DK156064B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-(1h,3h)-quinazolindionderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-(1h,3h)-quinazolindionderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK156064B DK156064B DK120483A DK120483A DK156064B DK 156064 B DK156064 B DK 156064B DK 120483 A DK120483 A DK 120483A DK 120483 A DK120483 A DK 120483A DK 156064 B DK156064 B DK 156064B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- methoxyphenyl
- formula
- ethyl
- piperazinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Paper (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem- gangmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2,4-(1H,3H)- quinazolindionderivater med den almene formel
DK 156064 B
O- fØN-cH2 (I)
OCH, I
3 R1 10 hvor er hydrogen eller en ligekædet eller forgrenet alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med 1-8 C-atomer, der kan være substitueret ved en hvilken som helst stilling med en hydroxygruppe, en carboxylgruppe, en lavere 1 5 alkoxycarbonylgruppe eller en oxogruppe, og R2 er et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkyl-gruppe eller en sulfamoylgruppe, eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer.
Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejen-^ dommelig ved, at man a) til fremstilling af forbindelser, hvor er hydrogen, enten a1) omsætter et quinazolinderivat med formlen
25 R2 O
|Vv^n-ch2*ch2-x
H
hvor R2 er som ovenfor defineret, og X er et halogenatom med 1-(2-methoxyphenyl)piperazin, eller a2) omsætter en phenylpiperazin med formlen 35
DK 156064B
2 \JI-CH2-CHymco-fy 2 5 °°Η3 NH2 hvor R21 er et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkylgruppe, med trichlormethylchlorfor-miat, urinstof eller phosgen i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel, eller b) til fremstilling af forbindelser, hvor er forskellig fra hydrogen, omsætter en forbindelse med formlen 15 O-ch2 · CH2
OCH3 0 H
hvor R2 er som ovenfor defineret, med et halogenid med formlen R^'-X, hvor R^' har den ønskede betydning for R.j, og X er et halogenatom, hvorefter en dannet forbindelse med formlen I, om ønsket, omdannes til et salt med en farmaceutisk acceptabel syre.
Forbindelserne med formlen (I) har a-blokerende virkning og serotonin-antagonistvirkning, og de kan der-25 for anvendes som længe virkende antihypertensive midler og vasodilatorer for perifere kar.
Forbindelsernes fremstilling kan illustreres ved følgende reaktionsskema:
DK 156064B
3 ^~V-N^~N-CH7 · CH:>NHCO^^r 2
HchV . ØLXCH2‘CH2*X (III) J NHo ^ N xo
(II) H
5 \ +
. QO
(la) ^OCH3 0 g
RV-X
^-N^-CH2.CH2-N^[|^ (Ib) och3 ° |
Rl* 20 hvor symbolerne er som ovenfor defineret.
Ifølge dette reaktionsskema kan en af de omhandlede forbindelser, der er repræsenteret ved formlen (la), fremstilles ved en af følgende fremgangsmåder: a) 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin behandles ved 25 fremgangsmåden beskrevet i japansk patentpublikation 19065/70 til dannelse af en forbindelse med formlen (II), der omsættes med trichlormethylchlorformiat i et indifferent organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en base, såsom natriumbicarbonat eller triethylamin, eller opvar-30 mes i dimethylformamid sammen med urinstof eller opvarmes i et indifferent organisk opløsningsmiddel sammen
DK 156064B
4 med phosgen, eller b) 3-(2-halogenethyl)-2,4-(IH,3H)quinazolindion-derivatet med formlen (III) opvarmes i dimethylformamid i nærværelse af kaliumcarbonat og natriumiodid sammen 5 med 1-(2-methoxyphenyl)piperaz in.
Derefter omsættes forbindelsen (la) med et alkyl-halogenid til dannelse af en forbindelse med formlen (Ifc). Reaktionen gennemføres i almindelighed ved at opvarme reaktanterne i et organisk opløsningsmiddel, såsom etha-10 nol eller dimethylformamid, i nærværelse af natriumhydrld og natriumiodid. Hvis alkylgruppen repræsenteret ved R^, i formlen (Ib) har en hydroxygruppe, gennemføres omdannelsen fra (la) til (Ib) fortrinsvis, efter at denne hydroxygruppe er beskyttet ved omdannelse til en anden 15 form, såsom en oxogruppe eller en acyloxygruppe, f.eks. en acetoxygruppe. Oxogruppen i den resulterende forbindelse kan let omdannes til en hydroxygruppe ved at underkaste den reduktion med for eksempel et metalhydrid, såsom natriumborhydrid, og acyloxygruppen, såsom en acet-20 oxygruppe, kan let omdannes til en hydroxygruppe ved at underkaste den sædvanlig hydrolyse, såsom med en alkoholisk vandig opløsning af natriumhydroxid eller kaliumhy-droxyd. Hvis alkylgruppen repræsenteret ved R^, indeholder en carboxylgruppe, kan denne også beskyttes, for 25 eksempel ved omdannelse til en esterform, forud for omdannelse til forbindelse (Ib), og den resulterende forbindelse hydrolyseres for at genomdanne estergruppen til en carboxylgruppe.
Ved de ovenfor beskrevne reaktioner kan slutfor-30 bindeisen let isoleres fra reaktionsblandingen ved en hvilken som helst konventionel teknik, såsom ved tilsætning af vand til reaktionsblandingen efterfulgt enten af filtrering og omkrystallisation af de resulterende krystaller eller ved ekstraktion med et organisk opløsnings-35 middel, såsom methylenchlorid eller chloroform, afdestillation af opløsningsmidlet og omkrystallisation eller søjlechromatografi.
DK 156064B
5
De omhandlede forbindelser (I) kan danne farmaceutisk acceptable salte med organiske eller uorganiske syrer. Eksempler på uorganiske syrer er saltsyre, svovlsyre, salpetersyre og phosphorsyre, og eksempler 5 på organiske syrer er fumarsyre, maleinsyre, vinsyre og ravsyre.. Salte af forbindelserne (I) med disse syrer kan let dannes ved en hvilken som helst konventionel metode.
Den hypotensive virkning og den akutte toxicitet 10 af en omhandlet forbindelse (I) er undersøgt ved følgende forsøg.
Forsøg: a) Hypotensiv virkning: En pulverportion af forbindel-15 se Nr.3-b (fremstillet ifølge nedenstående Eksempel 3) blev opløst i destilleret vand. Beagle-hunde, der var bedøvet ved intravenøs injektion af pentobarbitalnatrium og underkastet thoracotomi under kunstig ventilation, blev behandlet intravenøst med 1 til 30 ug/kg af forbin-20 delse Nr.3-b. Det gennemsnitlige systemiske blodtryk bier reduceret med 20-40 mm Hg over en periode på ca. 1 time. Hjertehastigheden blev formindsket lidt. Når forbindelse Nr.3-b (1 mg/kg) blev indgivet i duodenum af beagle-hun-déne, blev det systemiske blodtryk og hjertehastigheden 25 reduceret henholdsvis med 30 mm Hg og med 10%. Virkningerne varede i ca. 7 timer. Det systemiske blodtryk måltes ved hjælp af en tryktransducer forbundet til et kateter, der var indført i den højre lårarterie. Hjertehastigheden måltes med et cardiometer.
30 b) Akut toxicitet: Fire rotter af SD-stamme fik oralt forbindelse Nr.3-b. Alle dyr overlevede ved et dosisniveau på 2 g/kg. Det blev derfor konkluderet, at LD^q for forbindelse Nr.3-b var på mere end 2 g/kg.
35 Fremgangsmåde ifølge opfindelsen beskrives nær mere gennem følgende eksempler.
DK 156064 B
6
Eksempel 1 a) En blanding af 1-(2-methoxyphenyl)-4-[2-(2-amino-benzoyl)aminoethyl]piperazin (3,54 g) og triethylamin (2,2 g) blev opløst i methylenchlorid (50 ml), og den 5 resulterende opløsning blev dråbevis sat til en opløsning af trichlormethylchlorformiat (0,989 g) i methylenchlorid (20 ml) under omrøring ved mellem -5° og 5°C. Blandingen blev derefter lidt efter lidt opvarmet til stuetemperatur, hvor den holdtes i 1-2 timer for at frem-10 kalde reaktion. Efter endt omsætning blev der til reaktionsblandingen sat mættet, vandig natriumbicarbonat, og den resulterende blanding blev ekstraheret med methylenchlorid, methylenchloridlaget blev vasket med vand to gange og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløs-15 ningsmidlet blev koncentreret i vakuum, og isopropanol blev sat til inddampningsresten, hvorved vandtes 2,28 g krystallinsk 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-2,4-(lH,3H)guinazolindion med smp. 217-218°C (omkrystalliseret af chloroform-ether).
20 Elementæranalyse:
Beregnet for C21H24N403: C: 66,30, H: 6,36, N: 14,73(%)
Fundet: C: 66,00, H: 6,31, N: 14,60(%).
b) 1-(2-Methoxyphenyl)-4-[2-(2-aminobenzoyl)amino- 25 ethyl]piperazin (3,54 g) og urinstof (1,2 g) blev opløst i dimethylformamid (20 ml), og den resulterende opløsning blev opvarmet ved en udvendig temperatur på 140-180°C i 5-8 timer. Efter endt reaktion blev der til reaktionsblandingen sat vand (200 ml), og det resulterende 30 krystallisat blev frafiltreret. Efter omkrystallisation af dioxan vandtes 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazi-nyl]ethyl]-2,4-(lH,3H)quinazolindion (3,5 g) som nåle.
Dets fysisk-kemiske data var de samme som for produktet vundet under a).
35
DK 156064 B
7
Eksempel 2
De følgende tre forbindelser blev fremstillet ved at følge fremgangsmåden fra Eksempel 1-a): a) 8-Methyl-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl].
5 ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion, smp. 219°C (omkrystalliseret af chloroform-ether), b) 6-methyl-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-2,4-(1H,3H)quinazolindion, smp. 208°C (omkrystalliseret af chloroform-ether) og 10 c) 7-chlor-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]- ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion, smp. 224°C (dek. og omkrystalliseret af methanol).
Eksempel 3 15 a) 3-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]- 2.4- (IH,3H)quinazolindionen vundet i Eksempel 1 blev opløst i chloroform, og efter at opløsningen var mættet med luftformigt hydrogenchlorid, dannedes krystallinsk dihydrochlorid, smp. 265-266°C (dek.).
20 b) Det under a) vundne dihydrochlorid blev opløst i koldt vand, og ved henstand dannedes krystallinsk mono-hydrochlorid, smp. 268-269°C (dek. og omkrystalliseret af vand).
25 Elementæranalyse:
Beregnet for ^2;]_Η24Ν403,HC1(1/2 E^O): C: 59,22, H: 6,15, N: 13,15 (%)
Fundet: C: 59,02, H: 5,91, N: 13,05 (%).
30 Eksempel 4 3-[2-(4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]- 2.4- (IH,3H)quinazolindionen (7,61 g) vundet i Eksempel 1 blev suspenderet i chloroform-methanol. Efter tilsætning af maleinsyre (2,32 g) blev suspensionen opvarmet under 35 tilbagesvaling, indtil maleinsyren var fuldstændigt opløst. Efter endt reaktion blev opløsningsmidlet koncentreret i vakuum, og methanol blev sat til inddampnings-
DK 156064B
8 resten, hvorved vandtes et monomaleinsyresalt af 3 —[2—[4— (2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(lH,3H)quina-zolindion med smp. 199°C (dek. og omkrystalliseret af methanol).
5 Elementæranalyse:
Beregnet for c2iH24N4°3'c4H4°4: C: 60,48, H: 5,68, N: 11,28 (%)
Fundet: C: 60,36, H: 5,69, N: 11,31 (%).
10 Eksempel 5
En blanding af 3-(2-chlorethyl)-2,4-(lH,3H)quinazo-lindion (1,57 kg), 1-(2-methoxyphenyl)piperazin (1,34 kg), natriumiodid (1,05 kg) og kaliumcarbonat (0,49 kg) blev opløst i dimethylformamid (7.000 ml), og opløsningen 15 blev opvarmet ved en indre temperatur på 80-85°C i 7 timer. Efter endt reaktion blev blandingen afkølet ved tilsætning af vand (25 liter) og is (5 kg). Den afkølede blanding blev henstillet i 24 timer, og det resulterende krystallisat blev indsamlet, vasket med vand og tørret 20 med varme, hvorved vandtes 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-2,4-(lH,3H)quinazolindion (2,3 kg). Produktets fysisk-kemiske data var de samme som for produkterne vundet i Eksempel 1.
25 Eksempel 6
Til en suspension af 60% natriumhydrid (0,44 g) i dimethylformamid (50 ml) blev der i små portioner sat 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH,3H)-quinazolindion (3,80 g) under en nitrogenstrøm, og blan-30 dingen blev orarørt ved stuetemperatur i 30 minutter og ved 50°C i 10 minutter. Efter afkøling til stuetemperatur blev der til blandingen sat en opløsning af ethyl-7-bromheptanoat (-2,37 g) i dimethylformamid (20 ml), og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur 35 natten over. Opløsningsmidlet blev afdestilleret i vakuum, og inddampningsresten blev ekstraheret med chloroform. Chloroformiåget blev vasket med vand og tørret med natriurasulfat. Ved afdestillation af opløsningsmidlet i
DK 156064 B
9 vakuum vandtes et olieagtigt stof, og efter søjlechroma-tografi på silicagel (elueret med en chloroform:methanol-blanding 25:1) vandtes en bleggul olie af 1-(6-ethoxycar-bonylhexyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-5 ethyl]-2,4-(lH,3H)quinazolindion (3,62 g). Olien blev opløst i ethanol (50 ml), og luftformigt hydrogenchlorid blev indført i opløsningen i ca, 5 minutter. Efter afdestillation af opløsningsmidlet blev den krystallinske inddampningsrest omkrystalliseret af en blanding af etha-10 nol og n-hexan, hvorved vandtes farveløse nåle af l-(6-ethoxycarbonylhexy1)-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion-dihydrochlorid (3,45 g) med smp. 109-111°C.
Elementæranalyse: 15 Beregnet for c3oH4oN405'2HC1 (1/2 H20) : C: 58,25, H: 7,01, N: 9,06 (%)
Fundet: C: 58,48, H: 6,91, N: 9,09 (%).
Eksempel 7 20 De følgende forbindelser a) til k) blev fremstil let ved samme fremgangsmåde som ifølge Eksempel 6. Forbindelser i) til k) vandtes i deres rene former og ikke som hydrochlorider.
a) 1-(5-Ethoxycarbonylpentyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphe-25 nyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion-dihydrochlorid, smp. 101°C (omkrystalliseret af ethanol-ether).
Elementæranalyse:
Beregnet for C29H38N4°5'2HCl: 30 C: 58,48, H: 6,77, N: 9,41 (%)
Fundet: C: 58,76, H: 6,80, N: 9,97 (%).
b) 1- (4-Ethoxycarbonylbutyl) -3- [2- [4- (2-methoxypheny]>-1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion-dihydrochlorid, smp. 140°C (omkrystalliseret af ethanol-ether).
35 Elementæranalyse:
Beregnet for C2gH3gN4Ocj,2HCl (1/2 H20) s C: 56,95, H: 6,66, N: 9,49 (%)
Fundet: C: 57,12, H: 6,53, Ns 9,48 (%).
DK 156064 B
10 c) 1-(3-Ethoxycarbonylpropyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphe-nyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion-dihydrochlorid, smp. 184°C (dek. og omkrystalliseret af ethanol-n-hexan).
5 Elementæranalyse:
Beregnet for C27H34N4°5'2HC1 (1/2 H^O) : C: 56,25, H: 6,47, N: 9,72 (%)
Fundet: C: 55,95, H: 6,13, N: 10,02 (%) .
d) 1-(6-Methoxycarbonyl-2-hexynyl)-3-[2-[4-(2-methoxy-10 phenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion- dihydrochlorid, smp. 128°C (dek. og omkrystalliseret af ethanol-n-hexan).
Elementæranalyse:
Beregnet for C4®4^5' 15 C: 58,00, H: 6,21, N: 9,33 (%)
Fundet: C. 57,81, H: 5,91, N: 9,23 (%).
e) l-Heptyl-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion-dihydrochlorid, smp. 114-116°C (omkrystalliseret af ethanol-n-hexan).
20 Elementæranalyse:
Beregnet for C2g h38N4°3'2HC1: C: 60,97, H: 7,31, H: 10,16 (%>
Fundet: C: 61,36, H: 7,31, N: 10,68 (%).
f) l-Pentyl-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-25 ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion-dihydrochlorid, smp.
148°C (omkrystalliseret af methanol-ether).
Elementæranalyse:
Beregnet for £26^4^4^3/2HC1: C: 59,65, H: 6,93, N: 10,70 (%) 30 Fundet: C: 59,94, H: 6,88, N: 10,41 (%) g) 1-(3-Butenyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion-dihydrochlorid, smp. 157°C (omkrystalliseret af methanol-ether).
Elementæranalyse: 35 Beregnet for 0251^1^0372HCK1/2 ^0): C: 58,14, H: 6,44, N: 10,85 (%) C: 58,61, H: 6,35, N: 10,62 (%).
DK 156064E
11 h) l-Isopropyl-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazi-nyl]ethyl]-2,4-(IH,3H)quiazolindion-dihydrochlorid, smp.
178°C (dek. og omkrystalliseret af ethanol-n-hexan). Elementæranalyse: 5 Beregnet for ¢2^30^4^37^11^ (1/2 I^O): C: 57,14, H: 6,59, N: 11,11 (%)
Fundet: C: 57,10, H: 6,35, N: 10,92 (%) .
i) l-Methyl-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-ethyl]-2,4-(lH,3H)quinazolindion, smp. 154-155°C (omkry- 10 stalliseret af ethanol-ether.
Elementæranalyse:
Beregnet for C22H26N4°3: C: 66,99, H: 6,64, N: 14,20 (%)
Fundet: C: 66,91, H: 6,66, N: 14,17 (%) .
15 j) 1-(3-Oxo-trans-l-octenyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl) -l-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion (som en olie).
Elementæranalyse:
Beregnet for C29H36N4°4: 20 C: 69,02, H: 7,19, N: 11,10 (%)
Fundet: C: 68,72, H: 7,21, N: 10,98 (%).
k) 1-(5-Oxohexyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-pipera zinyl] ethyl] -2, 4- (IH, 3H) quinazolindion (som en olie).
Elementæranalyse: 25 Beregnet for C27H34N4°4: C: 67,76, H: 7,16, N: 11,71 (%)
Fundet: C: 67,46, H: 6,90, N: 11,14 (%).
Eksempel 8 30 Den i Eksempel 7-c vundne 1-(3-ethoxycarbonylpro- pyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-2,4-(1H,3H)quinazolindion (4,53 g) blev opløst i ethanol (40 ml). Efter tilsætning af 2N vandig natriumhydroxid under afkøling med is blev den resulterende blanding omrørt ved 35 stuetemperatur i 3 timer. Opløsningsmidlet blev afdestilleret i vakuum, og inddampningsresten blev opløst i vand (20 ml). Ved indstilling af opløsningens pH på 7 med 10% vandig saltsyre dannedes krystaller. De blev frafiltreret
DK 156064 B
12 og omkrystalliseret af en blanding af ethanol og n-hexan, hvorved vandtes bleggule nåle af 1-(3-carboxypropyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2r4-(1H,3H)-guinazolindion (2,52 g) med smp. 182°C (dek.).
5 Elementæranalyse:
Beregnet for C25H30N4°5; C: 64,36, H: 6,48, N: 12,01 (S)
Fundet: C: 64,11, H: 6,48, N: 11,87 (%).
10 Eksempel 9
Den i Eksempel 7-j vundne 1- (3-oxo-trans-l-octeny])- 3-[2-[4^(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH, 3H)quinazolindion (1,80 g) blev opløst i ethanol (20 ml).
Efter tilsætning af natriumborhydrid (163 mg) blev blan-15 dingen omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Derefter blev blandingens pH indstillet på 7 med 10% vandig saltsyre, og opløsningsmidlet blev afdestilleret i vakuum. Inddamp-ningsresten blev ekstraheret med chloroform, og chloro-formlaget blev vasket med vand og tørret med natriumsul-20 fat. Efter afdestillation af opløsningsmidlet i vakuum vandtes et olieagtigt produkt (1,7 g), og 500 mg deraf blev renset ved præparativ silicagel-TLC (fremkaldt med en chloroform:ethanol-blanding 20:1). Det resulterende krystallisat blev omkrystalliseret af en blanding af 25 benzen og n-hexan, hvorved vandtes farveløse nåleformede krystaller af 1-(3-hydroxy-trans-l-octenyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion (350 mg) med smp. 118-119°C.
Elementæranalyse: 30 Beregnet for C^gHggN^O^: C: 68,75, H: 7,56, N: 11,06 (%)
Fundet: C: 69,02, H: 7,58, N: 11,02 (%).
Eksempel 10 35 Til en suspension af 60% natriumhydrid (0,44 g) i dimethylformamid (50 ml) blev der i små portioner under en nitrogenstrøm sat 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] ethyl]-2,4-(1H,3H)quinazolindion (3,80 g), og
DK 156064 B
13 blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter og ved 80°C i 10 minutter. Efter afkøling til stuetemperatur blev der til blandingen sat en opløsning af 1-ace-toxy-5-chlorpentan (1,98 g) i dimethylformamid (10 ml) 5 og natriumiodid (1,8 g), og den resulterende blanding holdtes ved 80°C i 2 timer. Efter endt reaktion blev der tilsat vand (30 ml), og opløsningsmidlet blev afdestil-leret i vakuum. Inddampningsresten blev ekstraheret med chloroform, og chloroformlaget blev vasket med vand og 10 tørret med natriumsulfat. Ved afdestillation af opløsningsmidlet i vakuum dannedes et olieagtigt stof, og dette blev renset ved silicagel-søjlechromatografi (elu-eret med en chloroform:methanol-blanding 100:1), hvorved vandtes en bleggul olie af l-(5-acetoxypentyl)-3-[2-[4-15 (2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH,3H)quina-zolindion. Denne blev opløst i methanol (50 ml), og efter tilsætning af et stort overskud af vandigt natriumhydroxid blev blandingen omrørt ved stuetemperatur i 1 time.
Efter endt reaktion blev opløsningsmidlet afdestilleret i 20 vakuum, og inddampningsresten blev ekstraheret med chloroform. Chloroformlaget blev vasket med vand og tørret med natriumsulfat. Ved afdestillation af opløsningsmidlet i vakuum vandtes en bleggul olie af 1-(5-hydroxypentyl)- 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH, 25 3H)quinazolindion. Denne blev opløst i methanol (ca. 50 ml), og der blev i opløsningen i ca. 5 minutter indført luftformigt hydrogenchlorid. Derefter blev opløsningsmidlet afdestilleret i vakuum, og den krystallinske inddamp-ningsrest blev omkrystalliseret af en blanding af vand, 30 methanol og diethylether, hvorved vandtes nåle af l-(5-hydroxypentyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-2,4-(lH,3H)quinazolindion-dihydrochlorid (2,1 g) med smp. 154-156°C.
Elementæranalyse: 35 Beregnet for C26H34N404,2HC1 (1/2 H2<3) s C: 56,93, H: 6,80, Ns 10,21 (%)
Fundet: C: 57,35, Hs 6,73, N: 10,37 (S),
DK 156064 B
14
Eksempel 11
Den følgende forbindelse blev fremstillet ved samme fremgangsmåde som i Eksempel 10: 1-(2-Hydroxyethyl)-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-pi-5 perazinyl]ethyl]-2,4-(1H,3H)quinazolindion-dihydrochlo-rid, smp. 210°C (omkrystalliseret af vand-ethanol-ether). Elementæranalyse:
Beregnet for C23H28N4°4,2HC1^'1'/2 H20) : C: 54,55, H: 6,17, N: 11,06 (%) 10 Fundet: C: 54,43, H: 6,17, N: 10,79 (%) .
Eksempel 12
En blanding af 7-chlor-6-sulfamoylisatonsyreanhy-drid (7,45 g) og 1-(2-aminoethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-15 piperazin (6,64 g) blev opløst i methanol (100 ml), og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer under en nitrogenstrøm. Efter endt reaktion blev opløsningsmidlet afdestilléret i vakuum, og ind-dampningsresten blev omkrystalliseret af methanol:acetone 20 og tørret, hvorved vandtes 2-amino-4-chlor-5-sulfamoyl-!Sh [2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]benzamid. En opløsning af dette benzamid-derivat (1,32 g) i eddikesyre (20 ml) blev dråbevis sat til en opløsning af phosgen (2,33 g) i toluen (10 ml) under omrøring ved stuetempera-25 tur. Blandingen blev derefter tilbagesvalet i 1 time og afkølet til stuetemperatur. De resulterende krystaller blev frafiltreret og suspenderet i en blanding af methanol (10 ml) og vand (10 ml), og efter indføring af luftformigt hydrogenchlorid i suspensionen i ca. 5 minutter 30 blev opløsningsmidlet afdestilleret i vakuum, hvorved vandtes en krystallinsk rest. Denne blev omkrystalliseret af vand:methanol:ether, hvorved vandtes farveløse nålekrystaller af 7-chlor-6-sulfamoyl-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl]ethyl]-2,4-(IH,3H)quinazolindion-hy-35 drochlorid (200 mg) med smp. 266-268°C (dek.).
Claims (2)
- 0 R 10 <r> 00,3 0 \ 15 hvor R1 er hydrogen eller en ligekædet eller forgrenet alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppe med 1-8 C-atomer, der kan være substitueret ved en hvilken som helst stilling med en hydroxygruppe, en carboxylgruppe, en lavere 20 alkoxycarbonylgruppe eller en oxogruppe, og R2 er et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkyl-gruppe eller en sulfamoylgruppe, eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer, kendetegnet ved, at man 25 a) til fremstilling af forbindelser, hvor Rj er hydrogen, enten al) omsætter et quinazolinderivat med formlen \ ° j^S^N-CH2*CH2-X H 35 DK 156064 B hvor R2 er som ovenfor defineret, og X er et halogenatom med 1-(2-methoxyphenyl)piperazin, eller 5 a2) omsætter en phenylpiperazin med formlen O' On'ch2 ‘ ch2 ‘ N«co-0^
- 2 NH2 10 hvor R2' er et hydrogenatom, et halogenatom eller én lavere alkylgruppe, med trichlormethylchlorfor-miat, urinstof eller phosgen i nærværelse af et indifferent organisk opløsningsmiddel, eller 15 b) til fremstilling af forbindelser, hvor R.| er forskellig fra hydrogen, omsætter en forbindelse med formlen 20 q-0-cHrCH2j^2 OCHj 0 S hvor R2 er som ovenfor defineret, med et halogenid med formlen R1'-X, hvor R1' har den ønskede betydning for 25 R.j, og X er et halogenatom, hvorefter en dannet forbindelse med formlen I, om ønsket, omdannes til et salt med en farmaceutisk acceptabel syre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4090482 | 1982-03-17 | ||
| JP57040904A JPS58159480A (ja) | 1982-03-17 | 1982-03-17 | 新規なフエニルピペラジン誘導体 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK120483D0 DK120483D0 (da) | 1983-03-15 |
| DK120483A DK120483A (da) | 1983-09-18 |
| DK156064B true DK156064B (da) | 1989-06-19 |
| DK156064C DK156064C (da) | 1989-11-06 |
Family
ID=12593492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK120483A DK156064C (da) | 1982-03-17 | 1983-03-15 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-(1h,3h)-quinazolindionderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4578465A (da) |
| EP (1) | EP0089065B1 (da) |
| JP (1) | JPS58159480A (da) |
| KR (1) | KR900004125B1 (da) |
| AT (1) | ATE27817T1 (da) |
| CA (1) | CA1248102A (da) |
| DE (2) | DE89065T1 (da) |
| DK (1) | DK156064C (da) |
| ES (3) | ES520693A0 (da) |
| FI (1) | FI77456C (da) |
| MX (1) | MX7157E (da) |
| ZA (1) | ZA831674B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS608274A (ja) * | 1983-06-27 | 1985-01-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規キナゾリノン誘導体およびその製造法・並びに抗アレルギ−剤 |
| JPS60169467A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規なフエニルピペラジン誘導体 |
| US4711883A (en) * | 1985-09-30 | 1987-12-08 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkylquinazolin-2,4-(1H,3H) diones, methods of preparation, compositions and method of use |
| GB8524663D0 (en) * | 1985-10-07 | 1985-11-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinazoline derivatives |
| JPS62135464A (ja) * | 1985-12-10 | 1987-06-18 | Nippon Kayaku Co Ltd | フエニルピペラジン誘導体 |
| US4670560A (en) * | 1986-04-28 | 1987-06-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thienopyrimidine-2,4-dione derivatives and intermediates thereof |
| IL90879A0 (en) * | 1988-09-02 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them |
| US5160727A (en) * | 1990-02-13 | 1992-11-03 | Warner-Lambert Company | Tumor cell sensitization method using quinazolinedione derivatives |
| NZ595263A (en) * | 2009-02-26 | 2013-06-28 | Compositions, synthesis, and methods of utilizing arylpiperazine derivatives | |
| BRPI1003506B1 (pt) | 2010-09-24 | 2019-12-03 | Ache Int Bvi Ltd | composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a |
| KR102132078B1 (ko) * | 2018-09-20 | 2020-07-08 | 원광대학교산학협력단 | 방향족 화합물, 아민 및 친핵체를 이용한 3가지 성분 반응으로 1-에틸-4-페닐피페라진 유도체를 제조하는 방법 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3274194A (en) * | 1963-03-29 | 1966-09-20 | Miles Lab | Quinazolinedione derivatives |
| US3322766A (en) * | 1964-11-13 | 1967-05-30 | Shulton Inc | 3-beta-(4-pyridyl) ethyl-2, 3-dihydro-4(1h)-quinazolinones |
| AT269143B (de) * | 1966-06-30 | 1969-03-10 | Miles Lab | Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolindionderivaten und ihrer Säureadditionssalze bzw. ihrer entsprechenden Piperaziniumverbindungen |
| CA933160A (en) * | 1968-02-29 | 1973-09-04 | Wallace And Tiernan Inc. | Process for preparing diuretic 2,4-quinazolinediones and the products obtained thereby |
| DE1934037A1 (de) * | 1969-07-04 | 1971-01-07 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Basisch substituierte Derivate des 2,4-(1H,3H)-Chinazolindions |
| US3726979A (en) * | 1971-04-09 | 1973-04-10 | E Hong | Method of producing serotonin antagonism |
| US3819630A (en) * | 1972-08-21 | 1974-06-25 | R Parcell | 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-quinazolinedione compounds and methods for their production |
| US3879393A (en) * | 1973-06-18 | 1975-04-22 | Miles Lab | Derivatives of 1,3-disubstituted 2,4(1h,3h)-quinazolinediones |
| EP0040793B1 (en) * | 1980-05-22 | 1985-08-28 | Masayuki Ishikawa | Novel quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof |
-
1982
- 1982-03-17 JP JP57040904A patent/JPS58159480A/ja active Granted
-
1983
- 1983-03-09 CA CA000423221A patent/CA1248102A/en not_active Expired
- 1983-03-11 ZA ZA831674A patent/ZA831674B/xx unknown
- 1983-03-15 DK DK120483A patent/DK156064C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-16 DE DE198383102601T patent/DE89065T1/de active Pending
- 1983-03-16 AT AT83102601T patent/ATE27817T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-16 ES ES520693A patent/ES520693A0/es active Granted
- 1983-03-16 KR KR1019830001046A patent/KR900004125B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-03-16 DE DE8383102601T patent/DE3372095D1/de not_active Expired
- 1983-03-16 EP EP83102601A patent/EP0089065B1/en not_active Expired
- 1983-03-17 FI FI830893A patent/FI77456C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-17 MX MX8310535U patent/MX7157E/es unknown
- 1983-11-16 ES ES527318A patent/ES8504777A1/es not_active Expired
- 1983-11-16 ES ES527319A patent/ES527319A0/es active Granted
-
1984
- 1984-04-30 US US06/604,415 patent/US4578465A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8404347A1 (es) | 1984-05-01 |
| JPS58159480A (ja) | 1983-09-21 |
| FI77456C (fi) | 1989-03-10 |
| FI830893A0 (fi) | 1983-03-17 |
| DK120483A (da) | 1983-09-18 |
| DE89065T1 (de) | 1985-04-11 |
| JPH033669B2 (da) | 1991-01-21 |
| ES527318A0 (es) | 1985-05-01 |
| ZA831674B (en) | 1984-04-25 |
| FI77456B (fi) | 1988-11-30 |
| FI830893L (fi) | 1983-09-18 |
| KR900004125B1 (ko) | 1990-06-16 |
| CA1248102A (en) | 1989-01-03 |
| ES520693A0 (es) | 1984-05-01 |
| KR840004104A (ko) | 1984-10-06 |
| ES8504777A1 (es) | 1985-05-01 |
| US4578465A (en) | 1986-03-25 |
| EP0089065A3 (en) | 1984-05-23 |
| MX7157E (es) | 1987-11-27 |
| ES8504778A1 (es) | 1985-05-01 |
| EP0089065B1 (en) | 1987-06-16 |
| ATE27817T1 (de) | 1987-07-15 |
| EP0089065A2 (en) | 1983-09-21 |
| DE3372095D1 (en) | 1987-07-23 |
| DK156064C (da) | 1989-11-06 |
| DK120483D0 (da) | 1983-03-15 |
| ES527319A0 (es) | 1985-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4423049A (en) | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines | |
| US3812127A (en) | 4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid esters | |
| US5688795A (en) | 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl-amino, thio and oxy!-pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α1 -adrenoceptor antagonists | |
| DK155796B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| NZ286720A (en) | 4-phenylpiperazinopropyl pyrimidinedione derivatives and analogs and medicaments | |
| JP2000136184A (ja) | 複素環誘導体 | |
| DK156064B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-(1h,3h)-quinazolindionderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US5059601A (en) | Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS405291A3 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and their application in therapy | |
| JPS61155358A (ja) | ジアリール酪酸誘導体 | |
| CA1092111A (en) | Sulfonamido-benzoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| EP0227450A2 (en) | Substituted 5,6-Dialkoxyquinazoline Derivatives | |
| US4950670A (en) | 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| CZ170693A3 (en) | NOVEL 4,5-DIHYDRO-4-OXOPYRROLO(1,2-a)QUINOXALINES AND CORRESPONDING AZA-ANALOGS, AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF | |
| FR2678272A1 (fr) | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| US5084456A (en) | Oxazolopyridine compounds | |
| EP0046572B1 (en) | 6-quinazolinesulfonyl derivatives and process for preparation thereof | |
| EP0144730B1 (en) | 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same | |
| US4983606A (en) | Pharmaceutically-active phthalazine compounds | |
| DK146625B (da) | 2-halogen-4-(beskyttet-amino)quinazolinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin | |
| EP0574271B1 (en) | Benzyl and benzhydryl alcohols | |
| EP0066799A2 (en) | Nicotinic acid derivatives | |
| JPS5970669A (ja) | 〔２−〔（ニトロピリジニル）アミノ〕フエニル〕アリ−ルメタノン、その用途及び製造方法 | |
| KR820000600B1 (ko) | 알킬화한 하이드록실아민의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |