NO147838B - Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder nye mellomprodukter til bruk ved fremstilling av det verdifulle hypotensive middel 2-[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin. Sistnevnte forbindelse er verdifull for fagmannen på grunn av sin evne til å senke blodtrykket hos pattedyr med høyt blod-trykk. Hypotensive forbindelser som er 2-(4-substituerte-piperazin-l-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazoliner er beskrevet i US-patent 3 511 836. De nye mellomprodukter ifølge oppfinnelsen er visse 2-halogen-6,7-dimetoksy-4-(substituerte-amino)-kinazoliner.

US-patent 3 511 83 6 beskriver mange fremgangsmåter for fremstilling av 2-(4-substituerte-piperazin-l-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazoliner. Eksempelvis ved reaksjon mellom 2-klor-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin og et passende 1-substituert piperazin, ved reaksjon mellom et 2-(4-substituert-piperazin-1-yl)-4-klor-6,7-dimetoksykinazolin og ammoniakk eller ved alkylering, alkanoylering, aroylering eller alkoksylering av 2^(1-piperazinyl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin.

US-patent 3 935 213 beskriver fremstilling av 2-(4-substituerte-piperazin-l-yl) -4-amino-6,7-dimetoksykinazoliner ved fremgangmåter som omfatter enten: (1) reaksjon mellom et passende 4,5-dimetoksy-substituert 2-aminobenzonitril og visse 1,4-disubstituerte piperaziner, eller (2) reaksjon mellom et passende 4,5-dimetoksy-substituert 2-aminobenzamidin og de samme 1,4-disubstituerte piperaziner.

En forbindelse med formelen:

er beskrevet i US-patent 3 511 836. Mellomproduktene ifølge oppfinnelsen er imidlertid nye forbindelser.

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes mellomprodukter som er egnet for fremstilling av en hypotensiv forbindelse med formelen:

som karakteriseres ved at de har formelen: 1 2 3 hvor Y er klor eller brom, R er hydrogen og R er -COOR , eller R 1 og R 2 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en ftalimidogruppe, og R 3 er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, og syreaddisjonssaltene derav.

For fremstilling av det verdifulle hypotensive middel med formel I, kjent som "Prazosin", omsettes ett mol av et mellomprodukt med formel II med 2 mol av en forbindelse med formelen:

i et reaksjons-inert organisk løsningsmiddel ved en temperatur fra 50 til 200°C.

Et spesielt foretrukket temperaturområde er fra 80 til 13 0°C.

Når fremgangsmåten utføres med en første reaktant med formel (II) hvor R 1 og R 2 sammen med nitrogenatomet de er bundet til danner en ftalimido-gruppe, foretrekkes det også å anvende ekvimolare mengder av hver reaktant slik at det dannes et mellomprodukt med formel(IVa):

Mellomproduktet med formel (IV) omsettes videre ved en temperatur fra 0 til 100°C slik at sluttproduktet med formel (I) dannes: (a) ved hydrolyse, eller (b) ved reaksjon med en ekvimolar mengde hydrazin i nærvær av et reaksjons-inert løsningsmiddel.

En spesielt foretrukket temperatur for videreomsetning av mellomproduktet med formel (IVa) ved hydrolyse eller med hydrazin er fra 20 til 50°C.

Når det anvendes hydrolyse foretrekkes det at den utføres i nærvær av salt-, hydrobrom-, svovel- eller fosforsyre.

Når fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres med en for-

1 2 3 bindelse med formel (II) der R er hydrogen og R er -COOR hvor R 3 er som tidligere definert, fremstilles den ønskede forbindelse med formel (I), eller hydroklorid- eller hydrobromid-addisjons-saltet derav, direkte. I det sistnevnte tilfelle foretrekkes det å omsette 1 mol av den første reaktant med formel (II) med 2 mol av den andre reaktant med formel (III) .

Som nevnt ovenfor, er det nye mellomprodukt ifølge oppfinnelsen anvendbart for fremstilling av det nevnte, kjente hypotensive middel med formel I, nemlig 2-[4-(2-furoyl)piperazin-1-yl]-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin, kjent på fagområdet som prazosin. Prazosin er nylig oppgitt å ha terapeutisk nytte hos mennesker (Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, H), 4 08

[1970]; De Guia, et al., Current Therapeutic Research, 1_5, 339

[1973]).

Som angitt ovenfor, kan en forbindelse med formel (I) ovenfor, eller et hydroklorid- eller hydrobromid-addisjonssalt derav, fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel III.

I visse tilfeller, beskrevet i detalj nedenfor, oppnås

først et mellomprodukt med formel (IV), eller syreaddisjons-salt derav, som så omsettes slik at det oppnås en forbindelse med formel (I). Reaksjonen mellom forbindelsene med formlene (II) og (III) utføres i nærvær av et passende, reaksjonsinert, organisk løsningsmiddel. Et passende løsningsmiddel er et som tjener til å oppløse reaktantene i hovedsak fullstendig, og som ikke vil påvirke reaktantene eller reaksjonsproduktene på uheldig måte. Eksempler på slike løsningsmidler er alkanoler som f.eks. isopropanol, butanol, isobutanol, isoamyalkohol, 2-metyl-2-pentanol og 3,3-dimetyl-l-butanol, glykoler som f.eks. etylenglykol og dietylenglykol, glykoletere som f.eks. etylenglykol-monometyleter, dietylenglykol-monoetyleter, 1,2-dimetoksyetan og dietylenglykol-dimetyleter, tertiære amider som f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dietylacetamid og N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd og pyridin. Mens reaksjonen kan utføres over et bredt temperaturområde, foretrekkes en temperatur i området 50 til 200°C. Et spesielt foretrukket temperaturområde er fra 8 0 til 13 0°C. Tiden som kreves for at fremgangsmåten skal gi i hovedsak fullstendig reaksjon, varierer avhengig av forskjellige faktorer som f.eks. reaksjonstemperaturen, reaktivi-teten av de spesielle startmaterialer som anvendes og konsentra-sjonen av reaktantene. Ved lavere temperatur behøves lengre reaksjonstid, mens reaksjonen fullføres på kortere tid ved høyere temperaturer. En reaksjonstid på fra 15 minutter til 50 timer er vanligvis tilstrekkelig.

I visse tilfeller danner reaksjonen mellom en forbindelse med formel (II) og en forbindelse med formel (III) et mellomprodukt med formel (IV) som så omsettes videre slik at den ønskede forbindelse med formel (I) oppnås. Fremstillingen av forbindelsen med formel (I) kan således utføres ved hjelp av en av to metoder, betegnet som metode A og metode B, som vist i følgende reaksjonsskjerna:

Forbindelsen med formel (II) som anvendes ved den ovenstående fremgangsmåte er en slik der Y er klor eller brom og spesielt foretrukket er forbindelser der Y er klor; og R og R^ er som angitt ovenfor.

Når fremgangsmåten utføres overensstemmende med metode A,

som angitt i det ovenstående reaksjonsskjema, foretrekkes det å anvende en forbindelse med formel (II) hvor Y er klor eller

1 2

brom, og R og R danner en ftalimido-gruppe sammen med det nitrogenatomet de er bundet til. Slike forbindelser med formel (II) reagerer med forbindelsen med formel (III) slik at det oppnås et mellomprodukt med formel (IV) eller et hydroklorid-eller hydrobromidsalt derav. Når en forbindelse med formel (IV) ønskes, foretrekkes det å utføre reaksjonen under anvendelse av omtrent ekvimolare mengder av reaktantene av hensyn til økonomien og effektiviteten. Det er imidlertid ikke avgjørende for at reaksjonen skal lykkes, og et overskudd av en av reaktantene kan foreligge. Mellomproduktet med formel (IV) kan hensiktsmessig isoleres i form av hydroklorid- eller hydrobromidsaltet, hvilke begge er uløselige i reaksjonsmidlet og således kan oppnås enkelt ved filtrering og vasking. Alternativt kan de ovennevnte salter behandles under opparbeidelsen av reaksjons-

blandingen med et alkalisk reagens som f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat eller natrium-metoksyd, fulgt av ekstraksjon av den frie basen med et. vannblandbart løsnings-middel f.eks. kloroform, diklormetan eller benzen, og inndampning til tørrhet. Når det ønskes, kan enten forbindelsen med formel (IV) eller saltet derav renses ytterligere ved standard-metoder som f.eks. krystallisasjon eller kolonne-kromatografering. De er imidlertid ofte tilstrekkelig rene for videre reaksjon for dannelse av forbindelsen med formel

(I) uten slik ytterligere rensing.

Som nevnt ovenfor omsettes forbindelsen med formel (IV)

eller hydrohalogenidsaltet derav for å fjerne 4-amino-substi-tuentene R 1 og R 2 for å oppnå den ønskede forbindelse med formel (I).

Når det anvendes forbindelser med formel (IV) hvor R og R sammen med det nitrogenatomet de er bundet til danner en ftalimidogruppe, omsettes de nevnte forbindelser (IV) videre ved hydrolyse eller ved reaksjon med hydrazin for å skaffe de ønskede produkter med formel (I). Nevnte hydrolyse kan ut-føres under alkaliske betingelser i nærvær av eksempelvis, natrium- eller kaliumhydroksyd, eller under sure betingelser ved anvendelse av salt-, hydrobrom-, svovel-, fosfor-, hydro-jod-, dikloreddik- og trifluoreddiksyre. For hydrolyse av ftalimidoforbindelsen med formel (IV) er det funnet å være spesielt hensiktsmessig og effektivt å anvende salt-, hydrobrom-, svovel- eller fosforsyre. Det foretrekkes å utføre hydrolysen med én av disse syrer ved en temperatur i området 0 til 100°C, og et spesielt foretrukket temperaturområde for en slik hydrolyse er fra 2 0 til 50°C. Ved temperaturer under 0°C er hydrolysehastigheten overdrevent langsom. Ved temperaturer over 100°C frembringes for store mengder nedbrytningsprodukter.

Molforholdet mellom de ovennevnte syrer og forbindelsen med formel (IV) kan variere over et bredt område og molforhold på fra 1:1 til 200:1 kan således anvendes med tilfredsstillende resultater. Den tid som kreves for å nå fullstendig hydrolyse vil variere avhengig av reaksjonstemperaturen, og vanligvis er noen få minutter tilstrekkelig når reaksjonen utføres ved 100°C, og opp til 24 timer, kan kreves når reaksjonen utføres ved 0°C. Hydrolysen kan utføres i et vandig medium eller et vandig-'■'j r;aniu?'. r-\ 'l.lum under anvendelse av et vannblandbart organisk løsningsmiddel som f.eks. kloroform, metylendiklorid, benzen eller toluen. Når hydrolysen er avsluttet, hvilket lett kari bestemmes ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av eksempelvis et 95:5 etylacetat/dietylamin-løsningsmiddel-system, kan det ønskede produkt med formel (I) isoleres som et salt av den syren som brukes ved hydrolysen ved å anvende metoder som er velkjent for fagmannen. Det er imidlertid vanligvis mer hensiktsmessig å justere reaksjonsblandingen til alkalisk pH ved tilsetning av eksempelvis natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller natriumkarbonat, fulgt av ekstraksjon av forbindelsen med formel (I) som fri base under anvendelse av eksempelvis et av de løsningsmidler som eventuelt anvendes ved hydrolysen. Produktet isoleres da lett ved inndampning.

Alternativt kan, som nevnt ovenfor, mellomproduktet med formel (IV) hvor R 1 og R 2 sammen med det nitrogenatomet de er bundet til danner en ftalimidogruppe, omsettes videre med hydrazin for oppnåelse av sluttproduktet med formel (I): Bruk av hydrazin for å fjerne ftaloylgruypen fra ftalimidosyrer eller de tilsvarende lavere alkylestere er kjent for fagmannen, se eksempelvis Boisannas, Advances in Org. Chem. , 3, .179-183 (1963) og Sheehan et al., Jour. Amer. Chem. Soc., 76,6329 (1954). Det er nå funnet at det ovenstående mellomprodukt med formel (IV)

som inneholder ftalimidogruppen, også reagerer slik at det oppnås det ønskede produkt med formel (I). Reaksjonen utføres i nærvær av et reaksjonsinert organisk løsningsmiddel. Eksempler på organiske løsningsmidler som kan anvendes for denne reaksjon er lavere alkanoler som f.eks. etanol, propanol, isopropanol, butanol og isoamylalkohol, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid, dimetylsulfoksyd, dietylenglykol-dimetyleter og dietylenglykol-monoetyleter.

Hydrazinet som brukes kan være i det vesentlige rent eller

et derivat som f.eks. hydrazinhydrat, hydrazin-hydroklorid eller hydrazinsulfat. Når det anvendes syreaddisjonssalter, genereres hydrazinet in situ ved tilsetning av en egnet base for å nøytralisere syren. Eksempler på slike egnede baser er natrium-metcksyd, kaliumkarbonat, trietylamin, trietanolamin og natriumhydroksyd. Mens et molart overskudd av hydrazin på opp til 5 mol pr. rac.1 mellomprodukt (IV) kan anvendes med hell i denne reaksjon, ar det foretrukket å anvende en ekvimolar mengde hydrazin

for å minske mulige bireaksjoner og av økonomiske grunner. Det foretrekkes å utføre reaksjonen med hydrazin ved temperaturer fra 0 til 100°C. Et spesielt foretrukket temperaturområde er fra 20 til 50°C. Ved temperaturer over 100°C opptrer uønskede bireaksjoner, mens reaksjonshastigheten ved temperaturer under 0° er altfor langsom.

Tiden som kreves for å oppnå omtrent fullstendig reaksjon vil naturligvis variere med temperaturen og den nøyaktige natur av reaktanter og løsningsmiddel. Vanligvis vil imidlertid reaksjonen med hydrazin for å gi sluttproduktet med formel (I) være i hovedsak fullstendig i løpet av fra 1 til 48 timer. Reaksjonen mellom hydrazin og ftalimido-forbindelsen danner også et ftaloylhydrazid. Reaksjonsblandingen kan fris fra ftaloylhydrazid-biproduktet og det ønskede produkt med formel (I) kan isoleres ved hjelp av velkjente metoder på området, som f.eks. inndampning til tørrhet i vakuum, utgnidning av residuet med fortynnet, sterk mineralsyre som f.eks. salt- eller svovelsyre i hvilke det cykliske hydrazidet vanligvis er bare lite løselig, filtrering og justering av filtratet til alkalisk pH hvoretter det ønskede produkt isoleres ved ekstraksjon eller filtrering.

Når en forbindelse med formel (II) hvor R"<*>" er hydrogen og ;2 3 3 ;R er -COOR hvor R er som tidligere definert, omsettes med et 1-substituert piperazin med formel (III) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, går reaksjonen direkte slik at det ønskede produkt med formel (I) oppnås som angitt i metode B i det ovenstående reaksjonsskjerna. Med en slik forbindelse med formel (II) reagerer således det 1-substituerte piperazinet med både 2-stilling-en i kinazolinet (II) for å forflytte halogenatomet, Y, (Y = Cl eller Br) og for å fjerne R 2 -gruppen nåo r R 1 er hydrogen og R 2 er -COOR 3, slik at en forbindelse med formel (I) oppnås i et enkelt trinn. ;Mens metode B hensiktsmessig kan utføres under anvendelse ;av molare forhold mellom forbindelsene (II) og (III) på fra 1:1 til 3:1 eller høyere, er det foretrukket å omsette forbindelsen med formel (II) med forbindelsen med formel (III) i et molforhold på 2:1 av hensyn til effektivitet og økonomi. ;Når fremgangsmåten utføres overensstemmende med metode B, isoleres det ønskede produkt med formel (I) lett ved standard-metoder enten i form av hydrokloridsaltet (når Y er klor), hydrobromidsaltet (når Y er brom) eller som den frie basen. Når en forbindelse med formel (II) hvor Y er det spesielt foretrukne klor, eksempelvis omsettes med 2 mol av en forbindelse med formel (III), oppnås vanligvis hydrokloridsaltet av forbindelse (I) bare ved å filtrere reaksjonsblandingen og vaske produktet. Når den frie basen av produktet med formel (I) ønskes, behandles reaksjonsblandingen når reaksjonen er ferdig, med et overskudd av en vandig løsning av et sterkt alkalisk reagens som f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller natriumkarbonat og den frie basen ekstraheres med et vannblandbart løsningsmiddel som f.eks. kloroform, metylenklorid, 1,2-dikloretan eller benzen. Produktet kan så oppnås, eksempelvis ved fordampning av løsningsmidlet, og renses ytterligere om ønsket. ;De nye mellomproduktene med formelen (II) er forskjellige ;fra de analoge tidligere kjente forbindelser som f.eks. er beskrevet i US-patent 3 511 83 6 i betraktning av de ovenfor nevnte forskjeller i de metoder ifølge hvilke R 1 - og R 2-gruppene fjernes for å tilveiebringe den ønskede forbindelse med formel (I). Dvs. at de analoge tidligere kjente forbindelser hvor R er hydrogen og R 2 er benzyl reagerer med forbindelsene med formel (III) for å tilveiebringe de tilsvarende kjente forbindelser<*>med formel

1 2 (IV) hvor R er hydrogen og R er benzyl. For å fjerne benzyl-gruppen underkastes forbindelsen med formel (IV) hydrogenolyse.

I motsetning til dette reagerer de nye forbindelser ifølge opp-

1 2 3 3

finnelsen hvor R er hydrogen og R er -COOR hvor R er som definert ovenfor, med forbindelser med formel (III) for å tilveiebringe det ønskede produkt med formel (I) direkte. Forbindelsen

1 2

med formel (II) hvor R og R sammen med nitrogenatomet de er bundet til danner en ftalimido-gruppe, reagerer med forbindelsene med formel (III) for å tilveiebringe de nye mellomproduktene med formel (IV) som i sin tur gir de ønskede forbindelser med formel (I) ved hydrolyse eller reaksjon med hydrazin som beskrevet tidligere.

Det ovenfor beskrevne mellomprodukt med formel (II) og fremstilles fra det passende 2,4-dihalogen-6,7-dimetoksykinazolin, hvor halogen er klor eller brom. Fremstilling av nevnte di-halogenforbindelser er'tidligere beskrevet i US-patenter 3 511 836 og 3 669 968 og av Curd et al., Jour. Chem. Soc.

(London), 777, (1947), ibid., 1759 (1948).

Ved fremstilling av de nye mellomproduktene med formel (II) omsettes et av de ovennevnte 2,4-dihalogen-kinazoliner med ftalimid eller et passende uretan med formel R 3OCONH2 i et reaksjons-inert organisk løsningsmiddel og i nærvær av en sterk base som f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, kalsiumhydrid, natrium-metoksyd, kaliumetoksyd, litiumbutoksyd eller butyl-litium under vannfrie betingelser. Etter at reaksjonen er i det vesentlige fullført, isoleres forbindelsen med formel (II) ved standardmetoder som er kjente for fagmannen, eksempelvis ved å bringe reaksjonsblandingen i et overskudd av vann eller fortynnet syre og filtrere, vaske og tørke for å oppnå nevnte produkt. Helling i fortynnet saltsyre foretrekkes når et uretan anvendes.

Eksempler på reaksjonsinerte, organiske løsningsmidler som kan anvendes er N,N-dimetylformamid, N,N—dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, etyleter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dimetylsulfoksyd, toluen og benzen. Foretrukne reaksjonsinerte, organiske løsningsmidler er N,N-dimetylformamid og tetrahydrofuran .

Ved utførelsen av reaksjonen for å tilveiebringe de nye mellomproduktene med formel (II) er natriumhydrid den foretrukne sterke base på grunn av økonomi og effektivitet. Et molforhold mellom nevnte sterke base og nevnte 2,4-dihalogenkinazolin på minst 1:1 anvendes vanligvis og molforhold på fra 1:1 til 2:1

er foretrukket.

Mens den ovennevnte reaksjon kan utføres innenfor et bredt temperaturområde, foretrekkes en temperatur i området fra 0 til 150°C og spesielt fra 65 til 100°C. Under 0°C er reaksjonen for langsom, mens det ved temperaturer over 150°C oppnås store mengder uønskede biprodukter. Reaksjonshastigheten er større ved høyere temperaturer, og tiden som behøves for at reaksjonen skal være fullført vil variere med temperaturen så vel som med den spesielle natur av reaktanter og løsningsmiddel. Reaksjonen er vanligvis fullført i løpet av fra 2 til 24 timer.

Følgende eksempler itlustrerer oppfinnelsen. Eksempel 1 illustrerer fremstilling av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eksempel 2 illustrerer første trinn av den videre omdannelse, og eksempler 3 og 4 annet trinn. Eksempel 5 illustrerer fremstilling av en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen og eksempel 6 den videre omdannelse av denne.

Eksempel 1

2- klor- 4- ftalimido- 6, 7- dimetoksykinazolin

Til en 100 ml tre-halset rundkolbe utstyrt med termometer, omrører og tørkerør ble det tilsatt 50 ml N,N-dimetylformamid, 1,47 g (0,010 mol) ftalimid og 0,48 g (0,010 mol) 50 % vekt/vekt natriumhydrid. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 0 minutter ble det oppnådd en klar løsning. Til denne ble det så tilsatt 2,59 g (0,010 mol) 2,4-diklor-6,7-dimetoksykinazolin og den resulterende blanding ble oppvarmet til 100°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, 150 ml vann ble tilsatt og det utfelte produkt ble isolert ved filtrering og ble tørket i vakuum for å oppnå 3,1 g av tittelforbindelsen,

smp. 255°C. Strukturen ble verifisert ved NMR- og massespektral-data, utbytte, 84 %.

Eksempel 2

2-[4-(2-furoyl)piperazin-1-yl]-4-ftalimido-6, 7- dimetoksykinazolin

Til en 35 ml en-halset rundkolbe utstyrt med f. kjøler og" tørkerør ble det tilført 1,0 g (0,0027 mol) 2-klor-4-ftalimido-6,7-dimetoksykinazolin, 10 ml isoamyalkohol og en løsning av 0,550 g (0, 003 mol) 1-(2-furoyl)piperazin. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 130°C i 4 timer og så avkjølt til romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 35 ml heksan og det utfelte produkt oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå 0,7 0 g (47 %) av hydrokloridsaltet av tittelforbindelsen. Den rensede base ble oppnådd fra saltet ved silikagelkromatografi på en 5 x 30 cm kolonne, eluering med etylacetat/dietylamin (90:10). Det rensede produkt smeltet ved 305°C.

Når ovenstående fremgangsmåte gjentas men det anvendes de angitte løsningsmidler istedenfor isoamylalkohol og den angitte temperatur og reaksjonstid, oppnås tittelforbindelsen på lignende måte.

Eksempel 3

En løsning av 95 mg (0,185 mmol) 2-[4-(2-furoyl)piperazin-1-yl]-4-ftalimido-6,7-dimetoksykinazolin i 2,0 ml konsentrert saltsyre ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Så ble 4,0 ml kloroform tilsatt og blandingens pH ble justert til 10 ved tilsetning av natriumkarbonatløsning. Kloroformsjiktet ble avskilt og inndampet til tørrhet for å oppnå 55 mg (77,6 %) av 2-[4-(2-f uroyl).piper a zin-1-yl]-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin, smp.

270°. Strukturen ble verifisert ved sammenligning av infrarød-spektret med det til en autentisk prøve, og ved tynnsjiktkromatografi på silikagel ved anvendelse av et 95:5 etylacetat/- dietylamin-løsningsmiddelsystem.

Eksempel 4

En suspensjon av 5,14 g (0,01 mol) 2-[4-(2-furoyl)piperazin-1-yl]-4-ftalimido-6,7-dimetoksykinazolin i 200 ml isoamyl-alkohol oppvarmes for å danne en oppløsning, og 0,55 g (0,011 mol) hydrazinhydrat tilsettes. Den resulterende løsning oppbevares ved 2 0°C i 18 timer og inndampes så til tørrhet under redusert trykk. Residuet utgnis med 30 ml 0,5n saltsyre og oppbevares ved 4°C i 2 timer. Løsningen filtreres for å fjerne det utfelte ftalhydrazid. Filtratet gjøres alkalisk (pH 10) med natrium-hydroksydløsning, ekstraheres med kloroform og ekstraktene konsen-treres til tørrhet for å gi 2-[4- (2-furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin.

Eksempel 5

4- etoksykarbonylamino- 2- klor- 6, 7- dimetoksykinazolin 2,4-diklor-6,7-dimetoksykinazolin (6,48 g, 0,025 mol), 32 ml tetrahydrofuran, etylkarbamat (2,23 g, 0,025 mol) og 50 % natriumhydrid (2,4 g, 0,050 mol) ble plassert i en 100 ml reaksjonskolbe utstyrt med termometer, tilbakeløpskjøler og tørkerør. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer hvor-

etter 70 ml metanol ble tilsatt langsomt, den resulterende blanding oppvarmet til 60°C og filtrert varm. Filtratet ble konsentrert til en tykk oppslemming, faststoffet oppsamlet ved filtrering og vasket med 5 ml kloroform for å oppnå 5,4 g (70 %) av tittelforbindelsen. En prøve smeltet ved 212°C etter om-krystallisasjon fra en blanding av tetrahydrofuran og heksan (2:3).

Analyse beregnet for C-^H^N^O^Cl (prosent): C, 50,09;

H, 4,53; N, 13,48

Funnet: C, 4 9,95; H, 4,46; N, 13,54

Eksempel 6

2-[4-2-furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6 , 7- dimetoksykinazolin

4-etoksykarbonylamino-2-klor-6,7-dimetoksykinazolin

(2,0 g, 0,0064 mol) og 23 ml isoamylalkohol ble kombinert i en reaksjonskolbe. En løsning av 1-(2-furoyl)piperazin (2,54 g, 0,014 mol) i 18 ml isoamylalkohol ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 130°C i 4 timer. Det utfelte faststoff ble oppsamlet på en filtreringstrakt, vasket med isoamylalkohol og så omrørt med 100 ml 10 %-ig vandig natriumhydroksyd. Et like stort volum kloroform ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter. Det organiske sjiktet ble fraskilt, konsentrert til ca. 25 ml og 50 ml tetrahydrofuran tilsatt. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering og videre renset ved kroraatografi på

en silikagelkolonne (2,5 x 45 cm), eluert først med etylacetat og så med metanol. De fraksjoner som inneholdt tittelforbindelsen ble kombinert og inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i 10 ml kloroform, heksan tilsatt til uklarhetspunktet, omrørt i 15 minutter og krystallene oppsamlet ved filtrering, smp.

265°C, utbytte 900 mg (37 %).

Når den ovenstående reaksjon gjentas ved 80°C i 18 timer, blir resultatene i det vesentlige uforandret.

Claims (1)

1. Patentkrav

   Mellomprodukt for fremstilling av et hypotensivt middel med formelen:

   karakterisert ved at det har formelen

   hvor Y er klor eller brom, 2 3 12 R er hydrogen og R er -COOR , eller R og R sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en ftalimidogruppe, og R 3 er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer,

   og syreaddisjonssaltene derav.