Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania 2-/4-ipodstawionych piiperazynylo-lM- -aminochinaizolln, obnizajacych cisnienie krwi u ssaków cierpiacych na nadcisnienie. Scislej, tym srodkiem obnizajacym cisnienie jest 2-/4-ipodista- wiona piperazynylo^l/^-amino^ej^dNyiuimetoiksychi- nazolina, której uzycie podaja opisy patentowe St.Zjedn. Am. nr nr 3 511836 i 3 669 968.Jako zwiazek posredni w sposobie wedlug wy¬ nalazku stosuje sie nowa 2^chloro\wco-6,7^dwume- toks^y-4/ipodstawiona amino/chinazoline.Opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 511836 po¬ daje killka sposobów wytwarzania 2-/4ipodstawio- nych piperazynylo^l/-4-aimino-6,7idwumeto nazolin. Na przyklad, przez realkcje 2-chlo«ro-4-a- mmo-6,7-dwuimetoksyohinazolin z odpowiednia 1- podstawiona piperazyna, przez reakcje 2-/4-pod- stawionyeh pi|perazynylo-l/-4HChloro-6,7Hdwiumeto- ksychinaffiolin z amoniakiem lub przez alkilowanie, alkanoilcwainie, aroilowanie albo alkoksyflowanie 2-/1ipiperazynyilo/-4-amino^6,7-dw.umetoksychina- zoliaiy.Sposób znany z opisu patentowego St. Zjedn.Am. nr 3 511 836 wymaga przeprowadzenia cztero- etapowej reakcji w przeciwienstwie do sposobu wedlug wynalazku, w którym reakcje prowadzi sie w dwóch etapach.Sposób wedlug wynalazku zapewnia uzyskanie 10 15 20 25 wydajnosci w pierwszym i drugim etapie odpowie¬ dnio 73,7% i 56%, co stanowi laczna wydajnosc 28,6%. Wydajinosc znanego procesu nie zostala wprawdzie wyczerpujaco zilustrowana, ale wiado¬ mo, ze dwa pierwsze etapy maja odpowiednio wy¬ dajnosc 70% i 60%. Aby .calkowita wydajnosc zna¬ nego sposobu byla porowinywalna z wydajnoscia sposobu wedlug wynalazku dwa ostatnie etapy musialyby przebiegac z wydajnoscia nie mniejsza niz 90%. Na tej podstawie mozna przypuszczac, ze wydajinosc nowego sposobu jest wyzsza a po¬ nadto nowy sposób jest prostszy, poniewaz wy¬ maga przeprowadzenia tylko dwóch etapów.Zwiazek o wzorze 1 i zwiazek o wzoinze 2, w którym Y oznacza atom wodoru,, grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 2—5 atomach wegla, alkanokarbonylowa o 2—7 atomach wegla, allilopropargilowa, 2-imetyloall.ilowa, feny- lowa, benzylowa, benizoilowa, chlorobenzoilowa, bromobenzoilowa, trójfluorometylowa, metoksyfe- nylowa, metylofeinylowa, metyilobenzoilowa, trój- fluorometylobenzoilowa, furoilowa, benzofiuiroilowa, tenoilowa, pirydynokarbonylowa, 3,4,5-trój ksybenzoilowa, gnupe estru alkilowego kwasu kair- boksylowego, w której gr.upa alkilowa zawiera 1—6 atomów wegla i grupe estru alkenylowego kwasu karboiksylowego, w której grupa alkeny- lowa zawiera 3—6 atomów wegla, sa znane z o- pisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3 511 836. Jed- 113 0124 t nak inne zwiazki posrednie, uzytecnae w sposo¬ bie wedlug wynalazku, sa zwiazkami nowymi.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazku o wzorze 3, polega na poddaniu reakcji równo- molowych ilosci zwiazku o wzorze 4 i zwiazku o wzorce 5, w obojetnym wobec reagentów roz¬ puszczalniku, w temperaturze 50—200°C, przy czym otrzymuje sie produkt posredni. We wzorach 3, 4 i 5 X oznacza atom chloru lub bromu, R* ozna¬ cza atom wodoru, R2 oznacza grupe ftoroilowa, R3 10 oznacza atom wodoru a R4 oznacza grupe o wzo¬ rze — CHfCfHtNf, w którym Rc oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, grupe metylowa, me- toksydowa lub nitrowa. W wyniku reakcji otrzy¬ muje sde zwiazek o wzorze 6, w którym Ri, R2, Ra w i R4 maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki po¬ srednie o wzoirze 6 poddaje sie z kolei katalitycz¬ nej hydrogenolizie.Szczególnie korzystny zakres temperatur reakcji 2o zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem o wizorze 5 za¬ wiera sde w granicach 80^130°C, a szczególnie korzystnym katalizatorem hydrogenoldzy jest pal¬ lad.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalaz- *s ku, czyli 2-(4-/!2-f»uroilo/piperazynyao-il]-4-amino- ^Jndmiroetoikisychinazoliny, czyli prozasin. Proza- sin zostal niedaiwno opisany jako srodek terapeu¬ tyczny dla ludzi (Cohen, Joumnail oi Ohemical Rharmacology, 10, 408 (1970), De Guia i in. Gur- 30 rent Therapeutic Research, 15, 339, (1973)).Sposób wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania zwiazków o wzorze 3 i ich soli z chlorowodorem lub bromowodorem na drodze reakcji zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze 5. Poczatkowo otrzymuje sie produkt posrednio wzorze 6 lufo je¬ go sól, a nastepnie poddaje sie go dalszej reakcji w celu otrzymania zwiajzków o wizorze 3. Reakcje zwiazków o wzorach 4 i 5 prowadzi sie w obecno¬ sci odpowiedniego, obojetnego wobec reagentów ' rozpuszczaOndka organicznego. Odpowiedni jest taki rozpuszcza/klik, który bedzie sluzyl do roz¬ puszczania reagentów, a nie bedzie niekorzystnie oddzialywal na reagenty Kub produkty reakcji. 45 Przykladami takich rozpuszczalników sa alko¬ hole, takie jak izopcropanol, butanol, izobutanol, alkohol szoaimylowy, 2-metydopentanol^2 i 3,3^dwu- matylobutanol-fl, gildkole, takie jak glikol etyle¬ nowy i glikol dwueitylenowy, etery glikoli, takie 50 jak eter jednometyllowy glikolu etylenowego, eter jednoetylowy glikolu dwuetylenowego, l,2-4wume- toksyetan i eter dwumetylowy glikolu dwuetyle- nowego, trzeciorzedowe amidy, takie jak^N-dwu- metyloformamad, N^-dwuetyiloacetacnkl i N-mety- 59 topkolidon, dwiuroetylosulfotilenek i pirydyna. Mi¬ mo, ze reakcje mozna prowadzic w szerokim za¬ kresie temperatur, to korzystne temperatury te zawierajac sie w zakresie 50—fflOO°C, pany czym szczególnie korzystne sa temperatury zawarte w & zakresie 80—*130°iC. Czas potrzebny do przeprowa¬ dzenia procesu i osiagniecia praktycznie calkowi¬ tej przemiany zalezy od kilku parametrów, ta¬ kich Jak, na przyklad temperatura reakcji, reak¬ tywnosc poszczególnych zwiazków wyjsciowych w U 4 procesie i stezenie reagentów. Dla znajacych za¬ gadnienie bedzie oczywiste, ze w nizszych tempe¬ raturach poitrzelbny jest dluzszy czas reakcji, na¬ tomiast w wyzszych temperaturach reakcja prze¬ biega w krótszym czasie. Zazwyczaj jednak czas reakcji od 15 minut do 50 godzin jest wystarcza¬ jacy.Reakcja zwiazków o wzorze 4 ze zwiazkami o wzoirze 5 prowadzi do zwiazku posredniego o wzo¬ rze 6, który poddaje sie hydrogenolizie, aby otrzy¬ mac odpowiednie zwiazki o wzoirze 3.Przebieg procesu ilustruje schemat na rysunku.Zgodnie z tym co podano poprzednio, zwiazki o wzorach 4 i 5 stosowane jako reagenty w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku sa to zwiazki, w których X oznacza atom chloru lub bromu, przy czym szczególnie korzystny jako X jest atom chloru, a Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie. * W wyniku reakcji otrzymuje sie, jak wspomnia¬ no zwiazki posrednie o wzorze 6, ioh chlorowo¬ dorki lub bromowodonki. Korzystne jest prowadze¬ nie reakcji przy uzyciu w przyblizeniu równonno- lowych ilosci reagentów ze wzgledów ekonomicz¬ nych i z uwagi na wydajnosc. Jednakze nie ma to zasadniczego wplywu na_ pomyslny przebieg reakcji, gdyz mozna stosowac jednego z reagen¬ tów. Zwiazki o wzorze 6 mozna dogodnie oddzie¬ lac w postaci soli chliorowodorkowaj lub bromowo- dorkowej, które sa zazwyczaj nierozpuszczalne w stonowanym rozpuszczalniku, a zatem moga byc po prostu otrzymane przez odsaczenie i przemy¬ cie. Alternatywnie wymienione sole mozna podczas obróbki mieszaniny reakcyjnej poddac dzialaniu reagenta alkalicznego, takiego jak na przyklad wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, weglan potasu lub alkoholan sodu, a nastepnie wyekstra¬ howac wolna zasade nie mieszajacymi sie z woda rozpuszczalnikieim, takim jak na przyklad chloro¬ form, dwucMorometan lub benzen i odparowac do sucha. W razie potrzeby albo zwiazek o wzoirze 6 albo sole tego zwiazku mozna dalej oczyszczac zwyklymi metodami, takimi jak krystalizacja lub chromatografia kolumnowa. Jednakze zwiazki te sa czesto dostatecznie czyste dla dalszej reakcji, w której tworza sie zwiazki o wzorze 3, bez dal¬ szego oczyszczania.Jak wspomniano, poprzednio zwiazki o wzorze 6 lub sole ohlorowoowodorowe poddaje sie dalszej reakcji w celu usuniecia podstawnika 4^aminowe- *go R4 i otrzymania zwiazków o wzorze 3. Usu¬ niecie grupy benzylowej zachodzi korzystnie na drodze katalitycznej hydrogenolizy. Okreslenie „katalityczna hydrogenoliza" stosowane w niniej¬ szym tekscie jest dobrze zrozumiale dla znawców zagadnienia hydrogenowania i zostalo zilustrowa¬ ne ?w podanych przykladach.Katalityczna hydrogenolize mozna prowadzic róz- \ nymi metodami dobrze znanymi w odniesieniu do przeksztalcen tego typu, takich jak opisane przez Augustine w „Cataiytlc Hydoogenation", Marcel Dekker Inc., Nowy Jork, 1865, str. 13*^142. Szcze-iiSóiz golnie dogodny sposób postepowania polega na kontaktowaniu zwiazku o wzorze 6, w któryim Rj oznacza arbom wodoru, a R4 oznacza grupe —CH2C4H4B5, z wodorem w obecnosci rozpusz¬ czalnika organicznego obojetnego wobec reagentów i w obecnosci odpowiedniego katalizatora, w odpo¬ wiedniej temtperaturze i pod odipoiwiedmtiitn cisnie¬ niem do czasu zakonczenia hydrogenolizy. Otrzy¬ many produkt o wzorze 3 mozna nastepnie odzy¬ skac zwyklymi metodaimi, przez usuniecie katali¬ zatora i odzyskanie produktu ze srodowiska roz¬ puszczalnikowego.Stosowane w tekscie okreslenie „srodowisko rozpuszczalnika obojetnego wobec reagentów" o- znacza dowolne srodowisko, któryim jest rozpusz¬ czalnik lub odjpowdednia substancja nadajaca sie do tworzenia zawiesiny reagentów, trwala w wa¬ runkach hydmogenolizy i nie kolidujaca z dziala¬ niem katalizatora ani nie odxizialytwuijaca na rea¬ gent lub produkt. Polarne rozpuszczatoiki orga¬ niczne sA na ogól odtpowiednie i obejnuuja one nizsze alkohole, takie jak metanol, etanol, butanol, pierscieniowe i prostolancuehowe, rozpuszczalne w wodzie etery, taikie jak K^okean, czterowodorofu- ran, eter jednotmetytiowy glikolu dwuetyllenowego, 2-etoksyetanol, nizsze kwasy alkilowe, takie jak kwas octowy lufo propionowy, srodowiska wodne, takie jak rozcienczony wodny roztwór kwasu sol¬ nego. Jest oczywiste, ze wymienione rozpuszczal¬ niki i inne sa zwykle stosowane w znanych tech¬ nikach hydrogenolizy i dlatego nie maja istot¬ niejszego znaczenia.Temperatura nie ma bardziej istotnego znacze¬ nia niz w innych znanych procesach hydirogenolli- zy. Tak wiec, temperatury 0—dOO°C moga byc sto¬ sowane z dobrymi wynikami. Korzystny zakres temperatur zawiera sie jednak w granicach 10— 60°C, a temperatura pokojowa jest szczególnie ko¬ rzystna ze wzgledu na wygode. W temperaturach ponizej 0°C reakcja jest niezwykle powolna, na¬ tomiast w temperaturach powyzej 100°C moze nastapic rozklad zwiazku wyjsciowego. Im wyzsza temperatura tymi wieksza szybkosc reakcji, przy ozym zazwyczaj reakcja jest zakonczona w ciagu 1—24 godzin.Odpowiednimi katalizatorami reakcji wytwarza¬ nia produktów o wzorze 3 w reakcji hydrogeno- lizy sa piatyma, pallad, rod i ruten na nosniku' albo bez nosnika^ jak równiez ich zwiazki o dzia¬ laniu katalitycznym, takie jak tlenki lulb chlorki.Przykladami odpowiednich nosników katalizatora sa wegiel, krzemionka i isiarczan baru. Szczegól¬ nie korzyistnyim katalizatorem jejstt pla|tyma ze wzgledów ekonomicznych i z powodu duzej efek¬ tywnosci.Katalizator stosuje sie w ilosci 10—il00^/t wago¬ wych w stosunku do zwiazku wyjsciowego o wzo¬ rze 6.Cisnienie stosowane w procesie hydrogenolizy nie ma wiekszego znaczenia, na przyklad dobre wyiniki mozna otaymac przy cisnieniu zmieniaja- cym sie w zakresie od cisnienia atmosferycznego do 100 barów. 10 15 20 45 50 Zwiazki posrednie o wzorze 4 otrzymuje sie Z odpowiednich 2,4HdwuchJorowco^6,7Hdwumetoksy- ohinazolin, w których chlorowcem jest altom chlo¬ ru lub bromu. Wytwarzanie wspomnianych zwiaz¬ ków zostalo podane w opisach patentowych St.Zjedn. Am. Nr 3511636 i 3669968 i przez Ciurda i in. Jour. Chem. Spc. (Domtfon), 777 (1947); tam¬ ze, 1759 (1948).Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 4^benzyloamino-2^chloro-6,7^dWiU- metoksyichinazolina.W 200 md okraglodemnej kolbie z trzema szy¬ jami umieszcza sie 6,4*8 g (0,0(25 mola) 2,4-drwu- chloaro-6,7Hdwumetokisychinazaliny i 104 ml czfcero- wodorofuranu. Kolbe ogrzewa sie na lazni. olejo¬ wej utrzymywanej w temperaturze 70°C. Do kol¬ by dodaje sie nastepnie 2,68 g (0,025 mola) ben- zyloaminy i otrzymana mieszanine ogrzewa sie mieszajac 1 godzine.Dodatkowa porcje 2,68 benzyloaminy dodaje sie do kolby i ogrzewanie kontynuuje sie w ciagu 1 godziny, po ozym dodaje sie nastepna porcje 2,68 g benzyloaminy. Mieszanine ogrzewa sie dalsze 2 godziny, a nastepnie saczy sie na goraco w celu usuniecia wytraconego chlorowodorku benzyiloami¬ ny. Przesacz zateza sie do polowy objetosci, do¬ daje sie dwie objetosci heksanu i otrzymana mie¬ szanine powoli miesza sie w ciagu 30 minut w celu spowodowania granulacji.Po przesaczeniu i wysuszeniu otrzymuje sie 6,0 g (73%) tytulowego zwiazku o temperaturze top¬ nienia 190—ll05°C. Budowe sprawdza sie na drodze spektroskopii magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) i spektroskopii masowej.Przyklad II. 244-/2Hfuroiilo/pi]perazynyflOHl}-4- -benzyloamino-6,7idwumetyioksychinaz^lina.W 200 md okrag&odennej kolbie z trzema szy¬ jami zaopatrzonej w termometr, chlodnice i rurke suszaca umieszcza sie w 66 mil alkoholu izoamylo- wego i 6,0 g (0,0118 mola) 44enzyloamiino-2^ahlo- ro-6,7-dW'Umetoksychinazoliny. Do kolby dodaje sie roztwór 3,6 g (0,020 mola) il-/2-ifuroilo/piperazyny w 50 ml alkoholu izoamylowego. Otrzymana mie¬ szanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia (130°C) w ciagu 4 godzin, chlodzi sie do tempe¬ ratury 20°C, saczy, przemywa eterem etyHowym i suszy na powietrzu otrzymujac chlorowodorek tytulowego zwiazku. Zwiazek ten przeksztalca sie w wolna zasade .przez rozpuszczenie w 150 ml go¬ racego metanolu, dodanie 1,4 g metanolami sodu, mieszanie w temperaturze 50°C w ciagu 10 minut, ochlodzenie do temperatury 20°C, dodanie 100 ml wody, a nastepnie ekstrakcje dwiema 100 ml porc¬ jami chloroformu. Po zatezeniu ekstraktów do su¬ cha otrzymuje sie 6,0 g (70°/o) tytulowego zwiazku o temperaturze, topnienia 220-h225°G.Jezeli postepowanie prowadzi sie w temperatu¬ rze &0°C w ciagu 24 godzin, to wyniki sa w za¬ sadzie takie same.Jezeli reakcje powtarza sie stosujac karbitcl (eter jednoetylowy glikolu dwuetyllenowego) jakot lisóiz « rozpuszczalnika i ogrzewa albo w temperaturze 200°C w ciagu 20 minut albo w temiperartiumze 50°C w ciagu 48 godzin, to równiez otrzymuje sie tytu¬ lowy zwiazek.Przyklad III. 2H4-/2^uroilo/piperazynyilo-l]- -4^miiiK-6,7Hdiw«umetokisyc)hinazo W burtili Paara umieszcza sie 1,0 g (2,1 milimola) 244-/2--fujodJo/pipcrazynyJo-lM-beinzydoamiirio-6,7- -dwumetoksychtoazoiliny i 15 ml etanolu. Wode (okolo 5 ml) dodaje ,sie do czaisu zmetnienia, a na¬ stepnie 400 mg katalizatora palladowego na weg¬ lu (50*/# wilgotnosci). Otrzymana mieszanine wy¬ traca sie w aparacie Paara do hydrogenolizy pod cisnieniem 3,5 baira w ciagu 18 godzin, saczy sie i przesacz zawiesza sie w 50 ml aMorofoirmu i ponownie saczy.Przesacz zateza sie pod obnizonym - cisnieniem do objetosci 10 nul, granuluje 15 mdinult i saczy, otrzymujac 450 mg (56*/§) tytulowego zwiazku- o temperaturze topnienia 263—1265^0, zidentyfikowa¬ nego metoda chromatografii cienkowarstwowej na plytce zelu krzemionkowego (octan etylu — dwu- etyloamina 9fe: 5 jako uklad rozpuszczalnikowy) i przez porównanie widma w podczerwieni z o- trzymanym z autentycznej próbki prazosinu. 10 15 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2-/4-ipodistawiony!ch pi- perazynyilo-l/-4 ammochdnazoliin o wzorze 3, w którym Rj oznacza atom wodoru a R2 oznacza grupe fiuroilowa, lub kwasowej soli addycyjnej tego zwiazku z kwasem chlorowodorowyim lub bromowodorowym, znamienny tym, ze równomo- lowe ilosci zwiazku o wzorze 4, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, X oznacza atom chloru lub bromu, R3 oznacza atom wodonu, a R4 ozna¬ cza grupe o wizorze CH^H^, w którym R5 oznacza atom wodonu, chloru lub bromu, gnupe metylowa, metoksyilowa lub nitrowa, i zwiazku o wzorze 5, w którym R2 ma wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji w obojetnym wobec rea¬ gentów rozpuszczalniku,- w temperaturze 50—200°C i otrzymany zwiazek posredni o wzorze 6, w któ¬ rym Rj, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie katalitycznej hydorogenoliaie. 2. Sposób wedlug zastrz.-1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 5 prowadzi sie w temperaturze 80—130°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze katalityczna hydrogenolize prowadzi sie w obecnosci katalizatora palladowego. wzo£2r * nhchGK wam ¥izor 3 wzór • R CHP wtór 6 HZOT113 012 /X /-, CH30 ^ +¦ h^_ji-,r£- N # CH30 N KJ-R* Rs Ra CH.O Schemal wzór 3 PL PL PL PL PL PL PL