CN1067885A - 2-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物及其制法和医疗应用 - Google Patents

2-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物及其制法和医疗应用 Download PDF

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Abstract

通式(I)的化合物及其医疗应用。式(I)中 n＝2或3，X＝H，F，Cl或OCH3，R＝H或CH3， R1＝H或CH3，R2＝烷基，羟基烷基，(羟基)(甲氧 基)烷基，二甲氧基烷基，2-(氨基磺酰基)乙基，2- (甲基磺酰基)乙基，2-(甲基磺酰基氨基)乙基，氨基 羰基甲基(其中的氮可任意地被取代)，苯基乙基(可 任意地被取代)，嘧啶基氨基烷基或芳基羰基氨基烷 基，或者R1和R2与它们所连的氮构成哌啶、吗啉、 硫代吗啉或哌嗪环，其中的氮可任意地被取代。

Description

本发明涉及2-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物，其制法及在医疗方面的应用。
本发明的化合物相应于通式（Ⅰ）
Figure 921050577_IMG19
其中
n代表2或3，
X代表由氢、氟、氯或甲氧基中选择的一个或几个原子或基团，
R代表氢原子或甲基，
R1代表氢原子或甲基，
R2代表
-C1～C6烷基，
-C2～C3羟基烷基，
-（羟基）（甲氧基）C2～C3烷基，
-二甲氧基C2～C3烷基，
-2-（氨基磺酰基）乙基，
-2-（甲基磺酰基）乙基，
-2-（甲基磺酰基氨基）乙基，
-通式为-CH2-CO-NY1Y2的基团（其中Y1和Y2相互独立，各自代表氢原子或者C1～C6烷基），
-通式为-（CH2）2-Ar的基团（其中Ar代表苯基，它可任意地由一个或几个甲氧基或氨基磺酰基取代），
-通式如下的基团
Figure 921050577_IMG20
其中m代表0或1，p代表1或2，Z1和Z2符号之一代表CH基，另一个代表氮原子，或者X1、X2和X3各代表氢原子，或者X1和X2各代表甲基而X3代表氢原子，或者X1代表氢原子而X2和X3一起代表通式为-（CH2）4-p的链（p如上所定义），或者
-通式如下的基团
Figure 921050577_IMG21
（其中r代表2或3，Ar或者是苯基，它可任意地由一个或几个氯、甲氧基或氨基取代，或者是呋喃-2-基或者四氢呋喃-2-基或者吡啶-3-基），
或者R1和R2与它们所连的氮原子形成
-通式如下的基团
Figure 921050577_IMG22
其中Z3代表氧原子或硫原子，或磺酰基，或者通式为N-R4的基团，其中R4代表氢原子、甲基、乙酰基、叔丁氧羰基、苯氧羰基或者通式如下的基团
Figure 921050577_IMG23
其中Z1和Z2均如上所定义，或者
-通式如下的基团
Figure 921050577_IMG24
其中s或者为0，在此情况下t为2，或者为1，在此情况下，t为1，u代表0或1和R3代表氢原子，叔丁氧羰基，苄氧羰基或通式如下的基团
Figure 921050577_IMG25
其中Z1和Z2均如上所定义。
本发明的化合物可以呈游离碱或与药学上可以接受的酸的加成盐形式。
根据本发明，按照下述反应式所示方法可以制得通式（Ⅰ）化合物。
在一种酸，例如气体氯化氢存在下，于0～60℃，使通式（Ⅱ）的酰胺（其中n、X和R均如如上定义）与一种脂肪醇如甲醇反应转化成通式（Ⅲ）的酯（其中R′代表C1～C4烷基），然后使得到的酯与通式（Ⅳ）的胺（其中R1和R2均如上定义）反应。
当通式（Ⅳ）的胺是伯胺（R1＝H）时，于0～100℃下，在脂肪醇如甲醇或正丁醇中进行反应。
当通式（Ⅳ）的胺是仲胺（R1＝CH3）时，在惰性溶剂如己烷、甲苯或二氯甲烷中，用三甲基铝预先制备相应的二甲基铝氨基化物，再使这样制得的氨基化物于0～40℃，在二氯甲烷中，与通式（Ⅲ）的酯反应。
反应式
Figure 921050577_IMG26
通式（Ⅱ）的起始化合物可以用类似于专利申请EP-0435749中所述的方法制得。
其中R1代表氢原子、R2代表如下通式基团的通式（Ⅳ）的胺类可以用类似于Biochem.Biophys.Res.Comm.（1990）170（1），243中和专利申请EP-0373891中所述的方法制得。
其中R1代表氢原子、R2代表通式如下的基团的通式（Ⅳ）的胺类可以用类似于上述的方法制得。
Figure 921050577_IMG28
其中R1代表氢原子、R2代表通式为-CH2-CO-NY1Y2的基团的通式（Ⅳ）的胺类可以用类似于专利申请EP-0062161、EP-0227410和EP-0316179中所述的方法制得。
最后，在其中R1和R2一起代表通式如下的基团的通式（Ⅳ）的胺的情况下，
Figure 921050577_IMG29
使用这样一种被保护的二胺，在其式中R3代表保护基如苄氧羰基或叔丁氧羰基。这样的被保护的二胺可以用类似于在专利申请DE-2831431、EP-0410278和EP-0417698中所述的合成哌啶-4-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的方法制得。如果希望的话，按已知的方法，例如在二氯甲烷中用三氟乙酸使得到的化合物脱保护（在叔丁氧羰基的情况下），得到一种化合物，在其式中R3代表氢，并且，如果希望的话，按照类似于专利申请EP-0373891中所述的方法，使后者与2，3-二氢-4-硫代嘧啶-2（1H）-酮或2-甲硫基嘧啶-4（1H）-酮反应。
就通式（Ⅳ）的被保护胺已叙述过的各种变化显然可以如上所述直接在所述胺上进行，但也可以在通式（Ⅳ）的被保护胺与通式（Ⅲ）的酯反应之后，在通式（Ⅰ）的化合物上进行。
下边实施例说明按本发明制备一些化合物的方法。
元素微量分析以及红外和核磁共振光谱证实得到的产物结构。
在实施例标题括号中给出的化合物编号相应于后面给出的表中的编号。
实施例1（化合物1）
2-〔（3-〔4-（3-氯苯基）哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐
1.1.2-〔〔3-〔4-（3-氯苯基）哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕-嘧啶-4-羧酸甲酯
在一个1升圆底烧瓶中，加入20.76克（55.4毫摩尔）2-〔〔3-〔4-（3-氯苯基）哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-甲酰胺和600毫升甲醇，然后通入HCl气体几分钟并在甲醇回流温度下加热1.5小时。
在减压下蒸发溶剂，向残留物中加200毫升二氯甲烷并冷却至0℃。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化混合物，分层并用硫酸钠干燥有机相，过滤，然后在减压下蒸发溶剂。
在二氧化硅柱上用色谱法纯化粗产物（洗脱剂：醋酸乙酯/甲醇，100/0～95/5），然后在环己烷中重结晶，分离出16.16克（41.5毫摩尔）化合物。
熔点：100.5～101℃
1.2.2-〔〔3-〔4-（3-氯苯基）哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐
在一个0.5升的圆底烧瓶中，加入4.5克（11.5毫摩尔）2-〔〔3-〔4-（3-氯苯基）哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯和200毫升甲醇，然后用气体甲胺饱和该溶液。在室温下搅拌反应混合物，同时用气体甲胺饱和数次。在减压下蒸发溶剂。得到4.05克（10.4毫摩尔）碱，向其中加入104毫升0.1N在异丙醇中的盐酸。蒸发溶剂并在2-丁酮中重结晶产物。得到3.8克化合物。
熔点：166～168℃。
实施例2（化合物60）
2-〔〔3-〔4-（3-氯苯基）哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕-N，N-二甲基嘧啶-4-甲酰胺二盐酸盐
在一个0.5升圆底烧瓶中，加入4克（10.2毫摩尔）2-〔〔3-〔4-（3-氯苯基）哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯和200毫升甲醇，然后用气体二甲胺将溶液饱和。在室温下搅拌混合物3天，同时用气体二甲胺饱和数次。在减压下蒸发溶剂并在硅胶柱上用色谱法纯化（洗脱剂：醋酸乙酯/甲醇100/0～90/10），得到2.24克（5.55毫摩尔）碱形式的化合物。
在1.69克碱中，加入80毫升0.1N在异丙醇中的盐酸。蒸发溶剂并在丙酮中重结晶产物。得到1.94克（4.08毫摩尔）化合物。
熔点：194～198℃。
实施例3（化合物69）
1-〔2-〔〔3-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-基羰基〕-4-甲基哌嗪二盐酸盐
3.1.2-〔〔3-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯
在一个0.5升圆底烧瓶中，加入7.8克（19.2毫摩尔）2-〔〔3-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-甲酰胺和300毫升甲醇，然后通气体HCl几分钟并在甲醇回流温度下加热混合物1.75小时。在减压下蒸发溶剂，向残留物中加入200毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化混合物，用硫酸钠干燥有机相，过滤，然后在减压下蒸发溶剂。在二氧化硅柱上用色谱法纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇混合物，100/0～90/10），然后在环己烷中重结晶，分离出5.84克（13.9毫摩尔）酯。
熔点：118.5～119℃。
3.2.1-〔2-〔〔3-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-基羰基〕-4-甲基哌嗪二盐酸盐
在一个0.25升圆底烧瓶中，连续加入80毫升二氯甲烷、6.8克25%三甲基铝在己烷中的溶液（23.6毫摩尔），然后加入2.96克（29.5毫摩尔）1-甲基哌嗪在10毫升二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟，缓慢加入1.84克（4.72毫摩尔）2-〔〔3-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯在10毫升二氯甲烷中的溶液。于室温下搅拌反应混合物30分钟，然后在回流温度下搅拌3.5小时。
用水/盐/冰的混合物将反应混合物冷却至0℃，用几毫升水水解，在室温下搅拌1小时，过滤，加水并用二氯甲烷抽提（3×150毫升）。在减压下蒸发溶剂，在硅胶柱上经色谱法分离得到的油状物（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇混合物，100/0～80/20）得到1.29克碱。
向此碱在10毫升二氯甲烷中的溶液中，加入56毫升0.1N在异丙醇中的盐酸，在减压下蒸发并且在丙酮中重结晶残余物。得到1克（1.88毫摩尔）二盐酸盐。
熔点：253～256℃。
实施例4（化合物30）
2-〔〔3-〔4-（5-氟-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕-N-〔3-〔（2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基）氨基〕丙基〕嘧啶-4-甲酰胺
4.1.2-〔〔3-〔4-（5-氟-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯
在一个0.5升的圆底烧瓶中，加入3.0克（7.72毫摩尔）2-〔〔3-〔4-（5-氟-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-甲酰胺和250毫升甲醇，然后通盐酸气流几分钟并在甲醇回流温度下加热混合物1.5小时。在减压下蒸发溶剂，向残余物中加150毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化混合物，分出有机相，然后用硫酸钠进行干燥，过滤，再在减压下蒸发溶剂。
在二氧化硅柱上经色谱法分离（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇混合物，99/1～95/5）之后，在环己烷中重结晶，分离出2.6克（6.44毫摩尔）的酯。
熔点：102～103℃。
4.2.2-〔（3-〔4-（5-氟-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕-N-〔3-〔（2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基）氨基〕丙基〕嘧啶-4-甲酰胺
在一个0.1升的圆底烧瓶中，加入1克（2.48毫摩尔）2-〔〔3-〔4-（5-氟-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯和0.55克（3.27毫摩尔）4-〔（3-氨基丙基）氨基〕嘧啶-2（1H）-酮在15毫升异丙醇中的溶液，在溶剂回流温度下将混合物加热14小时。
在反应介质中产物沉淀;经过滤将其收集，然后在二氯甲烷和甲醇的混合物中重结晶。得到0.74克（1.37毫摩尔）白色固体。
熔点：219～221℃。
实施例5（化合物23）
2-〔〔3-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕-N-〔2-〔（4-氧代-1，4-二氢嘧啶-2-基）氨基〕乙基〕嘧啶-4-甲酰胺
在一个25毫升圆底烧瓶中，加入1.89克（4.5毫摩尔）2-〔〔3-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯和0.77克（5毫摩尔）2-〔（2-氨基乙基）氨基〕嘧啶-4（1H）-酮在5毫升正丁醇中的溶液。将混合物在溶剂的回流温度下加热15小时，然后在减压下蒸发溶剂。
在硅胶柱上用色谱法纯化粗产物（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇混合物，95/5～80/20），然后在二氯甲烷和醋酸乙酯的混合物中重结晶得到的产物，得到1.04克（1.92毫摩尔）白色固体。
熔点：118～120℃。
实施例6（化合物35）
2-〔〔2-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕-N-〔3-〔（4-氧代-1，4-二氢嘧啶-2-基）氨基〕丙基〕嘧啶-4-甲酰胺
6.1.2-〔〔2-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯
在一个1升圆底烧瓶中，加入6.6克（16.88毫摩尔）2-〔〔2-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕嘧啶-4-甲酰胺和600毫升甲醇，然后通入HCl气流几分钟并在甲醇的回流温度下加热混合物3小时。在减压下蒸发溶剂，往残余物中加100毫升二氯甲烷，然后冷却至0℃。用饱和碳酸氢钠水溶液将混合物碱化。分出有机相，用硫酸镁将其干燥，过滤，然后在减压下蒸发溶剂。
在硅胶柱上用色谱法纯化（洗脱液：二氯甲烷/甲醇，100/0～95/5），然后在环己烷中重结晶，分离出4.5克（11.09毫摩尔）酯。
熔点：127～129℃。
6.2.2-〔〔2-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕-N-〔3-〔（4-氧代-1，4-二氢嘧啶-2-基）氨基〕丙基〕嘧啶-4-甲酰胺
在一个100毫升圆底烧瓶中，加入3.0克（7.4毫摩尔）2-〔〔2-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯和1.5克（8.9毫摩尔）2-〔（3-氨基苯基）氨基〕嘧啶-4（1H）-酮在20毫升正丁醇中的溶液。在溶剂的回流温度下加热混合物20小时，然后在减压下蒸发溶剂。
在硅胶柱上经色谱法纯化粗产物（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇混合物，98/2～80/20），然后在二氯甲烷/醋酸乙酯混合物中重结晶得到的产物，得到1.7克（3.14毫摩尔）白色固体。
熔点：100～102℃。
实施例7（化合物79）
1-〔2-〔〔2-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕嘧啶-4-基羰基〕哌啶-4-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯盐酸盐
在一个0.5升圆底烧瓶中，连续加入150毫升二氯甲烷，10、1克25%三甲基铝在己烷中的溶液，然后加7.0克（35毫摩尔）（哌嗪-4-基）氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在10毫升二氯甲烷中的溶液。于室温下搅拌反应混合物30分钟，然后缓慢地加入3.9克（9.6毫摩尔）2-〔〔2-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯在20毫升二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟并在二氯甲烷回流温度下搅拌3小时，然后用水/盐/冰混合物将反应混合物冷却至0℃。用几毫升水进行水解，在室温下搅拌1小时，过滤并在减压下蒸发溶剂。在硅胶上经色谱法纯化得到的油状物（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇混合物，98/2～90/10），得到4.92克（8.57毫摩尔）碱。
向碱在10毫升二氯甲烷中的溶液里，加入82.5毫升0.1N在异丙醇中的盐酸溶液，在减压下蒸发后在醋酸乙酯中重结晶产物。得到4.61克（7.55毫摩尔）的化合物。
熔点：194～197℃。
实施例8（化合物81）
1-〔2-〔〔2-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕嘧啶-4-基羰基〕哌啶-4-胺
在一个0.5升圆底烧瓶中，加入3克（4.9毫摩尔）1-〔2-〔〔2-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕嘧啶-4-基羰基〕哌啶-4-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的盐酸盐在20毫升水中的溶液，然后滴加入10毫升浓盐酸。在室温下搅拌5分钟，用冰/盐/水的混合物冷却至0℃。在反应介质中加入30%氢氧化钠水溶液至pH值≥8，然后用二氯甲烷抽提，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂，得到2.3克（4.9毫摩尔）无定形固体。
实施例9（化合物85）
2-〔〔1-〔2-〔〔2-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕嘧啶-4-基羰基〕哌啶-4-基〕氨基〕嘧啶-4（1H）-酮
在一个0.5升圆底烧瓶中，加入2.3克（4.9摩尔）1-〔2-〔〔2-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕嘧啶-4-基羰基〕哌啶-4-胺，0.9克（6.3毫摩尔）2-甲硫基嘧啶-4（1H）-酮在40毫升间二甲苯中的溶液并在间二甲苯回流温度下加热14小时。冷却反应介质至室温，然后在减压下蒸发溶剂。在硅胶柱上经色谱法纯化产物（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，98/2～85/15），得到1.56克（2.74毫摩尔）化合物。
熔点：114～117℃。
实施例10（化合物59）
2-〔〔2-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕-N-〔2-〔（呋喃-2-基羰基）氨基〕乙基〕嘧啶-4-甲酰胺草酸盐
在一个25毫升的圆底烧瓶中，加入1.22克（3毫摩尔）2-〔〔2-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕乙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯和0.7克（4.5毫摩尔）N-（呋喃-2-基羰基）乙二胺在异丙醇/甲醇（3/1）混合物中的溶液，然后将反应介质加热回流7.5小时。冷却至室温，在减压下蒸发溶剂，在硅胶上用色谱法纯化得到的油状物（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，100/0～95/5），得到1.58克碱。
将此碱溶解在50毫升乙醇中，加入0.27克（3毫摩尔）草酸。在减压下蒸发，然后在异丙醇/醋酸乙酯混合物中重结晶，得到1.5克（2.43毫摩尔）化合物。
熔点：128～132℃。
实施例11（化合物17）
〔〔2-〔〔3-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-基羰基〕氨基〕-N-丙基乙酰胺
在一个0.1升圆底烧瓶中，加入2.4克（5.7毫摩尔）2-〔〔3-〔4-（5-氯-2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基〕丙基〕氨基〕嘧啶-4-羧酸甲酯和2.2克（14.4毫摩尔）N-丙基甘氨酰胺盐酸盐在30毫升异丙醇和30毫升1，2-二氯乙烷的混合物中的溶液，然后加2.1毫升（15毫摩尔）三乙胺并将混合物加热回流14小时。
将混合物冷却至室温，加入100毫升二氯甲烷和100毫升水。分离有机相，用硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。在硅胶上经色谱法纯化粗产物（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，98/2～90/10）并在二氯甲烷和乙腈的混合物中重结晶产物，得到1.8克（3.57毫摩尔）化合物。
熔点：143.5～144.5℃。
下表说明本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。
Figure 921050577_IMG31
Figure 921050577_IMG33
Figure 921050577_IMG36
Figure 921050577_IMG37
说明：在“盐或碱”一栏中，HCl表示盐酸盐，2HCl表示二盐酸盐，C2H2O4表示酸式草酸盐，1/2 C2H2O4表示中性草酸盐;H2O表示水合的化合物，和1/2 H2O表示半水合的化合物。
对本发明的化合物已进行了有关其作为下泌尿器α1-肾上腺素能受体拮抗剂的活性研究。
用离体的兔尿道对本发明化合物的体外活性进行了研究。
按照Ueda等人在Eur.J.Pharmacol.，（1984），103，249～254中所述方法，制得成年兔尿道环形体，然后，在对去甲肾上腺素致敏之后，在有和没有要研究的化合物的存在下测苯福林的浓度-响应曲线。
通过计算pA2，评价各种化合物对α1-肾上腺素能的拮抗能力，pA2表示拮抗剂摩尔浓度的反对数，在该浓度下，兴奋剂的浓度加倍才能产生和在没有拮抗剂存在下的同样的作用。
本发明化合物的PA2约为5.5～9。
对本发明的化合物的体内活性的研究是用麻醉后的猫进行的，研究了它们对刺激下腹交感神经纤维所产生的尿道高度紧张的作用。
用戊巴比妥钠将成年雄猫麻醉，按Theobald，J.Auton.Pharmac.，（1983），3，235～239的方法准备，目的是通过刺激下腹神经的交感神经纤维而造成尿道过度紧张。在静脉注入要研究的化合物之前和之后（累积剂量为1～1000微克/千克）记下尿道对电刺激下腹神经的收缩响应。
通过计算ID50值，评价各种化合物对α1-肾上腺素能的拮抗能力，ID50为抑制50%尿道的高度紧张的剂量。
本发明化合物的ID50值约为0.01～1毫克/千克。
试验结果表明，本发明的化合物在体外对受α1-肾上腺素能兴奋剂（苯福林）刺激的下泌尿器（尿道）平滑肌的α1-肾上腺素能受体具有拮抗活性。在体内，它们抑制由于刺激交感神经而引起的尿道高度紧张。
因此，本发明的化合物可以用于在下泌尿器与α-肾上腺素能系统作用过强有关的疾病和感染的症状治疗，特别是治疗前列腺良性肥大、排尿困难、尿频。
为此，它们可以以适于经肠道或不经肠道给药的、与药物赋形剂结合在一起的任何形式给药，如片剂、糖衣丸、囊剂（包括硬胶囊剂）、口服或注射用溶液或悬浮液、以及栓剂，这些剂型允许日剂量为0.5～500毫克活性物质。

Claims (10)

1、通式(Ⅰ)的化合物，该化合物为游离碱形式或其与药学上可接受的酸的加成盐形式，
其中：
n代表2或3，
X代表由氢、氟、氯或甲氧基中选择的一个或几个原子或基团，
R代表氢原子或甲基，
R1代表氢原子或甲基，
R2代表
--C1～C6的烷基，
--C2～C3的羟基烷基，
--(羟基)(甲氧基)C2～C3烷基，
--二甲氧基C2～C3烷基，
--2-(氨基磺酰基)乙基，
--2-(甲基磺酰基)乙基，
--2-(甲基磺酰基氨基)乙基，
--通式为-CH2-CO-NY1Y2的基团(其中Y1和Y2相互独立，各代表氢原子或者C1～C6烷基)，
--通式为-(CH2)2-Ar的基团(其中Ar代表苯基，它可任意地被一个或几个甲氧基或氨基磺酰基取代)，
Figure 921050577_IMG3
其中m代表0或1，p代表1或2，符号Z1和Z2之一代表CH基而另一个代表氮原子，或者X1、X2和X3各代表氢原子，或者X1和X2各代表甲基而X3代表氢原子，或者X1代表氢原子而X2和X3一起构成通式为-(CH2)4-p的链(p如上所定义)，或者
--通式如下的基团
(其中r代表2或3，Ar代表苯基，它可任意地由一个或几个氯、甲氧基或氨基取代，或者代表呋喃-2-基或四氢呋喃-2-基或吡啶-3-基)，
或者R1和R2与它们所连的氮原子构成
--通式为
Figure 921050577_IMG5
的基
其中Z3代表氧或硫原子，磺酰基或者通式为N-R4的基团，其中R4代表氢原子、甲基、乙酰基、叔丁氧羰基、苯氧羰基或通式如下的基团
Figure 921050577_IMG6
其中Z1和Z2均如上所定义，或者
--通式如下的基团
Figure 921050577_IMG7
其中s代表或者0(在此情况下t代表2)，或者1(在此情况下t代表1)，u代表0或1和R3代表氢原子、叔丁氧羰基、苄氧羰基或者通式如下的基团
Figure 921050577_IMG8
其中Z1和Z2均如上所定义。
2、根据权利要求1的化合物，特征在于，R2代表通式如下的基团，
其中m，p，Z1，Z2，X1，X2和X3均如权利要求1中所定义。
3、根据权利要求1的化合物，特征在于，R1和R2与它们所连的氮原子构成通式如下的基团，
Figure 921050577_IMG10
其中Z3代表通式为N-R4的基团，其中R4代表通式如下的基团，
Figure 921050577_IMG11
其中Z1和Z2均如权利要求1中所定义。
4、根据权利要求1的化合物，特征在于，R1和R2与它们所连的氮原子构成通式如下的基团，
Figure 921050577_IMG12
其中s代表或者0（在此情况下t代表2），或者1（在此情况下t代表1），u代表0或1和R3代表通式如下的基团，
其中Z1和Z2如权利要求1中所定义。
5、根据权利要求1的化合物，特征在于，R1和R2与它们所连的氮原子构成通式如下的基团，
其中Z3代表通式为N-R4的基团，其中R4代表氢原子、甲基、乙酰基、叔丁氧羰基或者苯氧羰基。
6、根据权利要求1的化合物，特征在于，R2代表通式如下的基团，
Figure 921050577_IMG15
其中r代表2或3和Ar代表苯基，它可任意地由一个或几个氯、甲氧基或氨基取代，或者代表呋喃-2-基或四氢呋喃-2-基或吡啶-3-基。
7、根据权利要求1的化合物，特征在于，R2代表（羟基）（甲氧基）C2～C3烷基或者二甲氧基C2～C3烷基。
8、制备权利要求1的化合物的方法，特征在于，使通式（Ⅱ）的酰胺在酸存在下与脂肪醇反应转化成通式（Ⅲ）的酯，
其中n，X和R均如上定义，
Figure 921050577_IMG17
其中R′代表C1～C4烷基，
然后使得到的酯与通式（Ⅳ）的胺反应，
Figure 921050577_IMG18
其中R1和R2均如上定义，
当所述胺是伯胺（R1＝H）时直接反应，或者当所述胺是仲胺（R1＝CH2）时，用三甲基铝预先制备相应的二甲基铝氨基化物。
9、一种药物，其特征在于它由权利要求1的化合物组成。
10、一种药物组合物，其特征在于它含有权利要求1的化合物和药用赋形剂相结合。
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