SU946402A3 - Способ получени 2-[4-(2-фуроил)-пиперазин-1-ил-4-АМИНО-6,7-ДИМЕТОКСИХИНАЗОЛИНА - Google Patents

Description

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-и|-(2-ФУРОИЛ)-ПИПЕРАЗИН-1 -ИлЗ- -АМИНО-б, 7 -ДИМЕТОКСИХИНАЗОЛЙНА

1

Изобретение относитс  к улучшению способов получени  (2-фуроил)-пиперазин-1-ил - (-амино-6,7-диметоксихиназолина , который находит применение в качестве средств, понижающих кров ное давление.

Известен способ получени  (2-фуроил)-пиперазин-1-ил -А-амино .-6,7-диметоксихиназолина, заключающийс  в химическом взаимодействии 5-Диметокси-2-аминс1бензонитрила или ,5-диметокси-2-аминобензоамидина с 1,4-дизаме1ценным пиперазином lj.

Недостатком способа  вл етс  использование токсичных продуктов, например цианидов, при получении исходных продуктов.

Наиболее близким к предлагаемому  вл етс  способ получени  указанного соединени , включащий аминирование 2,4-дихлор-6,7-Диметоксихиназолина , последующее взаимодействие 2-хлор- -амино-6,7-Диметоксихиназолина в среде инертного растворител  с эфиром М-пиперазинилуксусной кислоты , сн тие этоксикарбонильной группы и последующее взаимодействие с хлористым фуроилом

Недостатком известного способа  вл етс  многостадийность процесса (стадийный синтез), а также низкий

10 выход целевого продукта.

Целью изобретени   вл етс  упрощение процесса получени  (2-фурокл )-пиперазин-1 -илЗ- -амино-6,7 -диметоксихиназолина.

15

Поставленна  цель достигаетс  тем, способом получени  (2-фуроил)-пиперазин-1 -илЗ- -амино-6 / Диметоксихиназо/ 4на формулы

20

I О

о

Claims (2)

1. заключающимс  в том, что соединение формулы сн. где X - хлор или бром, R и R вместе с атомом азота означают фталимидогруппу, подвергают взаимодействию с фуроилпи перазином формулы //Л/ Л/-С- Г в среде инертного растворител  при 50-200С и образовавшеес  при этом промежуточное соединение формулы И R имеют указанные значеподвергают кислотному гидролизу при комнатной температуре. Процесс кислотного гидролиза осу ществл ют в присутствии сол ной кислоты . Предлагаемый способ позвол ет получать целевой продукт более простым 2-стадийным способом с высоким выхо дом. В качестве инертного растворител  используетс  такое вещество, ко торое обеспечивает полное растворени химических реагентов и не взаимодей ствует с химическими реагентами или продуктами реакции, что очень нежела тельно. Примерами таких растворителе  вл ютс  алканолы, такие как изопро панол, бутанол, изобутанол, изоамиловый спирт, 2-метил-2-пентанол и 3,3-диметил-1-бутанол; гликоли, такие как этиленгликоль и диэтиленгликоль , простые эфиры гликол , такие как этиленгликольмонометиловый простой эфир, диэтиленгликольмоноэтиловы простой эфир третичные амиды, такие как Н,К-диметилформамид, М,Н-диэтилацетамид и N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и пиридин. Реакци  может протекать в широком интервале температур, но предпочтительным  вл етс  интервал в пределах 80-130 0. Врем ,требуемое дл  протекани  процесса до достижени  почти полного прекращени  реакции, различно в зависимости от некоторых факторов , таких, например, как, температура реакции, концентраци  химических реагентов. При более низких температурах продолжительность реакций больше , а при более высоких г реакци  завершаетс  за более короткий промежуток времени. Обычно вполне достаточна продолжительность реакции, составл юща  15 мий - 50 ч. При осуществлении способа соединени  формулы П химически взаимодействуют с соединени ми формулы Ш, в результате чего получаютс  промежуточные соединени  формулы 1У, либо их хлористоводорсздные или бромистоводородные соли. В случае получени  таких соединений форму лы 1У реакци  осуществл етс  преимущественно с использованием равномол рных количеств химических реагентов с целью экономичности и эффективности процесса . Однако дл  протекани  реакции может быть допустим и избыток каждого химического реагента. Промежуточное соединение формулы 1У легко может быть отделено в форме хлористоводородной или бромистоводороднс 1 соли, кажда  из которых обычно нерастворима в растворителе реакционной смеси, поэтому эти срли / могут быть извлечены просто путем фильтрации или промывки. Кроме того, указанные соли в процессе получени  данной реакционной смеси могут быть обработаны щелочными реагентами, такими как гидрат окиси натри , гидрат окиси кали , карбонат кали , или метилат натри , с последующей экстракцией свободного основани  в месмешиваемый с водой растворитель, такой как, )ороформ , дихлорметан или бензол, и с дальнейшим выпариванием досуха. При желании соединение формулы 1У либо его соль могут быть подвергнуты дальнёйшей очистке стандартными способами такими, как кристаллизаци  или хроматографи  на колонке. Однако очень часто они  вл ютс  достаточно чистыми продуктами, так что безо вс кой дополнительной очистки могут использоватьс  в дальнейшей реакции с образованием соединений формулы 1. Соединение формулы IV или его галоидоводородна  сюль подвергаетс  дальнейшему химическому превращению путем гидролиза, в результате чего удал ютс  -амино-заместители R и R -2 и получаетс  желаемое соединение формулы I. Этот процесс гидрогенолиза может протекать в кислотных услови х в присутствии соответствующей кислотЫо Примерами таких кислот  вл ютс  сол на , бромистоводородна  серна , фосфорна , йодистоводородна  дихлоруксусна  и трифторуксусна . Дл  гидролиза наиболее предпочтительных циклических имидосоединений формулы IV наиболее желательным и эффективным  вл етс  использование сол ной, бромистоводсчзодуой, серной или фосфорной кислоты . Мол рное отношение указанных кис лот к соединению формулы 1У может измен тьс  в широком интервале,напр мер от 1:1 до 200:1, дава  при этом удовлетворительные результаты. Гидролиз может протекать в водной сред или в водной органической среде с использованием несмешиваемого с водой , органического растворител , такого как хлороформ, дихлористый мет лен (дихлорметан), бензол, или толуол . После завершени  процесса гид ролиза, что может быть легко определено с помои ью тонкослойной хроматографии на силикагеле и системы растворителей, например этилацетат- диэтиламин в соотношении 95:5, продукт реакции формулы 1 может быть извлечен в виде соли кислоты, испол зуемой при гидролизе, согласно общеприн тым в технике способам. Желательно доводить величину рН реакционной смеси до значени , соответствующего щелочной среде, путе добавлени , например гидрата окиси натри , гидрата окиси кали  или карбоната натри , с последую1цей экс тракцией соединени  формулы 1 в виде свободного основани , использу  дл  этого, например, один из указан ных органических растворителей, уча ствовавший в процессе гидролиза. Затем желаемый продукт легко отдел  етс  путем выпаривани . Указанные промежутом1 «е продукты формулы 11 получаютс  из соответст вующих 2,k-ди гало-6,7-Диметок сихиназолинов , в которых гало предста л ет собой атом хлора или брома, В ходе получени  нового промежуточного соединени  формулы fl, 2,Ц-дигалохиназолин взаимодействует с соответствующим циклическим имидом в среде химически инерТНого органического растворител  в присутствии сильного основани , например гидрида натри , гидрида кали , гидрида кальци , метилата натри , этилата кали , бутилата лити  или Е5утиллити , в безводных услови х. После практически полного завершени  реакции соединение формулы II отдел етс  известными способами, например, путем резкого охлаждени  реакционной смеси в избытке воды или разбавленной кислоты и фильтрации, промывки и сушки, в результате чего получаетс  требуемый продукт. Резкое охлаж дение в разбавленной кислоте  вл етс  наиболее желательным, когда используетс  указанный амид или уретан. Примерами соответствующих циклических имидов  вл ютс  любые указанные соединени , наиболее предпочтительными циклическими имидами  вл ютс  фтаЛИМЦД , малеимид и сукцинимид. Примерами химически инертных органических растворителей, которые могут использоватьс  в данном случае,  вл ютс  Н,М-диметилформамид, N,N-диметилацетамид , Н-метилпирро идон , этиловый эфир, тетрагцдрофуран, 1,2-диметоксиэтан, -диметилсульфоксид, толуол и бензол. Наиболее желательными химиче(ки инертными органическими растворител ми  вл ютс  Ы,Ы-диметилформамид и тетрагидрофуран. При протекании реакции с получением HoraJx гчэомежуточных продуктов формулы II наиболее предпочтительным сильным основанием из-за экономич ности и эффективности процесса  вл етс  гидрид натри . Мол рное отношение указанного сильного основани  к 2, дигалохиназолину составл ет обычно 1:1. Наиболее желательно соотноыенме от 1:1 до 2:1. Хот  указанна  реакци  может протекать в широком диапазоне температур , предпочтительным  вл етс  температурный интервал от О до , а наиболее предпочтительным - от б5 до , При температуре ниже реакци  протекает слишком медленно , а при температуре выше образуетс  избыточное количество нежелательных побочных продуктов. Реакци  протекает быстрее при более ВЫСОКИХ температурах, и врем , необходимое дл  полного завершени  реакции , будет различно в зависимости от температуры, а также от специфической природы химических реагентов и растворител . Обычно реакци  завершаетс  в течение 2-2k ч. Пример 1. 2-Хлор-4-фталимидо-6 ,7-ДИметоксихиназолин. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную термометром , мешалкой и сушильной трубкой , ввод т 50 мл Ы,М-диметилформамида , 1,7 (0,010 моль) фталимцда и 0,8 г (d,010 моль) гидрида натри  (50 весД) . После перемешивани  при комнатной температуре в течение 39 мин получаетс  прозрачный раствор. Затем к этому раствору добавл ют 2,59 г (0,010 моль) 2,+-дихлор-6 ,7 диметоксихиназолина и полученную смесь нагревают при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавл ют к ней 150 мл вьды и выпавший в осадок продукт отдел ют путем фильтрации., высушивают в вакууме, в результате чего полумают 3,1 г же лаемого соединени  с т.пл. 253 Со Структуру продукта определ ют методом  дерного магнитного резонанса ипутем масс-спектрального анализа. Выход продукта составл ет , П р и м е р 2. 2-Фуроил)пиперазин-1-илJ- -фт алимидо-6,7-Диметоксихиназолин . В одногорлую круглодонную колбу емкостью 35 мл, снабженную холодильником и сушильной трубкой, ввод т 1,0 г (0,0027 моль) 2-хлор-4-фталимидо-6 ,7 диметоксихиназолина, 10 мл изоамилового спирта и раствор 0,550 (0,003 моль) 1-(2-фуроил)пиперазина . Полученную смесь нагревают при в течение А ч. затем охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавл ют 35 мл гексана и выпавший в осадок продукт отдел ют путем фильтрации и высушивают, в результате чего получают 0,70 г хлористоводородной соли требуе мого соединени . Из этой соли получа ют очинённое свободное основание посредством хроматографии с использова нием силикагел , наполн ющего колонку размерами 2«12 дюймов (50,8 «304,8 мм), и осуществл ют элюирование системой растворителей этилацетат - диэтиламин в соотношении 90:10. Очищенный продукт имеет т.пл. 305 С. Аналогичным образом, повтор   указанную процедуру, но использу  приведенные в таблице растворители вместо изоймиловрго спирта, получают требуемое соединение. Изобутил50 8 1,2-Диметоксиэтан8030 Диэтиленгликольмоноэтиловый эфир2001 П р и м е рЗ. Раствор 95 мг (0,185 ) (2-фуроил)-пиперазин-1-илЗ- -фталимидо-6 ,7 диметоксихиназолина в 2,0 мл концентрированной сол ной кислоты перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Затем к нему добавл ют 4,0 ил хлороформа и довод т величину рН до 10 путем добавлени  раствора карбоната натри . Слой хлороформа отдел ют и выпаривают досуха, получа  55 мг (77,6) (2-фуроил)пиперазин-1-ил -4-амино-6 .7-Диметоксихиназолина с т.пл. 270 С. Структуру продукта определ ют сравнива  его ИК-спектр со спектром известного образца, а также путем тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве злюента системы растворителей этилацетат - диэтиламин в соотношении 95:5. Формула изобретени  1 . Способ получени  2-14-(2-фуроил )-пиперазин-1-ил -4-амино-6,7-диметоксихиназолина формулы Т: А/ / 0 включающий взаимодействие производных 2-галоидхиназолина с производным пиперазина в среде инертного створител , отличающий тем, что в качестве производного 2-галоидхиназолина используют сое нение формулы II: /xNxj A где X - хлор или бром; R и R вместе с атомом азота разуют фталимидогруппу, которое подвергают взаимодействию фуроилпиперазином формулы /// V-c-o / при 50-200 С,и образовавшеес  при этом промежуточное соединение формулы W. «% где R и R имеют указанные значени  подвергают кислотному гидролизу при комнатной температуре, 2. Способ по п. 1, о т л и ч а кислотный ю щ и и с   тем, что в присутствии гидролиз осуществл ют сол ной кислоты. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1.Патент США № 3935213, кл. 260-256.t, опублик. 1976.
2. 2.Патент США № 3511836, кл. 26О-256.i, опублик. 1970 (прототип ).