许的盐优选采用下述的方法制备：将式（Ⅷ）化合物
Figure 941901688_IMG18
（式中，R5的定义同上）与式（Ⅸ）化合物反应
Figure 941901688_IMG19
（Ⅸ）
和必要时将式（ⅠA）化合物转化为医药上容许的盐，和/或必要时将一种盐转化为游离的化合物，和/或必要时将式（ⅠA）化合物异构体混合物分离为单一的异构体。
式（Ⅷ）化合物与式（Ⅸ）化合物的反应可以按照上述有关式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物的反应相同的反应条件进行。
上述补充的可任选的方法以及式（ⅠA）化合物的成盐也可以根据已知的方法进行。当本发明的化合物中及其中间产品中有一些基团（在将其引入上述说明性反应之前必须加以保护）存在时，可根据有机化学中熟知的方法在进行反应之前进行保护，然后去保护。
根据本说明书所述的制备本发明化合物的方法，该中间化合物可以呈单一的异构体形式或其混合物的形式。优选呈单一的异构体形式。
药理学
本发明的化合物对中枢神经系统（CNS）是活性的，并可作为例如镇颠痫剂用于治疗学，用于治疗帕金森氏病和作为神经保护剂，例如用于与正常的老化有关的降级法（degenerative    process）或病理学的情况，例如脑局部缺血;它们也可以用作抗抑制剂、安眠剂和镇痉剂。本发明化合物对CNS的活性是在药理学方法的基础上进行评价的，例如，惊厥的拮抗作用和通过给老鼠静脉注射bicuculline而招致的死亡率（Antiepileptic    Drugs，D.M.Woodburyet    al.eds.，2nd    edition，Raven    Press，New    York，1982）或最大电休克发作（electroshock    seizure）的拮抗作用（MES）（Woodbury，L.A.and    Davenport    V.D.，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.92;97-104，1952）。
该化合物和参照的抗惊厥剂的神经毒性通过rotorod试验评定（Dunan    and    Miye.，J.Am.Pharm.Ass.Sci.Ed.，1957，46，208;Kinnard    et    al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1957，121，354;Horowitz.Nature，1963，200，369）。
例如，下列表1中概括了分别在MES试验和rotorod试验中以一组根据本发明的代表性化合物与现有技术的化合物（从WO-90/14334已知）2-〔4-（3-苯基丙基）氧苄基〕氨基丙酰胺甲磺酸盐（内码FCE27023）进行比较而得的活性和神经毒性数据
表1
Figure 941901688_IMG20
其中：
ED50表示治疗动物的50%有效剂量
TD50表示治疗动物的50%毒性剂量
TI表示治疗指数（TD50/ED50）
FCE    28243表示2-｛4-〔4-苯基丁基〕氧苄基｝氨基丙酰胺甲磺酸盐
FCE    28244表示2-｛4-〔5-苯基戊基〕氧苄基｝氨基丙酰胺甲磺酸盐
FCE    28238表示2-｛4-〔（3-氯苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺甲磺酸盐
FCE    28115表示2-｛4-〔（3-氟苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺甲磺酸盐
FCE    28239表示2-｛4-〔（3-氯苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺甲磺酸盐
FCE    28245表示2-｛4-〔3-苯基丙基〕氧苄基｝氨基-3-羟基丙酰胺甲磺酸盐
从上述对比试验数据可以明显看出，本发明的化合物比现有技术的化合物具有较好的治疗指数。根据本发明，采用一种包括将有效量的本发明的一种化合物给病人服用的方法对病人进行治疗。这样，本发明的化合物可用来治疗中枢神经系统紊乱，例如颠痫或帕金森氏病;或作为神经保护剂、抗抑制剂、安眠剂或镇痉剂。于是，病人的状况可以改善。
本发明的化合物可以按不同的配料形式给药，例如口服，以片剂、胶囊、包糖衣-或覆膜的片剂、水溶液的形式;通过直肠给药（rectally），以栓剂形式;胃肠外给药，例如肌肉注射或静脉注射或浸剂。对于不同临床并发症的治疗方式必须适合考虑到的病理类型，通常，还要考虑到给药的途径，引入机体的化合物的形式以及涉及对象的年龄、体重和状况。
对于需要这种化合物的所有情况通常可采取口服方式。在紧急情况下，优选静脉注射的给药方式。对上述应用而言，本发明的化合物可以采取口服方式按例如约20-1500毫克/日的剂量给药。当然，该剂量范围可加以调节以达到最佳的治疗效果。
含有本发明化合物和与医药上容许的载体或稀释剂结合的药用组合物的性质自然取决于所要求的给药途径。该组合物可以按常规的方式以常用的成分配方。例如，本发明的化合物可以采取水溶液或油性溶液或悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、糖浆、滴剂或栓剂的形式给药。
例如，对于口服给药而言，含有本发明的化合物的药用组合物优选片剂、丸剂或胶囊，它们含有活性物质以及稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素;润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酸钙，和/或聚乙二醇;或它们可以含粘结剂，例如淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶、黄耆胶、聚乙烯吡咯烷酮;解聚剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐、羟基乙酸淀粉钠;起泡配料;着色剂;增甜剂;湿润剂，例如卵磷脂、多乙氧基醚、十二烷基硫酸盐;以及通常用于药物配方的无毒的和药理学上不活泼的物质。所述药用制剂可以按已知的方法生产，例如采用混合、制粒、压片、包糖衣或覆膜的方法。
口服的分散液可以是例如糖浆、乳剂和悬浮液。
糖浆可以含例如作为载体的蔗糖或含甘油的蔗糖和/或甘露糖醇和/或山梨醇。
悬浮液和乳剂可以含例如作为载体的天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
肌肉注射用的悬浮液或溶液可以含活性化合物以及医药上容许的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、乙二醇类，例如丙二醇和必要时适当量的利度卡因盐酸盐。
静脉注射或浸剂用的溶液可以含例如作为载体的无菌水或它们可以优选为无菌的等渗食盐水溶液的形式。
栓剂可以含活性化合物以及医药上容许的载体，例如可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
下列实施例旨在对本发明作详细说明，对本发明绝无限制。
实施例1
2-（2-氟苄基）丙二酸二乙酯
小心地将5.6g（0.243g.a.）金属钠在氮气气氛下溶解于无水酒精（145ml）中。溶解完毕时，添加62ml（0.408mol）丙二酸二乙酯和26.9ml（0.205mol）2-氟苄基氯。将该混合物在50℃下保持5小时，然后冷却至室温，并让其静置过液。蒸发后，用水溶解粗残渣，并且乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，并在无水硫酸钠上干燥。蒸发后所得的粗油在132℃/0.8mm/Hg下蒸馏，得到49g（73%）的2-（2-氟苄基）丙二酸二乙酯。
实施例2
3-（2-氟苯基）丙酸
将49g（0.183mol）2-（2-氟苄基）丙二酸二乙酯与183ml37%HCl和9.4ml冰醋酸混合。将该混合物在回流下加热27小时，然后冷却;将沉淀的固体过滤，用水溶解，用饱和NaHCO3碱化，用乙醚洗涤，然后用20%HCl再酸化，用乙醚萃取并用盐水洗涤。干燥和蒸发后，用石油醚溶解该油性残渣：一当冷冻即沉淀为白色的固体（21.5g;70%）。
实施例3
3-（2-氟苯基）丙-1-醇
将21g（0.125mol）3-（2-氟苯基）丙酸溶于THF中。在氮气气氛下，搅拌和于0℃冷却的同时，添加11.8g（0.311mol）硼氢化钠，并滴加78ml（0.636mol）BF3·Et2O。在0℃下连续搅拌1小时，然后，小心地添加200ml1∶1的水∶甲醇。将该混合物蒸发，用水溶解，用乙酸乙酯萃取;用盐水洗涤有机相，干燥和蒸发。所得的粗油在硅胶上进行快速（flash）色层分离（淋洗剂：氯仿190-甲醇10）制成无色的液体（12.8g;67%）。
实施例4
甲磺酸3-（2-氟苯基）丙基酯
将12.7g 3-（2-氟苯基）丙-1-醇（0.0824mol）溶于CH2Cl2（250ml）中，将该混合物在氮气气氛下保持在5℃。当温度保持在5℃时，添加11.5ml三乙胺，继而添加6.35ml甲磺酰氯的CH2Cl2（20ml）溶液，将该混合物保持在室温下，用盐水洗涤;将有机相干燥和蒸发，得到一种油剂（18.5g;97%）。
实施例5
4-（3-（2-氟苯基）丙基）氧苯甲醛
在室温和氮气气氛下，将9.7g（0.08mol）4-羟基苯甲醛添加到溶于DMF（180ml）的55%氢化钠（3.34g;0.08mol）的悬浮液中;将该混合物加热到50℃，然后，滴加18.5g（0.08mol）溶于20ml    DMF的甲磺酸3-（2-氟苯基）丙基）酯中。保持温度在70℃下1小时。将溶剂除去，用水溶解残渣，用乙酸乙酯萃取;用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，蒸发后，将所得的油剂通过在硅胶上进行快速色层分离进一步纯化（淋洗剂：环己烷8：乙酸乙酯2）得到无色的油性残渣（15g;73%）。
实施例6
（S）-2-〔4-（3-（2-氟苯基）丙基）氧苄基〕氨基丙酰胺
在搅拌和氮气气氛下，将2.0g4
Figure 941901688_IMG21
的分子筛添加到溶于无水甲醇（60ml）的（S）-（+）-2-氨基丙酰胺（1.93g;0.170mol）的溶液中，然后，添加一份NaBH3CN（0.78g;0.0124mol）;10分钟后，添加4g（0.0155mol）溶于20ml无水甲醇的4-（3-（2-氟苯基）丙基）氧苯甲醛。3小时后，反应完成，将该混合物过滤，用甲醇洗涤过滤物，残渣直接在硅胶上进行快速色层分离（淋洗剂：CH2Cl2195：CH3OH5：30%NH4OH0.5）得到白色的固体（2.7g;53%）。这样得到的游离碱用化学计算量的甲磺酸处理即得到（S）-（+）2-｛4-〔3-（2-氟苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺甲磺酸盐;m.p.172-177℃;〔α〕25 D+10.4（C＝1.06，AcOH）。
类似地，从相同的醛和（R）-（+）-2-氨基丙酰胺开始，可得到该标题化合物的R-对映体;m.p.177-180℃;〔α〕25 D-11.5（C＝1.09，AcOH）。
类似地，从适当的醛和（R）或（S）-α-氨基酰胺开始，可得到下列呈（S）-或呈（R）-对映体形式的化合物。
2-｛4-〔3-（3-氟苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺甲磺酸盐;m.p.150-152℃
2-｛4-〔2-（2-氟苯基）乙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺甲磺酸盐;m.p.176-180℃
2-｛4-〔2-（3-氟苯基）乙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺甲磺酸盐;m.p.165-168℃
2-｛4-〔5-苯基戊基〕氧苄基｝氨基丙酰胺甲磺酸盐;m.p.162-165.5℃
2-｛4-〔4-苯基丁基〕氧苄基｝氨基丙酰胺甲磺酸盐;m.p.165-168℃
2-｛4-〔3-（4-氟苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺甲磺酸盐;m.p.173-176℃
2-｛4-〔3-（2-氯苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺甲磺酸盐;m.p.170℃（dec.）
2-｛4-〔3-（3-氯苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺甲磺酸盐;m.p.152.5-155℃
2-｛4-〔3-（4-氯苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺甲磺酸盐;
2-｛4-〔3-（2-溴苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺甲磺酸盐;m.p.171-173℃（dec.）
2-｛4-〔3-（3-溴苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺甲磺酸盐;m.p.140℃（dec.）
2-｛4-〔3-（2，6-二氯苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺甲磺酸盐;
2-｛4-〔3-（3-甲氧基苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺甲磺酸盐;m.p.154-156.5℃
2-｛4-〔3-（2-甲氧基苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺甲磺酸盐;m.p.127.5-129.5℃
2-〔4-（3-苯基丙基）氧苄基〕氨基-3-羟基丙酰胺甲磺酸盐;m.p.115℃（dec.）
2-｛4-〔3-（2-氟苯基）丙基〕氧苄基｝氨基-3-羟基丙酰胺甲磺酸盐;
2-｛4-〔3-（3-氟苯基）丙基〕氧苄基｝氨基-3-羟基丙酰胺甲磺酸盐;和
2-〔4-（3-苯基丙基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺甲磺酸盐;m.p.95-101℃
实施例7
每片重300mg并含100mg活性物质的片剂可按如下方法生产：
组成（对5000片而言）
2-｛4-〔3-（3-氟苯基）丙基〕氧苄基｝
氨基丙酰胺甲磺酸盐    500g
乳糖    710g
玉米淀粉    237.5g
滑石粉    37.5g
硬脂酸镁    15g
将2-｛4-〔3-（3-氟苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺甲磺酸氯化物、乳糖和一半玉米淀粉混合;然后，将该混合物强制通过筛孔为0.5mm的筛。将玉米淀粉（18g）悬浮于温水中（180ml）。
用所得的浆料将该粉末制粒。将该颗粒干燥，在筛孔为1.4mm的筛上弄成粉末，然后，加入剩余量的淀粉、滑石和镁，仔细地混合，并加工成片剂。
根据PCT第19（1）条的声明
权利要求1的修改是明显的打字错误的改正，改正声明的根据是说明书第2页倒8至7行。权利要求1的修改未在本发明中增加任何新的内容，因此它对提交的说明书没有任何影响。
权利要求书
按照条约第19条的修改
1.一种式（Ⅰ）的化合物
Figure 941901688_IMG22
式中
n为0或1-3的整数;
R和R1（各自相同或不同）是氢、卤素、三氟甲基或C1-C4烷氧基;
R2是氢或可任意被羟基取代的C1-C4烷基;
R3和R4各自分别独立为氢或C1-C4烷基;或其在医药上容许的盐;且其中，当n为0、1或2、R2是氢或未取代的C1-C4烷基且R和R1的定义同上时，R3和R4均为氢;且其中，当R和R1是氢、n为0或1和R2是甲基时，至少R3和R4中之一不是氢。
2.根据权利要求1的式（Ⅰ）的化合物，其中
n的定义同上;
R是氢和R1是氢、卤素或C1-C4烷氧基;
R2是C1-C4烷基;

Claims (10)

1、一种式(Ⅰ)的化合物
Figure 941901688_IMG2
式中
n为0或1-3的整数；
R和R1(各自相同或不同)是氢、卤素、三氟甲基或C1-C4烷氧基；
R2是氢或可任意被羟基取代的C1-C4烷基；
R3和R4各自分别独立为氢或C1-C4烷基；或其在医药上容许的盐；且其中，当n为0、1或2、R2是氢或未取代的C1-C4烷基且R和R1的定义同上时，R3和R4均为氢；且其中，当R和R1是氢、n为0和R2是甲基时，至少R3和R4中之一不是氢。
2、根据权利要求1的式（Ⅰ）的化合物，其中
n的定义同上;
R是氢和R1是氢、卤素或C1-C4烷氧基;
R2是C1-C4烷基;
R3和R4是氢;及其在医药上容许的盐。
3、一种如下的化合物
2-｛4-〔2-（2-氟苯基）乙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔2-（3-氟苯基）乙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-〔4-（4-苯基丁基）氧苄基〕氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（2-氟苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（3-氟苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（4-氟苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（2-氯苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（3-氯苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（4-氯苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（2-溴苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-〔4-（5-苯基戊基）氧苄基〕氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（3-溴苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（2，6-二氯苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（3-甲氧基苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（2-甲氧基苯基）丙基〕氧苄基｝氨基丙酰胺;
2-〔4-（3-苯基丙基）氧苄基〕氨基-3-羟基-N-甲基丙酰胺;
它或是单一的（S）或（R）异构体或是其混合物;及其在医药上容许的盐。
4、一种式（ⅠA）的化合物
式中，R5是氢、卤素、三氟甲基或C1-C4烷氧基;或其在医药上容许的盐。
5、一种根据权利要求4的式（ⅠA）的化合物，其中，R5是氢、卤素;或其在医药上容许的盐。
6、一种如下的化合物
2-〔4-（3-苯基丙基）氧苄基〕氨基-3-羟基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（2-氟苯基）丙基〕氧苄基｝氨基-3-羟基丙酰胺;
2-｛4-〔3-（3-氟苯基）丙基〕氧苄基｝氨基-3-羟基丙酰胺;
它或是单一的（R）或（S）异构体或是其混合物;及其在医药上容许的盐。
7、一种制备如权利要求1中所述的式（Ⅰ）化合物及其在医药上容许的盐的方法，该方法包括：
a）将式（Ⅱ）的化合物
Figure 941901688_IMG4
（式中，R、R1和n的定义如权利要求1中所述）与式（Ⅲ）的化合物反应
Figure 941901688_IMG5
（式中，R2、R3和R4的定义如权利要求1中所述）;或
b）将式（Ⅳ）的化合物或其活性的衍生物
（式中，R、R1、n和R2的定义如权利要求1中所述）与式（Ⅴ）的胺反应HNR3R4（Ⅴ）
（式中，R3和R4的定义如权利要求1中所述）;或
c）将式（Ⅵ）的化合物
Figure 941901688_IMG7
（式中，R、R1和n的定义如权利要求1中所述）与式（Ⅶ）的化合物反应
Figure 941901688_IMG8
式中，R2、R3和R4的定义如权利要求1中所述，W是卤素原子;和必要时，将式（Ⅰ）的化合物转化为另一种式（Ⅰ）的化合物，和/或必要时将本发明的化合物转化为医药上容许的盐，和/或必要时将盐转化为游离的化合物，和/或必要时将本发明化合物的异构体混合物转化为单一的异构体。
8、一种制备如权利要求4中所述的式（ⅠA）化合物及其在医药上容许的盐的方法，该方法包括：
将式（Ⅷ）化合物
（式中，R5的定义如权利要求4中所述）与式（Ⅸ）化合物反应
Figure 941901688_IMG10
和必要时将式（ⅠA）化合物转化为医药上容许的盐，和/或必要时将一种盐转化为游离的化合物，和/或必要时将式（ⅠA）化合物异构体混合物分离为单一的异构体。
9、一种药用组合物，它包括医药上容许的载体和/或稀释剂和如权利要求1-6中任一项中所述的作为主要活性成分的式（Ⅰ）或式（ⅠA）的化合物或其在医药上容许的盐。
10、根据权利要求1或4中所述的式（Ⅰ）或式（ⅠA）的化合物或其在医药上容许的盐，可用作镇颠痫剂、抗帕金森氏病剂、神经保护剂、抗抑制剂、镇痉剂或安眠剂。
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