KR860001888B1 - 디하이드록시 벤조산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

디하이드록시 벤조산 유도체의 제조방법
제1도는 실시예 1화합물의 KBr 정제 방법에 의한 IR 스펙트럼을 나타낸도.
제2도는 실시예 2화합물의 KBr 정제 방법에 의한 IR 스펙트럼을 나타낸도.
제3도는 실시예 3화합물의 KBr 정제 방법에 의한 IR 스펙트럼을 나타낸도.
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 디하이드록시 벤조산 유도체 또는 그의 염 또는 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
Figure kpo00002
를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)에서, 사이클로헥산 환은 트란스-및 시스형을 모두 포함한다.
본 발명은 또한 상기 일반식(Ⅰ)의 신규 디하이드록시벤조산 또는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다. 본 발명에는 또한 활성 성분으로 신규 유도체의 약학적 유효량을 함유하는 약학적 조성물이 포함된다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명 화합물에는 다음과 같은 화합물들이 포함된다.
4-〔N-(2',3'-디하이드록시 벤조일) 아미노메틸〕-사이클다헥산-1-카복실산,
4-〔N-(2',4'-디하이드록시 벤조일) 아미노메틸〕-사이클로헥산-1-카복실산,
4-〔N-(2',5'-디하이드록시 벤조일) 아미노메틸〕-사이클로헥산-1-카복실산,
4-〔N-(2',6'-디하이드록시 벤조일) 아미노메틸〕-사이클로헥산-1-카복실산,
4-〔N-(3',4'-디하이드록시 벤조일) 아미노메틸〕-사이클로헥산-1-카복실산,
4-〔N-(3',5'-디하이드록시 벤조일) 아미노메틸〕-사이클로헥산-1-카복실산,
4-〔N-(2',3'-디하이드록시 벤조일) 아미노〕벤조산,
4-〔N-(2',4'-디하이드록시 벤조일) 아미노〕벤조산,
4-〔N-(2',5'-디하이드록시 벤조일) 아미노〕벤조산,
4-〔N-(2',6'-디하이드록시 벤조일) 아미노〕벤조산,
4-〔N-(3',4'-디하이드록시 벤조일) 아미노〕벤조산,
4-〔N-(3',5'-디하이드록시 벤조일) 아미노〕벤조산,
6-〔N-(2',3'-디하이드록시 벤조일) 아미노〕카프로산,
6-〔N-(2',4'-디하이드록시 벤조일) 아미노〕카프로산,
6-〔N-(2',5'-디하이드록시 벤조일) 아미노〕카프로산,
6-〔N-(2',6'-디하이드록시 벤조일) 아미노〕카프로산,
6-〔N-(3',4'-디하이드록시 벤조일) 아미노〕카프로산,
6-〔N-(3',5'-디하이드록시 벤조일) 아미노〕카프로산,
본 발명 화합물은 디하이드록시 벤조산 유도체의 염 또는 에스테르를 포함한다. 염은 나트륨염, 칼슘염, 마그네슘염등과 같은 알카리 또는 알카리 토금속염, 또는 치환되거나 비치환된 암모늄염이다. 에스테르는 알킬그룹이 탄소원자 1개 내지 3개를 갖는 (예를들면 메틸-, 에틸 또는 n-또는 이소프로필그룹) 저급알킬 에스테르이다.
본 발명 화합물은 혈소판 응집 및 다핵 백혈구유주에 대한 억제효과와 같은 탁월한 약물학적 활성을 가지고 있으며 약물학적으로 안전하다. 따라서, 본 발명 화합물은 염증, 혈전증 등과 같은 여러가지 질병을 치료하는 약학적으로 매우 유용한 화합물이며 약제의 중간체로서 공업적으로 중요한 화합물이다.
본 발명 화합물은 통상적인 방법으로 제조할 수 있지만, 다음 반응도식에 따라 제조하는 것이 바람직하다.
Figure kpo00003
여기에서 R은 상기 정의한 바와 같다.
쇼텐-바우만(Schotten-Bauman) 반응이라고 불리우는 1차반메은 극성용매(예를들면 디옥산)의 물의 혼합용매와 같은 용매중 5내지 35℃의 온도에서 베라트로일 클로라이드를 기준으로하여 2내지 3당량의 수산화나트륨 존재하에서 수행한다. 2차반메은 탈메틸화 제의 존재하에서 수행한다. 상기언급한 시약으로 AlCl3또는 AlBr3와 같은 무수 알루미늄 트리할라이드를 5내지 10몰량으로 사용할 경우 그 반응온도는 80내지 130℃이고, 무수 보론 트리할라이드를 2몰량 이상으로 사용할 경우의 반응온도는 -78 내지 12℃이다.
본 발명의 화합물을 제조하는 다른 방법은 다음과 같다. 일반식(Ⅱ)의 디하이드록시 벤조산 클로라이드를 일반식(Ⅲ)의 아미노 카복실산 유도체의 염산염 또는 그의 저급알킬 에스테르와 반응시켜 본 발명 화합물(산 또는 에스테르 형태)을 수득한다.
Figure kpo00004
NH2-R-COOH·HCl (Ⅲ)
여기에서 R은 상기 정의한 바와 같다. 상기 반응은 탈염화수소화제(예를들면 알킬그룹이 탄소원자 1개내지 4개를 함유하는 트리알킬아민) 2몰 이상의 존재하에 5내지 30℃에서 수행한다.
본 발명의 화합물의 염은 알카리 또는 알카리토금속 (예를들면 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘)의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 암모늄 또는 1급, 2급 또는 3급 아민과 같은 염기를 사용하여 중화시키는 통상의 방법으로 제조한다.
상기 언급한 방법은 본 발명화합물을 제조하는 방법의 단지 예일 뿐이며 본 발명의 방법을 상기 방법으로 제한하는 것은 아니다.
본 발명 화합물은 혈소판응집 및/또는 다핵 백혈구 유주에 대한 억제효과를 나타내며 낮은 급성 독성을 나타내는데, 이는 실시예에서 설명한다. 따라서, 본 발명 화합물은 그 자체로 또는 염증, 혈전증, 대뇌출혈 고혈압, 천식등과 같은 여러가지 질병을 치료할 수 있는 약학적 조성물의 활성성분으로 유용한 물질이며 약제의 중간체로서 또한 유용하다.
본 발명 화합물을 제약학에 사용할 경우 염 또는 에스테르는 약학적으로 무득해야만 한다. 더우기, 본 빙명 화합물은 상기 언급한 질병에 사용하는 약학적 조성물의 활성성분으로 사용할 수 있다.
본 발명 화합물은 약학적으로 무독한 담체 및/또는 보조제와 함께 여러가지 조성물로 경구, 직장 또는 주사로 투여할 수 있다. 이와같은 경우에, 본 발명 화합물은 2개 또는 그 이상의 혼합물로 또는 다른 약학적 활성물질과의 혼합물로 약학적 조성물의 활성성분으로 사용할 수 있다.
조성물의 복용형태는 정제, 설하정제, 산제, 캅셀제, 트로이제, 수용성 또는 유성용액, 현탁액, 유제, 시럽제, 수용성 또는 유성 주사제 등이다. 상기 언급한 담체의 예로는 물, 젤라틴, 락로즈, 전분, 펙틸, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 식물유, 아라비아고무, 폴리알킬글리콜, 바세린, 솔리탄트리올리에이트, 폴리옥시에틸렌-솔비탄모노올리에이트, 알킬페놀, 지방족 알콜, 폴리비닐피롤리든 등이 있다. 경우에 따라 조성물에는 감미제, 향료, 착색제, 보존제, 삼투압 조절용 염류 또는 완충제 등의 통상적인 약학적 보조제를 함께 사용할 수 있다.
약학적 조성물중의 본 발명 화합물의 함량은 적절히 변화시킬 수 있으며 일반적으로는 조성물의 0.01내지 100중량%, 바람직하게는 0.05내지 80중량%이다.
본 발명의 약학조성물은 직장을 통해 또는 주사(피하, 근육내, 정맥내 또는 적주)로 인체 또는 동물에게 비경구 투여하는데, 경구(예를들면 설하)투여가 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 인체에 경구투여할 경우 체중 1kg당 1일, 0.1내지 500mg, 바람직하게는 0.5내지 200mg이고, 비경구 투여시는 0.01내지 200mg, 바람직하게는 0.1내지 100mg이며 하루에 1내지 4회 투여한다. 그러나 약학적 조성물의 투여량은 사람 또는 동물의 연령, 개인차, 질병의 상태에 따라 결정되며 상기 언급한 범위를 벗어나는 용량을 사용할 수도 있다.
다음 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 하는 것이며, 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 본 발명화합물의 제조방법.
[실시예 1]
트란스-4-〔N-(3',4'-디하이드록시 벤조일)-아미노메틸〕사이클로헥산-1-카복실산의 제조
100ml의 플라스크에 10g(58.1밀리몰)의 프로토카데쿠산과 20ml의 탈수 및 정제된 에메 에테르를 넣고 교반하면서 25g(210밀리몰)의 티오닐 클로라이드를 질소 대기하에서 플라스크에 적가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 교반하여 반응시킨 후, 에테르의 과량의 티오닐 클로라이드를 증발 제거하여 연한 황색의 점성 액체를 수득한다. 혼합물의 무수에테르 50ml르 가하고 침전된 무색 분말을 여과하여 제거한후, 여액으로부터 용매를 연황색 점성 액체인 조프로토카쿠산 클로라이드 7.5g을 수득한다.
그후, 200ml의 3구 플라스크에 상기에서 수득한 7.5g의 프로토카테쿠산 클로라이드, 12.6g(65.4밀리몰)의 에틸 트란스-4-아미노 메틸 사이클로헥산-1-카복실레이트 HCl,16g의 트리에틸아민 및 60ml의 벤젠을 넣고 질소대기하, 실온에서 2시간 교반하여 반응시킨 후, 용매를 증발제거하여 30g의 증발잔사를 수득한다. 잔사에 45ml의 증류수를 가하고 이어서 잔사를 1N 염산을 가하여 산성으로 조정한 후, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출한다.
잔사를 탈수 시키고 추출물로부터 용매를 제거하여 10.35g의 조표제 생성물을 얻고, 이를 21ml의 4N 수산화나트륨용액및 60ml의 에탄올과 함께 환류 냉각시키면서 가열하여 가수분해시킨다. 가수분해 생성물로 부터 용매를 제거한후, 1N 염산을 가해 산성으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물로부터 탈수시키고, 용매를 제거하여 8g의 조트란스-4-〔N-(3',4'-디하이드록시벤조일) 아미노메틸〕시클로헥산-1-카복실산을 수득한다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제하고 재결정하여 3.1g의 정제된 생성물을 무색 분말 형태로 수득한다.
이렇게 하여 수득한 본 발명 화합물(산형태)의 특성은 다음과 같다.
(1) 열판상에서의 융점 : 212 내지 214℃
(2) 원소분석
Figure kpo00005
(3) 디메틸설폭사이드 중에서의 NMR 스펙트럼
δ=0.86-1.84(9H,m),1.99-2.08(H),
3.06(2H),6.75(1H,d),7.21(1H,d),
7.28(1H,s),8.10(1H),8.56-10.56(3H),
(4) KBr 정제 방법에 의한 IR 스펙트럼 : 제1도
[실시예 2]
6-〔N-(3',4'-디하이드록시벤조일)-아미노〕카프산의 제조
100ml 2구 환저 플라스크내에서, 10.0g(54.9밀리몰)의 베라트르산을 50ml의 벤젠에 용해시키고 2내지 3적의 피리딘을 용액에 가한후 13g(109밀리몰)의 티오닐 클로라이드를 용액을 교반하면서 실온에서 3분에 걸쳐 적가한다. 그후, 내용물을 수욕상에서 70내지 80℃로 가열하고 이 온도에서 환류 냉각 및 교반하에 2시간동안 유지시킨다. 이어서, 용매 및 과량의 티오닐 클로라이트를 감압하에 증발시켜 무색분말로 11.0g의 베리트로일 클로라이드(수율 100%)를 수득한다.
200ml비이커 내에서, 9.0g(68.8밀리몰)의 ε-아미노 카프로산을 55ml의 증류수에 용해시키고, 이용액에 17ml의 디옥산과 17ml의 4N 수산화 나트륨용액을 가한다.
비이커를 수욕중에 액침시키고 비이커중의 용액을 교반하면서, 11.0g의 베라트로일 클로라이드 및 17ml의 4N 수산화나트륨 용액을, 혼합물의 온도를 30℃이하로 유지시키면서 서서히 가하여 연황색의 투명한 반응 혼합물을 얻는다. 반응 혼합물을 200ml 비이커 중의 9ml의 농염산에 부으면 무색 분말상 결정이 분리 색출된다. 결정을 여과하여 모아 모은 결정을 건조시키고 물과 에탄올 (혼합비율 10 : 2)의 혼합용매 275ml로 재결정하여 12.7g의 6-〔N-(3',4'-디메톡시벤조일) 아미노) 카프트산을 무색 침상 결정으로 수득한다.
융점 : 137 내지 138℃
수율 : 78.4%
이렇게 하여 제조된 화합물의 원소분석 데이타는 다음과 같다.
Figure kpo00006
다음 단계에서는, 상기식에서 수득한 6.0g(20.3밀리몰)의 6-〔N-(3',4'-디메톡시벤조일)-아미노〕카프로산과 100g의 보론 트리클로라이드를 200ml ㅅ류형(pear-shaped) 플라스크에 넣고 혼합물을 습기가 없는 상태에서 3일간 드라이아이스/메탄올 욕(bath)중, -78℃에서 반응시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 상승시키고 정상압력하에서 보론트리클로라이드를 증발시킨후, 반응 혼합물에 30ml의 증류수를 가하여 혼합물을 실온에서 교반한다. 이렇게 하여 분리된 무색 분말상 불용성 물질을 여과하여 모아 분말상 물질을 건조시킨후 40ml의 증류수를 가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하여 이 물질을 물에 용해시킨다. 수성용액을 여과하여 물에 불용성인 분획을 제거하고 여액을 동결 건조시켜 1.716g의 6-〔N-(3',4'-디하이드록시벤조일) 아미노〕-카프로산을 무색 분말로 수득한다. (수율 : 31.6%).
이렇게 하여 수득한 본 발명 화합물의 특성은 다음과 같다.
(1) 모세관상에서의 융점 : 113.0 내지 115.0℃
(2) 원소분석
Figure kpo00007
(3) KBr 정제 방법에 의한 IR 스펙트럼, 제2도
[실시예 3]
4-〔N-(3',4'-디하이드록시벤조일) 아미노〕벤조산의 제조
200ml의 비이커에, 55ml의 증류수, 40ml의 디옥산 및 9.40g(68.5밀리몰)의 4-아미노 벤조산을 넣고 혼합물을 실온에서 교반하면서 17ml의 4N 수산화나트륨을 혼합물에 가하여 고체상 조물질을 용해시킨다. 이어서 수욕중에 액침된 비이커내의 용액을 교반하면서, 이 용액에 실시예 2와 동일한 방법으로 제조된 11.0g의 베라트로일 클로라이드와 17ml의 4N 수산화나트륨용액을 20분에 걸쳐서 서서히 가한다. 이어서 반응 혼합물의 온도를 30℃이하로 유지시키면서 반응을 수행하여 연황색의 반응 혼합물을 얻는다. 반응 혼합물을 200ml 비이커 중의 9ml의 농염산에부으면 무색 분말상 결정이 침전으로 얻어진다. 결정을 여과하여 모으고 건조시킨후, 물과 에탄올(혼합비율 1 : 1)의 혼합용매 650ml로 재결정시키면 9.1g의 4-〔N-(3',4'-디메톡시벤조일) 아미노〕-벤조산이 목화솜상의 무색 결정으로 수득된다.
융점 : 247 내지 248.5℃
수율 : 55.0%
원소분석 데이타는 다음과 같다.
Figure kpo00008
다음 단계에서, 25g(187밀리몰)의 무수염화 알루미늄 및 220ml, 새로 증류한 니트로벤젠을 환류 냉각기 및 무수 염화칼슘으로 증진된 튜브가 장치된 500ml의 삼각 플라스크에 넣고 플라스크의 내용물을 120 내지 130℃로 가열하여 무수 염화알루미늄을 용해시킨후, 상기 수득한 6.0g(19.9밀리몰)의 4-〔N-(3',4'-디메톡시벤조일)-아미노〕-벤조산을 플라스크에 넣고 혼합물을 120 내지 130℃로 가열하면서 20분간 반응시킨다. 반응이 끝나면, 반응 혼합물을 플라스크 내의 300ml의 10%염산 수용액에 강하게 교반하면서 붓고 생성물을 매회 800ml씩의 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 추출물을 500ml의 1N 수산화나트륨 수용액으로 추출하고 수용성 추출 물층을 소량의 에틸 아세테이트로 세척한후, 수층을 10%염산 수용액으로 산성화하고 800ml의 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조시킨후, 유기층의 용매를 증발시켜 연한 황백색의 분말상 조생성물을 얻는다. 조 생성물 60ml의 아세톤을 가하여 불순물을 제거하고 2.0g의 4-〔N-(3',4'-디하이드록시벤조일) 아미노〕벤조산을 무색분말로 수득한다.
수율 : 36.8%
상기에서 수득한 본 발명 화합물의 특성은 다음과 같다.
(1) 모세관상에서 수득한 본 발명 화합물의 특성은 다음과 같다.
(2) 원소분석
Figure kpo00009
(3) KBr 정제 방법에 의한 IR 스펙트럼 제3도
[실시예 4]
본 발명 화합물의 약물학적 활성 혈소판 응집에 대한 억제 효과
토끼의 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 응집시험에 사용한다. PRP는 토끼의 귀정맥으로부터 채취한 혈액을 원심분리하여 제조하고 혈소판이 조금 들어있는 혈장을 사용하여 300,000/㎕의 농도로 희석한다. 나트륨 아라키도네이트로 혈소판 응집을 유도하고, 4개의 채널을 가진 혈소판 응집 추적기 PAT-4A (니크바이오사이언스 캄파니, 일본)로 검색한다. 230㎕PRP가 들어있는 응집 추적기 튜브를 각 피검물과 함께 37℃에서 5분동안 전배양한다.
결과는 표 1과 같다.
다핵백혈구 유주에 대한 억제 효과
다핵백혈구 유주에 대한 억제 효과를 체중이 약 150g되는 숫쥐(Donryu)와 육아종 CMC 포우치방법 〔Yakugaku Zasshi, 88,1472(1968)〕을 사용하여 실험한다.
약 5cm의 직경으로 쥐의 배부분의 털을 깎은후, 그 자리에 5ml의 공기를 피하주사하여 포우치를 형성시킨다. 24시간후, 37℃에서 5ml의 2%(w/v) CMC 나트륨염수용액을 포우치에 주입하고, 동시에 각 피검물의 수용액을 쥐에게 경구투여한다.
CMC를 주사한후, 포우치내에 있는 액체를 0.5ml씩의 양으로 통과된 것을 모아 염색한다. 그후 포우치로 유주된 다핵 백혈구의 수를 계측한다.
결과는 표 1에서 나타내었다.
보조(adjuvant)의 관절염에 대한 예방효과
보조 관절염에 대한 예방효과는 생후 8주된 암컷 JCL-SD 쥐 6마리를 한 그룹으로 사용하여 통상의 방법〔Fujihira et al., Pharmacometrics,5(2),169-183(1977)〕으로 실험한다.
프로인드 완전 보조액(0.6mg/0.1ml)을 에테르로 마취시킨 쥐의 오른쪽 뒷발에 접종한다. 각성시킨후 각 피검물을 14일간 1일에 1회 경구투여한다.
결과는 표 1에서 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00010
주 : 1) 각 피검물 1.5 밀리몰 농도에서의 혈소판 응집 억제율(%)의 평균치
2) 체중 kg당 각 피검물 100mg을 경구투여한지 6시간 후에 측정한 다핵백혈구 유주 억제율(%)의 평균치
3) 100mg/kg/일 경구 용량을 14일간 연속투여시 보조 관절염 예방효과(%)의 평균치
급성독성
각 피검물의 수용액을 생후 5내지 6주된 암컷 JCL-ICR 쥐에 경구투여하여 급성독성을 시험한다. 피검물로는, 트란스-4〔N-(3',4'-디하이드록시벤조일)-아미노메틸〕사이클로헥산-1-카복실산, 4-〔N-(3',4'-디하이드록시벤조일) 아미노〕벤조산 및 6-〔N-(3',4'-디하이드록시벤조일) 아미노〕카프로산을 사용한다. 각 피검물의 치사량 중앙값(LD50)은 3000mg/kg 이상이며, 쥐에서 비정상적인 상태는 발견되지 않았다.
상기에서 보는 바와 같이, 본 발명 화합물은 혈소판 응집 및 다헥백혈에주유구 대한 억제효과 및 낮은 독성을 가지고 있다. 따라서, 본 발명 화합물은 염증, 혈전증, 천식 또는 종양등과 같은 여러가지 질병을 치효하는 약제로 유용하며, 특히 류마디즘 또는 전신 홍반성 낭창(SLE)과 같은 만성 질환의 치료에 사용된다.
약학적 제제의 제조
[실시예 5]
캅셀제의 제조
10중량부의 트란스-4-〔N-(3',4'-디하이드록시-벤조일) 아미노메틸〕사이클로헥산-1-카복실산, 15중량부의 중질산화 마그네슘 및 75중량부의 락토즈를 균질하게 혼합하여 약학적 분말로 만들고 이렇게 하여 제조된 분말을 젤라틴 캅샤에 충진하여 캅셀제를 제조한다.
[실시예 6]
과립제의 제조
45중량부의 트란스-4-〔N-(3',4'-디하이드록시-벤조일) 아미노메틸〕사이클로헥산-1-카복실산, 10중량부의 전부, 20중량부의 락토즈, 3중량부의 폴리비닐알콜 및 22중량부의 물을 균일하게 혼합하여 반죽하고, 이렇게 하여 형성된 혼합물을 분쇄하고 과립으로 제형화하여, 건조시키고 건조과립을 쳐서 과립제를 얻는다.
[실시예 7]
약학적 주사제의 제조
99.4중량부의 생리식염수 수용액에, 0.6중량부의 나트륨 트란스-4-〔N-(3',4'-디하이드록시벤조일)- 아미노메틸〕사이클로헥산-1-카복실레이트를 가하고, 혼합물을 가열하여 등명한 용액으로 만든 후 용액을 멸균시켜 약학적 주사제로 제조한다.

Claims (4)

  1. 일반식(Ⅱ)의 디하이드록시벤조산 클로라이드를 일반식(Ⅲ)의 아미노카복실산 유도체의 염산염 또는 그의 에스테르와 반응시킨후, 생성된 산을 염기를 사용하여 중화시킴을 특징으로하여, 일반식(Ⅰ)의 디하이드록시 벤조산 유도체 또는 그의 염 또는 에스테르를 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    NH-R-COOH·HCl (Ⅲ)
    상기식에서,
    R은
    Figure kpo00012
    , -(CH2)5또는
    Figure kpo00013
    을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 아미노카복실산 유도체가 아미노메틸 사이클로헥산-카복실산임을 특징으로하는 방법
  3. 제1항에 있어서, 아미노카복실산 유도체가 아미노벤조산임을 특징으로하는 방법
  4. 제1항에 있어서, 아미노카복실산 유도체가 ε-아미노 카프로산임을 특징으로 하는 방법.
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