CZ9202003A3 - 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised - Google Patents

2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ9202003A3
CZ9202003A3 CS922003A CS200392A CZ9202003A3 CZ 9202003 A3 CZ9202003 A3 CZ 9202003A3 CS 922003 A CS922003 A CS 922003A CS 200392 A CS200392 A CS 200392A CZ 9202003 A3 CZ9202003 A3 CZ 9202003A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
alkyl
compound according
Prior art date
Application number
CS922003A
Other languages
English (en)
Inventor
Pascal George
Philippe Manoury
Benoit Marabout
Jacques Froissant
Jean-Pierre Merly
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CZ9202003A3 publication Critical patent/CZ9202003A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

2-Aminopyrimidin-4-karboxamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto /d^iv^ty ,oEsahTrjreí— i r í *
Oblast techniky
Iti
I ! L'
CT>
Vynález se týká 2-aminopyrimi’cLLn-4-kai/box%,midovýcbJderivátů, způsobu jejich přípravy a jejich terapeutickeTW^pcrcré-i-tí.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorce I
ve kterém n znamená číslo 2 nebo 3,
X znamená jeden nebo několik atomů nebo skupin zvolených z množiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a methoxylovou skupinu,
R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R-l znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R2 znamená
- alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
- hydroxyalkylovou skupinu se 2 nebo 3 uhlíkovými atomy,
- (hydroxy)(methoxy)alkylovou skupinu se 2 nebo 3 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku,
- dimethoxyalkylovou skupinu se 2 nebo 3 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku,
- 2-(aminosulfonyl)ethylovou skupinu,
- 2-(methylsulfonyl)ethylovou skupinu,
- 2- (methylsulfonylamino)ethylovou skupinu, skupinu obecného vzorce -CH2~CO-NY1, ve kterém Y a Y2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu obecného vzorce -(CH2)2“Ar, ve kterém Ar zna mená fenylovou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika methoxylovými nebo aminosulfonylovými skupinami, skupinu obecného vzorce
nebo (v tautomerní formě)
OH
ve kterém m znamená číslo 0 nebo 1, p znamená číslo nebo 2, jeden z obecných substituentů Z1 nebo Z2 znamená skupinu CH a druhý znamená atom dusíku a buď každý z obecných substituentů X^, X2 a X^ znamená atom vodíku nebo každý z obecných substituentů X^ a
X2 znamená· methylovou skupinu a X^ znamená atom vodí ku nebo X1 znamená atom vodíku a X^ a X^ dohromady tvoří řetězec obecného vzorce -(CH_). , ve kterém
4-p p má výše uvedený význam, nebo skupinu obecného vzorce
Ar
H ve kterém r znamená číslo 2 nebo 3 a Ar znamená buč fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom chloru, methoxylovou skupinu nebo aminovou skupinu, nebo furan-2-ylovou skupinu nebo tetrahydrofuran-2-ylovou skupinu nebo pyridin-3-ylovou skupinu, nebo také R1 a R2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny,
- skupinu obecného vzorce
-N ve kterém Z^ znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo sulfonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce N-R^, ve kterém znamená atom vodíku, methylovou skupinu, acetylovou skupinu, terč.butyloxykarbonylovou skupinu, fenyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
nebo (v tautomerní formě)
ve kterém Zy a Z2 mají výše uvedený význam, nebo skupinu obecného vzorce
H
ve kterém s znamená bučí 0 a v tomto případě t znamená číslo 2, nebo 1 a v tomto případě t znamená číslo 1, u znamená číslo 0 nebo 1 a znamená atom vodíku, terc.butyloxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylo vou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
nebo (v tautomerní formě)
ve kterém Z1 a mají výše uvedený význam.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat ve formě volných bází nebo ve formě adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
V souladu s vynálezem mohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny způsobem, který je ilustrován dále uvedeným reakčním schématem.
Amid obecného vzorce II, ve kterém η, X a R mají výše uvedený význam, se převede na ester obecného vzorce III, ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, reakcí s alifatickým alkoholem, jakým je například methanol, v přítomnosti kyseliny, jakou je například plynný chlorovodík, při teplotě 0 až 60 °C, načež se takto získaný ester uvede v reakci s aminem obecného vzorce IV, ve kterém a mají výše uvedený význam.
V případě, že je amin obecného vzorce IV primárním aminem (R1 = H), potom se uvedená reakce provede v alifatickém alkoholu, jakým je například methanol nebo n-butanol, při teplotě 0 až 100 °C.
V případě, že je amin obecného vzorce IV sekundárním aminem (R-j = CH^), potom se nejdříve připraví odpovídající dimethylaluminiumamid působením trimethylaluminia v inertním rozpouštědle, jakým je hexan, toluen nebo dichlormethan, a takto získaný amid se uvede v reakci s esterem obecného vzorce III v dichlormethanu při teplotě 0 až 40 °C.
Reakční schéma
'NH, (II)
OR' (III)
(IV) ’N
I
R(I)
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny postupy, které jsou analogické s postupy popsanými v evropské patentové přihlášce EP-0435749. *
Aminy obecného vzorce IV, ve kterém R1 znamená atom vodíku a R3 znamená skupinu obecného vzorce
mohou být připraveny postupy, které jsou analogické s postupy popsanými v Biochem. Biophys. Res. Comm. (1990) 170(1), 243 a v evropské patentové přihlášce EP-0373891.
Aminy obecného vzorce IV, ve kterém R^ znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu obecného vzorce >ch^>Aa,
H mohou být připraveny postupy, které jsou analogické s postupy popsanými v předcházející části popisu.
Aminy obecného vzorce IV, ve kterém znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu obecného vzorce -CH2~CO-NY1Y2, mohou být připraveny postupy, které jsou analogické s postupy popsanými v evropských patentových přihláškách EP-0062161, EP-0227410 a EP-0316179.
Konečně v případě aminů obecného vzorce IV, ve kterém R1 a R2 dohromady znamenají skupinu obecného vzorce
se použije takový chráněný diamin, v jehož obecném vzorci R^ znamená ochrannou skupinu, jakou je benzyloxykarbonylová skupina nebo terc.butyloxykarbonylová skupina. Takové chráněné diaminy mohou být připraveny postupy, které jsou analogické s postupy popsanými v souvislosti se syntézou 1,1-dimethyl-piperidin-4-karbamátu v evropských patentových přihláškách EP-04102278 a EP-0417698 a v německé patentové přihlášce DE-2831431. V přípa dě, že je to žádoucí, je možné získanou sloučeninu zbavit ochran né skupiny některým ze známých postupů, například kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu (v případě terc.butyloxykarbonylové skupiny), za vzniku sloučeniny, jejímž obecném vzorci znamená atom vodíku, načež v případě, že je to žádoucí, se posledně uvedená sloučenina uvede v reakci se 4-thiouracilem nebo 4-methylthiouracilem za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v evropsképatentové přihlášce EP-037891.
Je samozřejmé, že různé modifikace, které byly popsány v bezprostředně předcházejícím textu v souvislosti s chráněným aminem obecného vzorce IV, mohou být provedeny přímo s aminem, ale také se sloučeninou obecného vzorce I po reakci chráněného aminu obecného vzorce~IV s esterem obecného vzorce III.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které však mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně definován formulací patentových nároků. Chemické struktury produktů připravených v těchto příkladech jsou potvrzeny výsledky elementárních mikroanalýz a infračervenými a nukleárními magnetickorezonančními spektry. Čísla sloučenin uvedená v závorkách odpovídají číslům, pod kterými jsou tyto sloučeniny uvedeny v dále zařazené tabulce.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (sloučenina č.1)
2-//3-/4-(3-Chlorfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/-N-methyl9 pyrimidin-4-karboxamid, hydrochlorid
Stupeň 1.1
Methyl-2-//3-/4-(3-Chlorfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxylát
Do baňky o obsahu 1 1 se zavede 20,76 (55,4 mmolu) 2-//3/4-(3-chlorfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxamidu a 600 ml methanolu, načež se směsí nechá procházet proud plynného chlorovodíku po dobu několika minut a směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 200 ml dichlormethanu a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Směs se potom zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež se organická fáze dekantuje a vysuší nad síranem sodným a odpaří se rozpouštědlo za sníženého tlaku.
Po chromatografii na sloupci silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 100/0 do 95/5, a po rekrystalizaci z cyklohexanu se izoluje požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 16,16 g (41,5 mmolu), teplota tání: 100,5-101 °C.
Stupeň 1.2
2-//3-/4-(3-Chlorfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/-N-methylpyrimidin-4-karboxamid, hydrochlorid
Do baňky o obsahu 0,5 1 se zavede 4,5 g (11,5 mmolu) methyl-2-//3-/4-(3-chlorfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxylátu a 200 ml methanolu, načež se roztok nasytí plynným methylaminem. Reakční směs se míchá při okolní teplotě a přitom se několikrát nasytí methylaminem. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 4,05 g (10,4 mmolu) báze, ke které se potom přidá 104 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkové v propan-2-olu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rekrystalizuje z butan-2-onu, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 3,8 g, teplota tání: 166-168 °C.
Příklad 2 (sloučenina č.60)
2-//3-/4-(3-Chlorfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/-N,N-dimethylpyrimidin-4-karboxamid, hydrochlorid
Do baňky o obsahu 0,5 1 se zavedou 4 g (10,2 mmolu) methyl -2-// 3 -/4- (3-chlorfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/pyrimidin 4-karboxylátu a 200 ml methanolu, načež se roztok nasytí plynným dimethylaminem. Reakční směs se potom míchá po dobu tří dnů při okolní teplotě a přitom se několikrát nasytí plynným dimethylaminem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, načež se po chromatografii na silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 100/0 do 90/10, získá 2,24 g (5,55 mmolu) požadované sloučeniny ve formě báze.
k 1,69 g báze se přidá 80 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkové v propan-2-olu. Roztpouštědlo se odpaří a produkt se rekrystalizu je z acetonu, přičemž se získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 1,94 g (4,08 mmolu), teplota tání: 194-198 °C.
Příklad 3 (sloučenina č.69)
1-/2-//3-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-ylkarbonyl/-4-methylpiperazin, hydrochlorid
Stupeň 3.1
Methyl-2-//3-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxylát
1
Do baňky o obsahu 0,5 1 se zavede 7,8 g (19,2 mmolu) 2//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxamidu a 300 ml methanolu, načež se touto směsí nechá procházet po dobu několika minut plynný chlorovodík a směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,75 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku po odpaření se přidá 200 ml dichlormethanu, načež se směs ochladí na teplotu 0 °C. Reakční směs se potom zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organic ká fáze se vysuší nad síranem sodným a zfiltruje, načež se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Po chromatografii na sloupci silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 100/0 do 90/10, a po rekrystalizaci z cyklohexanu se izoluje požadovaný produkt.
Výtěžek: 5,84 g (13,9 mmolu), teplota tání: 118,5-119 °C.
Stupeň 3.2
1-/2-//3-/4-(5-Chlor-2-methoxyfeny1)piperazin-1-yl/propyl/amino/ pyrimidin-4-ylkarbonyl/-4-methylpiperazin,dihydrochlorid
Do baňky o obsahu 0,25 1 se postupně zavede 80 ml dichlormethanu, 6,8 g 25% roztoku trimethylaluminia v hexanu (23,6 mmolu) a potom 2,96 g (29,5 mmolu) 1-methylpiperazinu v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při okolní teplotě a potom se k ní pomalu přidá 1,84 g (4,72 mmolu) methyl-2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxylátu v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut při okolní teplotě a potom se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny.
Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C pomocí směsi vody, soli a ledu, načež se hydrolyzuje několika ml vody, míchá se jednu hodinu při okolní teplotě a zfiltruje. K filtrátu se přidá voda a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 150 ml).· Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku a získaný olej se chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 100/0 do 80/20. Takto se získá 1,29 g báze.
K roztoku báze v 10 ml dichlormethanu se přidá 56 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkové v propan-2-olu a směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se ponechá vykrystalizovat z acetonu, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 1 g (1,88 mmolu), teplota tání: 253-256 °C.
Příklad 4 (sloučenina č.30)
2-//3-/4-(5-Fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/N-/3-/(2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl)amino/propyl/pyrimidin-4karboxamid.
Stupeň 4.1
Methy1-2-//3-/4-(5-Fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxylát
Do baňky o obsahu 0,5 1 se zavede 3,0 g (7,72 mmolu) 2//3-/4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxamidu a 250 ml methanolu, načež se touto směsí nechá po dobu několika minut procházet proud plynného chlorovodíku a reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 150 ml dichlormethanu, načež se získaná směs ochladí na teplotu 0 °C. Směs se potom zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem sodným a zfiltruje, načež se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku.
Po chromatografii na sloupci silikagelu, při které se
3 jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanoluv objemovém poměru měnícím se od 99/1 do 95/5, a po rekrystalizaci z cyklohexanu se izoluje požadovaný ester.
Výtěžek: 2,6 g (6,44 mmolu), teplota tání: 102-103 °C.
Stupeň 4.2
2-/(3-/4-(5-Fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/-N/3-/(2-oxo-1,2-dihydropyrimidin-4-yl)amino/propyl/pyrimidin-4karboxamid
Do baňky o obsahu 0,1 1 se zavede 1 g (2,48 mmolu) methyl2-//3-/4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxylátu a 0,55 g (3,27 mmolu) 4-/(3-aminopropyl)amino/pyrimidin-2(1H)-onu v 15 ml propan-2-olu a tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Produkt se vysráží z reakčního prostředí. Oddělí se filtrací a potom se rekrystalizuje ze směsi dichlormethanu a methanolu, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě pevného bílého produktu .
Výtěžek: 0,74 g (1,37 mmolu), teplota tání: 219-221 °C.
Příklad 5 (sloučenina č.23)
2-//3-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/N-/2-/(4-oxo-1,4-dihydropyrimidin-2-ylamino/ethyl/pyrimidin-4karboxamid
Do baňky o obsahu 25 ml se zavede 1,89 g (4,5 mmolu) methyl-2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxylátu a 0,77 g (5 mmolu) 2-/(2-aminoethyl)amino/pyrimidin-4(1H)-onu v 5 ml n-butanolu. Tato směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin, načež se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku.
4
Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 95/5 do 80/20, a potom rekrystalizaci získaného produktu ze směsi dichlormethanu a ethylacetátu, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě bílého pevného produktu.
Výtěžek: 1,04 g (1,92 mmolu), teplota tání: 118-120 °C.
Příklad 6 (sloučenina č.35)
2-//2-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/ethyl/amino/-N/3-/(4-oxo-1,4-dihydropyrimidin-2-yl)amino/propyl/pyrimidin-4karboxamid
Stupeň 6.1
Methyl-2-//2-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/ethyl/amino/pyrimidin-4-karboxylát
Do baňky o obsahu 1 1 se zavede 6,6 g (16,88 mmolu) 2//2-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/ethyl/amino/pyrimidin-4-karboxamidu a 600 ml methanolu, načež se touto směsí nechá procházet po dobu několika minut proud plynného chlorovodíku a směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku po odpaření se přidá 100 ml dichlormethanu, načež se směs ochladí na teplotu 0 °C. Směs se potom zalkalituje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem horečnatým a zfiltruje, načež se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku.
Po chromatografii na sloupci silikagelu, při které se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 100/0 do 95/5, a po rekrystalizaci se izoluje požadovaný ester.
5
Výtěžek: 4,5 g (11,09 mmolu), teplota tání: 127-129 °C.
Stupeň 6.2
2-//2-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin -1-yl/ethyl/amino/N-/3-/Í 4-oxo-l,4-dihydropyrimidin-2-yl)amino/propyl/pyrimidin4-karboxamid
Do baňky o obsahu 100 ml se zavedou 3,0 g (7,4 mmolu) methyl-2-//2-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/ethy1/amino/pyrimidin-4-karboxylátu a 1,5 g (8,9 mmolu) 2-/(3-aminopropyl)amino/pyrimidin-4(1H)-onu ve 20 ml n-butanolu. Tato směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin, načež se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 98/2 do 80/20, a potom rekrystalizací získaného produktu ze směsi dichlormethanu a ethylacetátu, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 1,7 g (3,14 mmolu), teplota tání: 100-102 °C.
Příklad 7 (sloučenina č.79)
1,1-Dimethylethyl-1-/2-//2-/4-(5-chlor~2-methoxyfenyl)piperazin 1-y1/ethy1/amino/pyrimidin-4-yIkarbony1/piperidin-4-karbamát, hydrochlorid
Do baňky o obsahu 0,5 1 se zavede postupně 150 ml dichlormethanu, 10,1 g 25% roztoku trimethylaluminia v hexanu a potom 7,0 g (35 mmolu) 1,1-dimethylethyl-(piperidin-4-yl)karbamátu v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut při okolní teplotě, načež se k ní pomalu přidá 3,9 g (9,6 mmolu) methyl-2-//2-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/ethyl/amino/pyrimidin-4-karboxylátu ve 20 ml dichlormethanu. Tato reakční směs se míchá po dobu 30 minut při okolní teplotě, načež se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom ochla dí na teplotu 0 °C použitím směsi vody, soli a ledu. Směs se potom hydrolyzuje několika mililitry vody, načež se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Získaný olej se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 98/2 do 90/10. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt ve formě báze.
Výtěžek: 4,92 g (8,57 mmolu).
K roztoku této báze v 10 ml dichlormethanu se přidá 82,5 ml 0,1M kyseliny chlorovodíkové v propan-2-olu, načež se tato směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se rekrystalizuje z ethylacetátu, přičemž se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 4,61 g (7,55 mmolu), teplota tání: 194-197 °C.
Příklad 8 (sloučenina č.81)
1-/2-//2-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/ethyl/amino/pyrimidin-4-ylkarbonyl/piperidin-4-amin
Do baňky o obsahu 0,5 1 se zavedou 3 g (4,9 mmolu) hydrochloridu 1,1-dimethylethyl-1-/2-//2-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/ethyl/amino/pyrimidin-4-ylkarbonyl/piperidin-4karbamátu v roztoku ve 20 ml vody, načež se k tomuto roztoku po kapkách přidá 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové.
Směs se míchá po dobu 5 minut při okolní teplotě, načež se ochladí na teplotu 0 °C použitím směsi ledu, soli a vody. K reakční směsi se potom přidá 30% vodný roztok hydroxidu sodného až k dosažení hodnoty pH vyšší nebo rovné 8, načež se směs extrahuje dichlormethanem, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. Z filtrátu se potom odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě pevné amorfní látky.
Výtěžek: 2,3 g (4,9 mmolu).
Příklad 9 (sloučenina č.85)
2-//1-/2-//2-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/ethyl/amino/pyrimidin-4-ylkarbonyl/piperidin-4-yl/pyrimidin-4(1H)-on
Do baňky o obsahu 0,5 1 se zavede 2,3 g (4,9 molu) 1-/2//2-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/ethyl/amino/pyrimidin-4-ylkarbonyl/piperidin-4-aminu, 0,9 g (6,3 mmolu) 2-methylthiouracilu v roztoku ve 40 ml m-xylenu a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se přečistí chromátograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 98/2 do 85/15. Takto se získá požadovaná sloučenina. Výtěžek: 1,56 g (2,74 mmolu), teplota tání: 114-117 °C.
Příklad 10 (sloučenina č.59)
2-//2-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/ethyl/amino/-N/2-/(furan-2-ylkarbonyl)amino/ethyl/pyrimidin-4~karboxamid, oxalát
Do baňky o obsahu 25 ml se zavede 1,22 g (3 mmoly) methyl2-(/2-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/ethyl/amino/pyrimidin-4-karboxylátu a 0,7 g (4,5 mmolu) N-(furan-2-ylkarbonyl)ethandiaminu v roztoku ve směsi propan-2-olu a methanolu v objemovém poměru 3/1 a reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 7,5 hodiny. Směs se potom ochladí na okolní teplotu, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný olej se chromatografuje na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 100/0 do 95/5. Tímto způsobem se získá požadovaná báze. Výtěžek: 1,58 g.
Báze se rozpustí v 50 ml ethanolu a k získanému roztoku se přidá 0,27 g (3 mmoly) kyseliny oxalové. Směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se rekrystalizuje ze směsi propan-2-olu a ethylacetátu, přičemž se získá požadovaná sloučenina .
Výtěžek: 1,5 g (2,43 mmolu), teplota tání: 128-132 °C.
Příklad 11 (sloučenina č. 1 7 ) //2-//3-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-ylkarbonyl/amino/-N-propylacetamid
Do baňky o obsahu 0,1 1 se zavede 2,4 g (5,7 mmolu) methyl-2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-1-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxylátu, 2,2 g (14,4 mmolu) N-propylglycinamidhydrochloridu v roztoku ve směsi 30 ml propan-2-olu a 30 ml
1,2-dichlorethanu a nakonec 2,1 ml (15 mmolu) triethylaminu a tato směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Reakční směs se ochladí a potom se k ní přidá 100 ml dichlormethanu a 100 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením za vakua. Získaný surový produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 98/2 do 90/10, a potom rekrystalizací získaného produktu ze směsi dichlormethanu a acetonitrilu, přičemž se získá požadovaná sloučenina.
Výtěžek: 1,8 g (3,57 mmolu), teplota tání: 143,5-144,5 °C.
V následující tabulce jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu.
Tabulka
T.t. (°C> I CO ιο rd 1 ω Ό rd ιη Γ' Γ- rd 1 ιη ιη rd ιη Γ- I“) 1 ιη η η* r4 150-151,5 M3 O r4 1 tn ΓΊ r4 157-159 94-95,5 | 124,5-125,5 1 148-150 | n σ\ r4 r4 σ> r4 in > 10 rd 1 in *» in IO rd in Ό O rd 1 in o r4 174-176 (Λ ní rd (N rH 195-197 153,5-154,5 |
a '(0
43 O IM O
0 XI ω r4 ο (—4 ο ο IM X •sT o ry X Φ N '(0 M· O fy X dl N '(0 Φ N '(0 •sř o ry X r*4 O X <u N Ί0 Φ N '(0 r-4 o X CM X -IP IM X 4P 0) N '(0
c X X řM ο Psi O XI Psi o 43 X Psi u cm 43 43 0) N r-4 43
r4 'fl} a
•α 43 X
co
1*7
K7 X
X u K7 K7
o o X X Psi
o | 1 ť\l X Psi X 1*7 X u a
κ> X o 1 K7 X o I X o 1 X o 1 X o 1 í\í X o | X o 1 X 1 IM O X 1 fy O u 1 fy O nj o co Psi o co ry X X 1 X o
Psi οΓ 2 X ο 1 X X υ 1 X P4 fM X o tn cu X o <M IM X a K7 PU X a K7 <«~s. Psi X u X o Kl X a o w 1 ru Psi w 1 P4 IM w 1 <M ni 1 X X 1 ry 1 X X 1 ry o u 1 Psi M? X 1 o o
I X X **-** X X X X «*—-y >-> u 1
1 1 1 i 1 1 l o X o o u ΓΜ m £
X X 1 X X 1 X X 1 X X 1 X X 1 1 IM X o 1 υ 1 IM X a 1 X X 1 1 X X 1 X X X o 1 X X υ 1 X X X 1 a 1 X X
X 1 X X 1
X X 1 1
1 X 1
C η η n cn n cn n o n <*> O n m n m
X X X X X X X X X X X X X X X X X
r4 r-4 r4 r*4 r4 r4 ^4 r—1 «4 r4 -4 r4
α υ u a o a u a CJ u o o
ιή in tn tn in in ιή in in in in in
<—1 »—i t—i r4
X ο 1 ΚΙ N7 k7 K7 u 1 K7 K7 K7 u 1 K7 K7 o 1 K7 K7
η X X X X n X X X r> X X I-) X X X
ο υ a u υ a u o o υ a o
ο o O I o o o | o o o o o o
CM CM CM <N ni CM cm cm CM CM CM CM
>υ r4 (Μ cn in lO « σι o H C4 r> in lO
r4 r4 r4 <—í c4 r4 r4
ιη ιη ιη
3·
ΓΗ
I ιη (Ν ιη οο «Η
I
CN rH ιη ο
ΟΙ
I ο
ΟΙ
Ο η
I
I·»
ΟΙ
Ο rH
I
C0 (—'! γΗ
I σι σ
Ο) η
I σ
Φ
Ν 'Φ
X
Ο
J2
Φ
C
Φ
Ν '(0
X ο
X
CN υ
χ rH υ
X
ΟΙ
Φ
Ν '3
X
Φ
Ν '3
Φ
Ν 'φ
X •3 ω
X ο
Αί ru
X ο
I
X
X
I ο
ο
I ru
X υ
I
X
I
X υ
ι
ΙΑ
Α
X ο
I
X
I
Ο
Ο
I
Α
X ο
X
I
σι »υ
U ι
ιη ο
I ιη
U
I ιη α
ι ιη
ClU
I ιη
Ο (Μ
X φ
Ν 'Φ
X
U
I ιη
X
Ο ο
I
X
Ο ο
I η,
X υ
ο
I οι
X ο
ο
I
η)
X υ
ο ι
X υ
ο
I ο
οι οι
Π *3· οι ιη
1 Oo) 104-108 | 124-127 1 tx in f—C 1 n in rH 113-117 | o i—i rH 1 U3 O rH 126-130 172-175 118-122 in m rd rd in rd 128-132 1 194-198 I 196-199 .[
Sůl nebo báze 0) N '(0 b Φ N '<0 b O OJ se AO X xf o cu X Od O o Ol X Od a O Od X od O MÍ o Od X Cd O -í o Ol X Ol o AM xX O cd X Cd o O Cd X Cd O •»ř o Od X Cd O rd a X CM rd υ X
Ol «_ of Z 1 rr v P íd □ I Z z 1 0 o u i z z 1 -£* z tj 1 z 1 Á o s u 1 Z z 1 j* G^ 1 z z 1 JO § 4, o = o 1 Z z 1 <v G z Z » rt z u 99 o = u l Z l íd jď 0 1 z 1 9 o o z z í n z I z l 9 O u z 1 j, j/ u. 1 z 1 9 O Cd z z Λ» 5* C T s z 1 9 8 1 Z 1 -21 Tm Z o z J 9 O o z 1 N C_ i z z 1 CM M X o X 1 Ol IO X o X 1
c CM n m n O n n r> n C7 n
z x se X X X X X X X X X X
X r-♦ Q 1 in X řO se u o 1 CM rd u 1 in X ΝΊ se u o 1 CM rd a 1 m X Κ» se u o 1 CM r-t u 1 ID Γ*Ί X o o 1 CM rd u 1 in X K> X a o 1 CM Γ-1 u 1 W X X u o 1 CM rd u 1 in X řC X u o 1 CM rd o 1 in Kl X o o 1 CM rd Q 1 in X ř*> X o o 1 CM rd u 1 in X ΝΊ X o o 1 CM rd o 1 n rd υ 1 in X R*0 X Q O 1 CM
>ó o in rd in CM If) n in M in in in <o in in co in σι in O Ό rd SO
θ' o • u • 147-150 OQ O T-— l \s> o v- 87-92 VO \o rd 1 m vo rd
OJ
N
'«3
Λ (J OJ
0 O N r-d
J3 0) X 04 '«J Π o X
C O
rd
•3
W
rf rr° řY Y u
04 ca T s X Y“ z OJ PH X
os <« z υ
z u δ rt *
1 0 0 í 1 X 1
1 | s „
* 1
c OJ OJ n .· m
Κ»
os X X X X o
fd r-i rd
a u u
m in ΙΓ) rd
X o í m
X X X
o ϋ O
o O o
<N OJ OJ
>ύ o- O Φ O
00 a co o\
(TJ.
Ό
C α>
σ>
QJ
Ve sloupci Sůl nebo báze HC1 označuje hydrochlorid, 2HC1 označuje dihydrochlorid, C2H2°4 označuje kyselý oxalát, 1/2ϋ2Η2Ο^ označuje neutrální oxalát, H„0 označuje hydratovanou sloučeninu a 1/2H„0 označuje polohydratovanou slou
Sloučeniny podle vynálezu byly předmětem studií zkoumajících jejich antagonizující účinnost vůči alfa1-adrenergickým receptorům v úrovni spodního močového ústrojí. ·
Uvedený účinek těchto sloučenin byl studován izolované močové trubici.králíka.
Technikou popsanou Ueda-em a kol. v Eur.J. Pharmacol., (1984), 103, 249-254 se připraví prstence močové trubice dospělého králíka. Po sensibilizaci noradrenalinem se stanoví křivka koncentrace-odezva na fenylefrin a to v nepřítomnosti a přítomnosti studované sloučeniny.
Míra alfa i-adrenergického antagonismu se pro každou studovanou sloučeninu stanoví na základě výpočtu hodnoty pA2, c°ž je antilogaritmus molární koncentrace antagonizujícího činidla v přítomnosti které musí být zdvojnásobena koncentrace agonizujícího činidla, aby účinek tohoto činidla byl stejný jako původně v nepřítomnosti antagonizujícího činidla.
Hodnoty pA_ sloučenin podle vynálezu se pohybují od 5,5 do 9.
Účinnost sloučenin podle vynálezu in vivo byla studována s ohledem na jejich účinek na uretrální hypertonii indukovanou stimulaci sympatických vláken hypogastrického nervu u anestetizovaného kocoura.
Dospělí kocouři se anestetizují pentobarbitalem sodným a připraví se technikou popsanou J. Theobald-em v Auton. Pharmac., (1983), 3, 235-239 tak, aby u nich bylo možné vyvolat uretrální hypertonii stimulací sympatických vláken hypogastrického nervu. ·
Potom se před a po inravenózním podání studovaných sloučenin v kumulativních dávkách od 1 do 1000/ug/kg zaznamenává kontrakční odezva močové trubice na elektrickou stimulaci hypogastrického nervu. Míra alfa-adrenergického antagonismu se pro každou studovanou sloučeninu stanoví na základě výpočtu hodnoty 0Ι,.θ, což je dávka která z 50 % inhibuje uvedenou uretrální hypertonii.
Hodnoty ϋΐ^θ sloučenin podle vynálezu se pohybují od 0,01 do 1 mg/kg.
Výsledky výše uvedených testů ukazují, že sloučeniny · podle vynálezu vykazují in vitro antagonizující účinek vůči alfa i-adrenergickým receptorům hladkých svalů spodního močového ústrojí (močová trubice), stimulovaných alfa -adrenergickým agonizujícím činidlem (fenylefrin). Pokud jde o účinnost in vivo, inhibují sloučenina podle vynálezu uretrální hypertonii indukovanou stimulací sympatických nervů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy použity pro sympto matické léčení nemocí a stavů zahrnujících hyperaktivitu alfaadrenergického systému v úrovni spodního močového ústrojí a zejména pro léčení benigní hypertrofie prostaty, dysurie a polakisurie.
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány společně s farmaceutickými pomocnými látkami do libovolné galenické formy vhodné pro enterální nebo parenterální podání, například do formy tablet, dražé, želatinových tobolek, kapslí, pitných nebo injikovatelných roztoků nebo suspenzí a čípků, přičemž tyto aplikační formy by měly umožňovat podání denních dávek 0,5 až 500 mg účinné látky.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    Sloučenina obecného vzorce I ve kterém n znamená číslo 2 nebo 3,
    X znamená jeden nebo několik atomů nebo skupin zvolených z množiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru a methoxylovou skupinu,
    R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
    R2 znamená
    - alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
    - hydroxyalkylovou skupinu se 2 nebo 3 uhlíkovými atomy,
    - (hydroxy)(methoxy)alkylovou skupinu se 2 nebo 3 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku,
    - dimethoxyalkylovou skupinu se 2 nebo 3 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku,
    - 2-(aminosulfonyl)ethylovou skupinu,
    - 2-(methylsulfonyl)ethylovou skupinu,
    - 2- (methylsulfonylamino)ethylovou skupinu,
    II skupinu obecného vzorce -CH2~CO-NY1Yj' ve kterém Y^ a Y2 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, skupinu obecného vzorce ve kterém Ar zna mená fenylovou skupinu, která je případně substituována jednou nebo několika methoxylovými nebo aminosulfonylovými skupinami, skupinu obecného vzorce nebo (v tautomerní formě) ve kterém m znamená číslo 0 nebo 1, p znamená číslo
    1 nebo 2, jeden z obecných substituentu Z1 nebo Z2 znamená skupinu CH a druhý znamená atom dusíku a buč každý z obecných substituentů X^, ^2 a X3 znamena atom vodíku nebo každý z obecných substituentů X1 a
    X2 znamená methylovou skupinu a X^ znamená atom vodí ku nebo X1 znamená atom vodíku a X^ a X^ dohromady tvoří řetězec obecného vzorce -(CH-). , ve kterém
  2. 2 4-p p má výše uvedený význam, nebo
    III skupinu obecného vzorce
    Ar ve kterém r znamená číslo 2 nebo 3 a Ar znamená bud fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom chloru, methoxylovou skupinu nebo aminovou skupinu, nebo furan-2-ylovou skupinu nebo te trahydrofuran-2-ylovou skupinu nebo pyridin-3-ylovou skupinu, nebo také a R£ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny,
    - skupinu obecného vzorce /“Λ
    N Z.
    W' ve kterém znamená atom kyslíku nebo atom síry nebo sulfonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce N-R ve kterém znamená atom vodíku, methylovou skupinu, acetylovou skupinu, terc.butyloxykarbonylovou skupinu fenyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
    IV nebo (v tautomerní formě) ve kterém Z^ a Z2 mají výše uvedený význam, nebo - skupinu obecného vzorce
    H ve kterém s znamená bud 0 a v tomto případě t znamená číslo 2, nebo 1 a v tomto případě t znamená číslo 1, u znamená číslo 0 nebo 1 a znamená atom vodíku, terč.butyloxykarbonylovou skupinu, fenyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce nebo (v tautomerní formě) ve kterém Z^ a Z2 mají výše uvedený význam, ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
    2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R2 znamená skupinu obecného vzorce nebo (v tautomerní formě)
    OH
    N· X1 X2 ve kterém m, p, Z^, Z2, X^ , X2 a X^ mají významy uvedené v nároku 1 .
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R^ a
    R2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, skupinu obecného vzorce ve kterém Z^ znamená skupinu obecného vzorce N-R^, ve kterém R^
    VI znamená skupinu obecného vzorce nebo (v tautomerní formě)
    OH ve kterém Z1 a Z^ mají významy uvedené v nároku 1.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R.j a R2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připo jeny, skupinu obecného vzorce
    H ve kterém s znamená bud 0 a v tomto případě t znamená číslo 2 nebo 1 a v tomto případě t znamená číslo 1, u znamená číslo 0 nebo 1 a R^ znamená skupinu obecného vzorce
    VII nebo (v tautomerní formě) ve kterém Z1 a Z2 mají významy uvedené v nároku 1.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R^ a R2 tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, skupinu obecného vzorce ve kterém Z^ znamená skupinu obecného vzorce N-R4, ve kterém R4 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, acetylovou skupinu, terc.butyloxykarbonylovou skupinu nebo fenyloxykarbonylovou skupinu.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R2 znamená skupinu obecného vzorce ve kterém r znamená číslo 2 nebo 3 a Ar znamená bud fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika
    VIII substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom chloru, methoxylovou skupinu a aminovou skupinu, nebo furan-2-ylovou skupinu < nebo tetrahydrofuran-2-ylovou skupinu nebo pyridin-3-ylovou sku i pinu.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém 1*2 znamená (hydroxy) (methoxy)alkylovou skupinu se 2 nebo 3 uhlí kovými atomy v alkylovém zbytku nebo dimethoxyalkylovou skupinu se 2 nebo 3 uhlíkovými atomy v alkylovém zbytku.
  8. 8. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, v y z n a č e n ý t í m , že se amid obecného vzorce II ve kterém η, X a R mají výše uvedený význam, obecného vzorce III převede na ester ve kterém Rx znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atoIX my, reakcí s alifatickým alkoholem v přítomnosti kyseliny, načež se takto získaný ester uvede v reakci s aminem obecného vzorce IV (IV)
    Ν' ve kterém a R2 mají výše uvedené významy, a to buá přímo v případě, kdy je uvedený amin primárním aminem (R1 = H), nebo tak, že se předběžně připraví odpovídající dimethylaluminiumamid působením trimethylaluminia, v případě, kdy je uvedený amin sekundárním aminem (R^ = CH^).
  9. 9. Léčivo, vyznačené tím, že je tvořeno sloučeninou podle nároku 1.
  10. 10. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s farmaceutickou pomocnou látkou.
CS922003A 1991-06-27 1992-06-26 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised CZ9202003A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9107939A FR2678272B1 (fr) 1991-06-27 1991-06-27 Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ9202003A3 true CZ9202003A3 (en) 1993-01-13

Family

ID=9414359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922003A CZ9202003A3 (en) 1991-06-27 1992-06-26 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5244894A (cs)
EP (1) EP0520883B1 (cs)
JP (1) JP3159526B2 (cs)
KR (1) KR930000508A (cs)
CN (1) CN1067885A (cs)
AT (1) ATE124935T1 (cs)
AU (1) AU644295B2 (cs)
CA (1) CA2072433A1 (cs)
CZ (1) CZ9202003A3 (cs)
DE (1) DE69203402T2 (cs)
DK (1) DK0520883T3 (cs)
ES (1) ES2077998T3 (cs)
FI (1) FI922982A (cs)
FR (1) FR2678272B1 (cs)
GR (1) GR3017249T3 (cs)
HU (1) HUT61749A (cs)
IE (1) IE922094A1 (cs)
IL (1) IL102332A0 (cs)
MX (1) MX9203333A (cs)
NO (1) NO922525L (cs)
NZ (1) NZ243340A (cs)
PL (1) PL295045A1 (cs)
ZA (1) ZA924785B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9206371A (pt) * 1991-08-14 1995-10-17 Procter & Gamble Pharma Novas uréias cíclicas utilzáveis como agentes antirrítmicos e antifibrilatórios
DK0577470T3 (da) * 1992-07-03 1995-10-02 Synthelabo 2-amino-N(((4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl)amino)alkyl) pyrimidin-4-carboxamid-derivater, deres fremstilling og deres anvendelse i terapi
FR2703355B1 (fr) * 1993-03-29 1995-05-05 Synthelabo Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
DE4425143A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
US5688795A (en) * 1994-11-08 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists
FR2744722B1 (fr) * 1996-02-14 1998-03-13 Synthelabo Devires de 2-((3-(piperazin-1-yl)propyl)amino)pyrimidine-4- carboxamide et leur application en therapeutique
WO1999057131A1 (en) 1998-05-06 1999-11-11 Duke University Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes
US7064211B2 (en) * 2002-03-22 2006-06-20 Eisai Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and uses thereof
WO2006002361A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
EA200700117A1 (ru) 2004-06-24 2007-06-29 Инсайт Корпорейшн N-замещенные пиперидины и их применение в качестве фармацевтических препаратов
US20060009491A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-12 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2006002349A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
MX2007001540A (es) * 2004-08-10 2007-04-23 Incyte Corp Compuestos amido y sus usos como farmaceuticos.
AU2013259551B2 (en) * 2012-05-09 2017-11-02 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2143730A1 (de) * 1971-09-01 1973-03-08 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Substituierte pyridine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
FR2656609B1 (fr) * 1989-12-28 1992-03-27 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2678271B1 (fr) * 1991-06-27 1995-01-13 Synthelabo Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
IL102332A0 (en) 1993-01-14
EP0520883A1 (fr) 1992-12-30
DE69203402T2 (de) 1996-03-07
NO922525D0 (no) 1992-06-26
FI922982A0 (fi) 1992-06-26
CA2072433A1 (en) 1992-12-28
NO922525L (no) 1992-12-28
MX9203333A (es) 1993-02-01
HU9202143D0 (en) 1992-10-28
ES2077998T3 (es) 1995-12-01
ZA924785B (en) 1993-03-31
JPH05186435A (ja) 1993-07-27
FR2678272A1 (fr) 1992-12-31
DE69203402D1 (de) 1995-08-17
CN1067885A (zh) 1993-01-13
HUT61749A (en) 1993-03-01
FR2678272B1 (fr) 1994-01-14
IE922094A1 (en) 1992-12-30
NZ243340A (en) 1994-02-25
ATE124935T1 (de) 1995-07-15
DK0520883T3 (da) 1995-12-11
FI922982A (fi) 1992-12-28
AU1858892A (en) 1993-01-07
EP0520883B1 (fr) 1995-07-12
JP3159526B2 (ja) 2001-04-23
PL295045A1 (en) 1993-03-08
AU644295B2 (en) 1993-12-02
US5244894A (en) 1993-09-14
KR930000508A (ko) 1993-01-15
GR3017249T3 (en) 1995-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI106200B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
CZ9202003A3 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised
US20050014753A1 (en) Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CZ17094A3 (en) BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HT1a AND 5-HT2 ANTAGONISTS
CA2263340A1 (en) Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
CZ147392A3 (en) Novel derivatives of 3-aminopyridazines, acting on a central nervous system, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised
IE913459A1 (en) 2-Aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their¹preparation and their use in therapy
CN102046610A (zh) 苯基哌嗪化合物和包含所述化合物的药物组合物及其用途
SK3872000A3 (en) 3-SUBSTITUTED TETRAHYDROPYRIDOPYRIMIDINONE DERIVATIVES, METHODì (54) FOR PRODUCING THE SAME, AND THEIR USE
DK156722B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater
JPH05117243A (ja) ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造と治療における応用
HU182070B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives
RU2111963C1 (ru) Производные 2-амино-n-[[[4-(аминокарбонил)-пиримидин-2-ил]-амино]алкил]пиримидин-4-карбоксамида или их кислотно-аддитивные соли, способ их получения, фармацевтическая композиция
CZ9202001A3 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised
US5420130A (en) 2-aminopyrazine-5-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics
CA2293480A1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
CS209917B2 (cs) Způsob přípravy (omega-aminoalkoxy) bibanzylů
CS245789B2 (cs) Způsob výroby derivátů pyridazinu substituovaných v poloze 3 substituovanou aminoskupinou