DK156064B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-(1h,3h)-quinazolindionderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-(1h,3h)-quinazolindionderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK156064B DK156064B DK120483A DK120483A DK156064B DK 156064 B DK156064 B DK 156064B DK 120483 A DK120483 A DK 120483A DK 120483 A DK120483 A DK 120483A DK 156064 B DK156064 B DK 156064B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- methoxyphenyl
- formula
- ethyl
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 10
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 4
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- -1 sodium borohydride Chemical class 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZFDWAPWETDMDSZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 ZFDWAPWETDMDSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- IYKQAWUEJZSCBD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC(=O)C=2C(=CC=CC=2)N)CC1 IYKQAWUEJZSCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJQLKYIVMDFWRF-FOCLMDBBSA-N 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-[(e)-3-oxooct-1-enyl]quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1N(/C=C/C(=O)CCCCC)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1OC RJQLKYIVMDFWRF-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSHWONKZKPRQRW-FOCLMDBBSA-N 1-[(e)-3-hydroxyoct-1-enyl]-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1N(/C=C/C(O)CCCCC)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1OC RSHWONKZKPRQRW-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- CYGCFZREWBSRCE-UHFFFAOYSA-N 1-but-3-enyl-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]quinazoline-2,4-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3N(CCC=C)C2=O)=O)CC1 CYGCFZREWBSRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPMEULXRILNGE-UHFFFAOYSA-N 1-heptyl-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]quinazoline-2,4-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1N(CCCCCCC)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1OC WEPMEULXRILNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVVQPVEUGLAPX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN)CC1 NDVVQPVEUGLAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- LZCOBDGUDICOAR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-(5-oxohexyl)quinazoline-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3N(CCCCC(C)=O)C2=O)=O)CC1 LZCOBDGUDICOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCHOCZYVOKMDA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-methylquinazoline-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3N(C)C2=O)=O)CC1 KVCHOCZYVOKMDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUULBRQJNBQXNB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-pentylquinazoline-2,4-dione dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1N(CCCCC)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1OC WUULBRQJNBQXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHTAOLFZTFOTBN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-methyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN2C(C3=CC(C)=CC=C3NC2=O)=O)CC1 JHTAOLFZTFOTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVIAZIVJNAMO-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCCCCl ZCYVIAZIVJNAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UANSNGPOGPZUBN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN2C(C3=CC=C(Cl)C=C3NC2=O)=O)CC1 UANSNGPOGPZUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNBISKOEXTXKTO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,4-dioxo-1h-quinazoline-6-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN2C(C3=CC(=C(Cl)C=C3NC2=O)S(N)(=O)=O)=O)CC1 VNBISKOEXTXKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQSQGXAZOHJOB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]butanoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1N(CCCC(=O)OCC)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1OC PDQSQGXAZOHJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVWNWDBTCYKKRM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]hexanoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1N(CCCCCC(=O)OCC)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1OC MVWNWDBTCYKKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOBFNDGMAGSNKA-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromoheptanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCBr OOBFNDGMAGSNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XZEYKYBRDBESBC-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-2,4-dioxoquinazolin-1-yl]hept-5-ynoate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1N(CC#CCCCC(=O)OC)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1OC XZEYKYBRDBESBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Paper (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem- gangmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2,4-(1H,3H)- quinazolindionderivater med den almene formel
DK 156064 B
O- fØN-cH2 (I)
OCH, I
3 R1 10 hvor er hydrogen eller en ligekædet eller forgrenet alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med 1-8 C-atomer, der kan være substitueret ved en hvilken som helst stilling med en hydroxygruppe, en carboxylgruppe, en lavere 1 5 alkoxycarbonylgruppe eller en oxogruppe, og R2 er et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkyl-gruppe eller en sulfamoylgruppe, eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer.
Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejen-^ dommelig ved, at man a) til fremstilling af forbindelser, hvor er hydrogen, enten a1) omsætter et quinazolinderivat med formlen
25 R2 O
|Vv^n-ch2*ch2-x
H
hvor R2 er som ovenfor defineret, og X er et halogenatom med 1-(2-methoxyphenyl)piperazin, eller a2) omsætter en phenylpiperazin med formlen 35
DK 156064B
2 \JI-CH2-CHymco-fy 2 5 °°Η3 NH2 hvor R21 er et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkylgruppe, med trichlormethylchlorfor-miat, urinstof eller phosgen i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel, eller b) til fremstilling af forbindelser, hvor er forskellig fra hydrogen, omsætter en forbindelse med formlen 15 O-ch2 · CH2
OCH3 0 H
hvor R2 er som ovenfor defineret, med et halogenid med formlen R^'-X, hvor R^' har den ønskede betydning for R.j, og X er et halogenatom, hvorefter en dannet forbindelse med formlen I, om ønsket, omdannes til et salt med en farmaceutisk acceptabel syre.
Forbindelserne med formlen (I) har a-blokerende virkning og serotonin-antagonistvirkning, og de kan der-25 for anvendes som længe virkende antihypertensive midler og vasodilatorer for perifere kar.
Forbindelsernes fremstilling kan illustreres ved følgende reaktionsskema:
DK 156064B
3 ^~V-N^~N-CH7 · CH:>NHCO^^r 2
HchV . ØLXCH2‘CH2*X (III) J NHo ^ N xo
(II) H
5 \ +
. QO
(la) ^OCH3 0 g
RV-X
^-N^-CH2.CH2-N^[|^ (Ib) och3 ° |
Rl* 20 hvor symbolerne er som ovenfor defineret.
Ifølge dette reaktionsskema kan en af de omhandlede forbindelser, der er repræsenteret ved formlen (la), fremstilles ved en af følgende fremgangsmåder: a) 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin behandles ved 25 fremgangsmåden beskrevet i japansk patentpublikation 19065/70 til dannelse af en forbindelse med formlen (II), der omsættes med trichlormethylchlorformiat i et indifferent organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en base, såsom natriumbicarbonat eller triethylamin, eller opvar-30 mes i dimethylformamid sammen med urinstof eller opvarmes i et indifferent organisk opløsningsmiddel sammen
DK 156064B
4 med phosgen, eller b) 3-(2-halogenethyl)-2,4-(IH,3H)quinazolindion-derivatet med formlen (III) opvarmes i dimethylformamid i nærværelse af kaliumcarbonat og natriumiodid sammen 5 med 1-(2-methoxyphenyl)piperaz in.
Derefter omsættes forbindelsen (la) med et alkyl-halogenid til dannelse af en forbindelse med formlen (Ifc). Reaktionen gennemføres i almindelighed ved at opvarme reaktanterne i et organisk opløsningsmiddel, såsom etha-10 nol eller dimethylformamid, i nærværelse af natriumhydrld og natriumiodid. Hvis alkylgruppen repræsenteret ved R^, i formlen (Ib) har en hydroxygruppe, gennemføres omdannelsen fra (la) til (Ib) fortrinsvis, efter at denne hydroxygruppe er beskyttet ved omdannelse til en anden 15 form, såsom en oxogruppe eller en acyloxygruppe, f.eks. en acetoxygruppe. Oxogruppen i den resulterende forbindelse kan let omdannes til en hydroxygruppe ved at underkaste den reduktion med for eksempel et metalhydrid, såsom natriumborhydrid, og acyloxygruppen, såsom en acet-20 oxygruppe, kan let omdannes til en hydroxygruppe ved at underkaste den sædvanlig hydrolyse, såsom med en alkoholisk vandig opløsning af natriumhydroxid eller kaliumhy-droxyd. Hvis alkylgruppen repræsenteret ved R^, indeholder en carboxylgruppe, kan denne også beskyttes, for 25 eksempel ved omdannelse til en esterform, forud for omdannelse til forbindelse (Ib), og den resulterende forbindelse hydrolyseres for at genomdanne estergruppen til en carboxylgruppe.
Ved de ovenfor beskrevne reaktioner kan slutfor-30 bindeisen let isoleres fra reaktionsblandingen ved en hvilken som helst konventionel teknik, såsom ved tilsætning af vand til reaktionsblandingen efterfulgt enten af filtrering og omkrystallisation af de resulterende krystaller eller ved ekstraktion med et organisk opløsnings-35 middel, såsom methylenchlorid eller chloroform, afdestillation af opløsningsmidlet og omkrystallisation eller søjlechromatografi.
DK 156064B
5
De omhandlede forbindelser (I) kan danne farmaceutisk acceptable salte med organiske eller uorganiske syrer. Eksempler på uorganiske syrer er saltsyre, svovlsyre, salpetersyre og phosphorsyre, og eksempler 5 på organiske syrer er fumarsyre, maleinsyre, vinsyre og ravsyre.. Salte af forbindelserne (I) med disse syrer kan let dannes ved en hvilken som helst konventionel metode.
Den hypotensive virkning og den akutte toxicitet 10 af en omhandlet forbindelse (I) er undersøgt ved følgende forsøg.
Forsøg: a) Hypotensiv virkning: En pulverportion af forbindel-15 se Nr.3-b (fremstillet ifølge nedenstående Eksempel 3) blev opløst i destilleret vand. Beagle-hunde, der var bedøvet ved intravenøs injektion af pentobarbitalnatrium og underkastet thoracotomi under kunstig ventilation, blev behandlet intravenøst med 1 til 30 ug/kg af forbin-20 delse Nr.3-b. Det gennemsnitlige systemiske blodtryk bier reduceret med 20-40 mm Hg over en periode på ca. 1 time. Hjertehastigheden blev formindsket lidt. Når forbindelse Nr.3-b (1 mg/kg) blev indgivet i duodenum af beagle-hun-déne, blev det systemiske blodtryk og hjertehastigheden 25 reduceret henholdsvis med 30 mm Hg og med 10%. Virkningerne varede i ca. 7 timer. Det systemiske blodtryk måltes ved hjælp af en tryktransducer forbundet til et kateter, der var indført i den højre lårarterie. Hjertehastigheden måltes med et cardiometer.
30 b) Akut toxicitet: Fire rotter af SD-stamme fik oralt forbindelse Nr.3-b. Alle dyr overlevede ved et dosisniveau på 2 g/kg. Det blev derfor konkluderet, at LD^q for forbindelse Nr.3-b var på mere end 2 g/kg.
35 Fremgangsmåde ifølge opfindelsen beskrives nær mere gennem følgende eksempler.
DK 156064 B
6
Eksempel 1 a) En blanding af 1-(2-methoxyphenyl)-4-[2-(2-amino-benzoyl)aminoethyl]piperazin (3,54 g) og triethylamin (2,2 g) blev opløst i methylenchlorid (50 ml), og den 5 resulterende opløsning blev dråbevis sat til en opløsning af trichlormethylchlorformiat (0,989 g) i methylenchlorid (20 ml) under omrøring ved mellem -5° og 5°C. Blandingen blev derefter lidt efter lidt opvarmet til stuetemperatur, hvor den holdtes i 1-2 timer for at frem-10 kalde reaktion. Efter endt omsætning blev der til reaktionsblandingen sat mættet, vandig natriumbicarbonat, og den resulterende blanding blev ekstraheret med methylenchlorid, methylenchloridlaget blev vasket med vand to gange og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløs-15 ningsmidlet blev koncentreret i vakuum, og isopropanol blev sat til inddampningsresten, hvorved vandtes 2,28 g krystallinsk 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-2,4-(lH,3H)guinazolindion med smp. 217-218°C (omkrystalliseret af chloroform-ether).
20 Elementæranalyse:
Beregnet for C21H24N403: C: 66,30, H: 6,36, N: 14,73(%)
Fundet: C: 66,00, H: 6,31, N: 14,60(%).
b) 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(2-aminobenzoyl)amino- 25 ethyl]piperazin (3,54 g) og urinstof (1,2 g) blev opløst i dimethylformamid (20 ml), og den resulterende opløsning blev opvarmet ved en udvendig temperatur på 140-180°C i 5-8 timer. Efter endt reaktion blev der til reaktionsblandingen sat vand (200 ml), og det resulterende 30 krystallisat blev frafiltreret. Efter omkrystallisation af dioxan vandtes 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazi-nyl]ethyl]-2,4-(lH,3H)quinazolindion (3,5 g) som nåle.
Dets fysisk-kemiske data var de samme som for produktet vundet under a).
35
DK 156064 B
7
Eksempel 2
De følgende tre forbindelser blev fremstillet ved at følge fremgangsmåden fra Eksempel 1-a): a) 8-Methyl-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl].
5 ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion, smp. 219°C (omkrystalliseret af chloroform-ether), b) 6-methyl-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-2,4-(1H,3H)quinazolindion, smp. 208°C (omkrystalliseret af chloroform-ether) og 10 c) 7-chlor-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]- ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion, smp. 224°C (dek. og omkrystalliseret af methanol).
Eksempel 3 15 a) 3-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]- 2.4- (IH,3H)quinazolindionen vundet i Eksempel 1 blev opløst i chloroform, og efter at opløsningen var mættet med luftformigt hydrogenchlorid, dannedes krystallinsk dihydrochlorid, smp. 265-266°C (dek.).
20 b) Det under a) vundne dihydrochlorid blev opløst i koldt vand, og ved henstand dannedes krystallinsk mono-hydrochlorid, smp. 268-269°C (dek. og omkrystalliseret af vand).
25 Elementæranalyse:
Beregnet for ^2;]_Η24Ν403,HC1(1/2 E^O): C: 59,22, H: 6,15, N: 13,15 (%)
Fundet: C: 59,02, H: 5,91, N: 13,05 (%).
30 Eksempel 4 3-[2-(4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]- 2.4- (IH,3H)quinazolindionen (7,61 g) vundet i Eksempel 1 blev suspenderet i chloroform-methanol. Efter tilsætning af maleinsyre (2,32 g) blev suspensionen opvarmet under 35 tilbagesvaling, indtil maleinsyren var fuldstændigt opløst. Efter endt reaktion blev opløsningsmidlet koncentreret i vakuum, og methanol blev sat til inddampnings-
DK 156064B
8 resten, hvorved vandtes et monomaleinsyresalt af 3 —[2—[4— (2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(lH,3H)quina-zolindion med smp. 199°C (dek. og omkrystalliseret af methanol).
5 Elementæranalyse:
Beregnet for c2iH24N4°3'c4H4°4: C: 60,48, H: 5,68, N: 11,28 (%)
Fundet: C: 60,36, H: 5,69, N: 11,31 (%).
10 Eksempel 5
En blanding af 3-(2-chlorethyl)-2,4-(lH,3H)quinazo-lindion (1,57 kg), 1-(2-methoxyphenyl)piperazin (1,34 kg), natriumiodid (1,05 kg) og kaliumcarbonat (0,49 kg) blev opløst i dimethylformamid (7.000 ml), og opløsningen 15 blev opvarmet ved en indre temperatur på 80-85°C i 7 timer. Efter endt reaktion blev blandingen afkølet ved tilsætning af vand (25 liter) og is (5 kg). Den afkølede blanding blev henstillet i 24 timer, og det resulterende krystallisat blev indsamlet, vasket med vand og tørret 20 med varme, hvorved vandtes 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-2,4-(lH,3H)quinazolindion (2,3 kg). Produktets fysisk-kemiske data var de samme som for produkterne vundet i Eksempel 1.
25 Eksempel 6
Til en suspension af 60% natriumhydrid (0,44 g) i dimethylformamid (50 ml) blev der i små portioner sat 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH,3H)-quinazolindion (3,80 g) under en nitrogenstrøm, og blan-30 dingen blev orarørt ved stuetemperatur i 30 minutter og ved 50°C i 10 minutter. Efter afkøling til stuetemperatur blev der til blandingen sat en opløsning af ethyl-7-bromheptanoat (-2,37 g) i dimethylformamid (20 ml), og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur 35 natten over. Opløsningsmidlet blev afdestilleret i vakuum, og inddampningsresten blev ekstraheret med chloroform. Chloroformiåget blev vasket med vand og tørret med natriurasulfat. Ved afdestillation af opløsningsmidlet i
DK 156064 B
9 vakuum vandtes et olieagtigt stof, og efter søjlechroma-tografi på silicagel (elueret med en chloroform:methanol-blanding 25:1) vandtes en bleggul olie af 1-(6-ethoxycar-bonylhexyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-5 ethyl]-2,4-(lH,3H)quinazolindion (3,62 g). Olien blev opløst i ethanol (50 ml), og luftformigt hydrogenchlorid blev indført i opløsningen i ca, 5 minutter. Efter afdestillation af opløsningsmidlet blev den krystallinske inddampningsrest omkrystalliseret af en blanding af etha-10 nol og n-hexan, hvorved vandtes farveløse nåle af l-(6-ethoxycarbonylhexy1)-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion-dihydrochlorid (3,45 g) med smp. 109-111°C.
Elementæranalyse: 15 Beregnet for c3oH4oN405'2HC1 (1/2 H20) : C: 58,25, H: 7,01, N: 9,06 (%)
Fundet: C: 58,48, H: 6,91, N: 9,09 (%).
Eksempel 7 20 De følgende forbindelser a) til k) blev fremstil let ved samme fremgangsmåde som ifølge Eksempel 6. Forbindelser i) til k) vandtes i deres rene former og ikke som hydrochlorider.
a) 1-(5-Ethoxycarbonylpentyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphe-25 nyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion-dihydrochlorid, smp. 101°C (omkrystalliseret af ethanol-ether).
Elementæranalyse:
Beregnet for C29H38N4°5'2HCl: 30 C: 58,48, H: 6,77, N: 9,41 (%)
Fundet: C: 58,76, H: 6,80, N: 9,97 (%).
b) 1- (4-Ethoxycarbonylbutyl) -3- [2- [4- (2-methoxypheny]>-1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion-dihydrochlorid, smp. 140°C (omkrystalliseret af ethanol-ether).
35 Elementæranalyse:
Beregnet for C2gH3gN4Ocj,2HCl (1/2 H20) s C: 56,95, H: 6,66, N: 9,49 (%)
Fundet: C: 57,12, H: 6,53, Ns 9,48 (%).
DK 156064 B
10 c) 1-(3-Ethoxycarbonylpropyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphe-nyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion-dihydrochlorid, smp. 184°C (dek. og omkrystalliseret af ethanol-n-hexan).
5 Elementæranalyse:
Beregnet for C27H34N4°5'2HC1 (1/2 H^O) : C: 56,25, H: 6,47, N: 9,72 (%)
Fundet: C: 55,95, H: 6,13, N: 10,02 (%) .
d) 1-(6-Methoxycarbonyl-2-hexynyl)-3-[2-[4-(2-methoxy-10 phenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion- dihydrochlorid, smp. 128°C (dek. og omkrystalliseret af ethanol-n-hexan).
Elementæranalyse:
Beregnet for C4®4^5' 15 C: 58,00, H: 6,21, N: 9,33 (%)
Fundet: C. 57,81, H: 5,91, N: 9,23 (%).
e) l-Heptyl-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion-dihydrochlorid, smp. 114-116°C (omkrystalliseret af ethanol-n-hexan).
20 Elementæranalyse:
Beregnet for C2g h38N4°3'2HC1: C: 60,97, H: 7,31, H: 10,16 (%>
Fundet: C: 61,36, H: 7,31, N: 10,68 (%).
f) l-Pentyl-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-25 ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion-dihydrochlorid, smp.
148°C (omkrystalliseret af methanol-ether).
Elementæranalyse:
Beregnet for £26^4^4^3/2HC1: C: 59,65, H: 6,93, N: 10,70 (%) 30 Fundet: C: 59,94, H: 6,88, N: 10,41 (%) g) 1-(3-Butenyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion-dihydrochlorid, smp. 157°C (omkrystalliseret af methanol-ether).
Elementæranalyse: 35 Beregnet for 0251^1^0372HCK1/2 ^0): C: 58,14, H: 6,44, N: 10,85 (%) C: 58,61, H: 6,35, N: 10,62 (%).
DK 156064E
11 h) l-Isopropyl-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazi-nyl]ethyl]-2,4-(IH,3H)quiazolindion-dihydrochlorid, smp.
178°C (dek. og omkrystalliseret af ethanol-n-hexan). Elementæranalyse: 5 Beregnet for ¢2^30^4^37^11^ (1/2 I^O): C: 57,14, H: 6,59, N: 11,11 (%)
Fundet: C: 57,10, H: 6,35, N: 10,92 (%) .
i) l-Methyl-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-ethyl]-2,4-(lH,3H)quinazolindion, smp. 154-155°C (omkry- 10 stalliseret af ethanol-ether.
Elementæranalyse:
Beregnet for C22H26N4°3: C: 66,99, H: 6,64, N: 14,20 (%)
Fundet: C: 66,91, H: 6,66, N: 14,17 (%) .
15 j) 1-(3-Oxo-trans-l-octenyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl) -l-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion (som en olie).
Elementæranalyse:
Beregnet for C29H36N4°4: 20 C: 69,02, H: 7,19, N: 11,10 (%)
Fundet: C: 68,72, H: 7,21, N: 10,98 (%).
k) 1-(5-Oxohexyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-pipera zinyl] ethyl] -2, 4- (IH, 3H) quinazolindion (som en olie).
Elementæranalyse: 25 Beregnet for C27H34N4°4: C: 67,76, H: 7,16, N: 11,71 (%)
Fundet: C: 67,46, H: 6,90, N: 11,14 (%).
Eksempel 8 30 Den i Eksempel 7-c vundne 1-(3-ethoxycarbonylpro- pyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-2,4-(1H,3H)quinazolindion (4,53 g) blev opløst i ethanol (40 ml). Efter tilsætning af 2N vandig natriumhydroxid under afkøling med is blev den resulterende blanding omrørt ved 35 stuetemperatur i 3 timer. Opløsningsmidlet blev afdestilleret i vakuum, og inddampningsresten blev opløst i vand (20 ml). Ved indstilling af opløsningens pH på 7 med 10% vandig saltsyre dannedes krystaller. De blev frafiltreret
DK 156064 B
12 og omkrystalliseret af en blanding af ethanol og n-hexan, hvorved vandtes bleggule nåle af 1-(3-carboxypropyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2r4-(1H,3H)-guinazolindion (2,52 g) med smp. 182°C (dek.).
5 Elementæranalyse:
Beregnet for C25H30N4°5; C: 64,36, H: 6,48, N: 12,01 (S)
Fundet: C: 64,11, H: 6,48, N: 11,87 (%).
10 Eksempel 9
Den i Eksempel 7-j vundne 1- (3-oxo-trans-l-octeny])- 3-[2-[4^(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH, 3H)quinazolindion (1,80 g) blev opløst i ethanol (20 ml).
Efter tilsætning af natriumborhydrid (163 mg) blev blan-15 dingen omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Derefter blev blandingens pH indstillet på 7 med 10% vandig saltsyre, og opløsningsmidlet blev afdestilleret i vakuum. Inddamp-ningsresten blev ekstraheret med chloroform, og chloro-formlaget blev vasket med vand og tørret med natriumsul-20 fat. Efter afdestillation af opløsningsmidlet i vakuum vandtes et olieagtigt produkt (1,7 g), og 500 mg deraf blev renset ved præparativ silicagel-TLC (fremkaldt med en chloroform:ethanol-blanding 20:1). Det resulterende krystallisat blev omkrystalliseret af en blanding af 25 benzen og n-hexan, hvorved vandtes farveløse nåleformede krystaller af 1-(3-hydroxy-trans-l-octenyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion (350 mg) med smp. 118-119°C.
Elementæranalyse: 30 Beregnet for C^gHggN^O^: C: 68,75, H: 7,56, N: 11,06 (%)
Fundet: C: 69,02, H: 7,58, N: 11,02 (%).
Eksempel 10 35 Til en suspension af 60% natriumhydrid (0,44 g) i dimethylformamid (50 ml) blev der i små portioner under en nitrogenstrøm sat 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] ethyl]-2,4-(1H,3H)quinazolindion (3,80 g), og
DK 156064 B
13 blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter og ved 80°C i 10 minutter. Efter afkøling til stuetemperatur blev der til blandingen sat en opløsning af 1-ace-toxy-5-chlorpentan (1,98 g) i dimethylformamid (10 ml) 5 og natriumiodid (1,8 g), og den resulterende blanding holdtes ved 80°C i 2 timer. Efter endt reaktion blev der tilsat vand (30 ml), og opløsningsmidlet blev afdestil-leret i vakuum. Inddampningsresten blev ekstraheret med chloroform, og chloroformlaget blev vasket med vand og 10 tørret med natriumsulfat. Ved afdestillation af opløsningsmidlet i vakuum dannedes et olieagtigt stof, og dette blev renset ved silicagel-søjlechromatografi (elu-eret med en chloroform:methanol-blanding 100:1), hvorved vandtes en bleggul olie af l-(5-acetoxypentyl)-3-[2-[4-15 (2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH,3H)quina-zolindion. Denne blev opløst i methanol (50 ml), og efter tilsætning af et stort overskud af vandigt natriumhydroxid blev blandingen omrørt ved stuetemperatur i 1 time.
Efter endt reaktion blev opløsningsmidlet afdestilleret i 20 vakuum, og inddampningsresten blev ekstraheret med chloroform. Chloroformlaget blev vasket med vand og tørret med natriumsulfat. Ved afdestillation af opløsningsmidlet i vakuum vandtes en bleggul olie af 1-(5-hydroxypentyl)- 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH, 25 3H)quinazolindion. Denne blev opløst i methanol (ca. 50 ml), og der blev i opløsningen i ca. 5 minutter indført luftformigt hydrogenchlorid. Derefter blev opløsningsmidlet afdestilleret i vakuum, og den krystallinske inddamp-ningsrest blev omkrystalliseret af en blanding af vand, 30 methanol og diethylether, hvorved vandtes nåle af l-(5-hydroxypentyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-2,4-(lH,3H)quinazolindion-dihydrochlorid (2,1 g) med smp. 154-156°C.
Elementæranalyse: 35 Beregnet for C26H34N404,2HC1 (1/2 H2<3) s C: 56,93, H: 6,80, Ns 10,21 (%)
Fundet: C: 57,35, Hs 6,73, N: 10,37 (S),
DK 156064 B
14
Eksempel 11
Den følgende forbindelse blev fremstillet ved samme fremgangsmåde som i Eksempel 10: 1-(2-Hydroxyethyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-pi-5 perazinyl]ethyl]-2,4-(1H,3H)quinazolindion-dihydrochlo-rid, smp. 210°C (omkrystalliseret af vand-ethanol-ether). Elementæranalyse:
Beregnet for C23H28N4°4,2HC1^'1'/2 H20) : C: 54,55, H: 6,17, N: 11,06 (%) 10 Fundet: C: 54,43, H: 6,17, N: 10,79 (%) .
Eksempel 12
En blanding af 7-chlor-6-sulfamoylisatonsyreanhy-drid (7,45 g) og 1-(2-aminoethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-15 piperazin (6,64 g) blev opløst i methanol (100 ml), og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer under en nitrogenstrøm. Efter endt reaktion blev opløsningsmidlet afdestilléret i vakuum, og ind-dampningsresten blev omkrystalliseret af methanol:acetone 20 og tørret, hvorved vandtes 2-amino-4-chlor-5-sulfamoyl-!Sh [2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzamid. En opløsning af dette benzamid-derivat (1,32 g) i eddikesyre (20 ml) blev dråbevis sat til en opløsning af phosgen (2,33 g) i toluen (10 ml) under omrøring ved stuetempera-25 tur. Blandingen blev derefter tilbagesvalet i 1 time og afkølet til stuetemperatur. De resulterende krystaller blev frafiltreret og suspenderet i en blanding af methanol (10 ml) og vand (10 ml), og efter indføring af luftformigt hydrogenchlorid i suspensionen i ca. 5 minutter 30 blev opløsningsmidlet afdestilleret i vakuum, hvorved vandtes en krystallinsk rest. Denne blev omkrystalliseret af vand:methanol:ether, hvorved vandtes farveløse nålekrystaller af 7-chlor-6-sulfamoyl-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion-hy-35 drochlorid (200 mg) med smp. 266-268°C (dek.).
Claims (2)
- 0 R 10 <r> 00,3 0 \ 15 hvor R1 er hydrogen eller en ligekædet eller forgrenet alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med 1-8 C-atomer, der kan være substitueret ved en hvilken som helst stilling med en hydroxygruppe, en carboxylgruppe, en lavere 20 alkoxycarbonylgruppe eller en oxogruppe, og R2 er et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkyl-gruppe eller en sulfamoylgruppe, eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer, kendetegnet ved, at man 25 a) til fremstilling af forbindelser, hvor Rj er hydrogen, enten al) omsætter et quinazolinderivat med formlen \ ° j^S^N-CH2*CH2-X H 35 DK 156064 B hvor R2 er som ovenfor defineret, og X er et halogenatom med 1-(2-methoxyphenyl)piperazin, eller 5 a2) omsætter en phenylpiperazin med formlen O' On'ch2 ‘ ch2 ‘ N«co-0^
- 2 NH2 10 hvor R2' er et hydrogenatom, et halogenatom eller én lavere alkylgruppe, med trichlormethylchlorfor-miat, urinstof eller phosgen i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel, eller 15 b) til fremstilling af forbindelser, hvor R.| er forskellig fra hydrogen, omsætter en forbindelse med formlen 20 q-0-cHrCH2j^2 OCHj 0 S hvor R2 er som ovenfor defineret, med et halogenid med formlen R1'-X, hvor R1' har den ønskede betydning for 25 R.j, og X er et halogenatom, hvorefter en dannet forbindelse med formlen I, om ønsket, omdannes til et salt med en farmaceutisk acceptabel syre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4090482 | 1982-03-17 | ||
| JP57040904A JPS58159480A (ja) | 1982-03-17 | 1982-03-17 | 新規なフエニルピペラジン誘導体 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK120483D0 DK120483D0 (da) | 1983-03-15 |
| DK120483A DK120483A (da) | 1983-09-18 |
| DK156064B true DK156064B (da) | 1989-06-19 |
| DK156064C DK156064C (da) | 1989-11-06 |
Family
ID=12593492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK120483A DK156064C (da) | 1982-03-17 | 1983-03-15 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-(1h,3h)-quinazolindionderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4578465A (da) |
| EP (1) | EP0089065B1 (da) |
| JP (1) | JPS58159480A (da) |
| KR (1) | KR900004125B1 (da) |
| AT (1) | ATE27817T1 (da) |
| CA (1) | CA1248102A (da) |
| DE (2) | DE3372095D1 (da) |
| DK (1) | DK156064C (da) |
| ES (3) | ES520693A0 (da) |
| FI (1) | FI77456C (da) |
| MX (1) | MX7157E (da) |
| ZA (1) | ZA831674B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS608274A (ja) * | 1983-06-27 | 1985-01-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規キナゾリノン誘導体およびその製造法・並びに抗アレルギ−剤 |
| JPS60169467A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規なフエニルピペラジン誘導体 |
| US4711883A (en) * | 1985-09-30 | 1987-12-08 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkylquinazolin-2,4-(1H,3H) diones, methods of preparation, compositions and method of use |
| GB8524663D0 (en) * | 1985-10-07 | 1985-11-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinazoline derivatives |
| JPS62135464A (ja) * | 1985-12-10 | 1987-06-18 | Nippon Kayaku Co Ltd | フエニルピペラジン誘導体 |
| US4670560A (en) * | 1986-04-28 | 1987-06-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thienopyrimidine-2,4-dione derivatives and intermediates thereof |
| IL90879A0 (en) * | 1988-09-02 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them |
| US5160727A (en) * | 1990-02-13 | 1992-11-03 | Warner-Lambert Company | Tumor cell sensitization method using quinazolinedione derivatives |
| EP2400968B1 (en) * | 2009-02-26 | 2016-09-28 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of utilizing arylpiperazine derivatives |
| BRPI1003506B1 (pt) | 2010-09-24 | 2019-12-03 | Ache Int Bvi Ltd | composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a |
| KR102132078B1 (ko) * | 2018-09-20 | 2020-07-08 | 원광대학교산학협력단 | 방향족 화합물, 아민 및 친핵체를 이용한 3가지 성분 반응으로 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 제조하는 방법 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3274194A (en) * | 1963-03-29 | 1966-09-20 | Miles Lab | Quinazolinedione derivatives |
| US3322766A (en) * | 1964-11-13 | 1967-05-30 | Shulton Inc | 3-beta-(4-pyridyl) ethyl-2, 3-dihydro-4(1h)-quinazolinones |
| AT269143B (de) * | 1966-06-30 | 1969-03-10 | Miles Lab | Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolindionderivaten und ihrer Säureadditionssalze bzw. ihrer entsprechenden Piperaziniumverbindungen |
| CA933160A (en) * | 1968-02-29 | 1973-09-04 | Wallace And Tiernan Inc. | Process for preparing diuretic 2,4-quinazolinediones and the products obtained thereby |
| DE1934037A1 (de) * | 1969-07-04 | 1971-01-07 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Basisch substituierte Derivate des 2,4-(1H,3H)-Chinazolindions |
| US3726979A (en) * | 1971-04-09 | 1973-04-10 | E Hong | Method of producing serotonin antagonism |
| US3819630A (en) * | 1972-08-21 | 1974-06-25 | R Parcell | 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-quinazolinedione compounds and methods for their production |
| US3879393A (en) * | 1973-06-18 | 1975-04-22 | Miles Lab | Derivatives of 1,3-disubstituted 2,4(1h,3h)-quinazolinediones |
| EP0040793B1 (en) * | 1980-05-22 | 1985-08-28 | Masayuki Ishikawa | Novel quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof |
-
1982
- 1982-03-17 JP JP57040904A patent/JPS58159480A/ja active Granted
-
1983
- 1983-03-09 CA CA000423221A patent/CA1248102A/en not_active Expired
- 1983-03-11 ZA ZA831674A patent/ZA831674B/xx unknown
- 1983-03-15 DK DK120483A patent/DK156064C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-16 DE DE8383102601T patent/DE3372095D1/de not_active Expired
- 1983-03-16 ES ES520693A patent/ES520693A0/es active Granted
- 1983-03-16 KR KR1019830001046A patent/KR900004125B1/ko not_active Expired
- 1983-03-16 DE DE198383102601T patent/DE89065T1/de active Pending
- 1983-03-16 EP EP83102601A patent/EP0089065B1/en not_active Expired
- 1983-03-16 AT AT83102601T patent/ATE27817T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-17 MX MX8310535U patent/MX7157E/es unknown
- 1983-03-17 FI FI830893A patent/FI77456C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-16 ES ES527318A patent/ES8504777A1/es not_active Expired
- 1983-11-16 ES ES527319A patent/ES527319A0/es active Granted
-
1984
- 1984-04-30 US US06/604,415 patent/US4578465A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1248102A (en) | 1989-01-03 |
| ES8404347A1 (es) | 1984-05-01 |
| FI830893A0 (fi) | 1983-03-17 |
| KR900004125B1 (ko) | 1990-06-16 |
| US4578465A (en) | 1986-03-25 |
| FI77456B (fi) | 1988-11-30 |
| ATE27817T1 (de) | 1987-07-15 |
| ES527318A0 (es) | 1985-05-01 |
| JPS58159480A (ja) | 1983-09-21 |
| MX7157E (es) | 1987-11-27 |
| DE3372095D1 (en) | 1987-07-23 |
| EP0089065A2 (en) | 1983-09-21 |
| ZA831674B (en) | 1984-04-25 |
| FI830893L (fi) | 1983-09-18 |
| DK156064C (da) | 1989-11-06 |
| DK120483D0 (da) | 1983-03-15 |
| ES520693A0 (es) | 1984-05-01 |
| ES8504778A1 (es) | 1985-05-01 |
| ES527319A0 (es) | 1985-05-01 |
| ES8504777A1 (es) | 1985-05-01 |
| FI77456C (fi) | 1989-03-10 |
| DK120483A (da) | 1983-09-18 |
| DE89065T1 (de) | 1985-04-11 |
| EP0089065B1 (en) | 1987-06-16 |
| JPH033669B2 (da) | 1991-01-21 |
| EP0089065A3 (en) | 1984-05-23 |
| KR840004104A (ko) | 1984-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4423049A (en) | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines | |
| US3812127A (en) | 4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid esters | |
| US5688795A (en) | 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists | |
| DK155796B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| JPWO1996007641A1 (ja) | 複素環誘導体及び医薬 | |
| DK156064B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-(1h,3h)-quinazolindionderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US5059601A (en) | Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS405291A3 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and their application in therapy | |
| CA1092111A (en) | Sulfonamido-benzoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4950670A (en) | 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| CZ170693A3 (en) | NOVEL 4,5-DIHYDRO-4-OXOPYRROLO(1,2-a)QUINOXALINES AND CORRESPONDING AZA-ANALOGS, AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF | |
| US5084456A (en) | Oxazolopyridine compounds | |
| EP0046572B1 (en) | 6-quinazolinesulfonyl derivatives and process for preparation thereof | |
| EP0144730B1 (en) | 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same | |
| US4983606A (en) | Pharmaceutically-active phthalazine compounds | |
| HUP9900088A2 (hu) | Pirimidinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra | |
| DK146625B (da) | 2-halogen-4-(beskyttet-amino)quinazolinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin | |
| EP0574271B1 (en) | Benzyl and benzhydryl alcohols | |
| EP0223124B1 (en) | Substituted aminosulfonyl 6-nitrobenzoic-esters or amides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0066799A2 (en) | Nicotinic acid derivatives | |
| JPS5970669A (ja) | 〔２−〔（ニトロピリジニル）アミノ〕フエニル〕アリ−ルメタノン、その用途及び製造方法 | |
| KR820000600B1 (ko) | 알킬화한 하이드록실아민의 제조방법 | |
| CZ283499B6 (cs) | Deriváty 2-aminopyrazin-5-karboxamidu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující | |
| CS202071B2 (cs) | Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |