DK156722B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK156722B
DK156722B DK154382A DK154382A DK156722B DK 156722 B DK156722 B DK 156722B DK 154382 A DK154382 A DK 154382A DK 154382 A DK154382 A DK 154382A DK 156722 B DK156722 B DK 156722B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methylpiperazino
formula
carbon atoms
chloropyrimidine
methyl
Prior art date
Application number
DK154382A
Other languages
English (en)
Other versions
DK156722C (da
DK154382A (da
Inventor
Francois Audiau
Claude Gueremy
Gerard Le Fur
Original Assignee
Pharmindustrie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmindustrie filed Critical Pharmindustrie
Publication of DK154382A publication Critical patent/DK154382A/da
Publication of DK156722B publication Critical patent/DK156722B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156722C publication Critical patent/DK156722C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

DK 156722 B
f
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifremgangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte 2-piperazinopyrimidinderivater, der er anvendelige som antihypertensionlægemidler, antimigræ-nelægemidler, antidepressionslægemidler eller en som lægemid-5 1er til behandling af alderdom, Parkinson's sygdom eller opi-umafvænni ngssymptomer.
Der kendes allerede derivater af 2-amino-6-ch1or-4-piperazino-pyrimidin med antiemetisk, antiserotonin-, neuroleptisk, anal-10 getsk og spasmolytisk virkning (se f.eks. de franske patenter nr. 2.173.746, 2.257.294. 2.281.117 og G. Mattioda m.fl. J.
Med.Chem. 18, 553 (1975). Endvidere kendes fra fransk patent-skrift nr. 2.311.776 forbindelsen 2-(N-methylpiperzino)-4-iso-propylamino-5-methylthio-6-chlorpyrimidin som mellemprodukt 15 til fremstilling af 5-brompyrimidinderivater.
Forbindelserne, der fremstilles ifolge opfindelsen har formlen (I) γ, 20 \ /=\ /“\ X~\\ /)- \ J~'R2 (I) \-JJ >-f
V
25 2 hvor X er et hydrogenatom eller chloratom, en alkyl-, alkoxy-eller alkylthiogruppe med 1-3 carbonatomer, R2 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, Y2 er et 30 chloratom, og Yj er en gruppe NHRi, hvor R^ er et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-7 carbonatomer, en cykloalkyIgruppe med 3-7 carbonatomer eller en cy-kloalkylalkylgruppe med 4-8 carbonatomer, med undtagelse af 2-(N-methylpiperazino)-4-isopropylamino-5-methylthio-6-chlorpy-35 rimidin.
Fremgangsmâden ifolge opfindelsen er ejendommelig ved, at man i 2
DK 156722B
a) til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvori R2 er et hydrogenatom, hydrolyserer N-acylderivater med formlen (VI) 5 H R.
V
1D /=*\ A“\ 10 χ-Λ ,)-» h —eo-a· (TI)
Vf v_/ y/ 15 hvor X, Y2 og R^ har samme betydning som i formel (I), og R' er et hydrogenatom, en alkylgruppe med lav molekylvægt eller en phenylgruppe, b) til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvori 20 R2 er en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, kondenserer en for- bindelser med formlen R1NH2, hvor Rj har samme betydning som i formel (I) med en forbindelse med formlen (IX) cr 30 hvor X har samme betydning som i formel (I), og Rr2 er en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, c) til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvori 35 R2 er en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, kondenserer en pi- perazin med formlen (X) [
DK 156722 B
3 . ΓΛ R' ,—‘N N—3 (X) 2 w 5 hvor R*2 er en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer med en 2,6-di-chlorpyrimidin med formlen (XI) H R, N/1
H
10 ytlîl X—"Cl (XI)
/“N
15 /
Cl hvor X og Rj har samme betydning som i formel (I).
Hydrolyse i fremgangsmàde a) kan udferes ved opvarmning af 20 forbindelsen VI i en oplesning af en uorganisk syre, sâsom saltsyre eller svovlsyre, i vand eller i en blanding af vand og et med vand blandbart oplosningsmiddel (f.eks. methanol, éthanol, eddikesyre, dioxan) til mediets tilbagesvalingstempe-ratur.
25 N-acylerede derivater af formlen VI kan fremstilles ved kon-densation af en 2/4,6-trichlorpyrimidin af formlen IV med en piperazin af formlen VII og kondensation af forbindelsen af formlen VIII/ som fâs derved, med en forbindelse af form-30 len R^N^/ hvor har samme betydning som i formel I, if01ge reaktionen repræsenteret ved: 35
DK 156722 B
X
4 C) C1X/l\XC1 I + CH-.Cl
5 /—λ N\ N
/ \ V
(IV) + R'-CO-N N-CH- -> I
\_/ 10 (VII) \N/ CO - R1 (VIII) 15 d) (VÏII) + R1NH2 ——> (VI) + HCl
Kondensationsreaktionen (c) udf0res ved at opvarme forbin- a 20 delserne IV og VII i et indifferent opl^sningsmiddel/ sâsom en aromatisk kulbrinte, f.eks. toluen eller xylen, til en tem-peratur mellem 50 og 150°C. Kondensationsreaktionen (d) üd-f0res under samme betingelser som kondensationsreaktionen (e).
25 Fremgangsmâden b) kan illustreres ved reaktionen: e) ·
X X yrVL
Ci. -A. /Cl Cl. /X /Nv 30 / * ^ »1 + HCl + R..NH,-^
NX -A X N\ N
T T
/N. S
35
\ S X NA
N , * I Bl R,2 (IX) 2
DK 156722B
5
Denne kondensationsreaktion (e) kan udfores ved opvarmning af forbindelsen IX og forbindelsen R1NH2 til en temperatur mellem 80 og 150°C i et oplosningsmiddel og fortrinsvis i nærværelse af en base for at binde den frigjorte saltsyre. Blandt de op-δ losningsmidler, der kan anvendes, kan nævnes indifferente op~ 10sningsmidler, sâsom kulbrinter (f.eks. toluen, xylen), alkoholer (f.eks. methanol, éthanol), ketoner (f.eks. methyl= ethylketon) og polære aprote opl0sningsmidler (f.eks. di= methylformamid) eller R^NH2“forbindelsen i overskud/ nâr 10 sidstnævnte er en amin. Som baser, der kan anvendes, kan nævnes uorganiske baser, sâsom kaliumcarbonat eller et overskud af forbindelsen / nâr den er ammoniak, eller orga- niske baser, sâsom et overskud af forbindelsen R-jNI^/ nâr den er en amin. Afhængende af opl0sningsmidlet og den anvendte 15 temperatur udf0res kondensationsreaktionen (e) ved et tryk lig med eller st0rre end atmosfæretryk.
Fremgangsmâden c) kan illustreres ved reaktionen: 20 f ) „ vU yV x·* I Il Ei /—\ nn>/n NX + R'2-N N-H'-l·· X + HCl z η C1 k x
30 N
(XI) (X) R,2 35 Denne kondensationsreaktion (f) udfores under betingelser iden- tiske med dem, der anvendes til kondensationsreaktionen (e).
DK 156722B
6 2,6-dichlorpyrimidinerne af formlen XI fâs ved kondensation af en forbindelse af formlen R^N^, hvor R^ har samme be-tydning som i formel I, med en 2,4,6-trichlorpyrimidin af formlen IV. Denne kondensation udf0res i et indifferent 5 opl0sningsmiddel, sâsom dem, der anvendes til reaktionen (e), f.eks. methylethylketon, i nærværelse af en uorganisk eller organisk base, f.eks. triethylamin, ved en temperatur tæt ved omgivelsernes temperatur. Dette giver i almindelighed en blanding af to stillingsisomere, som vist ved nedenstâen-10 de reaktion: X x C;k Cl. X. ci
Rx I +(l-m)| I + HCl
(IV) + Κ,ΝΗ, N\ N N
15 Cl N-H
Xri (XI)
Disse to isomere kan skilles fra deres blanding pâ sædvanlige mâder, sâsom ved s0jlekromatografi pâ siliciumdioxid eller omkrystallisation af et passende opl0sningsmiddel.
I det tilfælde, hvor X er methoxygruppen, og forudsat, -at 20 der arbejdes under de ovenfor definerede betingelser (opl0s- ningsmiddel: Methylethylketon; Base: Triethylamin. Temperatur: Tæt ved omgivelsernes temperatur), giver kondensation af IV med imidlertid praktisk taget kun den 0nskéde isomer, d.v.s. forbindelsen XI. Fremgangsmâden til at synte-25 tisere forbindelser af formlen I under anvendelse af reaktion (f) er derfor særlig intéressant i tilfældet, hvor X = OCH^.
Reaktionsblandingerne, der fâs pâ de forskellige mâder, som er beskrevet foran, behandles pâ sædvanlige fysiske metoder
DK 156722B
7 (inddampning, ekstraktion med et opl0sningsmiddel, destination/ krystallisation/ kromatografi etc.) eller kemiske me-5 toder (dannelse af sait og régénération af basen etc.) for at isolere forbindelserne I i ren tilstand.
Forbindelserne af formlen I i form af fri base kan omdannes til additionssalte med en mineralsyre eller organisk syre ved indvirkning af en sâdan syre i et passende opl0sningsmid-del-
Forbindelserne af formlen I har farmakologiske egenskaber. De 15 har ikke nogen antiemetisk eller neuroleptisk virkning, men har den egenskab at binde sig selv til noradrenalins a-recep-torer. Selv om de har en kemisk struktur, der ligger langt fra strukturen af clodinin, fortrænger de sidstnævnte fra dets bindingssteder. Clodinin opforer sig som en agonist over for 20 α-adrenergiske receptorer. Især har det en stærk affinitet til den kategori af disse receptorer, der kaldes <*2, en kategori, som blandt andet modulerer frigorelsen af noradrenalin pâ det centrale niveau og det periferi niveau.
25 De f0lgende eksempler illustrerer opfindelsen» EKSEMPEL 1.
30 2-N-methylpiperazino-4,6-dihydroxypyrimidin.
47,7 g surt sulfat af (l-methyl-4-piperazino)carboxamidin og en opl0sning af natriummethylat/ frexnkommet ved indvirkning af 11/5 g natrium pâ 270 ml methanol/ opvarmes under til-35 bagesvaling i 30 minutter. Derefter tilsættes 40 g diethyl= malonat, og opvarmning under tilbagesvaling fortsættes i 5 timer. Efter afk0ling hældes reaktionsblandingen i vand, 8
DK 156722B
og den fremkomne opl0sning neutraliseres med eddikesyre og inddampes under. reduceret tryk. Reraanensen optages i 1 liter chloroform, og den derved fremkomne suspension op-varmes til kogning og afk01es sâ. Det uopl0selige stof 5 luftt0rres og t0rres under reduceret tryk. Pâ denne mâde fâs 70 g af et fast stof, soin i det væsentlige bestâr af 2-N-methylpiperazino-4,6-dihydroxypyrimidin.
(l-methyl-4-piperazino)carboxamidinen fremstilles som vist af Stankevicius m.fl., Khim.Farm.Zh. 5 (1), 13-16 (1971).
10 EKSEMPEL 2.
2-N-methylpiperazino-4,6-dichlorpyrimidin.
2-N-methylpiperazino-4,6-dihydroxypyrimidin, fremkommet i eksempel 1, bringes til at reagere med 180 ml phosphoroxy= chlorid, f0rst ved omgivelsernes temperatur og derefter ved 15 tilbagesvalingstemperatur i 3 tinter. Reaktionsblandihgen haeldes sâ pâ is og neutraliseres ved tilsætning af natrium= hydroxid. Den ekstraheres sâ med chloroform, og chloroform-fasen inddampes under reduceret tryk. Den fremkomne remanens fikseres pâ en s0jle af silicagel og elueres med en 9/1-20 blanding af toluen og diethylamin (9 rumfangsdele toluen til 1 rumfangsdel diethylamin). Pâ denne mâde fâs 8,4 ’g 2-N-methylpiperazino-4,6-dichlorpyrimidin.
EKSEMPEL 3.
1 - 11 — f» 2-N-methylpiperazino-4-methylamino-6-chlorpyrimidin.
25 En blanding af 7 g 2-N-methylpiperazino-4,6-dichlorpyrimidin, 140 ml toluen, 30 ml af en 33 vægt% opl0sning af methylamin i éthanol og 2,1 g fint formalet kaliumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 32 timer. Reaktionsblandingen filtre-
DK 156722B
9 res, filtratet inddampes under reduceret tryk, og remanensen fikseres pâ en s0jle af silicagel og elueres med en 9/1-blanding af toluen og diethylamin. Fraktionerne indehol-dende det 0nskede produkt inddampes, og remanensen opl0ses 5 i diethyloxid. Der tilsættes en opl0sning af saltsyre i diethyloxid. Det dannede bundfald orakrystalliseres af éthanol. Pâ denne mâde fâs 4,8 g af dihydrochloridet af 2-N-methylpiperazino-4-methylamino-6-chlorpyrimidin, hvis smeltepunkt er over 260°C.
10 EKSEMPEL 4.
2-N-methylpiperazino-4-isopropylamino-6-chlorpyrimidin.
Ved at erstatte methylaminen med isopropylamin i eksempel 3 fâs hydrochloridet af 2-N-methylpiperazino-4-isopropylamino- 6-chlorpyrimidin, der smelter under dekomponering ved 225°C.
15 EKSEMPEL 5.
2-N-methylpiperazino-4-c!yklopentylamino-6-chlorpyrimidin.
Ved at erstatte methylaminen i eksempel 3 med cyklopentylamin fâs hydrochloridet af 2-N-methylpiperazino-4-cyklopentylamino- 6-chlorpyrimidin/ som smelter ved 264°C.
20 EKSEMPEL 6.
2-N-methylpiperazino-5-chlor-4f 6-dihydroxypyrimidin.
57/3 g af det sure sulfat af (l-methyl-4-piperazino)carboxa= midin og en opl0sning af natriummethylat/ fremkommet ved indvirkning af 13,8 g natrium pâ 320 ml methanol, opvarmes 25 under tilbagesvaling i 30 minutter. Derefter tilsættes 61,2 g diethylchlormalonat, og blandingen opvarmes under til-
DK 156722B
10 bagesvaling i 5 timer. Efter afk0ling hældes reaktionsblandingen i vand, den fremkomne opl0sning neutraliseres ined eddikesyre og inddampes under reduceret trvk. Remanensen optages i .500 ml varm methanol, det uopl0selige stof luft-5 t0rres straks, vaskes med 100 ml methanol og t0rres under reduceret tryk. Pâ denne mâde fâs 77 g af et fast pro-dukt bestâende i hovedsagen af 2-N-methylpiperazino-5-chlor- 4,6-dihydroxypyrimidin.
EKSEMPEL 7.
10 2-N-methylpiperazino-4,5,6-trichlorpyrimidin.
2-N-methylpiperazino-5-chlor-4/6-dihydroxypyrimidin, fremkom-met i eksempel 6, bringes til at reagere med 300 ml phosphoroxy= chlorid, f0rst ved omgivelsernes temperatur og derpâ ved til-bagesvalingstemperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen hældes 15 sa pâ is og neutraliseres ved tilsætning af ammoniak. Den ekstraheres sâ med chloroform, og chloroformfasen inddampes under reduceret tryk. Pâ denne mâde fâs 27,6 g râ 2-N-me= thylpiperazino-4,5,6-trichlorpyrimidin.
EKSEMPEL 8.
20 2-N-methylpiperazino-4-amino-5,6-dichlorpyrimidin.
22 g râ 2-N-methylpiperazino-4,5,6-trichlorpyrimidin, frem-stillet som vist i eksempel 7, og en opl0sning af 42 g ammo= niak i 250 ml methanol opvarmes til 130°C i 3 timer i en auto-klav. Derefter inddampes reaktionsblandingen under reduceret 25 tryk, remanensen fikseres pâ en s0jle af silicagel og elueres med en 95/5-blanding af chloroform og diethylamin. Pâ denne mâde fâs 11,3 g 2-N-methylpiperazino-4-amino-5,e-dichlorpyri^ midin, hvis hydrochlorid smelter ved 260°C.
(
DK 156722 B
11 EKSEMPEL 9.
2-N-methylpiperazino-4-methylamino-'5,6-dichlorpyrimidin.
14 g 2-N-methylpiperazino-4,5,6-trichlorpyrimidin, 250 ml toluen, 10 ml af en 33 vægt% oplpsning af methylamin i al= 5 kohol og 3,5 g kaliumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 8 timer. Dette efterfplges af vask af reaktionsblandin-gen med vand og inddampning af den under reduceret tryk.
Den fremkomne remanens fikseres pâ en spjle af silicagel og elueres med en 9/1-blanding af toluen og diethylamin. Pâ 10 denne mâde fâs 11,9 g 2-N-methylpiperazino-4-methylamino- 5,6-dichlorpyrimidin, hvis hydrochlorid smelter over 260°C.
EKSEMPEL 10.
2-N-methylpiperazino-4-isopropylamino-5,6-dichlorpyrimidin.
Fremgangsmâden i eksempel 9 fpiges, men der gâs ud fra 10 g 15 2-N-methylpiperazino-4,5,6-trichlorpyrimidin i stedet for 14 g og 7,2 ml isopropylamin i stedet for methylaminoplpsnin-gen. Pâ denne mâde fâs 8,8 g 2-N-methylpiperazino-4-iso= propylamino-5,6-dichlorpyrimidin, hvis hydrochlorid smelter ved 252°C.
20 EKSEMPEL 11.
2-N-methylpiperazino-4-cyklopentylamino-5,6-dichlorpyrimidin.
Fremgangsmâden i eksempel 9 fplges, men der gâs ud fra 22,5 g 2-N-methylpiperazino-4,5,6-trichlorpyriraidin i stedet for 14 g og 25 ml cyklopentylamin i stedet for methylaminoplps-25 ningen. Pâ denne mâde fâs 13,8 g 2-N-miethylpiperazino-4- 12
DK 156722B
cyklopentylamino-5,6-dichlorpyrimidin, hvis hydrochlorid smelter ved 258°C.
EKSEMPEL 12.
2-N-methylpiperazino-4-isopropylainino-5-methoxy-6"chlor= 5 pyrimidin.
42 ml triethylamin, 25 ml isopropylamin, 250 ml methylethyl= keton og 32 g 2,4,6-trichlor-5-methoxypyrimidin (fremstillet som vist af Budesinsky m.fl., Ceskoslov.Farm.10, 241-247 (1961)) omr0res sammen ved 20°C i 6 timer. Reaktionsblandin-10 gen inddampes sâ under reduceret tryk, og remanensen fikse-res pâ en s0jle af silicagel. Dette f01ges af eluering med en 95/5-blanding af toluen og diethylamin. Pâ denne mâde iso-leres 20,2 g 4-isopropylamino-2/6-dichlor-5-methoxypyrimidin.
En blanding af 12 g 4-isopropylamino-2,6-dichlor-5-methoxy= 15 pyrimidin, 250 ml toluen, 12 ml N-methylpiperazin og 3,5 g kaliumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 8 timer. Dette f0lges af vask af reaktionsblandingen med vand og inddamp-ning af den organiske fase under reduceret tryk. Den fremkom-ne remanens fikseres pâ en s0jle af silicagel og elueres med 20 en 9/1-blanding af toluen og diethylamin. Pâ denne mâde fâs 10,6 g 2-N-methylpiperazino-4-isopropylamino-5-methoxy-6-chlorpyrimidin, hvis hydrochlorid smelter ved 142°C.
EKSEMPEL 13.
« 2-N-methylpiperazino-4,6-dihydroxy-5-methoxypyrimidin.
25 Fremgangsmâden if0lge eksempel 6 f0lges, idet der gâs ud fra 57,3 g af det sure sulfat af (l^methyl-4-piperazino)carboxami= din og 48,6 g dimethylmethoxymalonat. Pâ denne mâde fâs 2-N-methylpiperaz ino-4,6-dihydroxy-5-methoxypyrimidin.
DK 156722B
EKSEMPEL 14.
13 2-N-methylpiperazino-4,6~dichlor-5-methoxypyrimidin.
Fremgangsmâden i eksempel 7 £0lges, idet 2-N-methylpiperazino- 5-chlor-4,6-dihydroxypyrimidin erstattes med 2-N“methylpipe= razino^5'-methoxy-4,6-dihydroxypyrimidin. Pâ denne mâde fâs 5 20,9 g 2-N-methylpiperazino-4,6-dichlor-5-methoxypyrimidin.
EKSEMPEL 15.
2-N-methylpiperazino-4-cyklopentylamino-5-methoxy-6-chlor= pyrimidin.
19,4 g 2-N-methylpiperazino-4,6-dichlor-5-inethoxypyriinidin, 10 300 ml toluen, 16 ml cyklopentylamin og 11 g kaliumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 8 timer. Dette efterf01ges af vask af reaktionsblandingen med vand og inddampning under reduceret tryk. Den fremkomne remanens fikseres pâ en s0jle af silicagel og elueres med en 85/15-blanding af toluen og 15 methanol. Pâ denne mâde fâs 13,3 g 2-N-methylpiperazino- 4-cyklopentylamino-5-methoxy-6-chlorpyrimidin, hvis hydro= chlorid smelter over 260°C.
EKSEMPEL 16.
2-N-methylpiperazino-5-ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidin.
20 Fremgangsmâden i eksempel 6 f01ges, idet der gâs ud fra 96 g af det sure sulfat af (l-methyl-4-piperazino)carboxamidin og 102 g diethylethoxymalonat. Pâ denne mâde fâs 2-N-methylpipe: razino-5-ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidin.
DK 156722 B
EKSEMPEL 17.
14 2-N-methylpiperazino-5-ethoxy-4/6-dichlorpyrimidin.
Fremgangsmâden i eksempel 7 f0lges, men 2-N-methylpiperazino- 5-chlor-4/6-dihydroxypyrimidin erstattes med 2-N-methylpipe= razino-5-ethoxy-4/6-dihydroxypyrimidin. Pâ denne mâde fâs 5 28 g 2-N-methylpiperazino-4,6-dichlor-5-ethoxypyrimidin.
EKSEMPEL 18.
2-N-methylpiperazino-4-isopropylamino-5-ethoxy-6-chlorpyrimi- din.
14/55 g 2-N-methylpiperazino-5-ethoxy-4/6-dichlo3^)yrimidin/ 10 250 ml methylethylketon og 12/7 ml isopropylamin opvarmes un- der tilbagesvaling i 26 timer. Reaktionsblandingen inddampes sâ under reduceret tryk/ og den fremkomne remanens fikseres pâ en s0jle af silicagel. Dette efterf01ges af eluerirîg med en 95/5-blanding af chloroform og methanol. Pâ denne mâde 15 fâs 11/4 g 2-N-methylpiperazino-4-isopropylamino-5-ethoxy-6- chlorpyrimidin/ hvis hydrochlorid smelter ved 174°C.
EKSEMPEL 19.
« 2-N-methylpiperazino-5-methyl-4,6-dihydroxypyrimidin.
Fremgangsmâden i eksempel 6 f01ges, men der gâs ud fra 96 g 20 af det sure sulfat af (l-methyl-4-piperazino)carboxamidin og 87 g diethylmethylmalonat. Pâ denne mâde fâs 2-N-methyl= piperazino-5-methyl-4,6-dihydroxvpyrimidin.
DK 156722B
15 BKSEMPEL 20, 2-N-jnethylpipera2iiio-5-methyl’-4, β-di chlorpyrimidin.
Fremgangsmâden i eksempel 7 f01ges, men 2~N-methylpiperazino- 5-chlor-4,6-dihydroxypyrimidin erstattes med det tidligere fremstillede 2-N-methylpiperazino-5-methyl-4,6-dihydroxy= 5 pyrimidin. Pâ denne mâde fâs 97,8 g 2-N-methylpiperazino- 5-methyl-4,6-dichlorpyrimidin.
EKSEMPEL 21.
2-N-methylpiperazino-4-isopropylamino-5-methyl-6-chlorpyrimi- din.
10 21 g 2-N-methylpiperazino-4,6-dichlor-5-raethylpyriinidin, 300 ml methylethylketon og 20,4 ml isopropylamin opvarmes un-der tilbagesvaling i 48 timer. Reaktionsblandingen inddampes under reduceret tryk, og remanensen fikseres pâ en s0jle af silicagel. Dette efterf01ges af eluering med en 95/5-blan-15 ding af chloroform og methanol. Pâ denne mâde fâs 9,1 g 2-N-methylpiperazino-4“isopropylamino-5”methyl-6-chlorpyrimidin, hvis dihydrochlorid smelter ved 258°C.
EKSEtÎPEL 22.
2-N-methylpiperazino-4-cyklopentylamino-5-methyl-6-chlorpyri= 20 midin.
13 g 2-N-methylpiperazino-5-methy1-4,6-dichlorpyrimidin, 250 ml toluen, 11,2 ml cyklopentylamin og 7,7 g kaliumcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 48 timer. Reaktionsblandingen vaskes med vand og inddampes sâ under reduceret tryk. Den 25 fremkomne remanens fikseres pâ en s0jle af silicagel og elu-eres med en 85/15-blànding af toluen og methanol. Pâ denne
DK 156722B
16 mâde fâs 14,2 g 2-N-methylpiperazino-4-cyklopentylaiaino-5-methyl-6-chlorpyrimidin, hvis hydrochlorid smelter ved 260°C.
EKSEMPEL 23.
2-N-methylpiperazino-5-ethy1-4,6-dihydroxypyrimidin.
5 Der f01ges samme fremgangsmâde som i eksempel 6, men gâs ud fra 96 g af det sure sulfat af (l-methyl-4-piperazino)-car= boxamidin og 99 g diethylethylmalonat. Pâ denne mâde fâs 2-N-methylpiperazino-5-ethyl-4,6-dihydroxypyrimidin.
EKSEMPEL 24.
10 2-N-methylpiperazino-5-ethyl-4,6-dichlorpyrimidin.
Der £01ges samme fremgangsmâde som i eksempel 7, men 2-N-methylpiperazino-5-chlor-4,6-dihydroxypyrimidin erstattes med 2-N-methylpiperazino-5-ethyl-4/6-dihydroxypyrimidin. Pâ denne mâde fâs 67,6 g 2-N-methylpiperazino-5-ethyl-4,6-dichlor= 15 pyrimidin.
EKSEMPEL 25.
2-N-methylpiperazino-4-isopropylamino-5-ethyl-6-chlorpyrimidin.
Fremgangsmâden er som i eksempel 21, men der gâs ud fra 22 g 2-N-methylpiperazino-5-ethyl-4,6-dichlorpyrimidin, 300 ml 20 methylethylketon og 20,4 ml isopropylamin. Pâ denne mâde fâs 6,7 g 2-N-methylpiperazino-4-isopropylamino-5-ethyl-6-chlorpyrimidin, hvis hydrochlorid smelter ved 198°C.
DK 156722 B
EKSEMPEL 26.
17 2-piperazino-4-isopropylamino-5-methyl-6-chlorpyrimidin.
1) Til en opl0sning af 32 g l-methyl-4-formylpiperazin, fremstillet som vist i J.Pharm.Soc., Japan, 74, 1049-1051 (1954), i 250 ml toluen, der holdes ved 80°C, sættes en op- 5 10sning af 49,4 g 2,4,6-trichlor-5-methylpyrimidin (fremstillet som vist i Pharm.Bull.1, 387-390 (1953)) i 250 ml toluen. Reaktionsblandingen opvarmes i 4 timer til en temperatur pâ 80 - 85°C og derefter i 2 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen filtreres sâ, filtratet inddampes under redu-10 ceret tryk, og remanensen fikseres pâ en s0jle af silicagêl.
Ved eluering med en 9/1-blanding af toluen og methanol fâs 26,3 g 2-N-formylpiperazino-4,6-dichlor-5-methylpvrimidin.
2) Til 26,3 g af dette sidstnævnte produkt sættes 250 ml toluen og 30 ml isopropylamin. Blandingen opvarmes sâ under 15 tilbagesvaling i 48 timer. Den organiske fase vaskes med vand og inddampes sâ under reduceret tryk. Remanensen fikseres pâ en s0jle af silicagêl og elueres med en 95/5-blanding af toluen og methanol. Pâ denne mâde fâs 14 g 2HSf-formylpipera" zino-4-isopropylamino-5-methyl-6-chlorpyrimidin, som smelter 20 ved 164°C.
3) 14 g 2-N-formylpiperazino-4-isopropylamino-5-methyl-6-chlorpyrimidin, 400 ml vand og 40 ml koncentreret saltsyre opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Opl0sningen behand-les sâ med 2 g dyriske kul, filtreres, g0res alkalisk ved til- 25 sætning af natriumhydroxid og ekstraheres med chloroform.
Chloroformfasen inddampes under reduceret tryk, og remanensen opl0ses i éthanol. Der tilsættes en opl0sning af saltsyre i éthanol. Det dannede bundfald omkrystalliseres to gange af vand. Pâ denne mâde fâs 6,4 g af hydrochloridet af 2-pipera= 30 zino-4-isopropylamino“5-methyl-6-chlorpyrimidin, som smelter ved 199°C.
EKSEMPEL 27.
18
DK 156722 B
2-piperazino-4-isopropylamino-5-methy1thi o-6-chlorpyrimidin.
1) Veâ at gâ frem sont i f0rste del af eksempel 26 og gâ ud fra 42,3 g l-methyl-4-formylpiperazin og 69 g 2,4,6-tridhlor- 5-methylthiopyrimidin fâs 94,3 g 2-N-formylpiperazino-4,6- 5 diohlor-5^methylthiopyrimidin.
2) Til 94,3 g af sidstnævnte produkt sættes 700 ml toluen, 52 ml triethylamin og 30 ml isopropylamin, og blandingen op-varmes til 100°C i 4 timer. Efter varm filtrering vaskes fil-tratet med vand og koncentreres ved destination under redu- 10 ceret tryk. Remanensen fikseres pâ en s0jle af silicagel og elueres med en 95/5-blanding af toluen og diethylamin. Pâ denne mâde fâs 86 g 2-N-formylpiperazino-4-isopropylamino-5-methylthio-6-chlorpyrimidin. Efter to omkrystallisationer af en 50/50-blanding af vand og éthanol har produktet et smelte-15 punkt pâ 92°C.
3) Der f01ges samme fremgangsmâde som i tredie del af eksempel 26, idet de 14 g 2-N-formylpiperazino-4-isopropylamino- 5-methyl-6-chlorpyrimidin erstattes med 80 g 2-N-formylpipera= zino-4-isopropylamino-5-methylthio-6-chlorpyrimidin. Efter 20 tre omkrystallisationer af vand af det dannede hydrochlorid i éthanol fâs 30,5 g af hydrochloridet af 2-piperazino-4-isopropylamino-5-methylthio-6-chlorpyrimidin, som smelter ved 147°C.
EKSEMPEL 28.
25 2-N-methylpiperazino-4,6-dichlor-5-methylthiopyrimidin.
Til en opl0sning af 38 g N,N,-dimethylpiperazin i 300 ml to= luen sættes i 10bet af 1 time ved en temperatur pâ ca. 100°C en opl0sning af 69 g 2,4,6-trichlor-5-methylthiopyrimidin i
DK 156722B
19 300 ml toluen. Blandingen opvarmes i 2 timer til 90°C og afk01es sâ og filtreres. Filtratet koncentreres ved destil-lation under reduceret tryk. Den fremkomne remanens fikse-res pâ en s0jle af silicagel og elueres med en 87/13-blanding 5 af toluen og methanol. P a denne mâde fâs 69 g 2-N-methylpipe= razino-4,6-dichlor-5-methylthiopyrimidin, som smelter ved 80°C.
EKSEMPEL 29.
2-N-methylpiperazino-4-amino-5-methylthio-6-chlorpyrimidin.
10 En opl0sning af 30 g 2-N-methylpiperazino-4,6-dichlor-5-methyl= thiopyrimidin i 330 ml methanol indeholdende 60 g ammoniak opvarmes i en autoklav til 130°C i 3 timer. Derefter inddampes blandingen under reduceret tryk, og remanensen fikseres pâ en s0jle af silicagel. Dette efterf0lges af eluering med en 15 98/2-blanding af chloroform og diethylamin. Pâ denne mâde fâs 10 g 2-N-methylpiperazino-4-amino-5-methylthio-6-chlorpyrimi= din, som smelter ved 131°C.
EKSEMPEL· 30 2-N-methylpiperazino-4-sek.-butylamino-5-methylthio-6~chlor= 20 pyrimidin.
Der £0lges fremgangsmâden i eksempel 30,men gâs ud fra 23,5 g 2-N-methylpiperazino-4,6-dichlor-5-methylthiopyrimidin og 25 ml sek.-butylamin (i stedet for isopropylamin). Pâ denne mâde fâs 20 g 2-N-methylpiperazino-4-sek.-butylamino-5~methyl= 25 thio-6-chlorpyrimidin. Sidstnævnte forbindelse underkastes indvirkning af luftformig hydrogenchlorid i diethyloxid, hvil-ket giver et sait, som er en ækvimolekylær blanding af mono= hydrochloridet og dihydrochloridet, som smelter ved 186°C.
EKSEMPEL 31 20
DK 156722 B
2-N-methylpiperazino-4-tert.-butylamino-5-methylthio-6-chlor= pyrimidin.
5 11/7 g 2-N-methylpiperazino-4,6-dichlor-5-methylthiopyrimidin og 24 ml tert.-butylamin i methylethylketon opvarmes under tilbagesvaling i 28 timer. Reaktionsblandingen behandles sâ som vist i eksempel 29. Pâ denne mâde fâs 11/9 g 2-N-methyl= piperazino-4-tert.-butylamino-5-methylthio-6-chlorpyrimidin,
^ O
hvis hydrochlorid smelter ved 246 C.
EKSEMPEL· 32 2-N-methylpiperazino-4-cyklopropylamino-5-methylthio-6-chlor= 15 pyrimidin.
Der f01ges fremgangsmâden i eksempel 20/men gâs ud fra 11/7 g 2-N-methylpiperazino-4/6-dichlor-5-methylthiopyrimidin og 2Q 11/2 ml cyklopropylamin (i stedet for isopropylamin). Pâ den ne mâde fâs 9r9 g 2-N-methylpiperazino-4-cyklopropylamino-5-methylthio-6-chlorpyrimidin, hvis hydrochlorid smelter ved 232°C.
25 EKSEMPEL 33 2-N-methylpiperazino-4-cyklopropylmethylamino-5-rnethylthio- 6-chlorpyrimidin.
2Q Der f01ges fremgangsmâden i eksempel 30/ men gâs ud fra 11,7 g 2-N-methylpiperazino-4,6-dichlor-5-methylthiopyrimidin og 3/1 g cyklopropylmethylamin. Pâ denne mâde fâs 7,6 g 2-N-methylpiperazino-4-cyklopropylmethylamino-5-methylthio-6-chlorpyrimidin, hvis hydrochlorid smelter ved 211°C.
35 EKSEMPEL· 34 2-N-methylpiperazino-4-cyklobutylamino-5-methylthio-6-chlor= pyrimidin.
DK 156722B
21
Der f0lges fremgangsmâden i elcsempel 30, men gâs ud fra 11,7 g 2-N-methylpiperazino-4,5-dichlor-5-methylthiopyrimidin og 3,1 g cyklobutylamin. Pâ denne mâde fâs 10,4 g 2-N-methyi= piperazino-4-cyklobutylamino-5-methylthio-6-chlorpyrimidin, 5 hvis hydrochlorid smelter ved 226°C.
EKSEMPEL 35 2-N-methylpiperazino-4-cyklopentylamino-5-methylth.io-6-chlor= 10 pyrimidin.
Fremgangsmâden i eksempel 30 f01ges, men der gâs ud fra 11,7 g 2-N-methylpiperazi.no-4,6-dichlor-5-methylthiopyrimidin og 15 ml cyklopentylamin. Pâ denne mâde fâs 11,1 g 2-N-methyl= 1s piperazino-4-cyklopentylamino-5-methylthio-6-chlorpyrimidin, hvis hydrochlorid smelter ved 202°C.
EKSEMPEL 36 20 2-N-methyipiperazino-4-cyklohexylamino-5^methylthio-6-chlor= pyrimidin.
Der f0lges fremgangsmâden i eksempel 30, men gâs ud fra 11,7 g 2-N-methylpiperazino-4,6-dxchlor-5-methylthiopyrimidin og 25 5,5 ml cyklohexylamin (i stedet for isopropylamin). Den der- ved fremkomne 2-N-methylpiperazino-4-cyklohexylamino-5-methyl= thio-6-chlorpyrimidin omdannes til sit hydrochlorid ved ind-virkning af saltsyre i diethyloxid. Efter to omkrystallisa-tioner af sidstnævnte prodiikt af vand fâs 7,7 g hydrochlorid 3° af 2-N-methylpiperazino-4-cyklohexylamino-5-methylthio-6-chlor= pyrimidin, som smelter ved 202°C.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER.
35 Affinitet til clonidins receptorsteder.
Denne affinitet mâles pâ rotte-cortexmembraner efter fremgangs- 22
DK 156722 B
mâden if0lge D.A.Greenberg m.fl., Life Sciences, 19, 69 (1976). Den udtrykkes ved en værdi i nanomol (nM), som fâs af formlen 5 _ __ K. = icrn 1 X 50 -γτ- 1 + % D_ 3 hvor C er H clonidinkoncentratxonen, er en affinitetskon- stant, der er karakteristisk for clonidin, og ICj-q er den koncentration af produktet i nanomol, som kræves til at fâ 3 en 50% hæmning af bindingen af H clonidin.
De fremkomne resultater er opsummeret i f01gende tabel, hvori der til sammenligningsformâl ogsâ er inkluderet resultaterne med to sainmenligningsprodukter (Yohimbin/ Mianserin).
Prodükt (nM) 20 —:---.----
Eksempel 8 51 " 9 44 " 10 5 25 " 12 51 " 21 16 " 25 51 " 27 36 " 30 26 30 " 35 ^1 " 36 22
Yohimbin 45
Mianserin 30 35 TOKSIKOLOGISKE EGENSKABER.
Den akiitte toksicitet af forbindelserne af formlen X, hvori 23
DK 156722B
/H
Y2 = Cl, og Y^ , blev bestemt pâ hanmus CD^ (Charles R1
River) ved oral administration. LD^g-tallene (50% d0delige doser) blev beregnet efter 3 dages iagttagelse ved den kumu-5 lative metode if01ge J.J.Reed & H.Muench (Amer.J.Hyg. 1938, 27, 493).
Forbindelserne har en forholdsvis lav toksicitet for mus, idet deres LD_n er mellem 200 og 1.000 mg pr. kg.
10 TERAPEUTISK ANVENDELSE.
Forbindelserne af formlen I, hvori Y2 = Cl, og Y^ = N , R1 15 og deres salte med farmaceutisk anvendelige syrer kan anvendes i humanterapien soin det aktive stof i antihypertensionlægemid-ler, antimigrænelægemidler, antidepressionslægeraidler og lægemidler til behandling af alderdom, Parkinson*s sygdom eller opiumafvasnningssymptomer. Disse lægemidler indehol-20 der foruden det aktive stof en flydende eller fast farmaceu tisk anvendelig bærer og kan være i form af tabletter, kaps-ler, piller, suppositorier, spiselige eller injicerbare op-10sninger etc.
25 Doseringen afhænger af de 0nskede virkninger og administra- tionsmâden. Ved oral administration kan doseringen f.eks. være mellem 10 og 500 mg aktivt stof pr. dag med enhedsdoser liggende fra 2 til 100 mg.
30 35

Claims (1)

  1. DK 156722 B Patentkrav. Analogifremgangsmâde til fremstiΠing af 2-piperazinopyrinn-5 dinderivater med formlen (I) . Y1 ΤΓ /Vh" (I) .. \fi w T iZ hvor X er et hydrogenatom eller chloratom, en alkyl-, alkoxy-15 eller alky1thiogruppe med 1-3 carbonatomer, R2 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, Y2 er et chloratom, og er en gruppe NHRj, hvor Rj er et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-7 carbonatomer, en cykloalkylgrupe med 3-7 carbonatomer eller en cy-20 kloalkylalkylgruppe med 4-8 carbonatomer, med undtagelse af 2-(N-methylpiperazino)-4-isopropylamino-5-methylthio-6-chlorpy-rimi-din, kendetegnet ved, at man a) til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvori 25 R2 er et hydrogenatom, hydrolyserer N-acylderivater med formlen (VI) H IL Y -O-O ^ 35 x2 hvor X, Y2 og Rj har samme betydning som i formel (I), og R' DK 156722B er et hydrogenatom, en alkylgruppe med lav molekylvægt eller en phenylgruppe, b) til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvori 5 R2 er en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, kondenserer en forbindelse med formlen Rj NH2, hvor Rj har samme betydning som i formel (I) med en forbindelse med formlen (IX) Hfu ! cr 15 hvor X har samme betydning som i formel (I), og R'2 er en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, c) til fremsti 11 ing af en forbindelse med formlen (I), hvori 20 R2 er en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, kondenserer en pi- perazin med formlen (X) ΓΆ R'S N—2 (X) as v_y hvor R'2 er en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer med en 2,6-di-chlorpyrimidin med formlen (XI) 30 35 DK 156722 B H IL \/1 1x11 Cl 10 hvor X og har samme betydning som i formel (I). 15 20 25 30 35
DK154382A 1981-04-07 1982-04-05 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater DK156722C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8106924 1981-04-07
FR8106924A FR2503162A1 (fr) 1981-04-07 1981-04-07 Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK154382A DK154382A (da) 1982-10-08
DK156722B true DK156722B (da) 1989-09-25
DK156722C DK156722C (da) 1990-02-19

Family

ID=9257094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK154382A DK156722C (da) 1981-04-07 1982-04-05 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4535080A (da)
EP (1) EP0063509B1 (da)
JP (1) JPS57179167A (da)
AR (1) AR231442A1 (da)
AT (1) AT386199B (da)
AU (1) AU549748B2 (da)
CA (1) CA1175427A (da)
DE (1) DE3262374D1 (da)
DK (1) DK156722C (da)
ES (4) ES8306745A1 (da)
FI (1) FI78909C (da)
FR (1) FR2503162A1 (da)
GR (1) GR77331B (da)
HU (1) HU187673B (da)
IE (1) IE52872B1 (da)
IL (1) IL65422A (da)
MA (1) MA19438A1 (da)
MX (1) MX156087A (da)
NO (1) NO158739C (da)
PT (1) PT74712B (da)
ZA (1) ZA822344B (da)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3305524A1 (de) * 1983-02-18 1984-08-23 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim Neue pyrimidinderivate
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS6143173A (ja) * 1984-08-06 1986-03-01 Mitsui Petrochem Ind Ltd 新規ピリミジン誘導体およびその製法
JP2561689B2 (ja) * 1986-02-24 1996-12-11 三井石油化学工業株式会社 神経疾患用治療薬
EP0799617A3 (en) * 1986-02-24 1997-11-12 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Therapeutic agent for neurological diseases
WO1989000423A1 (en) 1987-07-09 1989-01-26 Pfizer Inc. 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
US4910204A (en) * 1988-06-28 1990-03-20 Pfizer Inc. 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
FI895821A7 (fi) * 1988-12-07 1990-06-08 The Wellcome Foundation Ltd Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä
WO2007087279A2 (en) * 2006-01-23 2007-08-02 Board Of Trustees Of Michigan State University Methods for breeding glyphosate resistant plants and compositions thereof
EP2326627A1 (en) * 2008-08-20 2011-06-01 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
KR20120016247A (ko) * 2009-05-19 2012-02-23 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 진균 방제를 위한 화합물 및 방법
CN103204816B (zh) * 2012-01-16 2016-04-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 哌嗪基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL72956C (da) * 1947-11-12
FR2257294B1 (da) * 1973-07-06 1977-07-01 Ugine Kuhlmann
NL129219C (da) * 1965-12-16
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
FR2173746B1 (da) * 1972-03-01 1975-04-25 Ugine Kuhlmann
FR2244520B1 (da) * 1973-07-06 1977-02-04 Ugine Kuhlmann
JPS578104B2 (da) * 1973-09-20 1982-02-15
GB1523274A (en) * 1974-08-05 1978-08-31 Ici Ltd Herbicidal compositions containing substituted pyrimidine
US4166852A (en) * 1974-08-09 1979-09-04 Produits Chimiques Ugine Kuhlmann Piperazino-pyrimidines and their use as spasmolytic agents
FR2281117A2 (fr) * 1974-08-09 1976-03-05 Ugine Kuhlmann Nouvelles piperazino-pyrimidines utilisables comme medicaments
FR2311776A1 (fr) * 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
FR2417507A2 (fr) * 1977-07-28 1979-09-14 Ugine Kuhlmann Diamino-2,4 (ou -4,6) methylthio-5 pyrimidines herbicides

Also Published As

Publication number Publication date
ES518976A0 (es) 1983-10-16
EP0063509A1 (fr) 1982-10-27
ATA127682A (de) 1987-12-15
AU549748B2 (en) 1986-02-13
ES511224A0 (es) 1983-06-01
PT74712A (fr) 1982-05-01
FI78909B (fi) 1989-06-30
GR77331B (da) 1984-09-11
DK156722C (da) 1990-02-19
NO821159L (no) 1982-10-08
NO158739C (no) 1988-10-26
ES8400429A1 (es) 1983-10-16
FR2503162B1 (da) 1983-11-25
ES518974A0 (es) 1983-10-16
FI821203L (fi) 1982-10-08
ES518975A0 (es) 1983-10-16
FR2503162A1 (fr) 1982-10-08
FI821203A0 (fi) 1982-04-06
ES8400427A1 (es) 1983-10-16
JPS57179167A (en) 1982-11-04
EP0063509B1 (fr) 1985-02-20
AU8245082A (en) 1982-10-14
ZA822344B (en) 1983-02-23
CA1175427A (fr) 1984-10-02
AT386199B (de) 1988-07-11
AR231442A1 (es) 1984-11-30
IL65422A (en) 1985-04-30
US4535080A (en) 1985-08-13
NO158739B (no) 1988-07-18
ES8400428A1 (es) 1983-10-16
DE3262374D1 (en) 1985-03-28
ES8306745A1 (es) 1983-06-01
MX156087A (es) 1988-07-04
IL65422A0 (en) 1982-07-30
IE52872B1 (en) 1988-03-30
MA19438A1 (fr) 1982-12-31
DK154382A (da) 1982-10-08
HU187673B (en) 1986-02-28
FI78909C (fi) 1989-10-10
PT74712B (fr) 1983-10-25
IE820774L (en) 1982-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101184734B (zh) 治疗细胞增殖紊乱的化合物和方法
US5589477A (en) Pyrimidine derivatives and drugs
KR880001315B1 (ko) 4-아미노-6, 7-디메톡시퀴놀린 유도체의 제조방법
US4746664A (en) Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent
NO177054B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidinderivater
AU2012327780B2 (en) Kinase inhibitor and method for treatment of related diseases
CN101094853A (zh) 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并[1,5－a]嘧啶
WO2010132999A1 (en) Methyl sulfanyl pyrmidmes useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
JPWO1996007641A1 (ja) 複素環誘導体及び医薬
HUT58707A (en) Process for producing diamino-pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DK156722B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater
EP0150469B1 (en) Thieno(2,3-d)pyrimidine derivatives and salts thereof
US5852019A (en) Pyrimidinylpyrazole derivatives
US4950670A (en) 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy
EP0177287B1 (en) Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition of the same
SK3872000A3 (en) 3-SUBSTITUTED TETRAHYDROPYRIDOPYRIMIDINONE DERIVATIVES, METHODì (54) FOR PRODUCING THE SAME, AND THEIR USE
US5574039A (en) Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents
EP0244352B1 (en) Pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives
US20010020022A1 (en) 2{3-[4-(2-t-butyl-6-trifluoromethylpyridin-4-yl) piperazin-1-yl] propylmercapto} pyrimidin-4-ol-fumarate
HUP0002736A2 (hu) 3-Szubsztituált pirido[3&#39;,4&#39;:4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-származékok és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
JPH06100540A (ja) ５−イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
JPS61140568A (ja) キナゾリン誘導体及びそれを有効成分とする血圧降下剤
US6486162B2 (en) 2-{3-[4-(2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl)-1- piperazinyl] propylthio}-4-pyrimidinol fumarate
KR810000804B1 (ko) 헥사하이드로 피리미딘 화합물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed
PBP Patent lapsed