MXPA02002356A - Intermediarios para la produccion de derivados de acido quinoloncarboxilico. - Google Patents
Intermediarios para la produccion de derivados de acido quinoloncarboxilico.Info
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Abstract
Intermediarios quimicos que se usan en la produccion de acido quinoloncarboxilico que tienen actividad antibacteriana.
Description
INTERMEDIARIOS PARA LA PRODUCCIÓN DE DERIVADOS DE ACIDO QUINOLONCARBOXILICO
MEMORIA DESCRIPTIVA 5 La presente invención se refiere a compuestos novedosos que se usan en la producción de compuestos farmacéuticamente activos, por ejemplo, derivados de ácido quinoloncarboxílico que tiene actividad antibacteriana. El documento EP 688772 describe derivados de ácido 10 naftiridincarboxílico novedosos que tienen actividad bacteriana, incluyendo ácido (R,S)-7-(3-amonimetil-4-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo- 1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-carboxíl¡co de la fórmula:
El documento WO 98/42705 describe metansulfonato de ácido (R,S)-7-(3-amonimetil-4-s/n-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4- 20 oxo-1 , 4-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-carboxílico e hidratos del mismo incluyendo el sesquihidrato. El documento PCT/KR99/00099 (publicado después de la fecha de prioridad de la presente solicitud) describe un procedimiento para la producción
im Mlftiim?á de 4-aminometil-3-alcoxiiminopirrol¡dinas. Sales adecuadas de las 4-aminometil- 3-alcoxiiminopirrolidinas se describen como las sales de clorhidrato, trifluoroacetato y sulfato. La presente invención se refiere a sales de 4-aminometil-3- alcoxiiminopirrolidinas novedosas que se usan en la síntesis de compuestos farmacéuticamente activos. De acuerdo con la invención, se provee un compuesto de la fórmula
(I):
2.CH3SO3- (I)
en donde R es alquilo de C1.4 o halogenoalquilo de Cµ. ? El compuesto de la fórmula (I) es preferiblemente dimetansulfonato de 4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidinio. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se provee un procedimiento para la producción de un compuesto de la fórmula (I), que consiste en la reacción del compuesto de la fórmula (II):
09 en donde R es como se definió para la fórmula (I) y Pi y P2, que pueden ser los mimos o diferentes, son grupos amino protectores, con ácido metansulfónico. Los grupos protectores P1 y P2 adecuados incluyen cualesquiera grupos amino protectores adecuados que son removibles mediante tratamiento con ácido metansulfónico. El grupo protector preferido tanto para P1 como para P2 es t-butoxicarbonilo. La reacción del compuesto de la fórmula (II) y ácido metansulfónico se lleva a cabo en forma adecuada a una temperatura entre de alrededor de 10°C a aproximadamente 50°C, muy preferiblemente a una temperatura de 40-45°C. La cantidad de ácido metansulfónico usado para efectuar la desprotección del compuesto de la fórmula (II) es adecuadamente de 2 a 4 equivalentes. Por ejemplo, 2.4 equivalentes, adecuadamente usados a una
" temperatura de entre 35°C y 40°C; o 3 equivalentes, adecuadamente usados a T temperatura ambiente. Muy preferiblemente, 2.5 equivalentes usados a una temperatura de 40-45°C. La reacción se lleva a cabo adecuadamente en un solvente, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol o n-propanol, diclorometano, acetonitrilo, acetona, metilisobutilcetona, DME, THF, éter terbutilmetílico, dioxano o acetato de etilo o una mezcla de cualesquiera de éstos. El solvente es preferiblemente metanol. Adecuadamente, hasta 10 equivalentes en volumen de solvente se pueden usar, por ejemplo, aproximadamente 4 equivalentes.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar mediante los
procedimientos descritos en los documentos E.U.A. 5,633,262, EP 688772 y
PCT/KR99/00099.
Los compuestos de la fórmula (I) son útiles como intermediarios para preparar antibacterianos de quinolona particularmente aquellos descritos en
los documentos E.U.A. 5,633,262 y EP 688772. Por lo tanto, de acuerdo con un
aspecto adicional de la invención, se provee un procedimiento para la producción
de un compuesto de la fórmula (III), o una sal y/o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:
(ni)
en donde R es como se definió para la fórmula (I), que consiste en
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (IV):
(TV) en donde X es un grupo residual, por ejemplo, un átomo de halógeno, preferiblemente cloro; y opcionalmente formar una sal y/o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros grupos residuales X adecuados serán evidentes para los expertos en la técnica. La reacción de los compuestos de las fórmulas (I) y (IV) se conduce preferiblemente en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina. La reacción de los compuestos de las fórmulas (I) y (IV) preferiblemente se conduce en un solvente, por ejemplo acetonitrilo, un solvente acuoso tal como acetonitrilo acuoso o un alcohol acuoso y muy preferiblemente agua. Cuando se usa agua como solvente para este procedimiento, el compuesto resultante de la fórmula
(III) es de calidad superior a la obtenida usando otros solventes. Esto conduce a una mejora de la calidad de la sustancia de fármaco resultante así como un
" procedimiento que puede ofrecer ventajas ambientales. Detalles adicionales ; referentes a la reacción de los compuestos de las fórmulas (I) y (IV) se puede encontrar en los documentos E.U.A. 5,633,262 y EP 688772. Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden sintetizar como se describe en los documentos E.U.A.
5,633,262 y EP y WO 688772. El compuesto de la fórmula (III) producido de acuerdo con este aspecto de la invención es preferiblemente metansulfonato de ácido (R,S)-7-(3- amonimetil-4-s/'rí-metoxiiminopirrolidin-1 -il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4- dihidro-1 ,8-naftir¡din-3-carboxílico o un hidrato del mismo, preferiblemente el sesquihidrato, como se describe en WO 98/42705. El metansulfonato e hidratos del mismo se pueden sintetizar a partir del ácido libre como se describe en WO 98/42705 y WO 00/17199. Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que son estables, es decir, no higroscópicos. Se pueden aislar de la reacción en un mayor rendimiento y pureza en el clorhidrato o base libre correspondiente. Las sales de dimesilato se pueden recristalizar si es necesario, mientras que el diclorhidrato o base libre correspondiente no se ha recristalizado exitosamente.
Las sales de mesilato se pueden usar para producir antibacterianos de quinolona de alta pureza y se obtienen varias ventajas usando este intermediario. Por ejemplo, cuando la sustancia de fármaco resultante es metansulfonato de ácido
(R,S)-7-(3-amonimetil-4-s/n-metox¡iminop¡rrolidin-1-¡l)-1-ciclopropil-6-fluoro-4- oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-carboxílico o un hidrato del mismo, tiene color mejorado y niveles significativamente menores de impurezas de peso molecular
' alto en comparación con la sustancia de fármaco producida usando el ; diclorhidrato o base libre correspondiente como intermediario. Todas las publicaciones, incluyendo pero sin limitarse a patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta memoria descriptiva se incorporan aquí por referencia como si cada publicación individual fuera específicamente e individualmente indicada para ser incorporada por referencia aquí como se expone en forma completa. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, se debe entender que los ejemplos pretenden ilustrar más no limitar en ninguna forma el alcance de la invención.
j?j'? ? .
EJEMPLO 1 Síntesis de dimetansulfonato de 4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidinio
2.CH3SCy
Una solución de 1-(N-t-butoxicarbonil)-4-(t-butoxicarbonilamino- metil)pirrolidin-3-metoxima (100 g) en metanol (660 ml) a 15-20°C bajo nitrógeno se trató con ácido metansulfónico (56.4 ml) durante 5 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 30°C. La solución se agitó a 20-25°C durante 16-20 horas. Durante este tiempo, el producto se precipitó formando una suspensión espesa. El producto se aisló por filtración, se lavó con metanol (165 ml) y se ' secó bajo vacío a 25°C para dar el compuesto del título, 84 g (86%). = pf: 189-193°C; m/z: 144 (M+H)+; 1H RMN (400MHz, d6-DMSO) d: 9.27, (2H, brs), 7.95 (3H, brs), 4.01 (1H, d), 3.92 (1 H, d), 3.87 (3H, s), 3.69 (1 H, m), 3.26 (2H, m), 3.26 (2H, m), 3.15 (1 H, m), 3.08 (1 H, m), 2.39 (6H, s); Análisis: C, 28.64%, H, 6.25%, N, 12.46%; C8H2?N3?7S2 requiere C, 28.65%, H, 6.31 %, N, 12.53%
* , ¿^ t s^ m^ EJEMPLO 2 Síntesis de dimetansulfonato de 4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidinio
Una solución de 1-(N-t-butoxicarbonil)-4-(t-butoxicarbonilamino- metil)pirrolidin-3-metoxima (100 g) en metanol (400 ml) a 20°C bajo nitrógeno se trató con ácido metansulfónico (47 ml, 70 g, 2.5 equiv.), durante 15 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 25°C. La solución se calentó a 40- 45°C durante 30 minutos y se mantuvo a esa temperatura durante 4-5 horas. Durante este tiempo, el producto se precipitó formando una suspensión espesa. El producto crudo se aisló por filtración bajo nitrógeno y se lavó con metanol (200 ml). El producto crudo se suspendió en metanol (4 volúmenes, aprox. 360 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriarse a 20°C, la suspensión se agitó durante 1 hora. El producto se filtró, se lavó con metanol (2 volúmenes, aprox. 180 ml) y se secó bajo vacío a 40°C para dar el compuesto del título, 73.8 - g (78%). Los datos de caracterización fueron consistentes con la muestra estándar del compuesto del título.
EJEMPLO 3 Síntesis de ácido (R,S)-7-(3-amonimetil-4-s?'/?-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1- ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1.4-d¡hidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico
Se añadió trietilamina (5.1 ml) a ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro- 4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8-naftir¡din-3-carboxílico (3.05 g) en agua (25 ml) a 15-20°C y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadió dimetansulfonato de 4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidinio (3.86 g), seguido de agua (5 ml) y la mezcla se agitó a 20-25°C durante 17 3? horas. El producto resultante se filtró y la torta se lavó con agua (30 ml) seguido de etanol (30 ml) y se secó bajo vacío a 50°C para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4.23 g) (102% como tal, 86% en prueba). Los datos de caracterización fueron consistentes con la muestra estándar del compuesto del título.
EJEMPLO 4 Síntesis de metansulfonato de ácido (R,S)-7-(3-amonimetil-4-sf/?- metoxiiminopirrolidin-1 -i 0-1 -ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidro-1 ,8- naftiridin-3-carboxílico
Una solución de ácido metansulfónico (0.33 g, 3.43 mmoles) en diclorometano (1 ml) se añadió a una suspensión de ácido (R,S)-7-(3-amonimetil-4-s/n-metoxiiminopirrolidin-1 -il)-1 -ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-d¡hidro-1 ,8-naftiridin-3-carboxílico (1.5 g a 89.9% de pureza, 3.46 mmoles) en una mezcla de diclorometano (23.2 ml) y etanol (2.7 ml) a 30°C. La mezcla se agitó a 30°C durante 3 horas, después se enfrió a 20°C y se filtró. La torta se lavó con diclorometano (20 ml) y se secó a 50°C bajo vacío para dar el compuesto del título (1.71 g) (102% como tal, 91% en prueba). Los datos de caracterización fueron consistentes con la muestra estándar del compuesto del título.
EJEMPLO 5 Síntesis de metansulfonato de ácido (R,S?-7-(3-amonimetil-4-Sf'n- metoxiiminopirrolidin-1 -il)-1 -ciclopropil-6-fl?oro-4-oxo-1 ,4-dihidro-1.8- naftiridin-3 -carboxílico sesquihidratado
Metansulfonato de ácido (R,S)-7-(3-amonimetil-4-s/A7-metoxiimino- pirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dih¡dro-1 ,8-naftiridin-3-carboxílico (27.5 g, a 91% de pureza, 51.4 mmoles) se agitó en una mezcla de isopropanol (150 ml) y agua (75 ml) y se calentó hasta obtener una solución clara (52°C). La solución se enfrió a 34°C y se añadieron cristales de siembra de metansulfonato de ácido (R,S)-7-(3-amonimetil-4-s/n-metoxiiminopirrolidin-1 -il)-1 -ciclopropil-6- fluoro-4-oxo- ,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-3-carboxílico. La suspensión resultante se dejó enfriar a 25°C durante 1 hora y se agitó durante 18 horas. La suspensión e enfrió a 0-4°C, se agitó durante 2 horas, después se filtró y la torta se lavó con - ¡sopropanol (30 ml). El producto se secó por succión durante 2 horas y después se secó adicionalmente bajo vacío a 50°C. El producto seco se expuso a la atmósfera para dar el sesquihidrato, 22.9 g (92%). Los datos de caracterización fueron consistentes con la muestra estándar del compuesto del título.
Claims (13)
1.- Un compuesto de la fórmula (I):
OR I
¥J NH; 2.CH3SO3- (i) en donde R es alquilo de C- O halogenoalquilo de C1-4. 2.- Dimetansulfonato de 4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidinio. 3.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque que es dimetansulfonato de 4-• aminometil-3-metoxüminopirrolidinio.
4.- Un procedimiento para la producción de un compuesto de la fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1 ó 3, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II): dD con ácido metansulfónico, en donde R es como se definió para la fórmula (I) y P-? y P2, que pueden ser los mimos o diferentes, son grupos amino protectores.
5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque Pi y P2 son ambos t-butoxicarbonilo. 5
6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4 ó 5, caracterizado además porque la cantidad de ácido metansulfónico usado para efectuar la desprotección del compuesto de la fórmula (II) es adecuadamente de 2 a 4 equivalentes.
7.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las 10 reivindicaciones 4 a 6, caracterizado además porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 10°C y aproximadamente 50°C.
8.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizado además porque la reacción se lleva a cabo en un solvente que es metanol, etanol, ¡sopropanol o n-propanol, diclorometano, 15 • acetonitrilo, acetona, metil ¡sobutilcetona, DME, THF, éter terbutilmetílico, dioxano o acetato de etilo o una mezcla de cualesquiera de éstos.
9.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizado además porque la reacción se lleva a cabo en un solvente que es metanol. 20
10.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizado además porque la reacción se lleva a cabo en un solvente y porque se usan de alrededor de 4 equivalentes a 10 equivalentes en volumen de solvente. '*——>*«•
11.- Un procedimiento para la producción de un compuesto de la fórmula (III), o una sal y/o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo: (ni) en donde R es como se definió para la fórmula (I) en la reivindicación 1 ó 3, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I) como se definió en la reivindicación 1 ó 3, con un compuesto de la fórmula (IV): (IV) en donde X es un grupo residual, y opcionalmente formar una sal y/o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
12.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque la reacción del compuesto de la fórmula (I) y el compuesto de la fórmula (IV) se lleva a cabo en un solvente en presencia de una base.
13.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (III) es metansulfonato de ácido (R,S)-7-(3-amonimetil-4-s/'n-metoxiiminopirrolidin-1 -il)-1 -ciclopropil-6- fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico o un hidrato del mismo. , - r •¿U™X* *ta*ass*M*iG*?.<**m¿? i*?.¿*.?^ i -a-t.. _ . . ¿ »., t
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