JPH0356479A - 水溶性キノロン誘導体のｐ‐トルエンスルホン酸塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、キノロン系抗菌剤のｐ−トルエンスルホン酸
塩に関する。更に詳しくは本発明は下記一般式（Ｉ）で
示されるキノロン系抗菌剤のｐ−トルエンスルホン酸塩
に関する。

（式中Ｒ，はシクロプ口ピル基又はオキセタニル基を意
味し、Ｒ２はフッ素原子又はメトキシ基を意味し、Ｒ３
はアミノ基、アミノメチル基又はメチルアミノメチル基
を意味し、Ｘは炭素原子又は硫黄原子を意味し、Ｒ４は
水素原子又はアミノ基を意味し、ｎは１又は２である）
本願発明の化合物は、安全性が高く、かつ強い抗菌作用
を有し、医薬として有用な物質である。

〔従来技術・発明が解決しようとする問題点〕キノロン
系抗菌剤は抗菌域が広く、他系統の抗菌剤と交叉耐性を
示さないため、既に販売ψのものを含め、種々の化合物
が利用されているが、抗菌活性の面での唯一の欠点は、
ストレブトコッカス属およびエンテロコツカス属に対す
る抗菌力が販売中のものでは不十分な点にある。またこ
の系統の抗菌剤は中枢系に対する副作用を示すものが多
く、その使用には極めて注意を要する等の問題点を有し
ていた。

本発明の一般式（Ｉ）で示される水溶性キノロン系抗菌
剤はスタフィ口コツカス属、ス１・レプトコッカス属お
よびエンテロコツカス属に対する抗菌力が既存のキノロ
ン系抗菌剤より飛躍的に強いという特徴は有しているが
、水溶性が高いため過量経口投与時の過吸収による副作
用が問題となっていた。

本発明者はこのような事情に鑑み、水溶性キノロン系抗
菌剤の経口吸収調節法につぎ鋭意研究した結果、本発明
の前記一般式（Ｉ＞で示される化合物のｐ一トルエンス
ルホン酸塩が公知のキノロン系抗菌剤であるｏｆｌｏｘ
ａｃｉｎ，　　ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ，ｃｉｐｒｏｆ
ｌｏｘａｃｉｎ　，　ｅｎｏｘａｃｉｎよりストレプト
コッカス属等のダラム陽性菌に対し強い抗菌力を有し、
かつ過墨投与時の過吸収が少なく安全性が高いことを見
出し、本発明に辛った。

〔問題点を解決するための手段〕

すなわち本発明は、一般式（Ｉ） （式中Ｒｌはシクロプロピル基又はオキセタニル基を意
味し、Ｒ２はフッ素原子又はメトキシ基を意味し、Ｒ３
はアミノ基、アミノメチル基又はメチルアミノメチル基
を意味し、Ｘは炭累原子又は硫黄原子を意味し、Ｒ４は
水素原子又はアミノ基を意味し、ｎは１又は２である）
で示される化合物のｐ一トルエンスルホン酸塩を提供す
るものである。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物において、特に
好ましい化合物の例を挙げると、以下に記す一般式（１
［） （ＩＶ）で示される化合物群で ある。

｛式中Ｒ３，Ｒ４Ｉ３よび『１は前記と同じものを意味
する｝ ｎ ｛式中Ｒ５は水素原子又はメヂル塁を怠味し、Ｒ２は藺
記と同じものを意味する｝ （式中ｎは前記と同じものを意味する）上記一般式（Ｉ
Ｉ）〜（ＩＶ）で示される化合物群のｐ一トルエンスル
ホン酸塩の具体例を挙げると、例えば以下の通りである
。

７−　（３−アミノビペリジン−１−イル）６−フルオ
ロー８−メトキシ−１−　（３−オキセタニル）−１．
４　−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
のｐ−｝ルエンスルホン酸塩　　　　　　　　　　　　
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・　（１）７−　（３−アミノピロリジン−１
−イル）５−アミノー６−フルオロー８−メトキシ−１
−（３−オキセタニル）−１．４　−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸のｐ一トルエンスルホン
酸塩　　　　　・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・（２〉７−　（２−アミノメ
チルチオモルフオリンー４−イル）−１−シクロプロビ
ル−６，８　−ジフルオロ−１．４　−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸のｐ−｝ルエンスルホ
ン酸塩　　　　　　　　　　　　・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　（３〉１
−シクロプロビル−６−フルオロ−７−（２−メチルア
ミノメチルチオモルフオリンー４−イル）−８−メトキ
シ−１，４　−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸のｐ−｝ルエンスルホン酸塩　　・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・（
４）７−　（３−アミノピロリジン−１−イル）１−シ
クロプロピルー６−フルオロ−８−メトキシ−１．４　
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸のｐ
−ｈルエンスルホン酸塩・・・・・・（５〉７−　（３
−アミノピペリジン−１−イル）１−シクロプロビル−
６−フルオロー８−メトキシ−１．４　−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸のｐ−｝ルエンスル
ホン酸塩・・・・・・（６〉本発明の一般式（Ｉ）で示
される化合物は、例えば公知化合物である、１−シクロ
プロビル−８．７．８　　−　｝リフルオロ−１．４　
　−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、
５−アミノ−１−シクロプロビル−６．７．８　−　ト
リフルオロー１．４　−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸等の６．７．８−トリフルオロー１．
４　−ジヒドロ−４・オキソキノリン誘導体またはこれ
らの化合物の低級アルキルエステルに下記一般式（Ｖ）
（式中Ｘおよびｎは前記と同じものを意味し、３゜ Ｒ　前記Ｒ３と同じか又はＲ３がアミノ基を包含する基
の場合そのアミノ基は低級アルカノイル基で置換されて
いる基を意味する） で示される化合物を反応させ、所望により加水分解する
ことによって８位がフッ素原子の一般式（ｒ）で示され
る化合物が製造される。次いでこれをナトリウムメトキ
シドと反応せしめることにより本発明の一般式（Ｉ）で
示される化合物の８位がメトキシ基である化合物を製造
することができる。

このようにして製造した本発明の一般式（Ｉ）で示され
る化合物を常法に従いｐ−トルエンスルホン酸塩とする
。トシル化は、例えば対応する一般式（Ｉ）で示される
化合物を水とメタノールの混液に溶解し、ｐ一トルエン
スルホン酸を等モル加えることにより行なわれる。反応
液から目的とする１）−｝ルエンスルホン酸塩の単離は
、反応液を減圧下濃縮し析出する結晶を濾取することに
より行なわれる。

〔実　施　例〕

以下、実験例、実施例で本発明を説明する。

実験例　１ 本発明の化合物の抗菌活性を公知のキノロン系抗菌剤で
あるＯｆｌＯＸａｅ１ｎおよびｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ
と比較した結果を第１表に示す。なお第１表中の化合物
弘は前記化合物Ｎｏ．に対応している。すなわち１・・
・７−　（３−アミノピペリジン−１−イル）６−フル
オロー８−メトキシ−１−　（３−オキセタニル）−１
．４　−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸のｐ−トルエンスルホン酸塩、 ２・・・７〜　（３−アミノピロリジン−１−イル）５
−アミノー６−フルオロー８−メトキシー１〜　（３−
オキセタニル）−１．４　−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸のｐートルエンスルホン酸塩、 ３・・・７−　（２−アミノメチルチオモルフすリン−
４−イル）−１−シクロプロビル−６，８　−ジフルオ
口−１．４　−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸のｐ−トルエンスルホン酸塩、 ４・・・ｌ−シク口プロピル−６−フルオロ−７−（２
−メチルアミノメチルチオモルフォリン−４−イル）−
８−メトキシ−１．４　−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸のｐ一トルエンスルホン酸塩、であ
る。

実験例　２　マウスにおける最高血中濃度ＤＤＹ系雄性
マウス８週令に前記本発明の（５）の化合物（ｐ一トル
エンスルホン酸塩）の水懸濁液をマウス用経ロゾンデを
用い８０■／ｋｇ，　　２００■／ｋｇ，　３０００■
／　ｋｇの各投与量で投与した。投与１５分後断頭し、
常法に従い採血し、血清を分離後バチルス◆サブティリ
ス（ＡＴＣＣ６６３３）を用いパイオアッセイに供した
。対照としては本発明の化合物の原体を用いた。その結
果本発明の化合物（ｐ一トルエンスルホン酸塩）は、８
０■／ｋｇ投与で原体投与に比較し約７０％前後の血中
濃度を示し、２０００■／ｋｇおよび３０００■／ｋｇ
投与では約２０％前後の血中濃度を示した。この結果本
発明の化合物は過量投与に対する安全性が高いことが確
認された。

実施例　１ ７−　（３−アミノビベリジン−１−イル）１−シクロ
ブ口ビル−６−フルオロー１，４　　−ジヒドロ−８−
メトキシ−４−オキソキノリン−３ーカルボンＭ（融点
１７６〜１７７℃〉をメタノール：水（３　：　１　）
の溶液に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・ｌ−１２０
を水に溶解した溶液を加える。反応液を減圧下半分迄濃
縮し、冷却する。析出する結晶を濾取し、メタノールー
水より再結晶すると融点２３５〜４０℃の無色針状晶を
得る。

実施例　２ 実施例１と同様にして７−（３−アミノピ口リジン−１
−イル）−６−フルオロー８−メトキシー１−シクロプ
ロピル−１，４　−ジヒドロ−４−Ａキソキノリン−３
−カルボン酸のｐ一トルエンスルホン酸塩を得る（融点
２６８〜２７０℃，メタノールー水より再結晶）。この
ものの溶解性（４．５Ｉｒｒｇ／ｒｄ，０．ＩＮ・口Ｃ
１水〉は対照として製造した塩酸塩の溶解性（５０１ｆ
ｔｇ／ＩｆＩｌ，　　Ｏ．　ＩＮ　Ｈ　Ｃ１水）に比べ
約１７１０程度である。

〔発明の効果〕

本発明の前記一般式（Ｉ）で示ざれる化合物のｐ−トル
エンスルホン酸塩は公知のキノロン系抗菌剤に比べ、ス
トレプトコッカス属等のダラム陽性閑に対し強い抗菌力
を有し、 かつ過量投与時の 過吸収が少なく安全性が高いという効果を有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１はシクロプロピル基又はオキセタニル基を
   意味し、Ｒ＿２はフッ素原子又はメトキシ基を意味し、
   Ｒ＿３はアミノ基、アミノメチル基又はメチルアミノメ
   チル基を意味し、Ｘは炭素原子又は硫黄原子を意味し、
   Ｒ＿４は水素原子又はアミノ基を意味し、ｎは１又は２
   である） で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩。 ２、前記一般式（ I ）で示される化合物が、下記一般
   式（II）で示されるものである請求項１記載のｐ−トル
   エンスルホン酸塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿３、Ｒ＿４およびｎは前記と同じものを意味
   する） ３、前記一般式（ I ）で示される化合物が、下記一般
   式（III）で示されるものである請求項１記載のｐ−ト
   ルエンスルホン酸塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿５は水素原子又はメチル基を意味し、Ｒ＿２
   は前記と同じものを意味する） ４、前記一般式（ I ）で示される化合物が下記一般式
   （IV）で示される化合物である請求項１記載のｐ−トル
   エンスルホン酸塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中ｎは前記と同じものを意味する）