KR810000804B1 - 헥사하이드로 피리미딘 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Description

헥사하이드로 피리미딘 화합물의 제조방법

본 발명은 항응고작용 및 항세로토닌 작용이 있는 다음 구조식(Ⅰ)의 헥사하이드로 피리미딘 및 그 염의 제제의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서 R¹은 수소원자, 탄소수 1 또는 2를 갖는 알킬그룹, 페닐 또는 톨릴그룹이고, R²부터 R⁵는 같거나 다르며 각각 수소원자, 또는 탄소수 1 또는 2를 갖는 알킬그룹이고, R⁶은 수소원자, 0-위(位)가 축합환인 벤젠핵 또는 탄소수 1 내지 3을 갖는 알콕시그룹으로 구성된 그룹으로 부터 선택된 1 내지 3의 같거나 다른 치환제, 할로겐원자, 니트로 또는 하이드록시그룹 및 탄소수 1 내지 4를 가지며 임의로 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬그룹이고,

A는 단일결합 또는

그룹이며,

는 단일결합 또는

가 연결되며 임의로 (n-2)까지의 하이드록시 그룹이

가 연결된 질소원자에 대해 제미날(Geminal) 위치와 다른 위치로 치환되는 두 질소원자 사이에 적어도 탄소수가 2개인 구조식 -CnH₂n-(n은 2부터 6까지)의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹이고,

X는 산소 또는 유황원자이며,

Z는 질소 또는

그룹 및 이들의 산부가염이다.

알킬부분이 ω-치환된 1-(3-트리플루오로 메틸페닐)-4-에틸 또는 프로필-피페라진은 식욕을 감퇴시키는 성질이 있음은 공지이다.

상기 알킬부분의 ω-위치의 치환체는 2,4-디옥소-3-헥사하이드로 피리미디닐 그룹(5-및(또는)6-치환체는 없음)을 함유하나, 이러한 화합물이 특별히 발표된 적은 없다.

피조틸린과 메티설자이드는 항세로토닌 작용이 있어 편두통 치료제로 사용된다. 최근 벤시클란은 약한 세로토닌 길항작용 특히 혈소판 응집 저해작용을 가지는 혈관요법제로 편두통치료에 유효한다.

본 발명에 의한 구조식(Ⅰ)의 화합물은 흥미있는 약리학적 성질을 지녔으며 특히 혈소판응집에 대한 강력한 저해작용과 높은 세로토닌 길항작용을 갖는다. 그러므로 본 발명에 의한 화합물은 편두통 치료에 사용된다.

또한 항히스타민 작용을 나타내고, 적혈구 유동성을 증가시키고, 부분적으로 정신활동을 자극하며 약한 브라디키닌 길항작용 및 저혈압 작용을 지닌다.

본 발명에 의한 화합물의 산부가염을 의약품으로 사용할 때는 생리적으로 무독한 산부가염이어야 한다.

다른 산부가염들은 본 발명에 의한 화합물 또는 생리적으로 무독한 이것의 산부가염을 제조하는데 유용하다.

구조식(Ⅰ)과 이것의 산부가염에서, R¹은 탄소수 1 또는 2인 알킬그룹이고, R²와 R³는 같거나 다르며 각각 수소원자 또는 탄소수 1 내지 2인 알킬그룹이고, R⁴와 R⁵는 각각 수소원자이며, R⁶는 수소 또는 할로겐원자, 또는 탄소수 1 내지 2와 할로겐원자를 최대 3까지(특히 불소가 바람직하다) 갖는 할로게노 알킬그룹이고, A는 단일결합이고, Q는 탄소수 2 또는 3을 갖는 직쇄 알킬렌그룹이고, X는 수소 또는 유황원자이며, Z는 질소원자이다.

특히 본 화합물에서 R¹은 메틸그룹이고, R²와 R³중에서 하나는 메틸그룹이고 다른 하나는 수소원자이며 R⁶는 4-위(位)에 수소 또는 불소원자인 것이 바람직하다(표 Ⅳ의 번호 9, 11 및 16부터 18까지의 화합물 같은 것).

본 발명에 의한 화합물의 할로겐원자는 불소, 염소, 브롬 및 요드원자인 것이 바람직하다.

또한 R⁶는 3-위(位)에 -CF₃그룹이고, R¹부터 R⁵중의 하나는 수소원자와 다르며, A는

그룹이고,

는 단일결합 또는 적어도 탄소수 4를 갖는 그룹이며, X가 유황원자 또는 Z가

그룹인 것이 바람직하다.

상기 그룹(a)의 예를 들면 페닐, 2-, 3- 또는 4-톨릴, 2,6- 또는 3,4-디메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 나프틸, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 트리플루오로 메틸페닐 및 디페닐메틸그룹이다.

그룹(b)의 예를 들면 5,6- 또는 6,6-디메틸-5,6-디하이드로 우라실-3-일, 5,6- 또는 6,6-디메틸-2-티오-5,6-디하이드로 우라실-3-일, 1,6,6-트리메틸-2-티오-5,6-디하이드로우라실-3-일, 1,6,6-트리메틸-5,6-디하이드로우라실-3-일, 6-페닐-5,6-디하이드로우라실-3-일, 6-메틸-5,6-디하이드로우라실-3-일 및 5,6-디하이드로우라실-3-일 그룹이다.

본 화합물의 브리징(bridging)그룹

의 예로는 단일결합과는 별도로, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 2-하이드록시 프로필렌 또는-부틸렌 그룹이며 이 그룹들은 측쇄되어 적어도 3개의 탄소원자를 지닐 수 있으며 본 연쇄상(上)에 적어도 2개 이상의 탄소원자가 존재하게 된다. 하이드록시 그룹은

가 붙은 질소원자에 대해 제미날(Geminal) 위치와 다른 위치에 있어야 한다.

본 발명에 의한 화합물의 바람직한 성질에 따른 바람직한 화합물은 다음과 같다.

3-{3-[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]-프로필}-6,6-디메틸-5,6-디하이드로우라실 HCl 수화물,

3-[3-(4-페닐-1-피페라지닐)-프로필]-6,6-디메틸-2-티오-5,6-디하이드로우라실 HCl,

3-[3-(4-페닐-1-피페라지닐)-프로필]-6,6-디메틸-2-티오-5,6-디하이드로우라 HCl,

3-[2-(4-실페-1-닐피페라지닐)-에틸]-6,6-디메틸-5,6-디하이드로우라실 HCl 및

3-[2-(4-페닐-1-피페라지닐)-에틸]-6,6-디메틸-2-티오-5,6-디하이드로우라실 HCl.

본 발명에 의한 화합물은 다음의 어느 방법으로도 제조할 수 있다.

Ⅰ) 구조식(Ⅱ)의 화합물(R¹부터 R⁶, A,

, X 및 Z는 상기된 바와 같고, R⁷은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹이다)의 R⁷에서 OH를 제거하여 폐환한다.

Ⅱ) 구조식(Ⅲ)의 화합물(R⁶, A,

및 Z는 상기된 바와 같다)과 구조식(Ⅵ)의 3-이소시아나토- 또는 3-이소티오 시아나토-알카노 카복실산 할로겐화물(R¹부터 R⁴및 X는 상기된 바와 같고, Hal은 할로겐 특히 염소원자이다)이나, 또는 구조식(Ⅳa)의 디할로겐화물(R¹부터 R⁵, X 및 Hal은 상기된 바와 같다)과 할로겐화 수소의 발생을 고려하면서 반응시킨다.

반응과정 a) 의 폐환은 통상의 축합반응의 조건하에서도 가능하다. 예를 들면, 폐환이 용매중 및/또는 무기산의 존재하 및/또는 구조식(Ⅱ)의 순수 출발물질을 가열 또는 구조식(Ⅱ)의 화합물 합성시 저절로 수득되는 반응 화합물을 가열하여 수행되는 것이 바람직하다.

R⁷이 수소원자인 구조식(Ⅱ)의 화합물은 황산 및 할로겐화 수소산, 특히 염산 또는 브롬화수소산 같은 무기산의 존재하에서 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올 같은 알코올 용매중에서 특히 폐환이 잘된다. 그러나 용매 및 산의 존재 또는 부재하, 아세틸 클로라이드 또는 무수아세트산 같은 적합한 탈수제의 존재하에서 물을 제거하여 R⁷이 수소인 구조식(Ⅱ)의 순수한 출발물질을 가열하면 반응이 가장 잘된다. 반응은 사응한 용매 또는 축합제의 비점에서 유리하게 수행된다.

R⁷이 알킬인 구조식(Ⅱ)의 화합물의 폐환은 용매 및/또는 무기산, 예를 들어 상기 알코올 및 산의 존재하에서 수행한다.

구조식(Ⅱ)의 화합물이 X가 유황인 경우에는 용매의 존재하, 무기산의 부가없이 폐환시키는 것이 특히 바람직하다. 우선 R⁷이 탄소수 최대 4까지 갖는 알킬그룹인 구조식(Ⅱ)의 화합물을 알카리 금속 하이드로시드와 가수분해시켜 R⁷이 수소인 구조식(Ⅱ)의 화합물을 만들어 이를 폐환시키는 것도 또한 바람직하다.

이러한 가수분해는 수용액 또는 수성아세톤 또는 수성 알코올 용매중에서 용이하게 수행되며 후자의 경우 알코올은 탄소수 1 내지 3을 갖는 것이 용이하다.

구조식(Ⅳ) 및/또는 (Ⅳa)의 할라이드 반응은 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 톨루엔 및 크실렌과 같이 반응조건하에서 불활성인 용매중에서 용이하며 트리에틸아민, 트리부틸아민 및 피리딘과 같은 3급 아민의 존재하에서 바람직하다. 또한 이 반응은 순수한 3급 아민 또는 디메틸포름아마이드 같은 강한 극성 아프로틱(aprotic) 용매중에서 대신 수행할 수도 있다. 반응의 초기에 냉각하고 점점 가열하여 반응혼합물의 비점에 도달하였을 때 반응을 완료한다.

본 발명에 따른 반응과정(Ⅰ)에 사용하는 구조식(Ⅱ)의 화합물은 다음의 반응과정에 의해 수득된다.

a) (R⁵가 수소원자인 구조식(Ⅱ)의 화합물의 제조)

상기 구조식(III)의 아민을 구조식(V)의 3-이소시아나토-또는 3-이소티오시아나토-알카노카복실산과 반응시킨다.

(상기 구조식에서 R¹부터, R⁴, X는 상기된 바와 같고, Alk는 C₁내지 C₄의 알킬그룹이다)

(R⁵가 수소원자 또는 알킬인 구조식(II)의 화합물의 제조)

b) 상기 구조식(Ⅲ)의 아민을 구조식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 구조식(Ⅶ)의 이미다졸을 생성하여 분리 또는 분리시키지 않고 곧 구조식(Ⅷ)의 3-아미노알카노 카복실산 유도체 또는 이것의 산부가염과 반응시킨다.

(상기 구조식에서 R¹부터 R⁷, A,

, X 및 Z는 상기된 바와 같다).

c) 상기 구조식(Ⅲ)의 아민을 구조식(Ⅸ)의 카바모일 할라이드와 반응시킨다.

(상기 구조식에서 R¹부터 R⁵, X 및 Hal은 상기된 바와 같고 Alk는 C₁내지 C₄의 알킬그룹이다.)

구조식(Ⅲ)의 출발물질은 예를 들면, 1-페닐-4-(3-아미노프로필)-피페라진, 1-(2-메틸페닐)-및 1-(3-메틸페닐)-4-(3-아미노프로필)-피페라진, 1-(2-메톡시페닐)-, 1-(3-메톡시페닐)-및 1-(4-메톡시페닐)-4-(3-아미노프로필)-피페라진, 1-(3,4-디메틸페닐)-및 1-(2,6-디메틸페닐)-4-(3-아미노프로필)-피페라진, 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(1-나프틸)-및 1-(4-플루오로 페닐)-4-(3-아미노프로필)-피페라진, 1-페닐-4-(2-아미노에틸)-피페라진, 1-(2-메톡시페닐)-4-(2-아미노에틸)-피페라진, 1-(4-메톡시페닐)-4-(5-아미노펜틸)-피페라진, 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(4-아미노부틸)-피페라진, 1-디페닐메틸-4-(3-아미노프로필)-피페라진, 4-페닐-1-(3-아미노프로필)-피페라진, 1-페닐-4-(4-아미노부틸)-피페라진, 1-페닐-4-(5-아미노펜틸)-피페라진, 1-페닐-4-아미노피페라진 및 4-페닐-1-(2-아미노에틸)-피페리딘이다.

사용할 수 있는 구조식(Ⅴ)의 3-이소시아나토- 또는 이소티오시아나토-알카노 카복실산 에스테르의 예를 들면, 메틸 3-이소시아나토-이소발레레이트 및 에틸 3-이소시아나토-이소발레레이트, n-및 이소프로필 3-이소시아나토-이소발레레이트, 다양한 부틸 3-이소시아나토-이소발레레이트, 메틸 3-이소티오시아나토-이소발레레이트 및 에틸 3-이소시아나토-이소발레레이트, n-및 이소-프로필 3-이소티오시아나토-이소발레레이트, 다양한 부틸 3-이소티오시아나토-이소발레레이트, 메틸 2-메틸-3-이소티오시아나토-부티레이트, 메틸 2-메틸-3-이소티오시아나토-부티레이트, 메틸 3-페닐-3-이소시아나토-프로피오네이트 및 메틸 3-이소시아나토-프로피오 네이트이다.

구조식(Ⅷ)의 3-아미노알카노 카복실산의 예로는 상기 이소시아나토화합물에 상응되나 3-위(位)에 이소시아나토 그룹 대신 메틸 3-아미노 이소발레레이트, 메틸 3-아미노-2-메틸 부티레이트, 메틸 3-아미노-프로피오네이트, 3-메틸-아미노이소발레레이트 및 메틸 3-메틸아미노 이소발레레이트 같은 아미노그룹을 지닌다.

구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 반응공정(a)는 크실렌, 톨루엔, 메시틸렌, 벤젠, 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름 같이 반응조건 하에서 불활성인 용매의 존재하에서 용이하며 사용된 용매의 비점에서 바람직하게 수행된다.

반응은 반응혼합물이 일반적으로 발열반응을 일으키는 실온에서 수행한다. 반응종결후 감압하에서 제거하고 구조식(Ⅱ)의 중간 화합물을 재결정에 의해 정제한 후 폐환하거나 또는 상기 조(粗) 생성물을 수용액 또는 수성 알코올 용매중, 용매의 비점에서 또는 구조식(Ⅱ)의 화합물의 X가 산소일 경우에는 무기산의 존재하에서 직접 폐환한다.

구조식(Ⅱ)의 화합물에서 X가 유황일 경우에는 일반적으로 산의 부가는 불필요하다. 폐환 반응은 보호 가스존재하에서 온도를 150℃ 이상(특히 200℃ 근처가 바람직) 가열하여 수행한다.

구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 반응공정 b)는 실온에서 실행되며 테트라하이드로푸란 같은 용매의 존재하에서 용이하다. 구조식(Ⅷ)의 화합물의 부가후 그 다음 반응과 상기 생성물의 폐환은 반응혼합물의 비점에서 용이하게 부행된다. R⁷이 수소인 구조식(Ⅱ)의 화합물은 순수한 형태로 분리한 후 용매의 부재하에서 가열하여 폐환시키며 보호 가스의 존재하에서 150℃ 이상 특히 거의 200℃의 온도가 바람직하다. 잘 용해하지 않는 구조식(Ⅷ)의 화합물을 반응에 사용하는 경우에는 디메틸포름아마이드 같은 극성용매를 가하는 것이 수월한데 이는 반응물질에 불활성이어서 균질의 용액이 수득된다.

모노(mono)- 또는 디(di)-산부가염의 제조는 일반적으로 통상의 방법으로 수행된다. 생리학적으로 무독한 무기, 유기 또는 설폰산이 이러한 목적으로 사용되며 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 벤조설폰산, 메탄설폰산, P-톨루엔설폰산 및 사이클로헥실설팜산 등이다.

본 발명에 따르면 활성 성분으로서 적어도 구조식(Ⅰ)의 화합물의 하나 또는 생리학적으로 무독한 그것의 산부가염을 약학적인 담체 또는 부형제와 결합하여 함유하는 약학적 조성물이 있다.

본 발명에 의한 조성물은 예를 들어 정제, 캅셀제, 산제, 유탁제, 현탁제, 과립제, 시럽제, 액제, 좌제 또는 활성 성분의 지속적 방출에 적합한 제제같이 경구, 직장 또는 비경구적 투여에 적합한 제제로 할 수 있다.

본 발명에 의한 조성물은 약학적 기술상 통상적인 담체 또는 부형제를 사용하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다.

그러므로 예를 들어 전분, 유당, 셀룰로오즈 유도체, 스테아린산 또는 그염, 용매, 용해제, 좌제기제, 염화물, 인산염 및 탄산염 같은 담체 같은 적합한 보조제를 통상의 방법으로 혼합하여 제조한다.

순수한 화합물이 생리적으로 활성인 성분과 결합한 미량의 캅셀제로 하여 투여할 수도 있다.

본 조성물은 단위용량제(dosage unit form)로 투여할 수 있는데 예를 들어 성인의 일일경구 투여량은 0.1 내지 50mg, 특히 0.5 내지 10mg이 바람직하며, 0.5 내지 3mg이 제일 바람직하다.

본 발명에 의한 화합물을 진통제, 에르고타민제제, 다른 세로토닌 길항제, 진경제, 혈관확장제, β-교감신경차단제, 진토제, 항히스타민제, 진정제, 향정신제, 카페인, 니코틴산유도체, 비타민 및 에스트로겐제 같은 생리적으로 활성인 성분 하나 또는 그 이상과 결합할 수도 있다.

[약리학적 테스트 및 결과]

1. 세로토닌 길항작용

세로토닌 길항작용을 증명하기 위하여 다음과 같은 약리학적 테스트를 실시하였다.

테스트 a : (콘제트와 뢰슬러(Arch. exp. path. Pharmak. 195(1940) 71)에 의한 테스트) 사육한 알비노기네아픽에 1.25/kg의 우레탄을 복강내로 투여하여 마비시킨다. 우고 바실(Ugo Basile(Milan)) 회사에서 제조된 기록계(＂기관지 변환계＂)로 절개된 흉부에서 기관지저항을 기록한다. 인공호흡으로 호흡수는 58회/분, 팽압은 수주(水柱) 9cm로 일정하게 유지시킨다.

기관지 경련을 야기시키기 위하여 5 내지 10mg/kg의 세로토닌을 15분 간격으로 체중 kg당 0.1ml씩 경정맥에 주사한다. 테스트용 물질은 1ml/kg의 용량을 세로토닌 경련 발생 2분전에 정맥으로 30초내에 투여하거나 또는 경련 15분전에 식도관으로 십이지장 또는 경구로 투여한다.

ED₅₀치는 세로토닌 경련을 50% 저해시키는, 테스트 기질의 정주(靜注) 2분후 또는 경구 또는 십이지장내 투여 15분후의 양에 상응한다. 결과는 다음 표 1과 같다.

테스트 b : (로버트 A. 티너에 따른 절취한 쥐의 자궁에 있어서의 세로토닌 길항작용 : 약리학에서의 적격법, Academic Press 1965(뉴욕 및 런던)).

체중 180 내지 240g인 스프라그-덜리(Sprague Dawley) 암쥐에 발정을 야기시키기 위하여 자궁 절취 24시간 전에 204g의 에스트로몬을 복강내에 투여한다.

기관조(槽)는 22℃로 유지되고 특수한 조성물을 지니는 타이로데(Tyrode)액을 함유한다. 테스트물질은 수용액으로 전체용량 0.1ml로 하여 조(槽)에 가하고 투여한 세로토닌 농도는 조(槽) ml당 10^-8g 이다.

ED₅₀치는 세로토닌 경련을 50% 저해시키는 용량에 상응한다. 결과는 표 1과 같다.

테스트 C : (쥐에 있어서의 5-하이드록시-L-트립토판 길항작용)

5-하이드록시-L-트립토판을 생쥐에 단독 투여하면 외부로부터 공급한 아미노산으로 부터 생체내 합성되는 세로토닌의 증가에 기인하는 오물을 강력하게 배제하며 이 작용은 세로토닌 길항제에 의하여 감소된다. 테스트물질을 트립토판 투여 45분전에 경구로 투여하며 트립토판 용량은 복강내 40mg/kg이다.

제제의 투여 1시간 후에 생성된 배설물의 양을 측정하여 산정한다. 이 양의 감소는 겨우 대제군의 25%인 것으로 나타났으며 결과에 따르면 0 또는 (+), +는 25 내지 50% 내지 ++는 50 내지 75% 및 +++는 75% 이상이다. (표 1 참조)

[표 1]

2. 혈소판 응집저지 작용

지. 브. 알. 본(G.V.R. Born, Nature 4832, 927-929(1962)) 및 케이, 브레딘 외(K. Breddin et al., Klin, Wschr 53, 81-89 (1975))에 의한 방법.

혈소판 응집을 작은 사냥개(beaple dog)의 피알피(PRP : platelet-rich plasm)에서 아데노신 2인산염(ADP)을 최종농도 2.5×10^-6으로 시험관내 투여하여 실험적으로 야기시켜 일반응집계(unversal aggregometer : B. Braun/Melsungen)에 의해 제조됨)로 측정한다. 혈장의 시각적 밀도의 변화를 에펜 도르프(Eppendorf)광도계로 기록한다.

매개 변수는 다음과 같다.

1. α는 곡선의 출발점과 수평축의 탄젠트 사이각.

2. Tr. 은 응집시작부터 완전히 붕해될 때까지의 시간.

3. 응집곡선의 최대폭(Ma)은 출발지점과 최대지점과의 차이.

[표 2]

3. 급성독성

표 3은 여러개의 화합물에 대해 복강내 및 정맥내 투여 후 생쥐와 쥐에서 7일 이내에 치사율을 나타내는 독성을 LD₅₀또는 LD₅₀범위로 나타낸다.

[표 3]

*) 리치필드와 윌콕슨에 의하여 계산(참조 : J. Pharmacol. exp. Ther. 96. 99(1949)

**) 염기형태

***) 참조 (Speigt, T.M. and G.S. Avery, Prugs, 3, 159-203(1972))

상기표에서 테스트한 본 발명에 의한 화합물은 대조물질인 피조틸린 HCl보다 월등히 우수하다는 것을 알 수 있다. 또한 동물시험의 분석은 피조틸린 HCl과 비교하여 a) 실제적으로 작용이 더 빠르게 나타나고 b) 치료 용량 범위 내에서는 진정 작용을 일으키지 않고 c) 바람직하지 않은 식욕자극을 야기시키지 않는다는 것이 밝혀졌다.

다음 실시예들은 본 발명에 따른 화합물의 제법에 관한 것이다.

[실시예 1]

3-[3-(4-페닐-1-피페라지닐)-프로필]-6,6-디메틸-5,6-디하이드로우라실 HCl [표, 번호 9]

A) 반응공정 a)에 따라 11.0g(0.05몰)의 1-페닐-4-(3-아미노프로필)-피페라진 및 7.85g(0.05몰)의 메틸 3-이소시아나토-이소발레레이트를 각각 50ml의 톨루엔에 용해한 후 서로 혼합하여 비점이 될 때까지 잠시 가열한다. 냉각후 용매를 감압하에 증류하고 유상(油狀)의 잔사는 에테르에 용해한다. 석유 에테르를 가하여 유리봉으로 저으면 구조식(Ⅱ)의 화합물이 결정형으로 수득되는데 이를 아세톤-석유 에테르 혼합물로부터 재결정한다.

융점범위 : 75 내지 77℃

수득 : 15.1g(이론치의 80.0%)

염기를 아세톤에 용해하고 등(等) 몰양의 N염산과 혼합하여 염산염으로 전환시킨다. 용매를 감압하, 최고 30℃에서 제거하고 잔사는 디옥산으로부터 재결정한다.

중간생성물인 메틸 3-{3-[3-(4-페닐-1-피페라지닐)-프로필]-우레이도}-이소발레레이트 HCl 이 순수한 형태로 수득된다.

분석 : 계산치 : C 58.17, H 8.05, N 13.57

실측치 : C 58.07, H 7.97, N 13.46

화합물을 거의 10배양의 12% 염산에 용해하고 2시간 환류하여 폐환시킨다. 이때 마지막 1시간 동안에 용매의 거의 반이 상압에서 증류된다. 잔유하는 혼합물을 감압하에서 증류하고 잔사는 물에 용해한 후 과잉의 수산화 나트륨 수용액을 가한다. 침전된 염기를 메틸렌 클로라이드에 취하여 황산나트륨염 존재하에서 건조하고 메탄올과 디이소프로필 에테르의 혼합물을 증발시켜 재결정한다.

융점의 범위는 135 내지 136℃ 이다.

5.65g(0.015몰)의 메틸 3-{3-[3-(4-페닐-1-피페라지닐)-프로필]-우레이도}이소발레레이트를 질소대기하에서 200℃로 거의 1.5시간 가열한 후 박층 크로마토그라피 한다.

고형 용해물질을 디이소프로필 에테르로 처리하고, 크로마토그라피로 정제하며 메탄올과 디이소프로필에테르로 재결정하여 반응을 완료한다.

수득 : 2.5g(이론치의 48%)

융점범위 : 134 내지 136℃

염기를 메탄올에 용해하고 계산량의 N 염산과 혼합하여 상응하는 일 염산염으로 전환시킨다. 감압하에서 증류후 잔사는 메탄올 또는 물로 재결정한다.

융점범위 : 236 내지 242℃

구조식 : C₁₉H₂₉ClN₄O₂

분자량 : 380.92

분석 : 계산치 : C 59.91, H 7.67, Cl 9.31, N 14.71

실측치 : C 60.28, H 7.75, Cl 9.39 N 14.73

b) 또한 다음과 같은 방법으로 동일한 물질을 제조한다. 반응공정 a)에 따라 21.9g(0.1몰)의 1-페닐-4-(3-아미노프로필)-피페라진을 넣은 100ml의 톨루엔액을 15.7g(0.1몰)의 메틸 3-이소시아나토-이소발레레이트와 100ml의 톨루엔의 혼합물과 교반하면서 혼합한다. 비점이 될 때까지 잠시 가열하고 실온으로 냉각후 증발시켜 건조하여 잔사를 약 1ℓ의 아세톤에 용해한다. 100ml(0.1몰)의 N수산화나트륨을 가한 후 실온에서 약 20시간 교반한다.

100ml(0.1몰)의 N염산을 가하고 증발시켜 건조한 후 잔사를 아세톤과 석유 에테르의 혼합물로 재결정하면 중간물질인 3-{3-[3-(4-페닐-1-피페라지닐)-프로필]-우레이도}이소발레르산이 유리상태로 수득된다.

수득 : 23.9g(이론치의 66%)

융점범위 : 139 내지 140℃

구조식 : C₁₉H₃₀N₄O₃

분자량 : 362.47

분석 : 계산치 : C 62.96, H 8.34, N 15.46

실측치 : C 62.93, H 8.30, N 15.30

수득된 중간물질을 180 내지 200℃로 약 1시간 가열한다. 냉각 후 응결된 염기를 크로마토그라피로 정제하고 메탄올과 디이소프로필 에테르로부터 재결정한다.

융점범위 : 135 내지 136℃

개화된 카복실산을 상응하는 5,6-디하이드로 우라실로 폐환시키는 대신 수성알코올 염산, 아세틸 클로라이드 또는 무수초산 중에서 2시간 가열하여도 된다. 상응하는 축합제(탈수소화제)를 감압하에서 제거하고 잔사를 물에 용해한 후 과잉의 수산화 칼륨액과 혼합한다. 침전된 염기를 메틸렌 클로라이드에 용해하고 황산염 존재하에서 건조하여 용매를 증발시킨 후 필요하면 크로마토그라피로 정제한다.

[실시예 2]

3-[3-(4-디페닐메틸-1-피페라지닐)-프로필]-6,6-디메틸-5,6-디하이드로우라실 [표 4 번호 30]

9.0g(0.029몰)의 1-디페닐메틸-4-(3-아미노-프로필)-피페라진을 30ml의 톨루엔에 용해한 후 반응공정 a)의 변법에 따라 4.6g(0.029몰)의 메틸 3-이소시아나토-이소발레레이트와 20ml의 톨루엔의 혼합물과 교반하면서 혼합한다.

혼합물을 약 70℃로 30분간 가열한 후 감압하에서 증발시켜 건조하고 디에틸 에테르를 가한 후 유상(油狀)의 잔사는 마쇄한다. 박층 크로마토그램하면 순수한 메틸 3-(1-디페닐 메틸 피페라진-4-일 프로필 우레이도)-이소발레레이트가 수득된다.

수득 : 9.8g(이론치의 72%)

분리된 9.8g(0.021몰)의 에스테르를 약 150ml의 메탄올에 용해하고 30ml의 농축된 염산과 혼합한 후 2시간 함유한다. 감압하에서 용매를 제거한 후 유상의 잔사를 물에 용해하고 수산화칼륨 수용액을 넣으면 염기가 방출된다. 화합물에 클로로포름을 넣어 진탕하고 유기상(狀)을 횡산나트륨 존재하에서 건조하고 증발시킨다. 결정성 잔사를 에테르로 수회 세척한다.

수득 : 7.1g(이론치의 77.8%)

융점범위 : 183 내지 185℃

구조식 : C₂₆H₃₄N₄O₂

분자량 : 434.58

분석 : 계산치 : C 71.86, H 7.89, N 12.89

실측치 : C 71.85, H 8.05, N 13.02

화합물을 통상의 방법으로 바라는 산부 가염으로 전환시킬 수 있다.

[실시예 3]

3-[2-(4-페닐-1-피페라지닐)-에틸]-5,6-디메틸-5,6-디하이드로우라실 HCl [표 4, 번호 22]

반응공정 a)의 변법에 따라 20.5g(0.1몰)의 1-페닐-4-(2-아미노에틸)-피페라진과 15.7g(0.1몰)의 메틸 3-이소시아나토-2-메틸 부티레이트를 각각 125ml의 톨루엔에 용해한 후 실온에서 서로 혼합하여 5분간 환류한다.

혼합물을 감압하에서 증발시키고 200ml의 3N 염산과 혼합한 후 약 1시간 자불한다. 상압하에서 염산의 반이 증류되면 반응이 거의 완료된 것이다. 나머지는 감압하에서 제거한다. 메탄올로 마쇄하여 결정화 되는 잔사를 메탄올-물로부터 수회 재결정한다.

수득 : 21.5g(이론치의 58.7%)

융점범위 : 265 내지 273℃

구조식 : C₁₈H₂₇ClN₄O₂

분자량 : 366.89

분석 : 계산치 : C 58.93, H 7.24, Cl 9.66, N 15.27

실측치 : C 58.73, H 7.53, Cl 9.70, N 15.16

[실시예 4]

3-[3-(4-페닐-1-피페라지닐)-프로필]-6,6-디메틸-2-티오-5,6-디하이드로우라실 HCl [표 4, 번호 16]

반응공정 a)의 변법에 따라 21.9g(0.1몰)의 1-페닐-4-(3-아미노프로필)-피페라진을 넣은 100ml의 톨루엔 액을 17.3g(0.1몰)의 메틸 3-이소티오시아나토-이소발레레이트와 100ml의 톨루엔과의 혼합물과 교반하면서 혼합한다.

15분간 환류후 용매를 감압하에서 증발시킨다. 증발된 잔사를 실리카겔 60컬럼(E.Merck 직경 : 6cm, 높이 : 70cm) 상에서 클로로포름-메탄올 혼합물로 크로마토그라피 정제한다.

수득 : 19.1g(이론치의 53%)

융점범위 : 150 내지 151℃

상기 수득된 19.1g의 염기를 메탄올에 용해하고 53ml의 N염산과 혼합하여 염산염으로 전환시킨다.

증발시키면 고체결정성 잔사가 수득되며 이를 메탄올로부터 재결정한다.

융점범위 : 200 내지 217℃

구조식 : C₁₉H₂₉ClN₄OS

분자량 : 396.98

분석 : 계산치 : C 57.49, H 7.36, Cl 8.93 N 14.11 S 8.08

실측치 : C 57.71, H 7.46, Cl 8.96 N 14.10 S 8.22

[실시예 5]

3-[2-(4-페닐-1-피페라지닐)-에틸]-6,6-디메틸-2-티오-5,6-디하이드로 우라실 HCl [표 4, 번호 18]

반응공정 b)의 변법에 따라 25.8g(0.15몰)의 N,N'-티오카보닐-디이미다졸을 넣은 500ml의 무수 테트라하이드로푸란액에 29.8g(0.15몰)의 1-페닐-4-(2-아미노에틸)-피페라진을 넣은 125ml의 무수 테트라하이드로푸란을 교반하면서 90분 이상 적가한다. 30분간 교반후 24.3(0.15몰)의 무수 메틸 3-아미노이소발레이트 HCl를 교반하면서 가한다. 맑은 액을 120분간 환류한다.

실온으로 냉각후 3.33g(0.145g 원자)의 나트륨을 넣은 200ml의 메탄올액을 가하고 15분간 교반한다. 감압하에서 용매를 제거하고 결정성 잔사를 물로 수회 세척한다.

건조후 염기를 디에틸에테르로 세척하고 에탄올로부터 재결정한다.

수득 : 35.7g(이론치의 71%)

융점범위 : 185 내지 188℃

염기를 메틸렌 클로라이드에 용해하고 과잉의 에탄올성 염산과 혼합하여 일염산염으로 제조한다. 디에틸 에테르를 가하여 수득되는 무색의 결정성 물질을 에탄올로 2번 재결정하고 일염산염으로 한다.

0.1% 수용액의 pH치는 약 4.3이다.

융점범위 : 239 내지 240℃

구조식 : C₁₈H₂₇ClN₄OS

분자량 : 382.95

분석 : 계산치 : C 56.46, H 7.11, Cl 9.26, N 14.63, S 8.37

실측치 : C 56.48, H 7.11, Cl 9.60, N 14.62, S 8.67

염기를 약간의 물을 함유하는 메탄올에 용해하고 과잉의 알코올성 염산과 혼합하여 2염산염 수화물을 제조한다. 디에틸에테르로 침전시켜 수득되는 화합물을 실온 감압하에서 증발시켜 염산을 제거한 후 염화 칼슘 존재하에서 건조시킨다. 10% 수용액의 pH치는 약 1.8이다.

융점범위 : 238 내지 247℃(분해)

구조식 : C₁₈H₃₀Cl₂N₄O₂S

분자량 : 437.42

분석 : 계산치 : C 49.43, H 6.91, Cl 16.21, N 12.81, S 7.33

실측치 : C 49.94, H 6.95, Cl 16.71, N 12.90, S 7.35.

[실시예 6]

3-[3-(4-페닐-1-피페라지닐)-프로필]-1,6,6-트리메틸-5,6-디하이드로우라실 HCl [표 4, 번호 26]

반응공정 b)의 변법에 따라 16.2g(0.1몰)의 N.N'-카보닐-디이미다졸을 넣은 500ml의 무수 테트라하이드로 푸란액에 21.9g(0.1몰)의 1-페닐-4-(3-아미노-프로필)-피페라진을 넣은 150ml의 무수 테트라하이드로 푸란을 교반하면서 90분 이상 적가한다. 30분간 교반후 18.1g(0.1몰)의 메틸 3-메티아미노이소발레레이트 HCl과 100ml의 무수 디메틸포름아마이드를 교반하면서 가한다. 180분간 환류후 실온으로 냉각하고 2.29g(0.1g 원자)의 나트륨을 넣은 50ml의 메탄올액을 가하여 15분간 더욱 교반한다.

감압하에서 용매를 제거한 후 유상의 잔사를 디에틸에테르에 용해한다. 불용성인 고체를 여과하고 감압하에서 에테르액을 증발시킨 후 잔사를 약간의 메탄올과 혼합하면 염기가 결정형으로 침전된다. 메탄올로 부터 재결정한다. 수득 : 24.7g(이론치의 68.9%)

염기를 아세톤 용해하고 동량의 N 염산과 혼합하여 염산염으로 전환시킨다. 감압하에서 증발시킨 후 결정성 잔사를 디에틸 에테르와 혼합된 메탄올로부터 재결정한다. 0.1%액의 pH치는 약 3.0 이다.

융점범위 : 188 내지 195℃

구조식 : C₂OH₃₁ClN₄O₂

분자량 : 394.94

분석 : 계산치 : C 60.82, H 7.91, Cl 8.98, N 14.19

실측치 : C 60.39, H 7.87, Cl 9.80, N 13.69

[실시예 7]

3-[3-(4-페닐-1-피페라지닐)-프로필]-5,6-디하이드로 우라실 2HCl [표 4, 번호 32]

반응공정 a)의 변법에 따라 21.9g(0.1몰)의 에틸 3-이소시아나토-프로피오네이트와 14.3g(0.1몰)의 1-페닐-4-(3-아미노프로필)-피페라진을 각각 100ml의 톨루엔에 용해하고 서로 혼합하여 끓을 때까지 잠시 가열한다.

증발후 잔사를 디에틸에테르 중에서 마쇄하고 세척하여 디에틸에테르로 부터 재결정하면 에틸-3-{3-[3-(4-페닐-1-피페라지닐)-프로필]-우레이도} 프로피오네이트가 수득된다.

수득 : 19.2g(이론치의 53%)(모액을 더욱 분류하면 생성물이 더 생성될 수 있다.)

융점범위 : 66 내지 69℃

이 에스테르의 19.0g(0.0524몰)을 250ml의 아세톤에 용해하고 52.4ml의 N수산화나트륨액과 혼합한다.

혼합물을 실온에서 18시간 교반하고 52.4ml의 N염산을 가한 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 메탄올로부터 재결정하면 3-{3-[3-(4-페닐-1-피페라지닐)-프로필]-우레이도} 프로피온산이 수득된다.

수득 : 15.9g(이론치의 90%)

융점범위 : 169 내지 171℃

2.5g의 3-{3-[3-(4-페닐-1-피페라지닐)-프로필]-우레이도} 프로피온산을 35ml의 무수초산 중에서 약 2시간 환류한다. 혼합물을 증발시킨 후 잔사를 디에틸 에테르에 용해한 전체를 다시 메탄올에 용해한다. 에테르성 염산을 가하여 수득되는 결정성 침전을 분리하여 아세틸 유도체가 박층크로마토 그라피로 검지되지 않을 때까지 에탄올중에서 자불한다. 메탄올로 부터 재결정한다.

수득 : 1.5g(이론치의 51.5%)

융점범위 : 192 내지 216℃(분해)

구조식 : C₁₇H₂₆Cl₂N₄O₂

분자량 : 389.32

분석 : 계산치 : C 52.45, H 6.73, Cl 18.21, N 14.39

실측치 : C 52.48, H 6.84, Cl 18.37, N 14.56

표 4는 본 발명에 따른 화합물의 예들이다.

[표 4]

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 R⁷의 OH를 제거하여 폐환시키거나 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물을 다음 구조식(Ⅳ)의 3-이소시아나토- 또는 3-이소티오시아나토-알카노 카복실산 할로겐화물이나 또는 다음 구조식(Ⅳa)의 디할로겐화물과 할로겐화 수소의 발생을 고려하면서 반응시키는 것을 특징으로 하여 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서 R¹은 수소원자, 페닐 및 톨릴그룹으로 구성된 그룹에서 선택된 기 및 탄소수 2 이하인 알킬그룹이고, R²부터 R⁵는 각각 수소원자 또는 탄소수 2 이하인 알킬그룹이고, R⁶은 수소원자, 0-위(位)가 축합환이 벤젠핵, 탄소수 1 내지 3인 알콕시그룹으로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 같거나 다른 치환체, 할로겐원자, 니트로 및 하이드록시그룹, 탄소수 1 내지 4인 알킬그룹 및 적어도 1개의 할로겐 원자로 치환된 알킬그룹 등으로 구성된 그룹으로부터 선택된 기이며, R⁷은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 4인 알킬그룹이고, A는 단일결합 또는

   

   그룹이고,

   

   는 단일결합, n이 2 내지 6인 구조식 -Cn H₂n-의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹,

   

   가 붙은 두 질소 원자 사이에 적어도 2개의 탄소원자가 있는 기,

   

   가 붙은 질소원자에 대해 제미날(Geminal) 위치와 다른 위치에 (n-2)개 까지의 하이드록시 그룹이 치환된 알칼렌그룹 등으로 구성된 그룹으로부터 선택된 기이고, X는 산소 또는 유황원자이고, Z는 질소 또는

   

   그룹이며 Hal은 할로겐원자 이다.