PL206491B1 - Związki pośrednie, sposób ich wytwarzania i sposób wytwarzania pochodnych kwasu naftyrydynokarboksylowego - Google Patents
Związki pośrednie, sposób ich wytwarzania i sposób wytwarzania pochodnych kwasu naftyrydynokarboksylowegoInfo
- Publication number
- PL206491B1 PL206491B1 PL354725A PL35472500A PL206491B1 PL 206491 B1 PL206491 B1 PL 206491B1 PL 354725 A PL354725 A PL 354725A PL 35472500 A PL35472500 A PL 35472500A PL 206491 B1 PL206491 B1 PL 206491B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- aminomethyl
- naphthyridine
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical class N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- -1 t-butoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UEOGQXKQVBYIDZ-UHFFFAOYSA-N methanesulfonate;(4-methoxyiminopyrrolidin-1-ium-3-yl)methanamine Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CS([O-])(=O)=O.CON=C1C[NH2+]CC1CN.CON=C1C[NH2+]CC1CN UEOGQXKQVBYIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=NC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 SNLMOXFUCILIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- YZBFISOEIGOFAF-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyiminopyrrolidin-3-yl)methanamine Chemical compound CON=C1CNCC1CN YZBFISOEIGOFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTFGVGULARJIGZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid methanesulfonic acid Chemical compound CS(=O)(=O)O.N1C=C(CC2=CC=CN=C12)C(=O)O CTFGVGULARJIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBPHGYUXEIDPPV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=N1 KBPHGYUXEIDPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNZWNNMJBOZQO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 OXNZWNNMJBOZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- KVERQKOZMUXLTL-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O KVERQKOZMUXLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki pośrednie, które są stosowane do wytwarzania farmaceutycznie aktywnych związków, na przykład pochodnych kwasu chinolonokarboksylowego, mających aktywność przeciwbakteryjną, sposób wytwarzania nowych związków pośrednich oraz sposób wytwarzania pochodnych kwasu naftyrydynokarboksylowego z zastosowaniem tych nowych związków pośrednich.
W opisie patentowym EP 688772 ujawniono nowe pochodne kwasu naftyrydynokarboksylowego mające aktywność przeciwbakteryjną, włączając bezwodny kwas (R,S)-7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-1-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy o wzorze:
W publikacji WO 98/42705 ujawniono metanosulfonian i hydraty w tym również sesquihydrat kwasu (R,S)-7-(3-aminometylo-4-syn-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego.
W publikacji PCT/KR99/00099 (opublikowanego po dacie pierwszeństwa obecnego zgłoszenia) ujawniono proces wytwarzania 4-aminometylo-3-alkoksyiminopirolidyn i ich soli z aminometylopirolidynonem-3 i odpowiedniej alkoksyaminy. Odpowiednie sole 4-aminometylo-3-alkoksyiminopirolidyn opisano jako chlorowodorek, trójfluorooctan i siarczan.
Obecny wynalazek dotyczy nowych soli 4-aminometylo-3-alkoksyiminopirolidyny, nowych związków pośrednich, które są stosowane w syntezie farmaceutycznie aktywnych związków.
Zgodnie z wynalazkiem, przedmiotem jest nowy związek o wzorze (I):
w którym R oznacza grupę C1-4alkilową.
Nowym związkiem pośrednim o wzorze (I) jest korzystnie dimetanosulfonian 4-aminometylo-3-metoksyiminopirolidyniowy.
Zgodnie z następnym aspektem, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tych nowych związków pośrednich o wzorze (I), który obejmuje reakcję związku o wzorze (II):
PL 206 491 B1 w którym R ma znaczenie takie jak zdefiniowano dla wzoru (I) i P1 i P2, które mog ą być takie same lub różne, są zabezpieczonymi grupami aminowymi, z kwasem metanosulfonowym.
Odpowiednie zabezpieczające grupy P1 i P2 zawierają każdą odpowiednią do zabezpieczania grup amino, które są usuwalne przez działanie kwasem metanosulfonowym. Korzystnym zabezpieczeniem grupy zarówno dla P1 jaki P2 jest t-butoksykarbonyl.
Reakcja związku o wzorze (II) i kwasu metanosulfonowego jest prowadzona w temperaturze pomiędzy około 10°C i około 50°C, bardziej korzystnie w temperaturze 40-45°C.
Ilość użytego kwasu metanosulfonowego do uzyskania odbezpieczenia związku o wzorze (II) jest odpowiednio 2 do 4 równoważników. Na przykład, 2,4 równoważniki, odpowiednia stosowana temperatura pomiędzy 35°C i 40°C; lub 3 równoważniki, odpowiednia stosowana temperatura otoczenia. Bardziej korzystnie 2,5 równoważnika, stosowana temperatura 40-45°C.
Reakcja jest przeprowadzona w rozpuszczalniku, na przykład w alkoholu takim jak metanol, etanol, izopropanol lub n-propanol, dichlorometan, acetonitryl, aceton, keton izobutylowometylowy, dimetoksyetan, tetrahydrofuran, tert-butylometylo eter, dioksan lub octan etylu lub mieszanina któregokolwiek z nich. Rozpuszczalnikiem korzystnym jest metanol. Odpowiednio, aż do 10 równoważników objętościowych rozpuszczalnika można stosować, na przykład około 4 równoważniki.
Związki o wzorze (II) mogą być wytwarzane sposobami opisanymi w opisach patentowych US 5,633,262, EP 688772 i PCT/KR99/00099.
Związki o wzorze (I) są stosowane jako nowe związki pośrednie do wytwarzania przeciwbakteryjnych chinolonów zwłaszcza tych opisanych w opisach patentowych US 5,633,262 i EP 688772 o wzorze (III). Zgodnie z nastę pnym aspektem, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (III), lub farmaceutycznie akceptowalnej soli i/lub hydratu jego z zastosowaniem nowego związku pośredniego:
gdzie R ma takie znaczenie jak zdefiniowano dla wzoru (I), który obejmuje reakcję nowego związku pośredniego o wzorze (I), ze związkiem o wzorze (IV):
w którym X oznacza jako grupę opuszczają c ą , atom chlorowca, korzystnie chloru, i ewentualnie utworzenie farmaceutycznie akceptowalnej soli i/lub hydratu jego.
Reakcja związków o wzorze (I) i (IV) jest prowadzona w obecności zasady takiej jak trietyloamina. Reakcja związków o wzorze (I) i (IV) jest prowadzona w rozpuszczalniku, takim jak na przykład acetonitryl, wodnym rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór acetonitrylu lub wodny roztwór alkoholu
PL 206 491 B1 i korzystniej wody. Gdy woda jest stosowana jako rozpuszczalnik w procesie otrzymany związek o wzorze (III) jest doskonałej jakości niż otrzymany stosując inne rozpuszczalniki. To prowadzi do poprawienia jakości otrzymanej substancji leku jak też proces taki może dawać korzyści dla środowiska naturalnego. Dalsze szczegóły dotyczące reakcji nowych związków o wzorze (I) i związków o wzorze (IV) mo ż na znaleźć w opisie patentowym US 5,633,262 i opisie patentowym EP 688772. Związki o wzorze (IV) mogą być syntetyzowane tak jak opisano w opisie patentowym US 5,633,262 i opisie patentowym EP 688772.
Związkiem o wzorze (III) wytworzonym zgodnie z tym aspektem wynalazku jest korzystnie metanosulfonian lub hydrat kwasu (R,S)-7-(3-aminometylo-4-syn-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, korzystnie sesquihydrat, jak ujawniono w WO 98/42705. Metanosulfonian i hydraty jego mogą być syntetyzowane z wolnego kwasu jak opisano w publikacjach WO 98/42705 i WO 00/17199.
Związki według wynalazku maja zaletę, że są one stabilne, to jest na przykład niehigroskopijne. Mogą być one wyizolowane z reakcji z wysoką wydajnością i czystością niż odpowiedni dichlorowodorek lub wolna zasada. Sole dimezylanowe mogą być rekrystalizowane, gdy to jest konieczne, podczas gdy odpowiedni dichlorowodorek lub wolna zasada nie daje tak dobrych wyników rekrystalizacji. Sole dimezylanowe mogą być stosowane do wytwarzania antybakteryjnego chinolonu z wysoką czystością i wielokrotnie lepszym rezultatem przy zastosowaniu tych zwią zków poś rednich. Na przykł ad, gdy w rezultacie substancją leku jest metanosulfonian lub hydrat kwasu (R,S)-7-(3-aminometylo-4-syn-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego ma on lepszy kolor i znacząco obniżone poziomy zanieczyszczeń o wysokim ciężarze cząsteczki w porównaniu do substancji leku wytwarzanego z zastosowaniem odpowiedniego dichlorowodorku lub wolnej zasady jako związku pośredniego.
P r z y k ł a d 1
Synteza 4-aminometylo-3-metoksyiminopirolidyniowego dimetanosulfonianu
Roztwór 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-(t-butoksykarbonyloaminometylo)pirolidyno-3-metoksymu (100 g) w metanolu (660 mL) w 15-20°C pod azotem traktowano kwasem metanosulfonowym (56,4 ml) przez 5 minut utrzymują c temperaturę poniż ej 30°C. Roztwór mieszano w 20-25°C przez 16-20 godzin. W tym czasie produkt wytrąca się tworząc gęstą zawiesinę. Produkt wydzielono przez filtrację, przemyto metanolem (165 ml) i suszono pod próżnią w 25°C otrzymując tytułowy związek 84 g (86%).
t.t. 189-193°C; m/z: 144 (M+H)+;
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 9,27, (2H, brs), 7,95 (3H, brs), 4,01 (1H, d), 3,92 (1H, d), 3,87 (3H, s), 3,69 (1H, m), 3,26 (2H, m), 3,26 (2H, m), 3,15 (1H, m), 3,08 (1H, m), 2,39 (6H, s);
Analiza: C, 28,64%, H, 6,25%, N, 12,46%: C8H21N3O7S2 wymagane C, 28,65%, H, 6,31%, N, 12,53%.
P r z y k ł a d 2
Synteza 4-aminometylo-3-metoksyiminopirolidyniowego dimetanosulfonianu
Roztwór 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-(t-butoksykarbonyloaminometylo)pirolidyno-3-metoksymu (100 g) w metanolu (400 mL) w 20°C pod azotem traktowano kwasem metanosulfonowym (47 mL, 70 g, 2,5 równoważnika) przez 15 minut utrzymując temperaturę poniżej 25°C. Roztwór ogrzewano do 40-45°C przez 30 minut i utrzymywano w tej temperaturze przez 4-5 godzin. W tym czasie produkt wytrąca się tworząc gęstą zawiesinę. Surowy produkt wydzielono przez filtrację pod azotem i przemyto metanolem (200 ml). Surowy produkt zawieszono w metanolu (4 objętości, w przybliżeniu 360 ml)
PL 206 491 B1 i ogrzewano do refluksu przez 1 godzinę. Następnie oziębiono do 20°C zawiesinę mieszając przez 1 godzinę . Produkt filtrowano, przemyto metanolem (2 obję toś ci, w przybliż eniu 180 ml) i suszono pod próżnią w 40°C otrzymując tytułowy związek 73,8 g (78%).
Charakterystyczne dane były zgodne ze standardową próbką tytułowego związku.
P r z y k ł a d 3
Synteza kwasu (R,S)-7-(3-aminometylo-4-syn-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego
Trietyloaminę (5,1 ml) dodano do kwasu 7-chloro-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (3,05 g) w wodzie (25 ml) w 15-20°C i mieszano mieszaninę przez 20 minut. Dodano dimetylosulfonian 4-aminometylo-3-metoksyiminopirolidyniowy (3,86 g), następnie wodę (5 ml) i mieszaninę mieszano w 20-25°C przez 17¾ godziny. Otrzymany produkt filtrowano i placek filtracyjny przemyto wodą (30 ml) następnie etanolem (30 ml) i suszono pod próż nią w 50°C otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe (4,23 g). (102% otrzymano, 86% oznaczono).
Charakterystyczne dane były zgodne ze standardową próbką tytułowego związku.
P r z y k ł a d 4
Synteza metanosulfonianu kwasu (R,S)-7-(3-aminometylo-4-syn-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego
Roztwór kwasu metanosulfonowego (0,33 g, 3,43 mmol) w dichlorometanie (1 ml) dodano do zawiesiny kwasu (R,S)-7-(3-aminometylo-4-syn-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (1,5 g o 89,9% czystości, 3,46 mmol) w mieszaninie dichlorometanu (23,2 ml) i etanolu (2,7 ml) w 30°C. Mieszaninę mieszano w 30°C przez 3 godziny, póź niej ozię biono do 20°C i filtrowano. Placek filtracyjny przemyto dichlorometanem (20 ml) i suszono w 50° C pod próż nią do otrzymania tytuł owego zwią zku (1,71 g) (102% otrzymano, 91% oznaczono). Charakterystyczne dane były zgodne ze standardową próbką tytułowego związku.
P r z y k ł a d 5
Synteza sesquihydratu metanosulfonianu kwasu (R,S)-7-(3-aminometylo-4-syn-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego
Metanosulfonian kwasu (R,S)-7-(3-aminometylo-4-syn-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego (27,5 g o czystości 91%, 51,4 mmol) mieszano w mieszaninie z izopropanolem (150 ml) i wodą (75 ml) i ogrzewano aż otrzymano klarowny roztwór (52°C). Roztwór oziębiono do 34°C i szczepiono kryształami dodanymi sesquihydratu metanosulfonianu (R,S)-7-(3-aminometylo-4-syn-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego. Otrzymanej zawiesinie pozwolono oziębić się do 25°C przez 1 godzinę i mieszano przez 18 godzin. Zawiesinę oziębiono do 0-4°C, mieszano przez 2 godziny, nastę pnie filtrowano i placek filtracyjny przemyto izopropanolem (30 ml). Produkt suszono odsysając przez 2 godziny i następnie suszono w 50°C pod próżnią. Suchy produkt był wystawiony na działanie atmosferyczne w celu otrzymania sesquihydratu, 22,9 g (92%). Charakterystyczne dane były zgodne ze standardową próbką tytułowego związku (hydratu).
Claims (9)
1. Związki pośrednie o wzorze I
PL 206 491 B1 w którym R oznacza C1-4alkil.
2. Związek według zastrz. 1, którym jest dimetanosulfonian 4-aminometylo-3-metoksyiminopirolidyniowy.
3. Sposób wytwarzania związków pośrednich o wzorze (I) jak zdefiniowano w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze (II):
w którym R oznacza jak zdefiniowano dla wzoru (I); i P1 i P2 mogą być takie same lub róż ne, są grupami zabezpieczającymi grupę amino, z kwasem metanosulfonowym i reakcja jest prowadzona w temperaturze pomiędzy 10°C i 50°C i w rozpuszczalniku wybranym z metanolu, etanolu, izopropanolu, n-propanolu, dichlorometanu, acetonitrylu, acetonu, ketonu izobutylometylowego, dimetoksyetanu, tetrahydrofuranu, tert-butylometyloeteru, dioksanu i octanu etylu, lub ich mieszaniny.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że zarówno P1 i P2, oznacza grupę t-butoksykarbonylową.
5. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że ilość stosowanego kwasu metanosulfonowego do efektu odbezpieczania związku o wzorze (II), jest 2 do 4 równoważników.
6. Sposób według zastrz. 4 do 5, znamienny tym, że reakcja jest prowadzona w rozpuszczalniku będącym metanolem.
7. Sposób według zastrz. 3 do 5, znamienny tym, że reakcja jest prowadzona w rozpuszczalniku i stosuje się od 4 równoważników objętościowych do 10 równoważników objętościowych rozpuszczalnika.
8. Sposób wytwarzania związku o wzorze (III) lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli i/lub jego hydratu:
w którym R jest zdefiniowane jak dla wzoru (I) w zastrz. 1, znamienny tym, ż e obejmuje reakcję związku o wzorze (I) jak zdefiniowano w zastrz. 1, ze związkiem o wzorze (IV):
PL 206 491 B1 w którym X oznacza atom chlorowca; i ewentualnie utworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli i/lub hydratu jego, gdzie reakcja związku o wzorze (I) i związku o wzorze (IV) jest prowadzana w jednym lub więcej rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej acetonitryl, roztwór wodny acetonitrylu, roztwór wodny alkoholu i wodę, w obecności trietyloaminy jako zasady i w zakresie temperatury pomiędzy 20°C i 25°C.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że związkiem o wzorze (III) jest metanosulfonian kwasu (R,S)-7-(3-aminometylo-4-syn-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego lub jego hydrat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9920919.9A GB9920919D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-09-03 | Novel compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL354725A1 PL354725A1 (pl) | 2004-02-09 |
| PL206491B1 true PL206491B1 (pl) | 2010-08-31 |
Family
ID=10860355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL354725A PL206491B1 (pl) | 1999-09-03 | 2000-09-01 | Związki pośrednie, sposób ich wytwarzania i sposób wytwarzania pochodnych kwasu naftyrydynokarboksylowego |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6703512B1 (pl) |
| EP (1) | EP1212321B1 (pl) |
| JP (1) | JP4208463B2 (pl) |
| KR (1) | KR100705363B1 (pl) |
| CN (1) | CN1255402C (pl) |
| AR (1) | AR029452A1 (pl) |
| AT (1) | ATE270671T1 (pl) |
| AU (1) | AU773698B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0013750B8 (pl) |
| CA (1) | CA2383751C (pl) |
| CO (1) | CO5180620A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ2002759A3 (pl) |
| DE (1) | DE60012028T2 (pl) |
| DK (1) | DK1212321T3 (pl) |
| ES (1) | ES2223570T3 (pl) |
| GB (1) | GB9920919D0 (pl) |
| HK (1) | HK1046908B (pl) |
| HU (1) | HU229391B1 (pl) |
| IL (2) | IL148441A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02002356A (pl) |
| MY (1) | MY126789A (pl) |
| NO (1) | NO322501B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ517601A (pl) |
| PL (1) | PL206491B1 (pl) |
| PT (1) | PT1212321E (pl) |
| SI (1) | SI1212321T1 (pl) |
| TR (1) | TR200200548T2 (pl) |
| TW (1) | TWI264435B (pl) |
| WO (1) | WO2001017961A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200201779B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2281817C (en) * | 1999-06-29 | 2008-07-29 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of fluoroquinolone compounds against maxillary sinus pathogenic bacteria |
| GB9920917D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
| GB9920919D0 (en) * | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
| KR100892864B1 (ko) | 2001-08-02 | 2009-04-15 | 주식회사 엘지생명과학 | 4-아미노메틸렌-피롤리딘-3-온의 아미노-보호 유도체및/또는 4-아미노메틸렌-피롤리딘-3-알콕시이미노유도체들 및/또는 제미플록사신 또는 그것의 염의 제조를위한 공정 |
| KR100517638B1 (ko) | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
| KR101061456B1 (ko) * | 2002-07-17 | 2011-09-02 | 시바 홀딩 인크 | 퀴나크리돈 안료를 제조하기 위한 산화방법 |
| KR100653334B1 (ko) * | 2003-03-07 | 2006-12-04 | 주식회사 엘지생명과학 | 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의 신규한 제조 방법 |
| US8822934B2 (en) * | 2006-11-03 | 2014-09-02 | Accuray Incorporated | Collimator changer |
| CN104693088B (zh) * | 2013-12-06 | 2018-01-05 | 常州市勇毅生物药业有限公司 | 一种吉米沙星侧链的制备方法 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57134482A (en) | 1981-02-13 | 1982-08-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation |
| IN162769B (pl) | 1984-11-13 | 1988-07-09 | Kyorin Seiyaku Kk | |
| NZ222047A (en) | 1986-10-08 | 1991-01-29 | Bristol Myers Co | Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents |
| JPH01100165A (ja) | 1987-10-13 | 1989-04-18 | Shionogi & Co Ltd | オキシムまたはヒドロキシアミン誘導体系抗菌剤 |
| US4920120A (en) | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| JPH0356479A (ja) | 1989-07-24 | 1991-03-12 | Takeshi Yokota | 水溶性キノロン誘導体のｐ‐トルエンスルホン酸塩 |
| PL166381B1 (pl) | 1989-08-16 | 1995-05-31 | Pfizer | Sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów 7-azabicyklochinolonokarboksylowych PL PL PL PL |
| US5137892A (en) | 1990-12-12 | 1992-08-11 | Abbott Laboratories | Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives |
| EP0541086A1 (en) | 1991-11-08 | 1993-05-12 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Antibacterial 6-fluoro-quinolones having an oxime group on the substituent in position 7 |
| JPH0673056A (ja) | 1992-08-26 | 1994-03-15 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | キノリンカルボン酸誘導体およびその塩 |
| US5776944A (en) | 1994-06-16 | 1998-07-07 | Lg Chemical Ltd. | 7-(4-aminomethyl-3-methyloxyiminopyrroplidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-flu oro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and the process for the preparation thereof |
| DE69509442T2 (de) * | 1994-06-16 | 1999-09-02 | Lg Chemical Ltd. | Chinolincarbonsäurederivate mit 7-(4-Amino-methyl-3-oxim)-pyrrolidin-Substituenten und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JP3449658B2 (ja) | 1994-12-21 | 2003-09-22 | 杏林製薬株式会社 | 安定性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸水和物並びにその製造方法 |
| CA2223404C (en) | 1995-06-06 | 2001-01-16 | Thomas A. Morris | Novel crystal form of anhydrous 7-(¬1.alpha., 5.alpha., 6.alpha.|-6-amino-3-azabicyclo¬3.1.0|hex-3-yl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid, methanesulfonic acid salt |
| CZ296236B6 (cs) | 1995-08-11 | 2006-02-15 | Pfizer Inc. | Trihydrát methansulfonátu (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-yl)-1-propanolu, farmaceutický prostredek a farmaceutická kombinace s jeho obsahem |
| UY24504A1 (es) | 1996-03-29 | 1997-09-19 | Smithkline Beecham Corp | Dihidrato de eprosartano y un procedimiento para su produccion y formulacion |
| MA24500A1 (fr) * | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Lg Life Sciences Ltd | Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine . |
| KR100286874B1 (ko) | 1998-03-04 | 2001-04-16 | 성재갑 | 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법 |
| DK1082300T3 (da) | 1998-05-29 | 2003-12-15 | Upjohn Co | 3-[1'-N-Methylamino)ethyl-N-benzyl]pyrrolidin-monomethansulfonat |
| GB9820405D0 (en) | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| PT1223935E (pt) | 1999-06-29 | 2008-04-03 | Lg Life Sciences Ltd | Utilização de compostos de gemifloxacina contra bactérias |
| EP1401440A4 (en) | 1999-09-01 | 2006-07-05 | Lg Life Sciences Ltd | METHODS OF USING FLUOROQUINOLONE COMPOUNDS AGAINST BACTERIA |
| GB9920919D0 (en) * | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
| GB9920917D0 (en) * | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
| AU7709400A (en) | 1999-09-22 | 2001-04-24 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of fluoroquinolone compounds against bacteria |
| KR20010091379A (ko) | 2000-03-15 | 2001-10-23 | 성재갑 | 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린카르복실산 유도체의 신규 제조방법 |
| KR20020018560A (ko) | 2000-09-01 | 2002-03-08 | 성재갑 | 3-아미노메틸-4-ｚ-메톡시이미노피롤리딘의 신규 제조방법 |
-
1999
- 1999-09-03 GB GBGB9920919.9A patent/GB9920919D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-09-01 DK DK00956706T patent/DK1212321T3/da active
- 2000-09-01 JP JP2001521708A patent/JP4208463B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-01 KR KR1020027002876A patent/KR100705363B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-01 MX MXPA02002356A patent/MXPA02002356A/es active IP Right Grant
- 2000-09-01 DE DE60012028T patent/DE60012028T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-01 IL IL14844100A patent/IL148441A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-01 NZ NZ517601A patent/NZ517601A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-01 CA CA2383751A patent/CA2383751C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-01 MY MYPI20004053 patent/MY126789A/en unknown
- 2000-09-01 US US10/088,149 patent/US6703512B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-01 CO CO00065923A patent/CO5180620A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-01 AT AT00956706T patent/ATE270671T1/de active
- 2000-09-01 CZ CZ2002759A patent/CZ2002759A3/cs unknown
- 2000-09-01 PL PL354725A patent/PL206491B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-01 ES ES00956706T patent/ES2223570T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-01 EP EP00956706A patent/EP1212321B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-01 AR ARP000104596A patent/AR029452A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-01 PT PT00956706T patent/PT1212321E/pt unknown
- 2000-09-01 WO PCT/GB2000/003358 patent/WO2001017961A2/en not_active Ceased
- 2000-09-01 TR TR2002/00548T patent/TR200200548T2/xx unknown
- 2000-09-01 HK HK02108460.2A patent/HK1046908B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-01 BR BRPI0013750A patent/BRPI0013750B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-01 HU HU0202733A patent/HU229391B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-09-01 SI SI200030481T patent/SI1212321T1/xx unknown
- 2000-09-01 CN CNB008123292A patent/CN1255402C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-01 AU AU68573/00A patent/AU773698B2/en not_active Ceased
- 2000-09-29 TW TW089120154A patent/TWI264435B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-28 IL IL148441A patent/IL148441A/en unknown
- 2002-03-01 NO NO20021043A patent/NO322501B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-04 ZA ZA200201779A patent/ZA200201779B/xx unknown
-
2003
- 2003-12-23 US US10/742,797 patent/US6803467B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-09-08 US US10/935,357 patent/US20050033064A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU732977B2 (en) | Method for producing 8-methoxy-quinolinecarboxylic acids | |
| PL206491B1 (pl) | Związki pośrednie, sposób ich wytwarzania i sposób wytwarzania pochodnych kwasu naftyrydynokarboksylowego | |
| KR100724311B1 (ko) | 나프티리딘-3-카르복실산 유도체의 제조 방법 | |
| KR20010090193A (ko) | 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법 | |
| JP2552101B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法 | |
| CS202071B2 (cs) | Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140901 |