DK146625B - 2-halogen-4-(beskyttet-amino)quinazolinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin - Google Patents

Description

Mf!|p

(19) DANMARK

t(i2) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n) 146625 B

DIREKTORATET FOR PATENT- 00 VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 2408/77 (51) Intel.3: C 07 D 239/95 . . C 07 D 403/04 (22) Indteveiuigsdsg:01 jun 1977 //C07D 405/12 (41) Aim. tilgængelig: 16 dec 1977 (44) Fremlagt: 21 nov 1983 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 15Jun1976US696201 (71) Ansøger: *PFIZER INC.; New York, US.

(72) Opfinder: Philip Dietrich ‘Hammen; US.

(74) Fuidmasgtig: Patentbureauet Hofman-Bang & Boutard (54) 2-Halogen-4-(beskyttet-amino)quinazolinderi-vater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2-{4-{2-furoyl)pipera-zin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin

Opfindelsen angår hidtil ukendte 2-halogen-4-(beskyttet-amino)-quinazolinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af 2-[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl] -4-amino-6,7-dimethoxy- ' quinazolin, kaldet prazosin.

2-Piperazino-4-aminoquinazolinderivater med den almene formel

OO

in Ri CM . j " v I “’VVv'w I 1 □ Xv/xv*

CH3° I

NH2 2 146625 1 2 hvori R betyder hydrogen eller methoxy, og R betyder alkenyl med 3-5 carbonatomer, benzoyl, furoyl, thienylcarbonyl, alkoxy-carbonyl med 2-5 carbonatomer, alkenyloxycarbonyl med 4 eller 5 carbonatomer eller (2-hydroxyalkoxy)carbonyl med 4 eller 5 carbonatomer, er kendte kemiske forbindelser, som er værdifulde på grund af deres evne til at sænke blodtryk hos hypertensive pattedyr.

Nærmere betegnet er disse hypotensive forbindelser visse 2-(4-substitueret-piperazin-l-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazoliner og 2-{4-substitueret-piperazin-l-yl)-4-amino-6,7,8-trimethoxy-quinazoliner, som er angivet i US patentskrifterne nr. 3 511 836 og 3 669 968.

US patentskrift nr. 3 511 836 angiver flere fremgangsmåder til fremstilling af 2-(4-substitueret-piperazin-l-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazoliner, for eksempel ved omsætning af 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin med den passende 1-substituerede piperazin, ved omsætning af en 2-(4-substitueret-piperazin-l-yl)- 4-chlor-6,7-dimethoxyquinazolin med ammoniak eller ved alkylering, alkanoylering, aroylering eller alkoxylering af 2-(l-piperazinyl)- 4-ramino-6,7-dimethoxyquinazolin. US patentskrift nr. 3 669 968 angiver fremstillingen af 2-(4-substitueret-piperazin-l-yl)-4-amino- 6.7.8- trimethoxyquinazoliner ved omsætning af 2-chlor-4-amino- 6.7.8- trimethoxyquinazolin med den passende 1-substituerede piperazin.

US patentskrift nr. 3 935 213 angiver fremstillingen af 2-(4-sub-stitueret-piperazin-l-yl)-4-amino-6 7-dimethoxyquinazoliner og de tilsvarende 6,7,8-trimethoxyquinazoliner ved fremgangsmåden, som omfatter enten (1) omsætning af den passende 4,5-dimethoxy-sub-stituerede eller 3,4,5-trimethoxy-substituerede 2-aminobenzoni-tril med visse 1,4-disubstituerede piperaziner, eller (2) omsætning af den passende 4,5-dimethoxy- eller 3,4,5-trimethoxy-substi-tuerede 2-aminobenzamidin med de samme 1,4-disubstituerede piperaziner.

Forbindelser med formlerne: CH-ϊΟ ^ Cl CH,0 ^ .N / \ V VK Η-Ϊ XJLJ °e Xjflw ch3o ch3° NHCH2CgH5 NHCH2CgH5 (II) (IV) 3 146625 hvori Y betyder hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer, hydroxyalkyl med 2-5 carbonatomer, alkanoyl med 2-7 carbonatomer, allyl, pro-pargyl, 2-methallyl, phenyl, benzyl, benzoyl, chlorbenzoyl, brom-benzoyl, trifluormethyl, methoxyphenyl, methylphenyl,methylbenzoyl, trofluormethylbenzoyl, furoyl, benzofuroyl, thenoyl, pyridincarbo-nyl, 3,4,5-trimethoxybenzoyl, carboxylsyre-alkylester, hvor alkyl har 1-6 carbonatomer, og carboxylsyrealkenylester, hvor alkenyl har 3-6 carbonatomer, er angivet som mellemprodukter i US patentskrift nr. 3 511 836.

En særlig værdifuld forbindelse med formlen I, nemlig 2-^4-(2-furoyl)piperazin-l- yi]-< -amino-6,7-dimethoxyquinazolin, er for nylig blevet rapporteret at have terapeutisk anvendelighed hos mennesker (Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10^, 408 (1970);

De Guia, et al., Current Therapeutic Research, L5, 339 (1973)).

Fremgangsmåden ifølge US patentskrift nr. 3 511 836 er den eneste fremgangsmåde, der i den kendte teknik er eksemplificeret til fremstilling af prazosin; og de involverede reaktioner belyses i det følgende reaktionsskema A: A.

»3raVYV C1 H0C°2Et -,W ΊΓ,^Ψ æ ” H3C0^^V/ N NCO-Et HCO. )111 i T j h?° , Tii i H rnA/V1 " (3) r XJU® H3C0 I H3CO y nh2 nh2 furoylchlorjd 3 c —nn—* ΓΤ T ^ i 0

h3co>^VN

nh2 4 146625

Det ses, at denne kendte teknik kræver 4 trin til fremstilling af den ønskede forbindelse ud fra det kommercielt tilgængelige udgangsmateriale, 2,4-dichlor-6,7-dimethoxyquinazolin. Der er ikke angivet noget udbytte for denne reaktionsfølge.

Det har vist sig, at anvendelsen af hidtil ukendte forbindelser med formlen ^VvV1 1 x 1 ch3ct\^^\^ ...(V) λ n . . D30 , , , , , „n, og R betyder -COCH,, -C0C,HI- eller hvori R betyder hydrogen’ 3’ 6 5 nnnn 11 .„i/fei giver mulighed for at fremstille -COOC, Η,. , som mellemprodukt 3 s *·„ . - . , . trin ud fra det samme udgangsmate den ønskede forbindelse i to . , , , , , , 4. følgende reaktionsskema B: nåle, som belyst ved det 1 6.

“3\yVC1 . W

h3co^^Y'k 7»* h3C0/O-^ i NHCCLEt

Cl Z

1- (2-furoyl )piperazin ^^ jf (2> 1 * 0

37% n3c0 I

NH2 'jO x 37 _ 26^·

Samlet udbytte: ’’^"χΟΟ 5 146625 Når R^ og i formlen (V) sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en phthalimidogruppe, kan den ønskede forbindelse fremstilles i tre trin som forklaret i det følgende, hvor det sidste trin er en simpel hydrolyse eller spaltning med hydrazin, som kan gennemføres med højt udbytte.

I overensstemmelse hermed er forbindelserne ifølge opfindelsen ejendommelige ved, at de har den i kravets kendetegnende del angivne formel (V) eller er syreadditionssalte deraf.

Disse forbindelser er nyttige som mellemprodukter ved en fremgangsmåde til fremstilling af prazosin, hvorved forbindelserne (V) omsættes med 1-2 mol 1-(2-furoyl)piperazin med formlen ΛΛ J~\ , , HN N-C-f > (III) \_/ ·· \„/ —' o ^ Når fremgangsmåden udføres med en første reaktant med formlen (V), hvori R"^ og R^ sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en phthalimidogruppe, foretrækkes det at anvende ækvimolære mængder af reaktanterne til dannelse af et mellemprodukt med formlen (VI)

CH3o J

γγγ w \

OC CO

& 6 148625

Det nævnte mellemprodukt omsættes yderligere ved en temperatur på 0-100 °C til dannelse af slutproduktet prazosin: (a) ved hydrolyse eller (b) ved omsætning med en ækvimolær mængde hydrazin i nærvær af et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel.

En særlig foretrukken temperatur for den yderligere omsætning af mellemproduktet med formlen (VI) ved hydrolyse eller med hydrazin er 20-50 °C.

Når der anvendes hydrolyse, foretrækkes det, at den gennemføres i nærvær af saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre eller phosphor-syre.

Når fremgangsmåden udføres med en forbindelse med formlen (V), hvori R^° er hydrogen, og R40 er COCH^, -COCgHg eller -CCKX^Hg, opnås direkte den ønskede forbindelse, prazosin, eller hydro-chlorid- eller hydrobromid-syreadditionssaltet deraf. I det sidstnævnte tilfælde foretrækkes det at omsætte ét mol af den første reaktant med formlen (V) med 2 mol l-(2-fdroyl)piperazin (III).

Omsætningen af forbindelserne med formlerne (V) og (III) udføres i nærvær af et passende reaktionsinert organisk opløsningsmiddel. Et passende opløsningsmiddel er et, der vil tjene til i det væsentlige at opløse reaktanterne og ikke vil indvirke skadeligt på reaktanterne eller produkterne ved reaktionen. Eksempler på sådanne opløsningsmidler er alkanoler, såsom isopropanol, butanol, isobutanol, isoamylalkohol 2-methyl-2-pentanol og 3,3-dimethyl-l-butanol, glycoler, såsom ethylenglycol og diethylenglycol, glycolethere, såsom ethylenglycol-monomethylether, diethylenglycol-monoethylether, 1,2-dimethoxyethan- og diethylenglycol-dimethylether, tertiære amider, såsom N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-diethylacetamid og N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid og pyridin. Selv om reaktionen kan gennemføres over et bredt temperaturområde, foretrækkes en temperatur i området 50-200° C. Et særlig foretrukkent temperaturområde er 80-130° C.

Den tid, der kræves for processen til at nå væsentlig fuldførelse, varierer efter flere faktorer, som for eksempel reaktionstemperaturen, reaktiviteten af de bestemte anvendte udgangsmaterialer og koncentrationen af reaktanterne. Ved lavere temperaturer kræves 7 146625 længere reaktionstider, medens reaktionen ved højere temperaturer fuldføres på kortere tid. En reaktionstid på fra 15 minutter til 50 timer er almindeligvis tilfredsstillende.

I visse tilfælde dannes ved omsætningen af en forbindelse med formlen (V) med 1-(2-furoyl)piperazin (III) et mellemprodukt med formlen (VI), som derpå omsættes yderligere til opnåelse af den ønskede forbindelse, prazosin. Således kan fremgangsmåden gennemføres enten i et eller i to trin som vist i det 2 følgende reaktionsskema, hvori R står for 2-furoyl, og hvor i tilfælde af metode A R30 og R40 sammen med nitrogenatomet, hvorti'l de er knyttet, danner en phthalimidogruppe, og' i tilfælde af metode B R30 er hydrogen, og R40 er COCH,, COC,Hc o 6 5 eller -COOC^.

CH,0 M rl _ CH,0 ^ „ / \r_R2

YW · .*ΓΎ„· YYY W

N (III) I

R30" V° / /N\„ (V) / \y

\ / O

(VI) ΛΆ 2 n h-r

ch3o^S^s^N

™2 (I) 146625 δ Når omsætningen udføres i to trin, som vist ved metode A i det ovenstående reaktionsskema, anvendes som vist forbindelser med formlen (V), hvori R"*0 og R40 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en phthalimidogruppe. Sådanne forbindelser med formlen (V) reagerer som nævnt med l-(2-furoyl)piperazin (III) til dannelse af et mellemprodukt med formlen (VI) eller hydro-chlorid- eller hydrobromidsalte deraf. Det foretrækkes at udføre reaktionen under anvendelse af tilnærmelsesvis ækvimolære mængder af reaktanterne af hensyn til økonomi og effektivitet. Imidlertid er dette ikke nødvendigt for reaktionens gennemførelse, og et overskud af den ene eller den anden reaktant kan være til stede. Mellemproduktet med formlen (VI) kan. hensigtsmæssigt isoleres i form af hydrochloridsaltet eller hydrobromidsaltet, som begge almindeligvis er uopløselige i reaktionsopløsningsmidlet og således kan opnås blot ved filtrering og vaskning. Alternativt kan de ovennævnte salte under oparbejdningen af reaktionsblandingen behandles med et alkalisk reagens, som f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat eller natriummethoxid, efterfulgt af ekstraktion af den frie base ind i et med vand ublandbart opløsningsmiddel, som f.eks. chloroform, dichlormethan eller benzen, og inddampning til tørhed. Om ønsket kan enten forbindelsen med formlen (VI) eller saltet deraf renses yderligere ved standardmetoder, såsom krystallisation eller søjlekromatografi. Imidlertid er de ofte tilstrækkeligt rene til yderligere omsætning til dannelse af prazosin uden nogen yderligere rensning.

Som nævnt ovenfor omsættes forbindelsen med formlen (VI) eller hydrohalogenidsaltet deraf yderligere til fjernelse af phthal-imidogruppen ved hydrolyse eller med hydrazin til opnåelse af den ønskede forbindelse, prazosin.

Den nævnte hydrolyse kan udføres under alkaliske betingelser i 9 146625 nærvær af f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, eller under sure betingelser under anvendelse af en egnet syre. Eksempler på sådanne egnede syrer er saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, hydrogeniodsyre, dichloreddikesyre og trifluoreddike-syre. Det har vist sig at være særlig hensigtsmæssigt og effektivt at anvende saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre eller phosphorsyre. Det foretrækkes at gennemføre hydrolysen med én af disse syrer ved en temperatur i området 0-100 °C,idet et særlig fore-trukkent temperaturområde for hydrolysen er 20-50 °C. Ved temperaturer inder 0 °C er hydrolysehastigheden uforholdsmæssig lav.

Ved temperaturer over 100 °C dannes der overdrevne mængder nedbrydningsprodukter .

Molforholdet mellem den ovennævnte syre og forbindelsen med formlen (VI) kan variere over et bredt område, og således kan der anvendes molforhold på fra 1:1 til 200:1 med tilfredsstillende resultater. Den tid, der kræves til væsentlig fuldførelse af hydrolysen, vil variere efter reaktionstemperaturen, og hvis der arbejdes ved 100 °C, er nogle få minutter almindeligvis tilstrækkeligt, og hvis der arbejdes ved 0 °C, kan der kræves op til 24 timer for at nå fuldførelse. Hydrolysen kan udføres i et vandigt medium eller et vandigt-organisk medium under anvendelse af et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel, som f.eks. chloroform, methylendichlorid, benzen eller toluen. Efter fuldførelse af hydrolysen, som let kan bestemmes ved tyndtlagskromatografi på silica-gel under anvendelse af et opløsningssystem af f.eks.

95-5 ethylacetat/diethylamin, kan prazosinet isoleres som et salt af den syre, som er anvendt ved hydrolysen, under anvendelse af metoder, som er velkendte inden for teknikken. Imidlertid er det almindeligvis mere hensigtsmæssigt at indstille reaktionsblandingen til en alkalisk pH-værdi ved tilsætning af f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller natriumcarbonat, efterfulgt af ekstraktion af prazosinet som den frie base, med f.eks. ét af de ovennævnte organiske opløsningsmidler, der eventuelt kunne anvendes ved hydrolysen. Produktet isoleres derpå let ved inddampning.

10 146625

Alternativt kan, som nævnt ovenfor, mellemproduktet med formlen (VI) omsættes yderligere med hydrazin til dannelse af slutproduktet, prazosin. Anvendelsen af hydrazin til at fjerne phthaloyl-gruppen fra phthalimidosyrer eller de tilsvarende lavere alkyl-estere er kendt, se f.eks. Boissannas, Advances in Org. Chem., 3, 179-183 (1963) og Sheehan et al., Jour. Amer. Chem. Soc., 76, 6329 (1954). Det har nu vist sig, at det ovennævnte mellemprodukt med formlen (VI) også reagerer til dannelse af det ønskede produkt, prazosin. Reaktionen udføres i nærvær af et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel. Eksempler på organiske opløsningsmidler, der kan anvendes ved denne reaktion, er de lavere alkanoler, såsom ethanol, propanol, isopropanol, butanol og isoamylalkohol; Ν,Ν-dimethyIformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, di-ethylenglycol-dimethylether og diethylenglycolmonoethylether.

Bet anvendte hydrazin kan være i det væsentlige rent hydrazin eller et derivat, såsom hydrazin-hydrat, hydrazin-hydrochlorid eller hydrazin-sulfat. Når syreadditionssaltene anvendes, frembringes hydrazinet in situ ved tilsætning af en egnet base til neutralisering af syren. Eksempler på sådanne egnede baser er natrium-methoxid, kaliumcarbonat, triethylamin, triethanolamin og natriumhydroxid. Selv om der med held kan anvendes et molært overskud af hydrazin på op til 5 mol pr. mol mellemprodukt (Vi) ved denne reaktion, foretrækkes det at anvende en ækvimolær mængde hydrazin for at formindske eventuelle sidereaktioner og af økonomiske grunde. Bet foretrækkes at gennemføre reaktionen med hydrazin ved temperaturer fra 0 til 100°C. Et særlig foretrukkent temperaturområde er 20-50°C. Ved temperaturer over 100°C sker der uønskede sidereaktioner, medens reaktionshastigheden ved temperaturer under 0°C er uforholdsmæssigt lav.

Den tid, som kræves til væsentlig fuldførelse af reaktionen, vil selvfølgelig variere med temperaturen og den nøjagtige art af reaktanterne og opløsningsmidlet. Almindeligvis vil imidlertid reaktionen med hydrazin til dannelse af slutproduktet prazosin være i det væsentlige fuldført i løbet af 1-48 timer. Omsætningen af hydrazin med den ovennævnte phthalimidoforbindelse (VI) danner også et cyclisk hydrazid-biprodukt, phthaloylhydrazid. Reaktions- 146625 11 blandingen kan befries fra dette cycliske hydrazid-biprodukt, og det ønskede produkt, prazosin, kan isoleres ved metoder, som er velkendte inden for teknikken, som f.eks. inddampning til tørhed i vakuum, udrivning af remanensen med fortyndet stærk mineralsyre, såsom saltsyre eller svovlsyre, hvori det cycliske hydrazid sædvanligvis kun er tungtopløseligt, filtrering og indstilling af filtratet til en alkalisk pH-værdi, hvorpå det ønskede produkt isoleres ved ekstraktion eller filtrering.

Når en forbindelse med formlen (V), hvori R^® er hydrogen, og 40 R er -COCH^f -COCgH^ eller -COOCjH^, omsættes med l-(2-furoyl-piperazin med formlen (III), foregår reaktionen direkte til dannelse af den ønskede forbindelse prazosin i et trin som vist ved metode B i det ovenstående reaktionsskema. Med en sådan forbindelse med formlen (V) reagerer den 1-substituerede piperazin (III) således både i 2-stillingen af quinazolinen (V) 40 til udskiftning af chloratomet og under fjernelse af R -gruppen, når R"^ er hydrogen, og R^ er en af de ovennævnte carbo-nylholdige grupper, til dannelse af prazosin i et enkelt trin.

Selv om et-trins-fremgangsmåden hensigtsmæssigt kan udføres under anvendelse af molforhold mellem forbindelse (V) og forbindelse (III) på fra 1:1 til 3:1 eller derover, foretrækkes det at omsætte forbindelsen med formlen (V) med forbindelsen med formlen (III) i et molært forhold på 2:1 af hensyn til effektivitet og økonomi.

Det ønskede produkt, prazosin, isoleres let ved standardmetoder, enten i form af hydrochloridsaltet eller i form af den frie base. Hvis f.eks. forbindelsen med formlen (V) omsættes med 2 mol af forbindelsen med formlen (III), opnås hydrochlorid-satet af prazosin almindeligvis let ved filtrering af reaktionsblandingen og vaskning af produktet. Hvis man ønsker den frie prazosinbase, behandles reaktionsblandingen efter fuldførelse af reaktionen med et overskud af en vandig opløsning af et stærkt alkalisk reagens, såsom natriumhydroxid, kalium- 12 146625 hydroxid eller natriumcarbonat, og den frie base ekstraheres med et med vand ublandbart opløsningsmiddel,såsom chloroform, methylenchlorid, 1,2-dichlorethan eller benzen. Produktet kan derpå f.eks. opnås ved afdampning af opløsningsmidlet, om ønsket, renses yderligere.

De hidtil ukendte mellemprodukter med formlen (V) adskiller sig patenterbart fra den kendte tilsvarende forbindelse med formlen (II) i betragtning af de ovennævnte forskelle i de fremgangsmåder, hvorved beskyttelsesgrupperne fjernes til opnåelse af de ønskede forbindelser med formlen (I). Den kendte forbindelse, som har den til (V) svarende formel (II), hvori R^ 40 er hydrogen, og R er benzyl, reagerer med forbindelsen med formlen (III) til dannelse af de kendte forbindelser med formlen (IV). Por at fjerne benzylgruppen underkastes denne forbindelse hydrogenolyse. Derimod reagerer de hidtil ukendte forbindelser med formlen (V), hvori R^ er hydrogen, og R^ er -COCH.J, -COCgHg eller -COOCjHg, med forbindelsen med formlen (III) til dannelse af det ønskede produkt, prazosin, direkte.

Den forbindelse med formlen (V) , hvori og R^ sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet,d anner en phthalimidogruppe, reagerer med forbindelsen med formlen (III) til dannelse af det hidtil ukendte mellemprodukt med formlen (IV), som igen giver den ønskede forbindelse prazosin ved hydrolyse eller omsætning med hydrazin som beskrevet i det foregående.

Forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel (V) fremstilles ud fra de passende 2,4-dihalogen-6,7-dimethoxyquina-zoliner, hvori halogenet er chlor eller brom. Fremstillingen af de nævnte dihalogenforbindelser er tidligere beskrevet i US patentskrifterne nr. 3 511 386 og 3 669 968 og af Curd et al.,

Jour. Chem. Soc. (London), 777 (1947); ibid., 1759 (1948).

Ved fremstillingen af den hidtil ukendte forbindelse med formlen (V), hvori R"^ og R^ sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en phthalimi dogruppe, omsættes en af de oven- 13 146625 nævnte 2,4-dihalogenquinazoliner med phthalimid i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel og i nærvær af en stærk base, som f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, calciumhydrid, natrium-methoxid, kaliumethoxid, lithiumbutoxid eller butyllithium, under vandfrie betingelser. Efter at reaktionen er i det væsentlige fuldført, isoleres forbindelsen med formlen (V) ved standardmetoder, f.eks. ved udslukning af reaktionsblandingen i et overskud af vand eller fortyndet syre og filtrering, vaskning og tørring til opnåelse af produktet. Udslukning i fortyndet syre foretrækkes, når amidet eller urethanen anvendes.

Eksempler på reaktionsinerte organiske opløsningsmidler, som kan anvendes, er N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methyl-pyrrolidon, ethylether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, dimethyl sul f oxid, toluen og benzen. Foretrukne reaktionsinerte organiske opløsningsmidler er Ν,Ν-dimethylformamid og tetrahydrofuran.

Den foretrukne base er af hensyn til økonomi og effektivitet na-triumhydrid. Der anvendes almindeligvis et molforhold mellem den stærke base og 2,4-dihalogenquinazolinen på mindst 1:1, og molforhold på fra 1:1 til 2:1 foretrækkes.

Selv om den ovennævnte reaktion kan gennemføres over et bredt temperaturområde, foretrækkes en temperatur i området 0-150 °C og især i området 65-100 °C. Ved under 0 °C er reaktionen uforholdsmæssigt langsom, medens der ved temperaturer over 150 °C fås overdrevne mængder af uønskede biprodukter. Reaktionshastigheden er hurtigere ved højere temperaturer, og den tid, som kræves til fuldførelse, vil variere med temperaturen såvel som med reaktanternes og opløsningsmidlets nøjagtige art. Imidlertid fuldføres reaktionen almindeligvis på 2-24 timer.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen, idet eksempel 1-4 belyser fremstillingen af forbindelserne med formlen (V), og eksempel 5-7 belyser deres anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af prazosin.

14 146625 EKSEMPEL 1 2-Chlor-4-pkthalimido-6,7-flimethox^quina2olin' I en 100 ml trehalset rundbundet kolbe, forsynet med termometer, omrører og tørrerør, anbragtes 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid, 1,47 g (0,010 mol) phthalimid og 0,48 g (0,010 mol) 50 vægtprocent natriumhydrid. Efter omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter blev der opnået en klar opløsning, lil denne sattes 2,59 g (0,010 mol) 2,4-dichlor-6,7-dimethoxyc[uinazolin, og den resulterende blanding blev afkølet til stuetemperatur, hvorefter der tilsattes 150 ml vand, og det udfældede produkt blev isoleret ved filtrering og tørret i vakuum, hvorved der blev opnået 3,1 g af den ovenstående forbindelse, smp.: 255°0. Strukturen blev bekræftet ved NMR- og massespektral-data. Udbytte: 84 pct.

EKSEMPEL 2 4-genzoglamino-2-chlor-6A7-dimethoxyquinazolin I en 100 ml trehalset rundbundet kolbe, forsynet med tilbagesvaler, termometer og tørrerør, anbragtes 32 ml tørt tetrahydrofuran, 10 ml tørt N,W-dimethylformamid, 6,48 g (0,025 mol) 2,4-dichlor- 6,7-dimethoxyquinazolin [fremstillet ifølge Curd et al., J. Chem. Soc., 1759 (1948)], 3,03 g (0,025 mol) benzamid og 2,4 g (0,050 mol) 50 vægtprocent natriumhydrid, idet hydridet tilsattes sidst.

Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer, afkølet til stuetemperatur, filtreret og vasket med tetra-hydr of uran, hvorved der blev opnået 6,0 g (66 f>) af natriumsaltet af den ovenstående forbindelse, smp.: 315°C.

Efter opslæmning af 1,0 g af natriumsaltet i 20 ml vand, syrning til pH 3-4 med 2N saltsyre, omrøring i 15 minutter ved 20-25°C, filtrering og tørring natten over blev der opnået 0,67 g af den ovenstående forbindelse, smp.: 235-240°C. Efter omkrystallisa tion fra isoamylalkohol var smeltepunktet 236 - 238°C. Massespektret viste maxima ved M/e 342 og 344.

15 146625 EKSEMPEL 3 lzé2£iZi§SiB2r£i2&i2Ez§iZz^i5®iii25Z£^iB§20l;i-n I en 100 ml reaktionsbeholder anbragtes 6,48 g (0,025 mol) 2,4-di-chlor-6,7-dimethoxyquinazolin, 1,5 g (0,025 mol) acetamid, 32 ml tørt N,N-dimethylformamid og 2,4 g (0,050 mol) 50 fo natriumhydrid. Efter opvarmning til 40° begyndte en exotherm reaktion, og temperaturen steg hurtigt til 120°C under betydelig skumning. Under denne exotherme periode blev reaktionsblandingen purpurfarvet og derpå rød. Blandingen blev afkølet til 90°C og holdt ved denne temperatur i 2 timer. Blandingen blev derefter afkølet til stuetemperatur, hældt ud i 150 ml vand, vasket med to 100 ml portioner chloroform, og den vandige fase blev indstillet til pH 2 ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Det udfældede produkt blev opsamlet ved filtrering og tørret til opnåelse af et 86 f udbytte af den ovenstående forbindelse, smp.: 275°C. Kun én plet blev opnået ved tyndtlagskromatografi på silica-gel under eluering med 95:5 ethylacetat/diethylamin. Massespektret viste en molekylær ion ved M/e 281.

EKSEMPEL 4 1ζ5ί^22Ζ22ΐΪ222ϊ§5ΐΒ2ζΖζ2^Ζ2—£ιΖζ£ΐϊ2Ϊΐ25Σ22ΐ—22ii£ 2,4-dichlor-6,7-dimethoxyquinazolin (6,48 g, 0,025 mol), 32 ml tetrahydrofuran, ethylcarbamat (2,23 g, 0,025 mol) og 50 f natrium-hydrid (2,4 g, 0,050 mol) anbragtes i en 100 ml reaktionskolbe forsynet med termometer, tilbagesvaler og tørrerør. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer, hvorefter der langsomt tilsattes 70 ml methanol. Den resulterende blanding blev opvarmet til 60°C og filtreret varm, filtratet blev koncentreret til en tyk opslæmning, det faste stof blev opsamlet ved filtrering og vasket med 5 ml chloroform, hvorved der blev opnået 5,4 g (70 f>) af den ovenstående forbindelse. En prøve,omkrystalliseret fra en blanding af tetrahydrofuran og hexan (2:3), smeltede ved 212°0.

Analyse beregnet for C^H^N^Cl {fo): 0 50,09 - H 4,53 - N 13,48 fundet: 0 49,95 - H 4,46 - N 13,54.

EKSEMPEL 5 16 146625 2-[ 4-( 2-Eurogl)giperagin-l-yl] -4--ph.tha.limi do-6,7-dimethoxyquinazolin I en 35 ml enhalset rundmundet kolbe, forsynet med tilbagesvaler og tørrerør, anbragtes 1,0 g (0,0027 mol) 2-chlor-4-phthalimido--6,7-dimethoxyquinazolin, 10 ml isoamylalkohol og en opløsning af 0,550 g (0,003 mol) 1-(2-furoyl)piperazin. Den resulterende blanding blev opvarmet til 130°C i 4 timer og derpå afkølet til stuetemperatur. Til reaktionsblandingen sattes 35 ml hexan, og det udfældede produkt blev opsamlet ved filtrering og tørret til opnåelse af 0,70 g (47 1«) af hydrochloridsaltet af den ovenstående forbindelse. Den rensede frie base blev opnået ud fra saltet ved silica-gel-kromatografi på en 5 x 30 cm kolonne under eluering med ethylacetat/diethylamin (90:10). Det rensede produkt smeltede ved 305°C.

Når den ovenstående procedure gentages, men under anvendelse af det angivne opløsningsmiddel i stedet for isoamylalkohol og den angivne temperatur og reaktionstid, opnås på samme måde den ovenstående forbindelse.

Opløsningsmiddel Reaktionstemperatur, u0 Reaktionstid, timer

Isobutanol 50 48 1,2-Dimetboxyethan 80 30

Di e thylenglyc o1- monoethylether 200 1 2—C4—(2-furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin ved hydrolyse_______________

En opløsning af 95 mg (0,185 millimol) 2-[4-(2-furoyl)piperazin-1-yl]-4-phthalimido-6,7-dimethoxyquinazolin i 2,0 ml koncentreret saltsyre blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Derpå tilsattes 4,0 ml chloroform, og blandingen blev indstillet til pH 10 ved tilsætning af natriumcarbonatopløsning. Chloroformlaget blev skilt fra og inddampet til tørhed, hvorved der blev opnået 55 mg (77,6 fo) 2-[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin, smp.: 270°0. Strukturen blev bekræftet ved sammen ligning af det infrarøde spektrum med spektret af en autentisk 17 146625 prøve og ved tyndtlagskromatografi på silica-gel under anvendelse af 95:5 ethylacetat/diethylamin som opløsningssystem.

2-[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin ved omsætning_med_hydrazin____________________________________________

En suspension af 5,14 g (0,01 mol) 2-[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl]- 4-phthalimido-6,7-dimethoxyquinazolin i 200 ml isoamylalkohol opvarmes til frembringelse af opløsning, og der tilsættes 0,55 g (0,011 mol) hydrazin-hydrat, hen resulterende opløsning opbevares ved 20°C i 18 timer og inddampes derpå til tørhed under formindsket tryk. Remanensen udrives med 30 ml 0,5N saltsyre og holdes ved 4°C i 2 timer. Opløsningen filtreres for at fjerne det udfældede phthalhydrazid. Filtratet gøres alkalisk (pH 10) med natriumhydroxidopløsning, ekstraheres med chloroform, og ekstrakterne koncentreres til tørhed, hvorved der opnås 2-[4-(2-furoyl)pipera-zin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin.

EKSEMPEL 6 2-[ 4-(^ il—6 f 7-dimethoxyquinazolin I en 50 ml kolbe, forsynet med omrører, tilbagesvaler og tørrerør, anbragtes 160 mg (0,66 mol) 4-"benzoylamino-2-chlor-6,7-dimethoxyquinazolin, fremstillet ved proceduren i eksempel 2, 244,2 mg (1,32 mmol) 1-(2-furoyl)piperazin og 4 ml isoamylalkohol. hen resulterende blanding blev opvarmet til 100°C i 4 timer og derpå afkølet til stuetemperatur, het udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering og tørret, hvorved der blev opnået 60 mg. råt produkt, het blev identificeret som 2-[4-(2-furoyl)-pipera-zin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin ved silica-gel-tyndt-lagskromatografi (ethylacetat/diethylamin 90:100). het rå materiale blev renset på en 1,3 x 23 cm kolonne af silica-gel under -eluering med benzen/acetone/myresyre/vand (volumenforhold 100: 100:20:5), hvorved der blev opnået 35 mg, smp.: 275°C.

Når den ovenstående procedure gentages, men under anvendelse af det angivne opløsningsmiddel i stedet for isoamylalkohol og gennemførelse af reaktionen under anvendelse af den angivne temperatur og det angivne tidsrum i hvert tilfælde, opnås på lignende måde den ovenstående forbindelse.

18 146625

Opløsnings™ddel Reaktionstemperatur, °G Reaktionstid, timer 2-Butanol 50 50 2-Methoxyethanol 80 18 2-Methyl-2-pentanol 130 2

Riethylenglycol 200 0,25 EKSEMPEL 7 2-[ 4-(2-furoyl)piperazin-1-yl] -4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin 4-Ethoxycarbonylamino-2-chlor-6,7-dimethoxyc[uinazolin (2,0 g, 0,0064 mol) og 23 ml isoamylalkohol blev kombineret i en reaktionskolbe.

Der tilsattes en opløsning af 2,54 g (0,014 mol) 1-(2-furoyl)-piperazin i 18 ml isoamylalkohol, og blandingen blev opvarmet til 130°C i 4 timer. Ret udfældede faste stof blev opsamlet på en filtertragt, vasket med isoamylalkohol og derpå omrørt med 100 ml 10 fo vandig natriumhydroxidopløsning. Rer tilsattes et lige så stort volumen chloroform, og blandingen blev omrørt i 15 minutter. Ret organiske lag blev skilt fra, koncentreret til omkring 25 ml, og der tilsattes 50 ml tetrahydrofuran. Ret faste stof blev opsamlet ved filtrering og derpå renset yderligere ved kromatografi på en silica-gel-kolonne (2,5 x 46 cm) under eluering først med ethylaeétat og derpå med methanol, fraktionerne indeholdende den ovenstående forbindelse blev kombineret og inddampet til tørhed. Remanensen blev optaget i 10 ml chloroform, der tilsattes hexan til uklarhedspunktet, omrørtes i 15 minutter, og de udfældede krystaller blev opsamlet ved filtrering, smp.: 265°0, udbytte 900 mg (37$).

Når den ovenstående reaktion gentages ved 80°C i 18 timer, er resultaterne i det væsentlige uændret.