CS202070B2 - Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů - Google Patents
Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů Download PDFInfo
- Publication number
- CS202070B2 CS202070B2 CS793863A CS386379A CS202070B2 CS 202070 B2 CS202070 B2 CS 202070B2 CS 793863 A CS793863 A CS 793863A CS 386379 A CS386379 A CS 386379A CS 202070 B2 CS202070 B2 CS 202070B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- defined above
- compounds
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical class [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- -1 2- (4-substituted piperazin-1-yl) -4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical class 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N trimazosin Chemical compound N1=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C(N)N=C1N1CCN(C(=O)OCC(C)(C)O)CC1 YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002906 trimazosin Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFRBDWRZVBPBDO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-pentanol Chemical compound CCCC(C)(C)O WFRBDWRZVBPBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXLKAACNRHRCAH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(Cl)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 SXLKAACNRHRCAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHKCBSVAZXEPP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 DGHKCBSVAZXEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGKDEBYYRWXEDL-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzenecarboximidamide Chemical class NC(=N)C1=CC=CC=C1N LGKDEBYYRWXEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMGPXECXBVFPBO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7,8-trimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1N ZMGPXECXBVFPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- DUXCSEISVMREAX-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)CCO DUXCSEISVMREAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXDCWYZHXAMVGQ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2H-quinazoline Chemical compound CON1CN=C2C=CC=CC2=C1 VXDCWYZHXAMVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCNCC1 SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinů. Konečné produkty připravené postupem podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny známé, cenné z hlediska jejich schopnosti snižovat krevní tlak u hypertensních savců. Přesněji tyto hypotensní sloučeniny jsou určité 2—(4— -substituované piperazin-!-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazoliny a 2-(4-substituované piperazin-1-yl)-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazoliny, které jsou nárokovány v US patentech č.
511 836 a 3 669 968.
US patent č. 3 5'1 836 nárokuje určité postupy pro přípravu 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinů, například reakcí 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu s příslušným 1-substituovaným piperazinem reakcí 2-(4-substituovaného piperazin-1-yl)-4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu s amoniakem nebo alkylací alkanoylací, aroylací nebo alkoxylací 2-( 1 -piperazinyl)-4-amino-6,7-<3imethoxychinazolinu. US patent č. 3 669 968 uvádí přípravu 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolinů reakcí 2-chlor-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolinu s příslušným 1-substituovaným piperazinem.
US patent č. 3 935 213 nárokuje přípravu 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinů a odpovídajících 6,7i8-trimethoxychinazolinů postupem, který zahrnuje bučí 1) reakci příslušného 4,5-dimethoxysubstituovaného nebo 3,4,5-trimethoxy-substituovaného 2-amino-benzonitrilu s určitými 1,4-disubstituovanými piperaziny nebo 2) reakcí příslušného 4,5-dimethoxy- nebo 3,4,5-trimethoxy substituovaného 2-aminobenzamidinu sě stejnými 1,4-disubstituovanými piperaziny.
Sloučeniny vzorců:
NHCIhCftHs kde Y je atom vodíku, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 2 až 5 atomy uhlíku, alkanoyl s 2 až 7 atomy uhlíku, allyl, propargyl, 2-methallyl, feny]., benzyl, benzoyl, ohlorbenzoyl, brombenzoyl, trlfluormethyl, methoxyfenyl, methylfenyl, methylbenzoyl, trifluormetylbenzoyl, furoyl, benzofuroyl, thenoyl, pyridinkarbonyl, 3,4,5,-trimetoxybenzoyl, alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a alkenyloxykarbonyl s 4 až 6 atomy uhlíku v alkenyloxyskupině jsou uvedeny v US patentu δ. 3 511 836. Avšak ostatní meziprodukty používané při postupu podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny nové.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinů obecného vzorce I
kde R1 je atom vodíku nebo methoxyl
R2 je alkenyl s 3 až 5 atomy uhlíku, benzoyl, furoyl, thienylkarbonyl, alkoxykarbonyl s 2 až 5 atomy uhlíku, alkenyloxykarbonyl s 4 až 5 atomy uhlíku nebo (2-hydroxyalkoxy)-karbonyl s 4 až 5 atomy uhlíku, který vyznačuje tím, že se jeden mol sloučeniny obecného vzorce ΙΪ
kde X je atom chloru nebo bromu Rj je atom vodíku R^ je skupina -CHgCgH^Rg a kde
R^ je atom vodíku, chloru, bromu, methyl, methoxyl nebo nitroskupina a Rj má význam uvedený výše, nechá reagovat s jedním molem sloučeniny obecného vzorce III
HlQ<-Ra (III), kde Rg má význam uvedený výše, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od 50 do 200 °C, za vzniku meziproduktu, sloučeniny obecného vzorce IV
kde R1, R2, Rj a R^ mají význam uvedený výše,a tento meziprodukt se dále podrobí katalytické hydrogenolyse za vzniku konečného produktu obecného vzorce X.
Zejména výhodné rozmezí teplot pro provedení postupu podle předloženého vynálezu reakcí mezi sloučeninou vzorce II a vzorce III je 80 až 130 °C.
Zejména výhodným katalyzátorem pro hydrogenolysu je paládium..
Zatímco postup podle předloženého vynálezu je použitelný pro přípravu uvedených známých hypotensivnich činidel vzorce I, je zejména použitelný pro přípravu dvou zejména cenných sloučenin vzorce I, jmenovitě 2-[4-(2-furoyl)piperazin-1-yl]-4-amino-6,7-diméthoxychinazolinu a 2-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl-1-yloxykarbonyl)-piperazin-1-ylJ-4-amino-6,7,8-trimethoxyohinazolinu, známého jako prazosin a trimazosin. 2-[4-(2-methylprop-2-enyloxykarbonyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin je cenným výchozím materiálem pro přípravu trimazosinu (US pat. č. 3 669 968). Prazosin a trimazosin mají podle nedávno uveřejněné práce therapeutický účinek u lidí (Cohen, Journal of Clinical) Pharmacology, 10. 408 /1970/, De Guia, aj., Current Therapeutio Research, 1 5. 339 /1973/).
Předložený vynález se týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I nebo hydrochloridu nebo hydrobromidu, reakcí sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III, při kterém se nejprve získá meziprodukt, sloučenina vzorce IV nebo její sůl s kyselinou, který se dále nechá reagovat za vzniku sloučeniny vzorce I. Reakce sloučenin vzorce II a III se provádí v přítomnosti vhodného inertního, organického rozpouštědla.
Jako vhodné rozpouštědlo se používá takové , které dostatečně rozpouští reakční komponenty a nepříznivě neovlivňuje reakční složky nebo produkty reakce. Příklady těchto rozpouštědel jsou alkanoly, jako je isopropanol, butanol, isobutanol, isoamylalkohol, 2-methyl-2-pentanol a 3,3-dimethyl-l-butanol, glykoly, jako je ethylenglykol a diethylenglykol, glykolethery, jako je ethylenglykol monomethylester, diethylenglykol monoethylether,
1,2-dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether, terciární amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-diethylacetamid a N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid a pyridin.
Zatímco se může reakce provádět v širokém rozmezí teplot, je teplota 50 až 200 °C výhodná. Zejména výhodné rozmezí teplot je teplota od 80 do 130 °C. Doba požadovaná pro úplný průběh reakce závisí na několika faktorech, jako jsou například teplota reakce, reaktivita příslušných výchozích materiálů a koncentrace reakčních složek. Při nižší teplotě je zapotřebí delší reakční doba1, zatímco při vyšší teplotě je reakce ukončena během kratší doby. Obecně je dostačující doba od 15 minut do 50 hodin.
Reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III tvoří meziprodukt vzorce IV, který se pak dále nechá reagovat za vzniku požadované sloučeniny vzorce I. Tak postup podle předloženého vynálezu se může provádět podle následujícího reakčního schématu:
NHj (I)
Sloučeniny vzorců IX a III použité jako reakčni komponenty při postupu podle předloženého vynálezu jsou ty, kde X je atom chloru nebo bromu a zejména výhodné jsou sloučeniny, kde X je atom chloru a R,,Rg, R^ a R^ mají význam uvedený výěe.
Při provádění postupu podle předloženého vynálezu, jak je znázorněno na výše uvedeném schématu, se s výhodou používají sloučeniny vzorce II, kde X je atom chloru nebo bromu,
Rj je atom vodíku nebo methoxyl a R^ je atom vodíku a R^ je -CHgCgH^R^, kde R^ má význam uvedený výše. Tyto sloučeniny vzorce II reagují s výše popsanou sloučeninou vzorce III za vzniku meziproduktů vzorce IV ve formě hydrochlorldu nebo hydrobromidu. Jestliže tyto sloučeniny vzorce IV jsou požadovány, pak je výhodné, jestliže se reakce provádí za použití přibližně ekvimolárních množství reakčních komponent, a to z důvodů ekonomie a účinnosti. Avěak pro úspěšný průběh reakce to není podstatné a může se také použít přebytek kterékoli z reakčních složek. Meziprodukt-sloučenina vzorce IV se s výhodou může isolovat ve formě hydrochlorldu nebo hydrobromidu, z nichž každý je v podstatě nerozpustný v reakčním rozpouštědle a tak se může získat pouhou filtrací a promytím. Alternativně se výše uvedené soli mohou nechat reagovat během zpracování reakčni směsi s alkalickým1 reakčním činidlem, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný nebo methoxid sodný načež se volná base extrahuje do rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je například chlo roform, dichlormethan nebo benzen a isoluje se odpařením k suchu. V případě potřeby se buá sloučenina vzorce IV nebo její sůl může dále čistit standardními metodami, jako je krystalisace nebo chromatografie na koloně. Avšak často se získají v dostatečně čistotě tak, že se mohou použít pro další reakci na sloučeniny vzorce I bez dalšího čištění.
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny vzoce IV nebo jejich hydrohalogenidy se mohou dále nechat reagovat tak, že se odstraní 4-aminosubstituenty, Rj a R^ a získá se požadovaná sloučenina vzorce I. Výhodný význam-Rg je benzoyl, furoyl, thienylkarbonyl, alkoxykarbonyl se dvěma až pěti atomy uhlíku a (2-hydroxyalkoxy)karbony1 se čtyřmi nebo pěti atomy uhlíku. Je výhodné, jestliže se benzylskupina R^ odstraní katalytickou hydrogenolysou. Výraz katalytická hydrogenolysa, jak je zde použit,je běžně znám odborníkům používajícím hydrogenaci a je objasněn v následujících příkladech.
Katalytická hydrogenolysa se může provádět různými dobře známými postupy,jako jsou postupy například diskutované Augustinem v Catalytic Hydrogenation, Marcel Dekker, lne.,
New York, 1965, str. í39 až ,42. Zejména výhodný postup-se vyznačuje tím, že uvede ve styk sloučeninu vzorce IV', kde R3 je atom vodíku a R4 je -CH2CgH4R5 s vodíkem v inertním rozpouštědle v přítomnosti vhodného katalyzátoru při příslušné teplotě a tlaku,a to na dobu dostatečně dlouhou pro úplnou hydrogenolysu. Pak se požadovaný produkt vzorce I může isolovat běžnými metodami, které zahrnuji odstraněni katalyzátoru a iaolaci produktu z rozpouštědla.
Použitý výraz inertní rozpouštědlo zde znamená^ jakékoli médium, které jě rozpouštědlem nebo vhodným suspensním činidlem pro reakční komponenty, které je stálé za podmínek hydrogenolysy a které neolivňuje účinnost katalyzátoru.nebo nereaguje s reakční komponentou nebo reakčním produktem. Polární organická rozpouštědla jsou obecně vhodná a zahrnují nižší alkanoly, jako je methanol, ethanol a butanol, cyklické a necyklické ethery rozpustné ve vodě, jako je dioxan, tetrahydrofuran, diethylenglykol monoethylether, 2-ethoxyethanol, nižší alkanové kyseliny, jako je kyselina octová nebo kyselina propionová, vodná média obsahující předcházející rozpouštědla a zředěná vodná kyselina chlorovodíková.. Tato rozpouštědla a ostatní jsou běžně známá při hydrogenacích a nejsou tedy rozhodující.
Teplota není také rozhodující stejně jako u ostatních hydrogenolytických reakcí. Tak se s dobrými výsledky může použít teplota od 0 do 100 °C. Výhodné teplotní rozmezí se pohybuje od 10 do 60 °C a zejména výhodná teplota je teplota místnosti, a to zejména z hlediska pohodlnosti. Při teplotě pod 0 °C reakce probíhá příliš pomalu, zatímco při teplotě-nad 100 °C může probíhat rozklad výchozího materiálu. Člm vyšší teplota, tím je větší reakční rychlost. Avšak reakce je běžně dokončena během 1 až 24 hodin.
Vhodnými katalyzátory pro přípravu požadovaných produktů vzorce I hydrogenolysou je platina, paládium, rhenium, rhodium a ruthenium buá nanesené na nosiči, nebo nenanesené jakož i odpovídající katalytické sloučeniny těchto kovů, jako jsou kysličníky nebo chloridy. Příklady vhodných nosičů pro katalyzátory jsou uhlí, kysličník křemičitý a síran barnatý. Zejména výhodným katalyzátorem je paládium,a to z hlediska ekonomie a účinku.
Katalyzátor se běžně používá v množství od 10 do 100 % hmotnostních, vztaženo na použité výchozí sloučeniny vzorce IV.
Tlak použitý během hydrogenolysy není rozhodující, například dostatečné výsledky se mohou získat při tlacích v rozmezí od atmosférického tlaku do 10 MPa.
Meziprodukty vzorce II, kde R^ je atom vodíku, Rj je atom vodíku a R4 je benzyl, jsou uvedené v US patentu č. 3 511 836 a v tomtéž patentu jsou uvedené meziprodukty vzorce IV se stejnými významy pro Rj, R^, R^ a R2, jak jsou uvedeny výše.
Meziprodukty vzorce II se připravují z příslušných 2,4 dihalogen-6, 7-dimethoxychinazolinů nebo 2,4-dihalogen-6,7,8-trimethoxyohinazolinů, kde atom halogenu je atom chloru nebo bromu. Příprava těchto dihalogensloučenin byla již popsána v US patentech č. 3 511 836 a 3 669 968 a v práci Curd aj., J. Chem. Soc. (Londond) 777 (1947) a J. Chem. Soc. 1759 (1948).
Předložený vynález je blíže popsán v následujících příkladech.
Přikladl
4-Benzylamino-2-ohlor-6,7-dimethoxychinazolin
Do 200 ml tříhrdlé kulaté baňky se umístí 6,48 g (0,025 mmol) 2,4-dichlor-6,7-dimethoxychinazolinu a 104 ml tetrahydrofuranu. Baňka se zahřívá na olejové lázni udržované při 70 °C. K baňce se pak přidá 2,68 g (0,025 mol) benzylaminu a vzniklá směs se za míchání zahřívá jednu hodinu. Přidá se další dávka 2,68 g benzylaminu a v zahřívání se pokračuje jednu hodinu, načež se přidá dalších 2,68 g benzylaminu. Směs se pak zahřívá další dvě hodiny, pak se filtruje za horka a odstraní se tak vysrážený benzylamin hydrochlorid. Filtrát se zahustí na polovinu objemu, přidají se dva objemy hexanu a vzniklá směs se pomelu míchá 30 minut, aby proběhla granulace. Po filtraci a sušení se získá 6,0 g (73 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, t. t. 190 až 195 °C. Struktura byla ověřena NMR spetroskopií a hmotnostním spektrem.
Příklad. 2
2-[4-(2-Puroyl)piperazin-1-yl]-4-benzylamino-6,7-dimethoxychinazolin
Do 200 ml tříhrdlé kulaté baňky opatřené teploměrem, chladičem a sušicí trubicí se umístí 66 ml isoamylalkoholu a 6,0 g (0,18 mol) 4-benzylamino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu. K této směsi se přidá roztok 3,6 g (0,020 mol) 1-(2-furoyl)piperazinu v 50 ml isoamylalkoholu. Vzniklá směs se zahřívá k varu (130 °C) po 4 hodiny, ochladí ee na 20 °C, přefiltruje, promyje ethyletherem a vysuší na vzduchu. Získá se hydrochlorid sloučeniny uvedené v nadpisu. Tató sloučenina se převede na volnou basi rozpuštěním v 150 ml horkého methanolu, přidá se 1,3 g methoxidu sodného, míchá se 10 minut při 50 °C, ochladí sena 20 °C, přidá se 100 ml vody, načež se provede extrakce dvěma 100 ml dávkami chloroformu.
Po zahuštění extraktů k suchu se získá 6,0 g (70 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, t. t.
220 až 225 °C.
Jestliže se výše uvedený postup provádí při 80 °C 24 hodin, jsou získané výsledky v podstatě nezměněné.
Jestliže se reakce opakuje za použití karbitolu (diethylenglykolmonoethylether) jako rozpouštědla a zahřívání se provádí buá 20 minut na 200 °C, nebo 48 hodin na 50 °C, získá se obdobně sloučenina uvedená v nadpisu.
Protonové NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid) vykazuje ppp (delta): 3,9 (singlet, 8H, CH2), 4,0 (singlet, 6H, CH^O), 4,9 (dublet, 2H, benzyl CHg), 6,6 - 8,1 (multiplet, 10H, aromatické protony).
Příklad 3
2-[4-(2-Puroyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin (Prazosln)
Do Paarovy baňky se umístí 1,0 g (2,1 milimol) 2-[4-(2-furoyl)piperazin-1-yl3-4-benzylamino-6,7-dimethoxychinazolinu a 15 ml ethanolu, přidá se voda (asi 5 ml) až do zákalu a pak 400 mg katalyzátoru paládia na uhlí (50 % vlhký). Vzniklá směs se třepe v Paarově hydrogenačni aparatuře 18 hodin při 0,35 MPa přefiltruje se a filtrát se suspenduje v 50 ml chloroformu a znovu filtruje. Filtrát se zahustí ve vaicuu na 10 ml, granuluje se 15 minut a filtrací se získá 450 mg (56 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, b. t. 263 až 265 °C, identifikované chromatografií na tenké vrstvě na silikagelových deskách (ethylacetát/diethylamin 95:5) a srovnáním infračerveného spektra se spektrem autentického vzorku prazosinu.
Claims (6)
- PŘEDMÉI VYNÁLEZU1. Způsob přípravy 2-·( 4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinů obecného vzorce ICH3O.CH3O»1NHa (I),202Q70 kde Rj je atom vodíku nebo methoxyl aRg je alkenyl s 3 až 5 atomy uhlíku, benzoyl, furoyl, thienylkarbonyl, alkoxykarbonyl s 2 až 5 atomy uhlíku, alkenyloxykarbonyl se 4 až 5 atomy uhlíku nebo· (2-hydroxyalkoxy) karbony 1 se 4 až 5 atomy uhlíku nebo jejich hydrochloridů nebo hydrob??omidů, vyznačený tím, že jeden mol prvé reakční složky obeoného vzorce II (II), kde X je atom chloru nebo bromu,Rg je atom vodíku aR^ je skupina -CHgCgH^Rg, kde Rg je atom vodíku, chloru,, bromu, methyl, methoxyl nebo nitroskupina aR^ má význam uvedený výše, se nechá reagovat s ekvimolárním množstvím druhé reakční složky obecného vzorce IIIHNN—R«j \_y (III), kde Rg má význam uvedený výše, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od 50 do 200 °C za vzniku meziproduktu obecného vzorce IV (IV), kde R1, Rg, Rg a R^ mají význam uvedený výše a tento meziprodukt se dále katalyticky hydro genolysuje.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že reakce mezi sloučeninami vzorce II.a slouče čeninou vzorce III se provádí při teplotě od 80 do 130 °C.
- 3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačený tím, že se jako výchozí sloučeniny použijí sloučeniny výše uvedených vzorců IX a III, kde R1 je atom vodíku a Rg je 2-furoyl aRg, a X mají výše uvedený význam.
- 4. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačený tím že se jako výchozí sloučeniny použij^ sloučeniny výše uvedených vzorců II a III, kde R1 je methoxyl a Rg je 2-methyl-2-hy<froxy-1-propyloxykarbonyl a Rg, a X mají výše uvedený význam.
- 5. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačený tím, Se se jako výohozí sloučeniny použiji sloučeniny výše uvedených vzorců II a III, kde R1 je methoxyl a R2 je 2-methyl-2-propenyloxykarbonyl a R^, R^ a X mají výše uvedený význam.
- 6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačený tím, že se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce II, kde X je atom chloru a R1, R^ a mají výSe uvedený význam.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS793863A CS202070B2 (cs) | 1976-06-15 | 1979-06-05 | Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69620176A | 1976-06-15 | 1976-06-15 | |
| CS773960A CS202069B2 (en) | 1976-06-15 | 1977-06-15 | Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines |
| CS793863A CS202070B2 (cs) | 1976-06-15 | 1979-06-05 | Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202070B2 true CS202070B2 (cs) | 1980-12-31 |
Family
ID=25745921
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS793864A CS202071B2 (cs) | 1976-06-15 | 1979-06-05 | Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů |
| CS793863A CS202070B2 (cs) | 1976-06-15 | 1979-06-05 | Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS793864A CS202071B2 (cs) | 1976-06-15 | 1979-06-05 | Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS202071B2 (cs) |
-
1979
- 1979-06-05 CS CS793864A patent/CS202071B2/cs unknown
- 1979-06-05 CS CS793863A patent/CS202070B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS202071B2 (cs) | 1980-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2096411C1 (ru) | Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002 | |
| RU2178414C2 (ru) | Производные пиперазина и пиперидина и способ их получения | |
| PL169238B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo) (dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| CA2032713A1 (fr) | Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH07188207A (ja) | １−［２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体 | |
| WO1982001186A1 (en) | Novel benzoxazolinones,substituted in the 6-position by an aminoalcohol chain or amino-ketone chain,their preparation and their use in pharmaceutical preparations | |
| EP1087966B1 (en) | Chemical synthesis of morpholine derivatives | |
| CS202069B2 (en) | Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines | |
| JP4157766B2 (ja) | 置換イミダゾピリジン化合物の製造方法 | |
| CS202070B2 (cs) | Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů | |
| SU498907A3 (ru) | Способ получени фенилимидазолидинонов | |
| WO2008037783A1 (en) | Process for preparing 2-oxo-2,5-dihydro-1h-pyrido[3,2-b]indole-3-carbonitriles | |
| JPH02289563A (ja) | ｏ―カルボキシピリジル―およびｏ―カルボキシキノリルイミダゾリノンの改良製造法 | |
| Gueremy et al. | 4-Amino-6-chloro-2-piperazinopyrimidines with selective affinity for. alpha. 2-adrenoceptors | |
| FI65999C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin och en mellanprodukt foer anvaendning vid foerfarandet | |
| JP2007530626A (ja) | ジアジン誘導体の新規調製方法 | |
| Nagarajan et al. | Condensed heterotricycles: synthesis of pyrazolo [3, 4-c] qumoline derivatives | |
| KR810000293B1 (ko) | 치환아미노 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| JPS5922708B2 (ja) | インダゾ−ル誘導体の製法 | |
| KR19980081366A (ko) | 신규한 나프틸피페라진 유도체 | |
| JP2010531887A (ja) | ベンズイミダゾールチオフェンの調製方法 | |
| JPH09241246A (ja) | ジシアノピラジン誘導体及びその製造方法 | |
| DK146510B (da) | 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-phthalimido-6,7-dimethoxyquinazolin til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin | |
| JPH05202046A (ja) | ピリミドプテリジン誘導体及びその製造法 | |
| JPS6033831B2 (ja) | １、２−ジフエニルエタノ−ルアミン誘導体の製法 |