CS202071B2 - Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů - Google Patents
Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů Download PDFInfo
- Publication number
- CS202071B2 CS202071B2 CS793864A CS386479A CS202071B2 CS 202071 B2 CS202071 B2 CS 202071B2 CS 793864 A CS793864 A CS 793864A CS 386479 A CS386479 A CS 386479A CS 202071 B2 CS202071 B2 CS 202071B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- compounds
- iii
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical class [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 43
- -1 2- (4-substituted-piperazin-1-yl) -4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical class 0.000 claims description 37
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 17
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GKHGJGIKBLYGFY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(furan-2-carbonyl)piperazin-1-yl]-6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound N=1C(N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 GKHGJGIKBLYGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N trimazosin Chemical compound N1=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C(N)N=C1N1CCN(C(=O)OCC(C)(C)O)CC1 YNZXWQJZEDLQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- RZCBJRMQCQOIAF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=NC(Cl)=N1 RZCBJRMQCQOIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFRBDWRZVBPBDO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-pentanol Chemical compound CCCC(C)(C)O WFRBDWRZVBPBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002906 trimazosin Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHNKRRRBEOFONW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane 2-(2-ethoxyethoxy)ethanol Chemical compound C(C)OCCOCCO.COCCOC RHNKRRRBEOFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,6-dione Chemical compound O=C1COCC(=O)O1 PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHKCBSVAZXEPP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 DGHKCBSVAZXEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMGPXECXBVFPBO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7,8-trimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1N ZMGPXECXBVFPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- DUXCSEISVMREAX-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)CCO DUXCSEISVMREAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIGFNQRFPUUACU-UHFFFAOYSA-N 3-bromophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1C(O)=O OIGFNQRFPUUACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZXKGUVDIORSED-UHFFFAOYSA-N 4-bromophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1C(O)=O AZXKGUVDIORSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHISQWTXRCBOBJ-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trimethoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1 RHISQWTXRCBOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCNCC1 APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004805 Cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000003972 cyclic carboxylic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- QSAWQNUELGIYBC-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1C(O)=O QSAWQNUELGIYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCNCC1 SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000012493 hydrazine sulfate Substances 0.000 description 1
- 229910000377 hydrazine sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- LTRVAZKHJRYLRJ-UHFFFAOYSA-N lithium;butan-1-olate Chemical compound [Li+].CCCC[O-] LTRVAZKHJRYLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinů
Vynález se týká nového způsobu výroby 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin derivátů. Produkty připravené podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny známé, cenné z hlediska jejich schopnosti snižovat krevní tlak u hypertensních savců. Přesněji tyto hypotensni sloučeniny jsou urěité 2-(4-substituované piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazoliny a 2-(4-substituované piperazin-1-yl)-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazoliny, které jsou nárokovány v US patentech č. 3 511 836 a 3 669 968. Předložený vynález se také týká určitých 2-halogen-6,7-dimethoxy-4-(substituované amino)chinazolinů a 2-halogen~6,7,8-trimethoxy-4-(substituované amino)chinazoliny a odpovídajících sloučenin, kde 2-halogensubstituent je nahrazen za určité 4-substituované piperazinyl skupiny, které jsou novými meziprodukty.
US patent č. 3 511 836 nárokuje určité postupy pro přípravu 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6 ,7-dimethoxychinazolinů, například reakcí 2-chlor-4-amino-6,7dimethoxychinazolinu s příslušným 1-substituovaným piperazinem, reakcí 2-(4-substituovaného piperazin-1-yl)-4-chlor-6,7-dimethoxyehinazolinu s amoniakem nebo alkylací, alkanoylací, aroylací nebo alkoxylací 2-(1-piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu.
US pat. č. 3 669 968 uvádí přípravu 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolinů reakcí 2-chlor-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolinu s příslušným 1-substituovaným piperazinem.
US patent č. 3 935 213 nárokuje přípravu 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinů a odpovídajících 6,7,8-trimethoxychinazolinů postupem, který zahrnuje buá 1) reakci příslušného 4,5-dimethoxysubstituovaného nebo 3,4,5-trimethoxy-substituovaného Z-aminobenzonitrilu s určitými 1,4-disubstituovanými piperaziny nebo 2) reakcí příslušného 4,5-dimethoxy nebo 3'4;5-trimethoxy substituovaného 2-aminobenzamidu se stejnými 1,4-disubstituovanými piperaziny.
Sloučeniny vzorců:
ch3o^Y
NHCH2C6H5
nhch2c6h5 kde Y je atom vodiku, alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 2 až 5 atomy uhlíku, álkanoyl s 2 až 7 atomy uhlíku, allyl, propargyl, 2-methallyl, fenyl, benzyl, benzoyl, chlorbenzoyl, brombenzoyl,, trifluormethyl, methoxyfenyl, methylfenýX, methylbenzoyl, trifluormethylbenzoyl, furoyl, benzofuroyl, theooyl, pyridinkarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzoyl, alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a alkenyloxykarbonyl a 3 až 6 atomy uhlíku v alkenyloxyskupině jsou uvedeny v US patentu č. 3 511 836. Avšak ostatní meziprodukty používané při postupu podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny nové.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I (I), kde R1 je atom vodíku nebo methoxyl a
R2 je alkenyl s 3 až 5 atomy uhlíku, benzoyl, furoyl, thienylkarbonyl,· alkqxykarbonyl s 2 až 5 atomy uhlíku, alkenyloxykarbonyl s 4 až 5 atomy uhlíku nebo (2-hydroxyalkoxy)-karbonyl s 4 až 5 atomy uhlíku nebo jejich hydrochloridů nebo hydrobromidů, který se vyznačuje tíip, že se jeden mol slouče· niny obecného vzorce II
kde R1 má výše uvedený význam, X je atom chloru nebo bromu a Rj a R^ tvoří dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány cyklickou imidoskupinou, s výhodou ftalimidoskupinu maleinimidoskupinu nebo sukcinimidoskupinu, nechá se reagovat se sloučeninou obecného vzorce III hnXi
-«a (III), kde Rg má výše uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od 50 do 200 °C, za vzniku meziproduktu obecného vzorce IV
kde R. , R?, R, a R. mají výše uvedený význam a tento meziprodukt se dále nechá reagovat při teplotě od 0 do 100 C za vzniku konečného produktu vzorce I bud hydrolysou, nebo redukcí s ekvimolárním množstvím hydrazinu v přítomnosti organického rozpouštědla inertního při reakci.
Zejména výhodné rozmezí teplot pro reakci mezi sloučeninami II a III je od 80 do 130 °C.
Zejména výhodná teplota pro další reakci meziproduktu vzorce IV hydrolysou nebo použitím hydrazinu je od 20 do 50 °C.
Jestliže se použije hydrolysa, pak se s výhodou provádí v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné.
Zatímco postup podle předloženého vynálezu je použitelný pro přípravu uvedených známých hypotensivních činidel vzorce X, je zjjména použitelný pro přípravu dvou zejména cenných sloučenin vzorce I, jmenovitě 2- 4-(2-furoyl)piperazin-1-yl -4-amino-6,7-dimethoxychi nazolinu a 2- 4-( 2-hydroxy-2-methy'lprop-1-yloxykarbonyl)-piperazin-1-yl -4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolinu známého jako prazosin a trimazosin. 2- 4-(2-methylprop-2-enyloxykarbonyl)piperazin-1-yl -4-amíno-6,7,8-trimethoxychinazolin je cenným výchozím materiálem pro přípravu trimazosinu (US pat. č. 3 660 968). Prazosin a trimazosin mají podle nedávno uveřejněné práce therapeutický účinek u lidí (Cohen, Journal of Clinical Pharmacology 1 0, 408 (197Q) , De Guia, aj., Current Therapeutic Research, 15, 339 /1973/)·
Předložený vynález se také týká nových a užitečných meziproduktů, vzorce II aj-uu.cttiij.xi uuttuiittiiu
kde X, Rp 3 mají
Předložený vynález vzorce IV výše uvedený význam,a jejich solí s kyselinami.
se také týká nových a užitečných meziproduktů, sloučenin obecného
(IV) , kde R1 , Rp, R-j a R^ mají výše uvedený význam a jejich solí s kyselinami.
Ve výše uvedených vzorcích II a IV je uvedená cyklická imidoskupina tvořená dohromady substituenty a 8^ a dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny s výhodou ftalimidosku202071 pina, maleinimidoskupina nebo sukcinimidoskupina. Předložený vynález se týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I výSe nebo jejího hydrochloridu nebo hydrobromidu reakcí sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III, při kterém se nejprve získaný meziprodukt vzorce IV nebo jeho sůl s kyselinou nechá dále reagovat za vzniku sloučeniny vzorce I. Reakce sloučenin vzorců II a III se provádí v přítomnosti příslušného inertního organického rozpouštědla. Jako vhodné rozpouštědlo se používá takové, které dostatečně rozpouští reakční složky a nepříznivě neovlivňuje reakční složky nebo produkty reakce. Příklady takových rozpouštědel jsou alkanoly, jako je isopropanol, butanol, isobutanol, isoamylalkohol, 2-methyl-2-pentanol a 3,3-dimethyl-l-butanol, glykoly, jako je ethylenglykol a diethylenglykol, glykolethery, jako je ethylenglykol monomethylether, diethylenglykol monoethylether,
1,2-dimethoxyethan a diethylenglykoldimethylether, terciární amidy, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-diethylacetamid a N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid a pyridin. Zatímco se může reakce provádět v širokém rozmezí teplot, je teplota 50 až 200 °C výhodná. Zejména výhodné rozmezí teplot je teplota od 80 do 130 °C. Doba požadovaná pro úplný průběh reakce závisí na několika faktorech, jako jsou například teplota reakce, reaktivita příslušných výchozích materiálů a koncentrace reakčních složek. Při nižší teplotě je zapotřebí delší reakční doba, zatímco při vyšší teplotě je roakce ukončena během kratší doby. Obecně jek dostačující doba od 15 minut do 50 hodin.
Reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III tvoří meziprodukt vzorce IV, který se pak dále nechá reagovat za vzniku požadované sloučeniny vzorce I. Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu může být znázorněna následujícím reakčním schématem:
Sloučeniny vzorce II a III používané jako reakční složky při postupu podle předloženého vynálezu jsou ty, kde X je atom chloru nebo bromu a zejména výhodné jsou ty sloučeniny, kde X je atom chloru a R, a Rg mají význam uvedený výše a a tvoří dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny cyklickou imidoskupinou. Příklady těchto cyklických imidoskupin jsou ftalimidoskupina, sukcinimidoskupina, maleinimidoskupina, glutarimidoskupina a imidoskupiny odvozené od ostatních cyklických dikarboxylových anhydridů, jako je anhydrid diglykolové kyseliny, thioglykolové kyseliny, cyklohexan-1, 2-dikarboxylové kyseliny, 4-bromftalové kyseliny, 3-nitroftalové kyseliny a methylmaleinové kyseliny. Výhodnými cyklickými imidoskupinami jsou ftalimidoskupina) sukcinimidoskupina a maleinimidoskupina.
Při provádění postupu podle vynálezu, jak je znázorněno ve výěe uvedeném reakčním postupuje výhodné používat sloučeniny vzorce II, kde X je atom chloru nebo bromu, je atom vodíku nebo methoxyl a R2 je atom vodíku a a spolu s atomem dusíku , ke kterému jsou připojeny, tvoří ftalimÍdoskupinu, maleinimidoskupinu nebo sukcinimidoskupinu. Tyto sloučeniny vzorce II reagují s výěe popsanýný. sloučeninami vzorce III za vzniku meziproduktů vzorce IV ve formě hydrochloridů nebo hydrobromidů.
Jestliže tyto sloučeniny vzorce IV jsou požadovány, je výhodné provádět reakci použitím přibližně ekvimolárních množství reakčních složek z hlediska ekonomie a účinnosti.
Avšak to n^ní podstatné pro průběh reakce a může být přítomen přebytek kterékoli reakční složky. Meziprodukt vzorce IV může být s výhodou isolován ve formě hydrochloridu nebo hydrobromidu, které jsou v reakčním rozpouštědle v podstatě nerozpustné a mohou se isolovat filtrací a promytím. Alternativně výše uvedené soli se mohou během zpracování reakční směsi nechat reagovat s alkalickým činidlem, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný nebo methoxid sodný a volná base se isoluje extrakcí do rozpouštědla neutišitelného s vodou, jako je například chloroform, dichlormethan nebo benzen a odpařením' k suchu. V případě potřeby se bučí sloučenina vzorce IV nebo její sůl může dále čistit běžnými metodami , jako krystalizace nebo chromatografie na koloně. Avšak často jsou tyto sloučeniny dostatečně čisté pro další reakci na sloučeniny vzorce I, aniž by bylo nutné toto další čištění.
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny vzorce IV nebo jejich hydrohalogenidy se mohou dále nechat reagovat tak, že se 4-aminosubstituenty Rj a R^ odstraní hydrolysou nebo hydrazinolysou za vzniku sloučeniny vzorce I.
Uvedená hydrolysa se provádí za alkalických podmínek v přítomnosti například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného nebo za kyselých podmínek za použití vhodné kyseliny. Příklady těchto vhodných kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselipa fosforečná, kyselina jodovodíková, kyselina dichloroctová nebo kyselina trifluoroctová. Pro hydrolysu výhodných cyklických imidosloučenin vzorce IV bylo nalezeno, že zejména vhodné a účinné je použití kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné. Je výhodné provádět hydrolysu za použití jedné z těchto kyselin při teplotě v rozmezí od O do 100 °C, zejména výhodné rozmezí teplot pro takovou hydrolysu od 20 do 50 °C. Při teplotách pod 0 °C je rychlost hydrolysy pomalé. Při teplotách nad 100 °C vzniká daleko větší množství rozkladných produktů.
Molární poměr výše uvedených kyselin ke sloučeninám vzorce IV se může pohybovat v širokém rozmezí, tak molární poměr od 1:1 do 200:1 se může použít pro dosažení dostatečných výsledků. Doba požadovaná pro dosažení úplného průběhu hydrolysy je závislá na reakční teplotě a jestliže se provádí reakce při 100 °C, je dostatečně dlouhá doba pouze několik minut, jestliže se reakce provádí při teplotě 0 °C, pak pro úplný průběh reakce je zapotřebí doba až do 24 hodin. Hydrolysa se může provádět ve vodném prostředí nebo ve vodně organickém prostředí obsahujícím ve vodě nemísitelné organické rozpouštědlo, jako je například chloroform, methylenchlorid, benzen nebo toluen.
Po dokončení hydrolysy, která se může stanovit čhromatografii na tenké vrstvě silikagelu ve směsi rozpouštědla ethylacetát:diethylamin 95:5, se požadovaný produkt vzorce I může isolovat ve formě soli s kyselinou používanou pro hydrolysu, za použití běžně známých metod. Avšak je daleko vhodnější upravit reakční směs na alkalické pH přidáním hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo uhličitanu sodného, sloučenina vzorce I se pak extrahuje ve formě volné base, například použitím výše zmíněných organických rozpouštědel, případně použitých při hydrolyse. ISPodukt se pak snadno isoluje odpařením.
Alternativně, jak bylo uvedeno výše, meziprodukt vzorce IV, se může dále nechat reagovat s hydrazinem za vzniku konečného produktu vzorce I. Použití hydrazinu pro odstranění ftaloylskupiny z ftalimidokyselin nebo odpovídajících nižší alkylesterů je známé z literatury, viz například Boissannas, Advances in Org. Chem., 2> 179 až 183 (1963) a Sheehan aj., Jour. Amer. Chem. Soc. 76. 6329 (1954). Nyní bylo nalezeno, že výše uvedené meziprodukty vzorce IV obsahují výše uvedené cyklické imidoskupiny a zejména ty obsahující ftalimido, maleinimido nebo sukcinimidoskupinu také reagují za vzniku požadovaných produktů vzorce I. Reakce se provádí v přítomnosti inertního organického rozpouštědla. Příklady organických rozpouštědel, které se mohou použít pro tuto reakci,jsou nižší alkanoly, jako je ethanol, propanol, isopropanol, butanol a isoamylakohol, N,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, diethylenglykoldimethylether a diethylenglykolmonoethyleter.
Hydrazin používaný pro reakci může být v podstatě čistý nebo se může použít derivát, jako je hydrazin hydrát, hydrazin hydrochlorid nebo hydrazin sulfát. Jestliže se použije sůl s kyselinou, hydrazin se uvolňuje in šitu přidáním vhodné base pro neutralisaci kyseliny. Příklady takových vhodných basí jsou methoxid sodný, uhličitan draselný, triethylamin, triethanolamin a hydroxid sodný. Zatímco molární přebytek hydrazinu do pěti molů na mol meziproduktu vzorce IV se může s úspěchem použít při této reakci, je výhodné použití ekvimolárníhó množství hydrazinu a to z důvodů, aby možné vedlejší reakce byly co nejbližší a navíc z důvodu ekonomie. Reakci s hydrazinem je výhodné provádět při teplotě od 0 do 100 °C. Zejména výhodné rozmezí je od 20 do 50 °C. Při teplotách nad 100 nC probíhají nežádoucí vedlejší reakce, zatímco při teplotách pod 0 °C je reakční rychlor : pomalá.
Doba nutná pro dosažení úplné reakce samozřejmě závisí na teplotě a na typu reakčních komponent a použitém rozpouštědle. Běžně je však reakce s hydrazinem u konce během 1 až 4é hodin. Reakce hydrazinu s výše uvedenými cyklickými imidosloučeninami také tvoří cyklický hydrazinový vedlejší produkt, jako je například ftaloylhydrazid v případě ftalimidových meziproduktů. Reakční směs se může zbavit vedlejších cyklických hydrazidů a požadovaný produkt vzorce I se může isolovat známými metodami, jako je například odpaření ve vakuu k suchu, rozmělnění zbytku se zředěnou silnou minerální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, nebo kyselina sírová, ve které je Cyklický hydrazid pouze omezeně rozpustný, načež filtrací a úpravou filtrátu na alkalické pH se požadovaný produkt isoluje extrakcí nebo filtrací.
Nové meziprodukty vzorců II a IV jsou odlišné od sloučenin známých obdobné struktury, a to z hlediska odlišnosti v metodách, kterými se skupiny R^ a R^ mohou odstraňovat za vzniku požadovaných sloučenin vzorce I. To znamená, že sloučeniny, které podle dosavadního stavu techniky jsou analogické sloučeninám vzorce II, ale kde R^ je atom vodíku a R^ je benzyl, reagují se sloučeninami vzorce III za vzniku odpovídajících známých sloučenin obdobných sloučeninám IV, ale kde R^ je atom vodíku a je benzyl. Pro odstranění benzylskupiny se sloučenina vzorce IV podrobí hydrogenolyse. Naproti tomu nové sloučeniny vzorce II podle předloženého vynálezu reagují se sloučeninami vzorce III za vzniku nových meziproduktů vzorce IV, které pak poskytují požadované sloučeniny vzorce I hydrolysou nebo reakcí s hydrazinem,jak bylo popsáno dříve.
Výše popsané meziprodukty vzorce II se mohou připravit z příslušných 2,4-dihalogen-6,7-dimethoxychinazolinů nebo 2,4-dihalogen-6,7,8-trimethoxychinazolinů, kde halogen je atom chloru nebo bromu. Příprava těchto dihalogensloučenin je popsána v US patentech č. 3 51 1 836 a 3 669 968 a v práci Curd aj., J. Chem. Soc. (London) 777 (1947 a tamtéž 1759 (1948).
Při přípravě nových meziproduktů vzorce II se jeden z výše popsaných 2,4-dihalogenchinazolinů nechá reagovat s příslušným cyklickým imidem v organickém rozpouštědle, které je inertní při probíhající reakci a v přítomnosti silné base , jako je například hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý, methoxid sodný,-ethoxid draselný, butoxid lithný nebo butyllithium, za bezvodých podmínek. Po skončení reakce se sloučenina vzorce II isoluje běžnými metodami, například rozložením reakční směsi v přebytku vody nebo zředěné kyseliny a filtrací, promytím a vysušením se získá požadovaný produkt. Jestliže se používá uvedený amid nebo urethan, je výhodné rozložení ve zředěné kyselině.
Příklady příslušných cyklických imidů jsou kterékoli z výše uvedených, výhodnými cyklickými imidy jsou ftalimid, maleinimid a sukcinimid.
Příklady použitelných organických rozpouštědel, inertních k probíhající reakci jsou Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, ethylether, tetrahydrofuran,' 1 , 2-dimethoxyethan, dimethylsulfoxid, toluen a benzen. Výhodným inertním organickým rozpouštědlem jsou Ν,Ν-dimethylformamid a tetrahydrofuran.
Při provádění reakce pro přípavu nových meziproduktů vzorce II je výhodnou silnou basí z hlediska ekonomie a účinnosti hydrid sodný. Molární poměr uvedené silné base k uvedenému 2,4-dihalogen chinazolinu je alespoň 1:1 a běžně se používá molární poměr od 1:1 do 2:1.
Zatímco se výše uvedená reakce provádí v širokém rozmezí'teplot, je teplotní rozmezí od 0 do 150 °C výhodné a zejména je výhodné rozmezí od 65 do 100 °C. Při teplotě pod 0 °C js reakce příliš pomalá a při teplotě nač '150 °C se získává značné množství nežádoucích vedlejších produktů. Rychlost reakce je větší při vyšších teplotách a doba požadovaná pro · dosažení úplného průběhu reakce závisí na teplotě? jakož i na typu reakčních složek a rozpouštědel. Reakce je však obvykle u konce během 2 až 24 hodin.
Předložený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.
Příklad 1
2-Chlor-4-ftalimido-6, 7-dimethoxychinazolin
Ve 100 ml tříhrdlé baňky opatřené teploměrem, míchadlem a sušicí trubicí se umístí 50 ml N,N-dimethylformamidu, 14,7 g (0,010 mol) ftalimidu a 0,48 g (0,010 mol) 50 % hmot/hmot hydridu sodného. Po třicetiminutovém mícháni při teplotě místnosti se získá čirý roztok.
K tomuto se pak přidá 2,59 g (0,010 mol) 2,4-dichlor-6,7-dimethoxychinazolinu a vzniklá směs se zahřívá 5 hodin na 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 150 ml vody a vysréžený produkt se odfiltruje, vysuší se ve vakuu a získá se 3,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu, t.t. 255 °C. Struktura byla prokázána NMR a hmotovým spektrem. Výtěžek 84 %.
Příklad 2
2-£4-(2-Furoyl)piperazin-1-yl]-4-ftalimido-6,7-dimethoxychinazolin
Do 35 ml jednohrdlé kulaté baňky, opatřené chladičem a sušicí trubicí, se umístí 1,0 g (0,0027 mol) 2-chlor-4-ftalimido-.-6,7-dimethoxychinazolinu, 10 ml isoamylalkoholu a roztok 0,550 g (0,003 mol) 1-(2-furoyl)piperazinu. Vzniklá směs se zahřívá 4 hodiny na 130 °C, načež se ochladí na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá 35 ml hexanu a vysrážený produkt se odfiltruje, vysuší a získá se 0,70 g (47 %) hydrochloridu sloučeniny uvedené v nadpisu. Vyčištěná volná base se získá ze soli chromatografií na koloně silikagelu (5,1 cm x 30,5 cm), eluci směsí ethylacetátu a diethylaminu (90:10). Čištěný produkt vykazuje t. t. 305 °C.
Jestliže se výše uvedený postup opakuje za použití uvedeného rozpouštědla místo isoamylalkoholu a reakce se provede při uvedené teplotě a reakční době, získá se analogicky sloučenina uvedená v nadpisu.
Rozpouštědlo Reakční teplota Reakční doba
C hodiny
200 isobutanol
1,2-dimethoxyethan diethylenglykolmonoethylether
Příklad 3 ' Roztok 95 mg (0,185 mmol) 2-£4-(2-furoyl)piperazin-1-yl]-4-ftalimido-6 ,7-dimethoxychinazolinu v 2,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se míchá dvě hodiny při 'teplotě místnosti. Pak se přidá 4,0 ml chloroformu a přidáním roztoku uhličitanu sodného se pH upraví na 10. Chloroformová fáze se oddělí, odpaří k suchu a získá se 55 mg (77,6 %)
2-£4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu t. t. 270 °C. Struktura byla potvrzena srovnáním infračerveného spektra se spektrem autentického vzorku a chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi rozpouštědel ethylacetátu a diethylaminu 95:5.
P ř í k la d 4
Suspense 5,14 g (0,01 mol) 2-[4-(2-furoyl)piperazin-1-yl]-4-ftalimido-6,7-dimethoxychi nazolinu v 200 ml isoamylalkoholu se zahřívá až do rozpuštění a přidá se 0,55 g (0,011 mol) hydrazinhydrátu. Vzniklý roztok se skladuje 18 hodin při 20 °C, načež se odpaří k suchu sa sníženého tlaku. Odparek se rozmělní s 30 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkové a skladuje se dvě hodiny při 4 °C. Vysrážený ftalhydrazid se odfiltruje, filtrát se zalkalizuje roztokemhydroxidu sodného (pH 10) a extrahuje se chloroformem. Zahuštěním extraktů k suchu se získá 2 -[4-(2-furoyl)piperazin-1-yl] -4-amino-6,7-dimethoxychinazolin.
Claims (8)
1. Způsob přípravy 2-(4-substituoyaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7—dimethoxychinazolinů obecného vzorce I (X), kde R1 je atom vodíku nebo methoxyl a
R2 je alkenyl s 3 až 5 atomy uhlíku, benzoyl, furoyl, thienylkarbonyl, alkoxykarbonyl s 2 až 5 atomy uhlíku, alkenyloxykarbonyl s 4 až 5 atomy uhlíku nebo (2-hydroxyalkoxy)-karbonyl s 4 až 5 atomy uhlíku nebo jejich hydroohloridů nebo hydrobromidů, vyznačený tím, že se jeden mol sloučeniny obecného vzorce II xde R1 má význam uvedený výáe,
X je atom chloru nebo bromu a
R3 a R4 tvoří dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, ftalimidoskupinu, ' maleinimldoskupinu nebo sukcinimidoskupinu, nechá reagovat s jedním molem sloučeniny obecného vzorce III (III), kde Rg má význam uvedený výše, v organickém rozpouštědle inertním při reakci, při teplotě od 50 do 200 °C za vzniku meziproduktu obecného vzorce IV kde R, , Rg, R^ a R^ mají význam uvedený výše, načež se tento meziprodukt nechá dále reagovat při teplotě od 0 do 100 °C hydrolysou nebo reakci s ekvimolárním množstvím hydrazinu v přítomnosti inertního organického rozpouštědla za vzniku konečného produktu vzorce I.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že reakce mezi sloučeninami vzorců II a III se provádí při teplotě od 80 do 130 °C.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tim, že hydrolysa se provádí v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové nebo fosforečné.
i.
Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že další reakce meziproduktu vzorce IV se provádí při teplotě od 20 do 50 °C.
5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecných vzorců II a III, kde R1 je atom vodíku a Rg je 2-furoyl a R^, R^ a X mají výše uvedený význam.
6. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecných vzorců II a III. kde R, je methoxyl a Rg je 2-methyl-2-hydroxy-prop-1-yloxykarbonyl a R-j , R^ a X mají výše uvedený význam.
7. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecných vzorců II a III, kde Rj je methoxyl a Rg je 2-methyl-2-hydroxyprop-1-yloxykarboňyl a R^, a X mají výše uvedený význam.
8. Způsob podle bodů 1 až 7, vyznačený tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce II, kde X je atom chloru a R1, R^ a R^ mají výše uvedený význam.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS793864A CS202071B2 (cs) | 1976-06-15 | 1979-06-05 | Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69620176A | 1976-06-15 | 1976-06-15 | |
| CS773960A CS202069B2 (en) | 1976-06-15 | 1977-06-15 | Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines |
| CS793864A CS202071B2 (cs) | 1976-06-15 | 1979-06-05 | Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202071B2 true CS202071B2 (cs) | 1980-12-31 |
Family
ID=25745921
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS793864A CS202071B2 (cs) | 1976-06-15 | 1979-06-05 | Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů |
| CS793863A CS202070B2 (cs) | 1976-06-15 | 1979-06-05 | Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS793863A CS202070B2 (cs) | 1976-06-15 | 1979-06-05 | Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS202071B2 (cs) |
-
1979
- 1979-06-05 CS CS793864A patent/CS202071B2/cs unknown
- 1979-06-05 CS CS793863A patent/CS202070B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS202070B2 (cs) | 1980-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6339875A (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| FI59799B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl)-kinazolin foer anvaendning som ett antihypertensivt medel | |
| SK78894A3 (en) | 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-yl-piperazine derivatives with 5-ht sub. 1a- antagonistic activity | |
| TOMINAGA et al. | Studies on positive inotropic agents. I. Synthesis of 3, 4-dihydro-6-[4-(3, 4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-2 (1H)-quinolinone and related compounds | |
| BG107943A (bg) | 1,4-дизам...''...ни пип...разинови производни, пол...зни ка'о "ро'...л...к'ивни ал"а1-адр...но-...п'орни блок...ри | |
| EP0089065B1 (en) | Novel phenylpiperazine derivatives and process for producing the same | |
| JP4390861B2 (ja) | アクリジン誘導体多剤耐性阻害薬の合成 | |
| Takai et al. | Synthesis of piperidine derivatives with a quinazoline ring system as potential antihypertensive agents | |
| SU634673A3 (ru) | Способ получени имидазо (4,5- )пиридинов или их солей | |
| US4650892A (en) | Process for the preparation of herbicidal sulfonamides | |
| US4638075A (en) | Herbicidal sulfonamides | |
| US5084456A (en) | Oxazolopyridine compounds | |
| FI66853C (fi) | Mellanprodukt foer anvaendning vid framstaellning av hypotensivt 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-6,7-dimetoxikinazolin | |
| PL206491B1 (pl) | Związki pośrednie, sposób ich wytwarzania i sposób wytwarzania pochodnych kwasu naftyrydynokarboksylowego | |
| Kim et al. | Synthesis of novel pyridazino [3, 4‐b] quinoxalines | |
| Ammar et al. | Cyanoacetanilides intermediates in heterocyclic synthesis. Part 2: preparation of some hitherto unknown ketene dithioacetal, benzoazole and pyridone derivatives | |
| CS202071B2 (cs) | Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů | |
| RU1838309C (ru) | Способ получени производных хиназолина или их формацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| PL139429B1 (en) | Process for preparing novel,base-substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/2,3-c/pyridines | |
| FR2616433A1 (fr) | Nouveaux derives piperazinyl alkyl piperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| Bilek et al. | Synthesis of some 3-oxo-3, 4-dihydro-1, 2, 4-triazino [2, 3-a] benzimidazole-2-carbonitriles | |
| JP3338872B2 (ja) | １，２−ベンゾイソチアゾリノン化合物の製造方法 | |
| Petrov et al. | Synthesis of 2, 4 (1 H, 3 H)-quinazolinedione and 3-substituted 2, 4 (1 H, 3 H)-quinazolinediones | |
| Suzanne et al. | General synthesis of: 5‐substituted‐3‐acyl‐4‐carbethoxypyrazoles 3, 6‐subslituted‐5‐carbethoxy‐4 (h) pyridazinones and 3, 7‐substitutedpyrazoio [3, 4‐d] pyridazine‐4 (5h) ones via reactions between 2‐hydroxy, methoxy, and acetoxy‐3 (2h) furanones and hydrazine | |
| JP3448635B2 (ja) | スルフェンアミド化合物及びその製造方法 |