SU1033002A3 - Способ получени 2- @ 4-(2-фуроил)-пиперазин-1-ил @ -4-амино-6,7-диметоксихиназолина или его хлористоводородной или бромистоводородной соли - Google Patents

Abstract

1. Способ получени 

Description

Изобретение относитс  к. новому способу полумени  (2-фypoил)пипepaзик-1 -nnl-i aMMHO-6,7 flnMeTOK сихиназолина формулы 1 ИуОtllsO V fl -.ч где R представл ет собой фуроил, или его хлористоводородной или бромистоводородной соли, который  вл е с  гипотоническим средством, и може найти применение в медицине. Известен способ получени  (.2-фуроил) -пиперазин- 1-ил -амийо6 ,7 Д -ме7оксихиназолина формулы 1, ззклгочающийс  в том, что 2,-дихлор 0,,четоксихиназолин подвергают взаимодействию с аммиаком, образующийс  2-хлор- -амино-6,7 диметоксих назолин подвергают взаимодействию с 1-этоксикарбонилпиперазином, с по следующим взаимодействием образующе гос  продукта с водой, и полученный 2-(пиперазин-i-ил)- -амино-6,7-диметоксихиназолин подвергают взаимодействию с хлористым фуроилом 1 . Недостатком известного способа  вл етс  многостадийность, Цель изобретени  - упрощение про цесса. Поставленна  цель, достигаетс  новым способом получени  соединени  формулы , заключающимс  в том, что 1 моль соединени  формулы i I еНзО-..у dHaO-vX lf I Н-.,, где X представл ет собой атом хлора или брома, R 2 - COCg Н 5 или -COORa 5 -w/xf где RS, представл ет собой C -C, ё1Л 1 4 . и подвергают взаимодействию с 2 мол соединени  формулы I I I , , :. где RJ имеет указанное значение, в среде инертного растворител  при Температуре 50-200 0, и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде его хлористоводородной или бро мистоводороднои соли. Кроме того, процесс осуществл ют при 80-130°С. В качестве инертного растворител  используют алканолы, такие как изопропанол , бутанол, изобутанол, изоамиловый спирт, 2-метил-2-пентанол и 3,3-диметил-1-бутанол, гликоли, такие как этиленгликоль и диэтиленгликоль , простые эфиры гликол , такие как .этиленгликоль монометиловый простой эфир, диэтиленгликольмоноэтиловый простой эфир, 1,2-диметоксиэтан и диэтиленгликольдиметиловый простой эфир; третичные амиды, такие как N,N-димeтилфopмaмид, Ы,М-диэтилацетамид и метилпирролидон; диметил- сульфоксид или пиридин. П р и м е р 1. Получение (2фуроил )-пиперазин-1-илД-4-амино-6,7диметоксихиназолине . В колбу, емкостью 50 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и сушильной трубкой, ввод т 1бО МП (0,66 моль) 4-бензоиламиио-2хлор-6 ,7-диметоксихиназолина ,2 мг (1,32 ммоль) 1-(2-фуроил)пиперазина и мл изоамилового спирта . Полученную смесь нагревают при ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Выпавший твердый осадок отдел ют путем фильтрации и высушивают, получа  60 мг сырого продукта. Этот продукт идентифицируют как (2-фурои5)-пиперазин-1ил - -амино-б ,7-Диметоксихиназолин с применением тонкослойной хроматографии с силикагелевым наполнителем колонки и использованием в качестве элюента системы этилацетат-диэтиламин в соотношении 90:10. Этот продукт очищают в наполненной силикагелем колонке размером 0,59 дюймов (12,7228.,6 мм) при элюировании системой растворителей бензол/ацетон/муравьина  кислота/вода в объем ном отношении 100:100:20:5. При этом ltvJ|4i-r|I| lXl liriltft W tVV7 C.Vr«J«ril./ri4r получают 35 мг целевого продукта с т. пл, 275°С. Осуществл   описанную выше процедуру , но использу  указанный растворитель вместо изоамилового спирта и провод  реакций с применением указанных в таблице температуры и времеЦи , получают аналогичным образом требуемое соединение. П р и м е р 2. Получение (2-фуроил)-пиперазин-1-илЗ-2-амино6 ,7-дйметоксихиназолина. В реакционной колбе смешивают 2,0 г (0,0064 моль) -этоксикарбониламино-2-хлор-6 ,7-ДИметоксихиназолина и 23 мл изоамилового спирта. К . смеси добавл ют раствор 1-:(2-фуроил )-пиперазина (2,5 г, 0,ОЙ моль) в 15 мл изоамилового спирта, и смесь нагревают при k ц. Осажденный твердый продукт отдел ют в воронке с фильтром, промывают йзоамиловым спиртом, затем перемешивают со 100мл 10 -ного водного раствора,гидрата окиси натри . Добавл ют водный раствор хлороформа, и смесь перемешивают 15 мин. Органический слой отдел ют, выпаривают до получени  примерно 25 мл, и добавл ют 50-мл тетрагидрофурана . Твердые продукты извлекают путем фильтрации и затем очищают посредством хроматографйческого раздё лени  в наполненной силикагелем колонке (К 18 дюймов, 25,,2 мм) при элюировании сначала этилацетатом, а затем метанолом. Фракции, содержа ,щие требуемое соединение, собирают и выпаривают досуха. Осадок раствор ют в 10 мл хлогзоформа, добавл ют гексан до точки помутнени , переме .шивают 15 мин и полученные кристаллы отдел ют путем фильтрации.

Температура плавлени  кристаллического продукта , выход 900 ж

(37%}.

. Указанную выше реакцию повтор ют при 18 ч; при этом результаты остаютс  практически неизменными.

2-метил-2-пентанол

Диэт илен гли кол ь

2

130

0.25 200

Claims (2)

1. Способ получения 2-£4-(2-фуройл) -пиперазин-1 -ил/]-4-амино-6,7-диметоксихиназолина общей формулы где - фуроил, или его хлористоводородной или бромистоводородной соли на основе произ водного 6,7-диметоксихиназолина, о тличающи.йся тем, что, с .целью упрощения процесса, в качестве производного 6,7-Диметоксихиназолина берут 1 моль соединения общей формулы pi) N где X - хлор или бром;

8 2 - СОС₆Н_Б или -COOR₃, где R^-Cjf -Сф»алкил, и подвергают взаимодействию с 2 моль соединения общей формулы

V.. и / где R^ имеет указаннбё значение.

⁴ ? В среде инертного растворителя при 50-200°С, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде хлористоводородной или бромистоводородной СОЛИ.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю-¹ щ и й с я тем, что процесс осуществляют при 80-130°С.