FI77456B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77456B FI77456B FI830893A FI830893A FI77456B FI 77456 B FI77456 B FI 77456B FI 830893 A FI830893 A FI 830893A FI 830893 A FI830893 A FI 830893A FI 77456 B FI77456 B FI 77456B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- piperazinyl
- methoxyphenyl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Paper (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
Description
77456
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-/2-^4-(2-metok-sifenyyli) -l-piperatsinyyli7etyyli_72,4 (1H, 3H) -kinatsoliini-dionijohdannaisten valmistamiseksi 5 Kyseessä oleva keksintö koskee menetelmää uusien kaa van (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyli-piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, OCH., U | (I) R1 jossa kaavassa on vetyatomi tai suora- tai haaraketjui-nen, tyydyttynyt tai tyydyttymätön alkyyliryhmä, jossa on 15 1-8 hiiliatomia, ja joka voi olla missä tahansa asemassa substituoitu hydroksyyli-, karboksyyli-, alempi-alkoksikar-bonyyli- (jolloin alkyyliryhmässä on edullisesti 1-3 hiili-atomia) tai oksoryhmillä, ja R2 on vetyatomi, halogeeniato-mi, alempi alkyyli- (jossa on edullisesti 1-3 hiiliatomia) 20 tai sulfamoyyliryhmä.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on oi - salpausvaiku-tus sekä serotoniinia antagonisoiva aktiivisuus, joten niitä voidaan käyttää pitkävaikutteisina, tehokkaina verenpainetta alentavina lääkkeinä sekä perifeeristen verisuonien 25 laajentajina.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat uusia ja niitä voidaan valmistaa seuraavan valaisevan menetelmän mukaisesti: 2 77456
'^SS|'^^N-CH2.CH2.X
' ^OCH ^ N (III)
^n3 NH„ H
5 (II) +
\(^ NH
0CH3
15 OCH. H
/TV^ 1ν'χΑ^ Μ-N N-CH2.CH2-jl^ J^l (lb) ^°CH3 0 Ιχ· 20 jossa kaavassa R2 on sama kuin edellä on määritelty; ja ' on suora- tai haaraketjuinen, tyydyttynyt tai tyydyttymätön alkyyliryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia ja joka voi olla missä tahansa asemassa substituoitu hydroksyyli-, karboksyyli-, alempi-alkoksikarbonyyli- (jossa alkyyliryhmäosa on edulli-25 sesti C^-C^) tai oksoryhmillä; ja X on halogeeniatomi.
Tämän reaktiokaavion mukaisesti yksi kyseessä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä, joita kaava (Ia) kuvaa, voidaan valmistaa jollakin seuraavista menetelmistä.
a) 1-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinia käsitellään me-30 netelmällä, joka on kuvattu japanilaisessa patenttijulkaisussa nro 19 065/70, kaavan (II) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jota käsitellään trikloorimetyylikloroformiaatil-la inertissä orgaanisessa liuottimessa emäksen, kuten esim. natriumvetykarbonaatin tai trietyyliamiinin läsnäollessa, 35 tai sitä kuumennetaan dimetyyliformamidissa yhdessä urean kanssa, tai kuumennetaan inertissä, orgaanisessa liuottimessa yhdessä fosgeenin kanssa tai 11 3 77456 b) kaavan (III) mukaista 3-(2-halogeenietyyli)-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidionijohdannaista kuumennetaan dimetyy-liformamidissa kaliumkarbonaatin ja natriumjodidin läsnäollessa 1-(2-metoksifenyyli)piperatsiinin kanssa. Sen jäl-5 keen yhdistettä (Ia) käsitellään alkyylihalogenidilla kaavan (Ib) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. Reaktio saadaan yleensä aikaan kuumentamalla reagoivia aineita orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. etanolissa tai dimetyyliformami-dissa natriumhydridin tai natriumjodidin läsnäollessa. Jos 10 alkyyliryhmässä, jota kaavassa (Ib) on esitetty Reillä, on hydroksiryhmä, (Ia):n muuttuminen (Ib):ksi saadaan aikaan edullisesti sen jälkeen kun tämä hydroksyyliryhmä on suojattu muuttamalla se toiseksi muodoksi, kuten esim. oksoryhmäk-si tai asyylioksoryhraäksi, esimerkiksi asetoksiryhmäksi. Ok-15 soryhmä syntyvässä yhdisteessä voidaan helposti muuttaa hyd-roksyyliryhmäksi pelkistämällä se esim. metallihydridillä, kuten esim. natriumboorihydridillä, ja asyylioksiryhmä, kuten esim. asetoksiryhmä voidaan muuttaa helposti hydroksyy-liryhmäksi suorittamalla sille tavallinen hydrolyysi esim.
20 natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin alkoholia sisältävällä vesiliuoksella. Jos aikyyliryhmä, jota on merkitty R^rllä, sisältää karboksyyliryhmän, se saattaa olla suojattuna esim. esterin muotoon, ennen kuin se muutetaan yhdisteeksi (Ib), ja syntyvä yhdiste hydrolysoidaan esterin muut-25 tamiseksi takaisin karboksyyliryhmäksi.
Yllä kuvatussa reaktiossa lopullinen yhdiste voidaan helposti eristää reaktioseoksesta millä tahansa tavanomaisella tekniikalla, kuten esimerkiksi lisäämällä vettä reak-tioseokseen, jonka jälkeen joko suodatetaan tai uudelleen 30 kiteytetään syntyvä kiteinen aine, tai uuttamalla orgaanisella liuottimena, kuten esim. metyleenikloridilla tai kloroformilla, poistamalla liuotin tislaamalla tai uudelleen-kiteyttämällä tai pylväskromatografiän avulla.
Keksinnön mukaiset yhdisteet (I) voivat muodostaa suo-35 loja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat edullisia, ja epäor- 4 77456 gaanisista suoloista esimerkkejä ovat suolahapon, rikkihapon, typpi- ja fosforihapon suolat, sekä orgaanisiin esimerkkeihin kuuluvat fumaari-, maleiini-, viini- sekä meripihkahapon suolat. Millä tahansa tavanomaisella menetelmällä voidaan 5 helposti muodostaa yhdisteiden (I) suoloja näiden happojen kanssa.
US-patenttijulkaisusta 3 819 630 (FI-C 57937) tunnetaan samantyyppisiä yhdisteitä, jotka kuitenkin rakenteeltaan poikkeavat keksinnön mukaisista yhdisteistä. Eräs ra-10 kenteellinen ero on mm. siinä, että tämän US-patenttijulkaisun mukaisissa yhdisteissä piperatsiinirenkaan ja kinatso-liinidionirenkaan kahden typpiatomin välillä on lineaarinen C^-C^-metyleenisidos. Sitä vastoin esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdisteissä vastaavassa kohdassa on etyleeniryh-15 mä. Tämä ero kemiallisessa rakenteessa vaikuttaa voimakkaasti yhdisteiden farmakologisiin ominaisuuksiin. Ko. US-patentti julkaisussa, erikoisesti palstalla 1 ja palstoilla 3 ja 4 on mainittu, että yhdisteillä on erittäin voimakas keskushermosto järjestelmän toimintaa heikentävä vaikutus, eri-20 koisesti niillä on havaittu olevan antagonistinen vaikutus deoksipinefriinin ja klooripromagiinin kaltaiseen rauhoittavaan aktiivisuuteen. Sitä vastoin esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole havaittu olevan rauhoittavaa vaikutusta niillä annoksilla, joita ko. US-julkaisun mukai-25 sesti on käytetty. Tällainen farmakologinen aktiivisuuspro-fiili on erikoisen edullinen käytettäessä yhdisteitä hypo-tensiivisenä lääkkeenä.
Samantyyppisiä yhdisteitä tunnetaan myös US-patentti-julkaisusta 3 274 194 (FI-patenttihakemus 1 709/66), jossa 30 palstalla 2 on mainittu, että yhdisteet ovat käyttökelpoisia anti-inflammatorisina ja sedatiivisina aineina. Julkaisussa ei kuitenkaan ole mitään mainintaa yhdisteiden hypotensiivi-sestä aktiivisuudesta.
Julkaisussa EP-A 40 793 on kuvattu yhdisteitä, joilla 35 on esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden tavoin hy-potensiivistä aktiivisuutta. Tässä julkaisussa kuvatut yh-
II
5 77456 disteet eroavat kuitenkin selvästi kemialliselta rakenteeltaan esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä, yhteistä on ainoastaan tavanomainen kinatsoliinidioni-osa. Tästä julkaisusta ei käy ilmi sellaisia yhdisteitä, jotka sisältäi-5 sivät 4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyliryhmän, joka on tunnusomainen rakenne esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdisteissä.
Keksinnön mukaisen yhdisteen (I) hypotensiivinen vaikutus sekä akuutti myrkyllisyys tutkittiin seuraavissa ko-10 keissa.
Koe a) Hypotensiivinen vaikutus. Yhdisteen nro 3-b jauhe-massa (valmistettu esimerkissä 3, tässä patenttijulkaisussa myöhemmin kuvatulla tavalla) liuotettiin tislattuun veteen.
15 Jäniskoiria, jotka oli nukutettu natriumpentobarbitaalin suonensisäisen injektion avulla ja joiden rintakehä oli avattu antaen keinotekoista hengitystä, käsiteltiin suonensisäisesti annoksilla 1-30 yug/kg yhdistettä nro 3-b. Keskimääräinen systeeminen verenpaine laski 20-40 mmHg noin yh-20 den tunnin aikana. Sydämen lyöntinopeus laski vähän. Kun yhdistettä nro 3-b (1 mg/kg) annettiin jäniskoirien duode-numiin, systeeminen verenpaine ja sydämen lyöntinopeus laskivat vastaavasti noin 30 mmHg ja 10 %. Vaikutukset kestivät ainakin 7 tuntia. Systeeminen verenpaine mitattiin pai-25 neensiirtojärjestelmän avulla, joka oli yhdistetty katetriin, joka oi sijoitettu reisivaltimoon. Sydämen lyöntinopeus mitattiin kardiometrin avulla.
b) Akuutti toksisuus: Neljälle SD-kannan rotalle annettiin suun kautta yhdistettä nro 3-b. Kaikki eläimet jäi- 30 vät eloon käytettäessä annostasoa 2 g/kg. Tästä pääteltiin, että yhdisteen nro 3-b LD,-q oli enemmän kuin 2 g/kg.
Suoritettiin myös terapeuttisia vertailukokeita, joissa verrattiin edellä mainitun US-pat.enttijulkaisun 3 274 194 esimerkin 3 mukaisen yhdisteen ja toisaalta esillä olevan 35 keksinnön esimerkin 3 (b) mukaisen yhdisteen hypotensiivis-tä vaikutusta. Testiyhdsteiden hypotensiivistä vaikutusta 6 77456 ja sen kestoa tutkittiin antamalla testiyhdisteitä oraaali-sesti nukutetuille spontaanisti hypertensiivisille rotille (SHR). Kunkin koe-eläimen aorttaan asennettiin kanyyli verenpaineen mittausta varten, ja päivän tai kahden kuluttua ka-5 nyylin asentamisesta tutkittavaa yhdistettä annettiin koe-eläimille annoksena 1-30 mg/kg. Sen jälkeen verenpainearvot mitattiin jatkuvasti. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa :
Taulukko 10 ___
Systeeminen verenpaine (keskiarvo)_
Yhdiste Annos Verenpaineen lasku Kesto __(mg/kg) (keskiarvo ±S.E.) (tuntia) 15 Esimerkki 3 (b) 10 32,5±6,3 >24 U.S.P.
3274194 Esimerkki 3 10 21,3±2,8 >6 20 , , (n=3-5)
Kuten taulukosta ilmenee, keksinnön mukaisen yhdisteen hypotensiivinen aktiivisuus on huomattavasti voimakkaampi kuin US-patenttijulkaisun 3 274 194 mukaisen yhdisteen.
25 Lisäksi keksinnön mukaisella yhdisteellä hypotensiivinen vaikutus kestää kauemmin. Oletetaan, että tämä lisääntynyt aktiivisuus aiheutuu fenyylipiperatsiinin fenyylin o-asemas-sa olevasta metoksiryhmästä. Mistään alan aikaisemmasta kirjallisuudesta ei ilmene, että tällainen substituutiotyyppi 30 saisi aikaan hypotensiivisen aktiivisuuden nousun ja pitemmän vaikutusajän.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Il 7 77456
Esimerkki 1 a) 1-(2-metoksifenyyli)-4-£2-(2-aminobentsyyli)amino-etyyljjpiperatsiinin ja trietyyliamiinin (2,2 g) seos liuotettiin metyleenikloridin (50 ml), ja syntyvä liuos lisät- 5 tiin pisaroittain liuokseen, jossa oli trikloorimetyylikloo-riformaattia (0,989 g) metyleenikloridissa (20 ml), sekoittaen samalla -5 ja 5°C:n välillä. Sitten seos asteittain kuumennettiin huoneenlämpötilaan, jossa sitä pidettiin 1-2 tunnin ajan reaktion aikaan saamiseksi. Sen jälkeen kun 10 reaktio oli päättynyt, reaktioseokseen lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, ja syntyvä seos uutettiin metyleenikloridilla, metyleenikloridikerros pestiin kahdesti vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin väekvöitiin tyhjössä, ja jäännökseen 15 lisättiin isopropanolia, jolloin saatiin 2,28 g kiteistä 3-£2-£*4- ( 2-metoksifenyyli) -l-piperatsinyyli7etyyli7“2,4-(1H,3H)kinatsoliinidionia, jonka sulamispiste oli 217-218°C (uudelleenkiteytetty kloroformieetteristä).
Alkuaineanalyysi: 20 Laskettu C2iH24N4°3: C 66'30' H 6'36' N 14,73 (%) Määritetty: C 66,00, H 6,31, N 14,60 (%) b) 1-(2-metoksifenyyli)-4-£2-(2-aminobentsoyyli)amino-etyyli7piperatsiinia (3,54 g) sekä ureaa (1,2 g) liuotettiin dimetyyliformamidiin (20 ml) , ja syntyvää liuosta kuu- 25 mennettiin, siten että ulkoinen lämpötila oli 140-180°C, 5-8 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä reaktioseokseen lisättiin vettä (200 ml), ja syntyvä kiteinen aine poistettiin suodattamalla. Kiteyttämällä dioksaanista saatiin 3-£2-£4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli7etyyli72,4-(1H,3H)-kinatso-30 liinidioni (3,5 g) neulasina. Sen fysikokemialliset tiedot olivat samat kuin kohdissa a) saadulla tuotteella.
Esimerkki 2
Toistamalla esimerkin 1-a) mukainen menetelmä valmistettiin seuraavat kolme yhdistettä: 35 a) 8-metyyli-3-£2-£4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsi- nyyl£7etyyli7-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidioni, jonka sulamis- 8 77456 piste oli 219°C (uudelleen kiteytetty kloroformieetteristä); b) 6-metyyli-3-£2-£4- (2-metoksifenyyli) -1-piperatsi-nyyli7etyyli7-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidioni, jonka sulamispiste oli 208°C (uudelleen kiteytetty kloroformieetteristä); 5 ja c) 7-kloori-3-£2- £4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyy-Ii7etyyli7~2/4-(1H,3H)-kinatsoliinidioni, jonka sulamispiste oli (hajoten ja metanolista uudelleenkiteytettynä) 224°C.
Esimerkki 3 10 a) 3-£2-£4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli7etyyli- 2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidioni, joka oli saatu esimerkistä 1, liuotettiin kloroformiin, ja kun liuos kyllästettiin kloori-vetykaasulla, kiteinen dihydrokloridi muodostui, sp. 265-266°C (hajonnut).
15 b) Yllä kohdassa a) saatu dihydrokloridi liuotettiin kylmään veteen, ja seisotettaessa muodostui kiteinen mono-hydrokloridi, sp. 268-269°C (hajoten ja vedestä uudelleen kiteytettynä).
Alkuaineanalyysi: 20 Laskettu c21H24N403. HC1 (1/2 Heille: C 59,22, H 6,15, N 13,15 (%) Määritetty: C 59,02, H 5,91, N 13,05 (%)
Esimerkki 4
Esimerkissä 1 saatu 3-£2-/Γ4- (2-metoksifenyyli)-1- 25 piperatsinyyli7etyyli7~2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidioni (7,61 g) lietettiin kloroformimetanoliin. Maleiinihapon lisäyksen jälkeen (2,32 g) lietettä palautusjäähdytettiin, kunnes maleiinihappo oli täysin liuennut. Reaktion päättymisen jälkeen liuotin väkevöitiin tyhjössä, ja metanolia 30 lisättiin jäännökseen, jolloin saatiin 3-£2-£4-(2-metoksi-fenyyli)-l-piperatsinyyli7etyyli7~2,4-(1H,3H)-kinatsoliini-dionin monomaleiinihapposuola, jonka sulamispiste oli 199°C (hajoten ja metanolista uudelleen kiteytettynä).
Alkuaineanalyysi: 35 Laskettu C2iH24N4°3.C4H4C>4 : lie : C 60,48, H 5,68, N 11,28 (%) Määritetty: C 60,36, H 5,69, N 11,31 (%) 11 9 77456
Esimerkki 5 3-(2-kloorietyyli)-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidioni (1,57 kg), 1-(2-metoksifenyyli)-piperatsiinin (1,334 kg), natriumjodidin (1,05 kg) ja kaliumkarbonaatin (0,49 kg) seos 5 liuotettiin dimetyyliformamidiin (7 000 ml), ja liuosta kuumennettiin 7 tunnin ajan liuoksen lämpötilassa 80-85°C. Reaktion päätyttyä seos jäähdytettiin lisäämällä vettä (2,5 1) ja jäätä (5 kg). Jäähdytetty seos jätettiin 24 tunniksi, ja syntyvä kiteinen aine koottiin, pestiin vedellä 10 ja kuivattiin lämmöllä 3-£2-£4-(2-metoksifenyyli)-l-pipe-ratsinyyli7etyyli7“2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidionin (2,3 kg) saamiseksi. Sen fysikokemialliset tiedot olivat samat kuin tuotteella, joka oli saatu esimerkissä 1.
Esimerkki 6 15 Lietteeseen, jossa oli 60 % natriumhydridiä (0,44 g) dimetyyliformamidissa (50 ml), lisättiin 3-£2-£4-(2-metoksifenyyli) -l-piperatsinyyli7etyyli7“2,4-(1H,3H)-kinatsoliini-dionia (3,80 g) pieninä annoksina typpivirran alla, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan ja 20 50°C:ssa 10 minuuttia. Huoneen lämpötilaan suoritetun jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisättiin liuos, jossa oli etyy-li-7-bromiheptanoaattia (2,37 g) dimetyyliformamidissa (20 ml), ja syntyvää seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Liuotin poistettiin tislaamalla tyhjössä, ja syn-25 tyvä jäännös uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Kun liuotin poistettiin tislaamalla tyhjössä, saatiin öljymäinen aine ja piihappogeelillä suoritetulla pylväskromatografiällä (eluoitu kloroformimetanolilla, 25:1-seoksella) saatiin 30 vaaleankeltainen öljymäinen 1-(6-etoksikarbonyyliheksyyli)-3(2-metoksifenyyli) -l-piperatsinyylijetyyli7“2,4-(1H,3H)-kinatsolidiinidioni (3,62 g), öljymäinen aine liuotettiin etanoliin (50 ml), ja kloorivetykaasua johdettiin liuokseen noin 5 minuutin ajan. Tislaamalla suoritetun 35 liuottimen poiston jälkeen kiteinen jäännös uudelleen kiteytettiin etanolin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saa- 10 77456 tiin 1-(6-etoksikarbonyyliheksyyli)-3-£2-£3-(2-metoksifenyy-li)-l-piperatsinyyli7etyyli7~2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidionin dihydrokloridin (3,45 g) värittömiä neulasia, joiden sulamispiste oli 109-111°C.
5 Alkuaineanalyysi:
Laskettu C30H4QN4O5.2HC1 (1/2 Heille: C 58,25, H 7,01, N 9,06 (%) Määritetty: C 58,48, H 6,91, N 9,09 (%)
Esimerkki 7 10 Seuraavat yhdisteet a)-k) valmistettiin toistamalla esimerkin 6 mukainen menetelmä. Yhdisteet i)-k) saatiin puhtaissa muodoissaan mieluummin kuin hydrokloridimuodoissa.
a) 1-(5-etoksikarbonyylipentyyli)-3-£2-£4-(2-metoksi-fenyyli)-l-piperatsinyyl£7etyyli7-2,4-(1H,3H)-kinatsoliini- 15 dionin dihydrokloridi, sulamispiste 101°C (uudelleen kiteytetty etanolieetteristä).
Alkuaineanalyysi:
Laskettu C2gH3gN4C>3.2HC1: lie: C 58,48, H 6,77, N 9,41 (%) 20 Määritetty: C 58,76, H 6,80, N 9,97 (%) b) 1-(4-etoksikarbonyylibutyyli)-3-£2-£4-(2-metoksi-fenyyli)-l-piperatsinyyli7etyyli7-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidionin dihydrokloridi, sulamispiste 140°C (etanolieetteristä uudelleen kiteytetty).
25 Alkuaineanalyysi:
Laskettu C28H36N4°5*2HC1 (1/2 H20):lle: C 56,95, H 6,66, N 9,49 (%) Määritetty: C 57,12, H 6,53, N 9,48 (%) c) 1-(3-etoksikarbonyylipropyyli)-3-^2-^¾-(2-metoksi-30 fenyyli)-l-piperatsinyyli7etyyliJ-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidionin dihydrokloridi, jonka sulamispiste on 184°C (hajoten ja etanoli-n-heksaanista uudelleen kiteytetty).
Alkuaineanalyysi:
Laskettu c27H34N405.2HC1 (1/2 H20):lle: 35 C 56,25, H 6,47, N 9,72 (%) Määritetty: C 55,95, H 6,13, N 10,02 (%)
II
u 77456 d) 1- (6-metoksikarbonyyli-2-heksynyyli) -3-£2-£4- (2-metoksifenyyli) -l-piperatsinyyli7etyyli7~2,4-(1H, 3H) -kinat-soliinidionin dihydrokloridi, sulamispiste 128°C (hajoten: etanoli-n-heksaanista uudelleen kiteytetty).
5 Alkuaineanalyysi:
Laskettu C29H34N4C>5.2HC1 (1/2 H20):lle: C 58,00, H 6,21, N 9,33 (%) Määritetty: C 57,81, H 5,91, N 9,23 (%) e) l-heptyyli-3-£2~Z"4- (2-metoksifenyyli) -1-piperatsi-10 nyyli7etyyll7"2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidionia dihydrokloridi, jonka sulamispiste on 114-116°C (uudelleen kiteytetty etano-li-n-heksaanista).
Alkuaineanalyysi:
Laskettu C2gH3gN403.2HC1:lie: 15 C 60,97, H 7,31, N 10,16 (%) Määritetty: C 61,36, H 7,31, N 10,68 (%) f) l-pentyyli-3-£2-£4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsi-nyyli7etyyli7~2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidionin dihydrokloridi, jonka sulamispiste on 148°C (uudelleen kiteytetty metanoli- 20 eetteristä).
Alkuaineanalyysi:
Laskettu ,Ν,Ο,.2HC1:lie: 26 34 4 3 C 59,65, H 6,93, N 10,70 (%) Määritetty: C 59,94, H 6,88, N 10,41 (%) 25 g) 1-(3-butenyyli)-3-£2-£4-(2-metoksifenyyli)-1-pipe- ratsinyyli7etyyli7-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidionin dihydrokloridi, jonka sulamispiste on 157°C (uudelleen kiteytetty metanolieetteristä).
Alkuaineanalyysi: 30 Laskettu C25H30N4O3.2HCl (1/2 H20):lle: C 58,14, H 6,44, N 10,85 (%) Määritetty: C 58,61, H 6,35, N 10,62 (%) h) l-isopropyyli-3-£2-£4-(2-metoksifenyyli)-l-piperat-sinyyli7etyyli7-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidionin dihydroklo-35 ridi, jonka sulamispiste on 178°C (hajoten: uudelleen kiteytetty etanoli-n-heksaanista).
12 77456
Alkuaineanalyysi:
Laskettu c24H3()N403.2HC1 (1/2 Heille C 57,14, H 6,59, N 11,11 (%) Määritetty: C 57,10, H 6,35, N 10,92 (%) 5 i) l-metyyli-3-/2-Z"4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsi- nyyli7etyyli7-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidioni, jonka sulamispiste on 154-155°C (uudelleen kiteytetty etanolieetteristä).
Alkuaineanalyysi;
Laskettu C22H26N4^3:^e: 10 C 66,99, H 6,64, N 14,20 (%) Määritetty: C 66,91, H 6,66, N 14,17 (%) j) 1-(3-oksotrans-l-oktenyyli)-3-£2-£4-(2-metoksife-nyyli)-l-piperatsinyyljJetyyli7-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidioni (öljynä).
15 Alkuaineanalyysi:
Laskettu COQH_cN.0.:lle: 29 36 4 4 C 69,02, H 7,19, N 11,10 (%) Määritetty: C 68,72, H 7,21, N 10,98 (%) k) 1-(5-oksoheksyyli)-3-£2-£4-(2-metoksifenyyli)-1-20 piperatsinyyli7etyyli7~2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidioni (öljynä) .
Alkuaineanalyysi:
Laskettu Ct-H, .N,0 . : lie : 27 34 4 4 C 67,76, H 7,16, N 11,71 (%) 25 Määritetty: C 67,46, H 6,90, N 11,41 (%)
Esimerkki 8 1-(3-etoksikarbonyylipropyyli)-3-£2-£4-(2-metoksifenyyli) -l-piperatsinyyli7etyyli7-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidioni (4,53 g), joka oli saatu esimerkissä 7-c), liuotet-30 tiin etanoliin (40 ml). Sen jälkeen kun oli lisätty 2N nat-riumhydroksidin vesiliuosta jäähdyttäen samalla avulla, syntyvää seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan. Liuotin poistettiin tislaamalla tyhjössä, ja jäännös liuotettiin veteen (20 ml). Kun liuoksen pH säädettiin 7:ään 35 10 %:isella suolahapon vesiliuoksella, muodostui kiteinen aine. Se poistettiin suodattamalla ja uudelleen kiteytettiin
II
13 77456 etanolin ja n-heksaanin seoksesta, jotta saatiin l-(3-karbok-sipropyyli) -3(2-metoksifenyyli) -l-piperatsinyylij-etyyli7-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidioni (2,52 g), jonka sulamispiste on 182°C (hajonnut).
5 Alkuaineanalyysi;
Laskettu Ο,,εΗ,,.Ν,.Ο-: lie: 25 30 4 5 C 64,36, H 6,48, N 12,01 (%) Määritetty: C 64,11, H 6,48, N 11,87 (%)
Esimerkki 9 10 1-(3-okso-trans-1-oktonyyli)-3-£2-£4-(2-metoksifenyy- li)-1-piperatsinyyli)etyyli7~2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidioni (1,80 g), joka oli saatu esimerkissä 7-j), liuotettiin etanoliin (20 ml). Natriumboorihydridin lisäyksen jälkeen (163 mg) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tunnin 15 ajan. Sitten seoksen pH säädettiin 7:ksi suolahapon 10 %:isella vesiliuoksella ja liuotin poistettiin tislaamalla tyhjössä. Jäännös uutettiin kloroformilla, ja kloroformiker-ros pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla tyhjössä, saatiin öljymäi-20 nen tuote (1,7 g), ja siitä 500 mg puhdistettiin piihappo-geelin avulla preparatiivisella TCLsllä (kehitetty kloro-formietanolin 20:1-seoksella). Syntyvä kiteinen aine uudelleen kiteytettiin bentseenin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 1-(3-hydroksi-trans-l-oktenyyli)-3-£2-Z"4- (2-25 metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli_7etyyli7-2,4-(1H, 3H)-kinatsoliinidioni värittömiä, neulamaisia kiteitä (350 mg), joiden sulamispiste oli 118-119°C.
Alkuaineanalyysi:
Laskettu : lie: 30 C 68,75, H 7,56, N 11,06 (%) Määritetty: C 69,02, H 7,58, N 11,02 (%)
Esimerkki 10
Lietteeseen, jossa oli 60 %:sta natriumhydridiä (0,44 g) dimetyyliformamidissa (50 ml), lisättiin 3-£2-/f4-35 (2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli7etyyli7-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidionia (3,80 g) pienissä erissä typpivirran ai- 14 77456 la, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan ja 80°C:ssa 10 minuutin ajan. Huoneen lämpötilaan suoritetun jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisättiin liuos, jossa oli l-asetoksi-5-klooripropaania (1,98 g) dimetyyli-5 formamidissa (10 ml) ja natriumjodidia (1,8 g), ja syntyvää seosta pidettiin 80°C:ssa 2 tunnin ajan. Reaktion päätyttyä lisättiin vettä (30 ml), ja liuotin poistettiin tislaamalla tyhjössä. Jäännös uutettiin kloroformilla, ja kloroformiker-ros pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Pois-10 tettaessa liuotin tislaamalla tyhjössä muodostui öljymäinen aine, ja tämä puhdistettiin piihappogeelipylväskromatogra-fian avulla (eluoitu kloroformimetanolin 100:1-seoksella), jolloin saatiin 1-(5-asetoksipentyyli)-3-£2-£4-(2-metoksi-fenyyli)-l-piperatsinyyli7etyyli7“2,4-(1H,3H)-kinatsoliini-15 dionia vaaleankeltaisena öljynä. Tämä liuotettiin metano-liin (50 ml), ja sen jälkeen kun oli lisätty suuri ylimäärä natriumhydroksidin vesiliuosta, seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla ja syntyvä jäännös uutettiin kloro-20 formilla. Kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Poistamalla liuotin tyhjössä suoritetun tislauksen avulla saatiin 1-(5-hydroksipentyyli)-3-£2-/~4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli7etyyli7-2,4-(1H,3H)-kinat-soliinidionin vaaleankeltainen öljy. Tämä liuotettiin meta-25 noliin (noin 50 ml), ja liuokseen johdettiin kloorivetykaa-sua noin 5 minuutin ajan. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla tyhjössä ja syntyvä kiteinen jäännös uudelleen kiteytettiin veden, metanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 1-(5-hydroksipentyyli)-3-/~2-/"4-(2-metoksi-30 fenyyli)-l-piperatsinyyli7etyyli7-2,4-(1H,3H)-kinatsoliini-dionin dihydrokloridin neulamaista ainetta (2,1 g), jonka sulamispiste oli 154-156°C.
Alkuaineanalyysi:
Laskettu C26H34N4°4.2HC1 (1/2 H20):lle: 35 C 56,93, H 6,80, N 10,21 (%) Määritetty: C 57,35, H 6,73, N 10,37 (%)
II
15 77456
Esimerkki 11
Seuraavat yhdisteet valmistettiin toistamalla esimerkin 10 mukainen menetelmä.
1-{2-hydroksietyyli)-3-£2-£4-(2-metoksifenyyli)-1-5 piperatsinyyli_/etyyli7-2,4- (1H, 3H) -kinatsoliinidionin di-hydrokloridi, jonka sulamispiste on 210°C (uudelleen kiteytetty vesi-etanoli-eetteristä).
Alkuaineanalyysi;
Laskettu C23H28N4°4.2HC1 (1/2 Heille: 10 C 54,55, H 6,17, N 11,06 (%) Määritetty: C 54,43, H 6,17, N 10,79 (%)
Esimerkki 12 7-kloori-6-sulfamoyyli-isatoiinihapon anhydridin (7,45 g) sekä 1-(2-aminoetyyli)-4-(2-metoksifenyyyli)pi-15 peratsiinin (6,64 g) seosta liuotettiin metanoliin (100 ml), ja syntyvää seosta palautusjäähdytettiin 3 tunnin ajan typ-pivirran alla. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla tyhjössä ja jäännös uudelleen kiteytettiin metano-liasetonista ja kuivattiin, jolloin saatiin 2-amino-4-kloo-20 ri-5-sulfamoyyli-N-£2-£4-(2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyy-Ii7etyyli7bentsamidi. Tämän bentsamidijohdannaisen (1,32 g) liuosta etikkahapossa (20 ml) lisättiin pisaroittain fos-geenin (2,33 g) liuokseen tolueenissa (10 ml), samalla sekoittaen, huoneen lämpötilassa. Sitten seosta palautusjääh-25 dytettiin yhden tunnin ajan ja se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Syntynyt kiteinen aine suodatettiin ja lietet-tiin metanolin (10 ml) ja veden (10 ml) seokseen, ja sen jälkeen kun kloorivetykaasua laskettiin suspensioon noin 5 minuutin ajan, liuotin poistettiin tislaamalla tyhjössä, 30 jolloin saatiin kiteinen jäännös. Se uudelleen kiteytettiin vesi-metanoli-eetteristä, jolloin saatiin 7-kloori-6-sulfa-moyyli-3-£2-£4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli7etyyli7~ 2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidionin hydrokloridia (200 mg), joka sulamispiste oli 266-268°C (hajoten).
ie 77456
Alkuaineanalyysi:
Laskettu C21H24C1N505S.HC1 (1/2 H20):lle: C 46,76, H 4,86, N 12,98 (%) Määritetty: C 46,47, H 4,86, N 12,22 (%)
II
Claims (2)
17 77456 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-Z2-£5- (2-metoksifenyyli) -l-piperatsinyyli,7-5 etyyli7-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidionijohdannaisten valmistamiseksi, 10 0CH3 I R1 jossa kaavassa on vetyatomi tai suora- tai haaraketjui-nen, tyydyttynyt tai tyydyttymätön alkyyliryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia, ja joka voi olla missä asemassa tahansa 15 substituoitu hydroksyyli-, karboksyyli-, alempi-alkoksikar-bonyyli- tai oksoryhmillä; ja R2 on vetyatomi, halogeeniato-mi, alempi alkyyliryhmä tai sulfamoyyli-ryhmä, tunnet-t u siitä, että a) seuraavan kaavan mukainen fenyylipiperatsiini 20 (>Q-ch2.ch2.Nhco 0CH3 NH2 25 jossa kaavassa R2 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan trikloorimetyyliklooriformiaatin, urean tai fosgeenin kanssa inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä, ja mahdollisesti an- 35 netaan näin saadun yhdisteen reagoida kaavan R^'-X mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^' on suora- tai haaraketjuinen 18 77456 tyydyttynyt tai tyydyttymätön alkyyliryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia, ja joka voi olla missä tahansa asemassa substi-tuoitu hydroksyyli-, karboksyyli-, alempi-alkoksikarbonyyli-tai okso-ryhmillä; ja X on halogeeniatomi, tai 5 b) seuraavan kaavan mukainen kinatsoliinidioni-johdan nainen R2 ° N-CH0.CH0-X
10 H jossa kaavassa Rj on sama kuin edellä ja X on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan 1-(2-metoksifenyyli)piperatsiinin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 20 jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä, ja mahdollisesti annetaan näin saadun yhdisteen reagoida kaavan R^'-X mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä. Il 19 77456 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara 3-/'2-/~4- (2-metoxifenyl)-l-piperazinyl7etyl7-2,4- (1H,3H) -5 kinazolindionderivat med formeln (I), Q£> -““-i'jxi1 10 i vilken formel R^ är en väteatom eller en rakkedjad eller förgrenad, mättad eller omättad alkylgrupp, som innehäller 1-8 kolatomer och som kan vara substituerad i vilken som heist ställning med hydroxyl-, karboxyl-, lägre-alkoxikarbo-15 nyl- eller oxogrupper; och R2 är en väteatom, en halogenatom, en lägre alkylgrupp eller en sulfamoylgrupp, kännetec-k n a t därav, att a) ett fenylpiperazin med den följande formeln 20 <^3-n^n-ch2.ch2.nhco— 0CH3 Nh/ i vilken formel R2 har definierats ovan, omsätts med triklor-metylklorformiat, karbamid eller fosgen i närvaro av ett inert 25 organiskt lösningsmedel för erhällande av en förening med for- 30 väri R2 har samma betydelse som ovan, och eventuellt omsätts den sä erhällna föreningen med en förening med formeln R^-X, där R^’ är en rakkedjad eller förgrenad, mättad eller omättad alkylgrupp, som innehäller 1-8 kolatomer och som kan vara subs-35 tituerad i vilken som heist ställning med hydroxyl-, karboxyl-, lägre-alkoxikarbonyl- eller oxogrupper; och X är en halogenatom, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4090482 | 1982-03-17 | ||
| JP57040904A JPS58159480A (ja) | 1982-03-17 | 1982-03-17 | 新規なフエニルピペラジン誘導体 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830893A0 FI830893A0 (fi) | 1983-03-17 |
| FI830893L FI830893L (fi) | 1983-09-18 |
| FI77456B true FI77456B (fi) | 1988-11-30 |
| FI77456C FI77456C (fi) | 1989-03-10 |
Family
ID=12593492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830893A FI77456C (fi) | 1982-03-17 | 1983-03-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4578465A (fi) |
| EP (1) | EP0089065B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58159480A (fi) |
| KR (1) | KR900004125B1 (fi) |
| AT (1) | ATE27817T1 (fi) |
| CA (1) | CA1248102A (fi) |
| DE (2) | DE89065T1 (fi) |
| DK (1) | DK156064C (fi) |
| ES (3) | ES8404347A1 (fi) |
| FI (1) | FI77456C (fi) |
| MX (1) | MX7157E (fi) |
| ZA (1) | ZA831674B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS608274A (ja) * | 1983-06-27 | 1985-01-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規キナゾリノン誘導体およびその製造法・並びに抗アレルギ−剤 |
| JPS60169467A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規なフエニルピペラジン誘導体 |
| US4711883A (en) * | 1985-09-30 | 1987-12-08 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkylquinazolin-2,4-(1H,3H) diones, methods of preparation, compositions and method of use |
| GB8524663D0 (en) * | 1985-10-07 | 1985-11-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinazoline derivatives |
| JPS62135464A (ja) * | 1985-12-10 | 1987-06-18 | Nippon Kayaku Co Ltd | フエニルピペラジン誘導体 |
| US4670560A (en) * | 1986-04-28 | 1987-06-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thienopyrimidine-2,4-dione derivatives and intermediates thereof |
| IL90879A0 (en) * | 1988-09-02 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them |
| US5160727A (en) * | 1990-02-13 | 1992-11-03 | Warner-Lambert Company | Tumor cell sensitization method using quinazolinedione derivatives |
| NZ595263A (en) * | 2009-02-26 | 2013-06-28 | Compositions, synthesis, and methods of utilizing arylpiperazine derivatives | |
| BRPI1003506B1 (pt) * | 2010-09-24 | 2019-12-03 | Ache Int Bvi Ltd | composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a |
| KR102132078B1 (ko) * | 2018-09-20 | 2020-07-08 | 원광대학교산학협력단 | 방향족 화합물, 아민 및 친핵체를 이용한 3가지 성분 반응으로 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 제조하는 방법 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3274194A (en) * | 1963-03-29 | 1966-09-20 | Miles Lab | Quinazolinedione derivatives |
| US3322766A (en) * | 1964-11-13 | 1967-05-30 | Shulton Inc | 3-beta-(4-pyridyl) ethyl-2, 3-dihydro-4(1h)-quinazolinones |
| AT269143B (de) * | 1966-06-30 | 1969-03-10 | Miles Lab | Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolindionderivaten und ihrer Säureadditionssalze bzw. ihrer entsprechenden Piperaziniumverbindungen |
| CA933160A (en) * | 1968-02-29 | 1973-09-04 | Wallace And Tiernan Inc. | Process for preparing diuretic 2,4-quinazolinediones and the products obtained thereby |
| DE1934037A1 (de) * | 1969-07-04 | 1971-01-07 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Basisch substituierte Derivate des 2,4-(1H,3H)-Chinazolindions |
| US3726979A (en) * | 1971-04-09 | 1973-04-10 | E Hong | Method of producing serotonin antagonism |
| US3819630A (en) * | 1972-08-21 | 1974-06-25 | R Parcell | 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-quinazolinedione compounds and methods for their production |
| US3879393A (en) * | 1973-06-18 | 1975-04-22 | Miles Lab | Derivatives of 1,3-disubstituted 2,4(1h,3h)-quinazolinediones |
| EP0040793B1 (en) * | 1980-05-22 | 1985-08-28 | Masayuki Ishikawa | Novel quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof |
-
1982
- 1982-03-17 JP JP57040904A patent/JPS58159480A/ja active Granted
-
1983
- 1983-03-09 CA CA000423221A patent/CA1248102A/en not_active Expired
- 1983-03-11 ZA ZA831674A patent/ZA831674B/xx unknown
- 1983-03-15 DK DK120483A patent/DK156064C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-16 KR KR1019830001046A patent/KR900004125B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-03-16 ES ES520693A patent/ES8404347A1/es not_active Expired
- 1983-03-16 DE DE198383102601T patent/DE89065T1/de active Pending
- 1983-03-16 AT AT83102601T patent/ATE27817T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-16 EP EP83102601A patent/EP0089065B1/en not_active Expired
- 1983-03-16 DE DE8383102601T patent/DE3372095D1/de not_active Expired
- 1983-03-17 MX MX8310535U patent/MX7157E/es unknown
- 1983-03-17 FI FI830893A patent/FI77456C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-16 ES ES527318A patent/ES8504777A1/es not_active Expired
- 1983-11-16 ES ES527319A patent/ES8504778A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-04-30 US US06/604,415 patent/US4578465A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES527319A0 (es) | 1985-05-01 |
| FI830893L (fi) | 1983-09-18 |
| FI830893A0 (fi) | 1983-03-17 |
| ES520693A0 (es) | 1984-05-01 |
| DE89065T1 (de) | 1985-04-11 |
| DK120483A (da) | 1983-09-18 |
| FI77456C (fi) | 1989-03-10 |
| DK120483D0 (da) | 1983-03-15 |
| ES8504778A1 (es) | 1985-05-01 |
| DK156064B (da) | 1989-06-19 |
| JPS58159480A (ja) | 1983-09-21 |
| JPH033669B2 (fi) | 1991-01-21 |
| ATE27817T1 (de) | 1987-07-15 |
| DK156064C (da) | 1989-11-06 |
| EP0089065A2 (en) | 1983-09-21 |
| ZA831674B (en) | 1984-04-25 |
| KR840004104A (ko) | 1984-10-06 |
| EP0089065A3 (en) | 1984-05-23 |
| MX7157E (es) | 1987-11-27 |
| ES527318A0 (es) | 1985-05-01 |
| EP0089065B1 (en) | 1987-06-16 |
| KR900004125B1 (ko) | 1990-06-16 |
| DE3372095D1 (en) | 1987-07-23 |
| ES8404347A1 (es) | 1984-05-01 |
| US4578465A (en) | 1986-03-25 |
| ES8504777A1 (es) | 1985-05-01 |
| CA1248102A (en) | 1989-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3812127A (en) | 4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid esters | |
| EP0100200B1 (en) | 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines | |
| EP0109562B1 (en) | Succinimide derivatives and their production | |
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| EP0390654B1 (en) | Aminobenzenesulfonic acid derivative | |
| FI77456B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. | |
| EP0000220A1 (de) | Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| CA2050962A1 (en) | Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4 diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents | |
| US3481921A (en) | Benzodiazepines | |
| US4393210A (en) | 1(2H)-Isoquinolone compounds and acid addition salts thereof | |
| HU182070B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives | |
| EP0551527B1 (en) | Pyrroloazepine derivative | |
| JPS6055503B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド，その製造法およびこれを有効成分とする鎮吐剤 | |
| US4608375A (en) | Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| FI62086B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bronkosekreterolytiska 5,11-dihydro-5h-pyrido-(2,3-b)(1,5)bensodiazepin-5-oner | |
| US4268511A (en) | 3-Amino(1H,3H)quinazoline-2,4-dione derivatives and their therapeutic applications | |
| US5500423A (en) | 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolines | |
| US4983606A (en) | Pharmaceutically-active phthalazine compounds | |
| FI73432B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,2-b//1,5/bensodiazepin-10-oner med antiulceroes verkan. | |
| US4460587A (en) | 5-Diazacycloalkyl imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines | |
| US4116956A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
| US4125538A (en) | Substituted 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepines | |
| HU192589B (en) | Process for producing 2-/n-pyrrolidino/-3-isobuthyloxy-n-/substituted phenyl/-n-benzyl-propyl-amines and acid additional salts thereof | |
| US4507311A (en) | Imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA |