KR870001239B1 - 테트라하이드로-β-카르보린 유도체의 제조방법 - Google Patents

테트라하이드로-β-카르보린 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR870001239B1
KR870001239B1 KR1019840002970A KR840002970A KR870001239B1 KR 870001239 B1 KR870001239 B1 KR 870001239B1 KR 1019840002970 A KR1019840002970 A KR 1019840002970A KR 840002970 A KR840002970 A KR 840002970A KR 870001239 B1 KR870001239 B1 KR 870001239B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tetrahydro
carboline
methyl
hydroxymethyl
compound
Prior art date
Application number
KR1019840002970A
Other languages
English (en)
Other versions
KR850000034A (ko
Inventor
이꾸오 이이지마
유다까 사이가
도시가즈 미야기시마
유우조오 마쓰오까
마모루 마쓰모도
Original Assignee
다나베 세이야꾸 가부시기 가이샤
마쓰바라 이찌로오
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다나베 세이야꾸 가부시기 가이샤, 마쓰바라 이찌로오 filed Critical 다나베 세이야꾸 가부시기 가이샤
Publication of KR850000034A publication Critical patent/KR850000034A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR870001239B1 publication Critical patent/KR870001239B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G67/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming in the main chain of the macromolecule a linkage containing oxygen or oxygen and carbon, not provided for in groups C08G2/00 - C08G65/00
    • C08G67/02—Copolymers of carbon monoxide and aliphatic unsaturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B27/00—Layered products comprising a layer of synthetic resin
    • B32B27/32—Layered products comprising a layer of synthetic resin comprising polyolefins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

테트라하이드로-β-카르보린 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)의 테트라하이드로-β-카르보린 유도체 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(I)
상기 일반식(Ⅰ)에서,
R1은 수소원자, 저급알킬기, 사이클로알킬기, 페닐기 또는 하이드록시 치환 저급알킬기이고,
R2는 수소원자, 알킬기 또는 일반식 -(CH2)mY의 기로서, 이때 Y는 티에닐기 또는 치환 또는 비치환 페닐기이며, 또 m과 n의 각각은 1 또는 2의 정수이다.
본 발명은 R2가 수소원자 또는 일반식 -(CH2)mY이며, 또 Y가 아미노-페닐기인 일반식(Ⅰ)의 약제학적 허용염을 포함한다.
간(肝)은 해독작용, 탄수화물대사, 지질(脂質)대사, 단백질대사, 쓸개즙의 생성과 분비, 혈액응고인자의 생성, 홀몬조절, 간세포의 재생, 생체구성요소(예 : 지방, 글리코겐, 단백질, 비타민)의 저장 및 그 유사작용과 같은 각종 기능을 갖는 기관이다. 이들 기능은 바이러스, 의약, 독약, 알코올, 영양부족, 간의 혈관기능장애, 담관(膽官)장애 또는 그 유사한 장애와 같은 각종 원인으로 급성장애 또는 만성장애를 일으킨다.
이같은 간기능장애는 바이러스성 간염, 의약유발 간질환, 알코올성 간염, 울혈성 간염, 담울혈(膽鬱血), 지방간, 황달에서 기인되는 간질환 및 끝으로 간경변증 또는 이와 유사한 임상형태로 나타난다.
일반식(Ⅰ)의 테트라하이드로-β-카르보린 유도체와 이의 약제학적 허용 염들은 간 손상을 경감시키거나 치유하는데 또한 간을 간 손상으로부터 방지하는데 있어 탁월한 작용을 나타내는 관계로 간질환의 치료제 또는 예방제로서 유용된다.
본 발명 테트라하이드로-β-카르보린에는 R1이 수소 ; 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸기와 같은 1개 내지 4개 탄소원자를 갖는 저급알킬기 ; 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기와 같은 5개 내지 6개 탄소원자를 갖는 사이클로알킬기 ; 페닐기 ; 또는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸기와 같은 1개 내지 4개 탄소원자를 갖는 하이드록시 저급알킬기이고 ; R2는 수소원자 ; 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실기와 같은 1개 내지 10개 탄소원자를 갖는 알킬기 ; 또는 Y가 티에닐, 페닐 또는 할로겐원자(예 ; 염소, 브롬, 요드 및 불소), 포르밀아미노, 아미노, 니트로 1개 내지 4개 탄소원자를 갖는 저급알킬기 (예 ; 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸)과 1개 내지 4개 탄소원자를 갖는 저급알콕시기(예 ; 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시)로 구성되는 군에서 선정한 치환체로 치환된 페닐인 일반식 -(CH2)mY의 기이며 ; m 및 n은 각각 1또는 2의 정수인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 포함된다.
바람직한 본 발명 화합물은 R1이 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 하이드록시메틸, 사이클로헥실 또는 페닐기이고 ; R2가 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 데실, 벤질, 2-테닐(=티에닐메틸), 페닐에틸, 4-클로로벤질, 4-(N-포르밀아미노)벤질, 4-아미노벤질, 4-니트로벤질, 4-메틸벤질 또는 4-메톡시벤질기이며 ; 또 n이 1 또는 2의 정수인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
보다 바람직한 본 발명 화합물은 R1이 수소원자, 메틸, 에틸 또는 하이드록시메틸기이며 ; R2가 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 벤질, 4-클로로벤질, 2-테닐, 또는 4-메톡시벤질기이며 ; 또 n이 1의 정수인 일반식(Ⅰ) 화합물이다.
특히 바람직한 본 발명 화합물은 R1이 수소원자 또는 메틸기이고 ; R2가 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 벤질, 4-클로로벤질, 2-테닐, 또는 4-메톡시벤질기이며 ; 또 n이 1의 정수인 일반식(I) 화합물이다.
가장 바람직한 본 발명 화합물은 R1이 수소원자 또는 메틸기이고 ; R2가 수소원자, 메틸 또는 에틸기이며, 또 n이 1의 정수인 일반식(Ⅰ) 화합물이다.
이밖의 바람직한 본 발명 화합물은 R1이 수소원자 ; R2가 메틸 또는 4-클로로벤질기 ; 또 n이 2의 정수인 일반식(Ⅰ) 화합물이며, 또 보다 바람직한 화합물은 R1이 수소원자 ; R2가 메틸기 ; 또 n이 2의 정수인 일반식(Ⅰ) 화합물이다.
R2가 수소 또는 일반식 -(CH2)mY (이때, Y는 아미노-페닐기이다)인 일반식(Ⅰ) 화합물은 약제학적 허응 형태로 사용될 수 있다. R2가 수소원자인 경우, 적합한 염의 예로는 나트륨 또는 칼륨과 같은 알카리 금속염과 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸몰포린 또는 디사이클로헥실아민과 같은 유기아민염을 들수 있다. R2가 일반식 -(CH2)mY의 기인 경우, 적합한 염의 예로는 염산염, 황산염과 같은 무기산염 ; 벤젤설포네이트, 톨루엔설포네이트와 같은 방향족 설포네이트와 메탄설포네이트, 에탄설포네이트와 같은 알킬설포네이트를 들 수 있다.
R1이 수소원자인 일반식(Ⅰ) 화합물은 2개의 광학이 성체와 라세미체를 갖고 있다. 이밖에 R1이 저급알킬기, 사이클로알킬기, 하이드록시저급알킬기 또는 페닐기인 일반식(Ⅰ) 화합물은 2개의 입체이성체(예 : 시스이성체와 트랜스이성체)로 구성되며 또 이 입체이성체 각각은 2개의 광학이성체와 라세미체를 갖고 있다. 본 발명은 이들 이성체와 라세미체를 본 발명 범위내에 포함한다.
본 발명에 따라, 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 이유화탄소와 반응시키고 경우에 따라 수득화합물을 이의 약제학적 허용염으로 변환시켜서 다음 일반식(Ⅰ-a)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용염을 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기 일반식(Ⅰ-a)와 (Ⅱ)에서 R1및 n은 앞의 정의와 동일하다.
이와 다르게, 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 이유화탄소 및 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜서 다음 일반식(Ⅰ-b)의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기 일반식(Ⅰ-b)와(Ⅲ)에서, X는 할로겐원자이고, R3는 알킬기 또는 일반식 -(CH2)mY의 기이며 또 R1, Y, m 및 n은 앞의 정의와 동일하다.
이와 달리, R2가 일발식-(CH2)mY의 기이고, 또 Y가 아미노-페닐기인 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 이의 약제학적 허용염은 R2가 일반식 -(CH2)mY의 기이고, 또 Y가 보호 아미노 페닐기인 일반식(Ⅰ) 화합물로부터 보호기를 제거하고 또 경우에 따라 이어 생성물을 이의 약제학적 허용 염으로 변환시켜 제조될 수 있다.
이들 제법은 다음에 보다 상세하게 설명하였다
화합물(Ⅱ)과 이유화탄소와의 반응은 염기 존재하의 용매중에서 진행된다.
이들 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알카리금속 하이드록사이드, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알카리금속 카보네이트와 같은 무기염기와 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸몰포린, 디사이클로헥실아민 등의 유기아민을 들 수 있다. 용매의 적합한 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸설폭사이드, 테르라하이드로푸탄, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 이들 혼합물을 들 수 있다.
이유화탄소와 염기는 통상 화합물(Ⅱ) 몰당 1내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량의 양으로 사용된다. 반응온도는 0 내지 50℃, 바람직하게는 10 내지 30℃ 범위가 사용된다. 반응에 의하여 수득된 화합물(Ⅰ-a)는 반응혼합물로부터 이의 염형태로 바람직하게 회수된다.
출발화합물(Ⅱ), 이유화탄소 및 화합물(Ⅲ)의 반응은 용매중에서 또 염기 존재하에서 진행시킨다.
염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화티듐과 같은 알카리금속 카르보네이트 등의 무기염기와 또 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸몰포린 또는 디사이클로헥실아민과 같은 유기아민이 있다. 용매의 적합한 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 이들 혼합물을 들 수 있다. 반응은 우선 화합물(Ⅱ)과 이유화탄소를 염기 존재하의 용매중에서 반응시키고 또 이어 이 반응혼합물에 화합물(Ⅲ)을 첨가하여 진행시키는 것이 바람직하다. 이유화탄소, 염기와 화합물(Ⅲ)은 화합물(Ⅱ) 몰당 각각 1내지 10당량, 호적하께는 1내지 5당량의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 0 내지 50℃, 바람직하께는 10 내지 30℃ 온도에서 진행시킨다.
전술한 제법으로 수득한 화합물이 R2가 일반식 -(CH2)mY의 기이고, 또 Y가 보호 아미노페닐기인 일반식(Ⅰ) 화합물인 경우, 상기 보호기의 제거는 통상적인 방법으로 진행된다. 예를 들어 보호기가 포르밀, 아세틸과 같은 아실기인 경우 보호화합물을 염산, 브롬산, 황산 등의 무기산으로 처리해서 제거된다. 이밖에 보호기가 벤질옥시카보닐인 경우, Pd/C, Pt 등의 촉매 존재하에서 보호화합물을 촉매 환원시켜 제거시킬 수 있다. 펩티트 합성에서 아미노기를 보호하는데 통상 사용되는 이밖의 다른 기들도 상기 아미노 페닐기 보호에 사용될 수 있고 또 이들 기는 공기방법으로 그 화합물로부터 쉽게 제거시킬 수 있다.
상기 반응은 라세미화 없이 진행시킬 수 있다. 따라서, 광학활성 화합물(Ⅱ)을 사용하는 경우, 목적화합물(Ⅰ-a)과 (Ⅰ-b) 또한 광학활성형으로 수득된다.
출발화합물(Ⅱ)은 예를 들어 다음 반응식 제법에 따라 제조할 수 있다.
제법A
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기 제법(A) 및 (B)에서 R4는 에스테르 잔체이고, 또 R1은 앞에서 정의한 바와 동일하다.
제법 A에 따라, 화합물(Ⅱ-a), 즉 n이 1인 화합물(Ⅱ)은 화합물(Ⅳ)을 냉각하(예 : 약 0℃)또는 환류하의 용매(예 : 테트라하이드로푸탄, 디메톡시에탄, 디옥산, 물, 에탄올, 에탄올 수용액)중에서 리륨 알미늄 하이드리드, 나트륨 보로하이드리드 등의 금속 하이드리드로서 환원시켜 제조할 수 있다.
제법 B에 따라, 화합물(Ⅱ-b), 즉 n이 2인 화합물(Ⅱ)은 화합물(Ⅴ)을 냉각하의 테트라하이드로푸탄, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등 용매중에서 이소부틸 클로로포름에이트 및 디아조메탄과 반응시키고 ; 이같이 수득된 화합물을 메탄올 중에서 실온의 실버벤조에이트와 반응시키며 ; 수득화합물(Ⅵ)을 냉각하의 에탄올, 테트라하이드로푸탄, 몰, 디옥산, 에탄올 수용액 등 용매중에서 나트륨 보로하이드리드, 리듐알미늄하이드리드 등의 금속하이드리드로서 환원시키고, 또 추가로 수득화합물(Ⅶ)을 상압 상온의 Pd/C, Pt등 촉매존재하 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸탄, 에탄올 수용액, 메탄올 수용액)중에서 촉매 환원시켜 제조할 수 있다.
전술한 제법 A와 제법 B에서 출발화합물(Ⅳ) 또는 (V)가 광학활성 형태로 사용되는 경우 상응하는 광학활성 화합물(Ⅱ-a) 또는 (Ⅱ-b)을 수득할 수 있다.
상기 제점 A에서 사용된 출발화합물(Ⅳ)은 다음 반응식에서 표시된 제법으로 제조할 수 있다[참조 : J.Med.Chem, 16,418(1973) ; 야꾸가꾸 잣시, 98,(1635(197 8);J. Org. Chem., 44,535(1979) ; J. Am.Chem. Soc., 102,6976(1980) ; J. Org. Chem., 46.164(1981) ; 및 J.Med.Chem., 25, 1081(1982)]:
Figure kpo00006
상기 반응식에서 R1및 R4는 앞에서 정의한 것과 동일하다.
출발화합물(Ⅴ)은 Chem. Pharm. Bull., 25,1559(1977)에 기술된 공지방법에 따라 제조할 수 있다.
중독성 간 손상, 간염 및 지방간을 유발시키는 각종 요인이 공지되어 있다. 이들 질병에서 관측된 주된 변화는 간세포의 사멸, 간충조직반응(間充組織反應) 및 지질축적 등이다. 간세포 사멸의 특징은 그 요인에 좌우되며 또 이는 중심소엽(中心小葉) 사멸, 주변사멸 및 분리소엽(分離小葉) 사멸로 분류할 수 있다. 실험에서 중심소엽사멸은 사염화탄소에 의하여 야기되며, 또 간 손상의 정도는 간 중량측정과 간색상의 육안검사로서 측정하였다.
간충조직반응의 합병증인 주변사멸 및 분리소엽사멸은 각각 아릴알콜과 D-가락토즈아민에 의하여 유발되며 또 간 손상의 정도는 혈장내에서는 글루타믹 -피루빅-트랜스아미나제(GPT)와 글루타믹-옥살로아세틱-트랜스아미나제(GOT)의 활성을 측정함으로서 결정할 수 있다.
본 발명 화합물(Ⅰ)은 각종 간질환, 특히 중심소엽사멸에 의한 간질환, 주변사멸에 의한 간질환, 분리소엽사멸에 의한 간질환 및 간충조직반응, 지방간, 약제유발 간질환과 울혈성 간염을 예방하고 또 경감시키는 것을 포함하여 치료하는데 탁월한 특성을 갖는다. 따라서, 본 발명 화합물은 인간을 포함하여 모든 동물의 간질환 치료제 또는 예방 약으로 유용되며 또 예를 들어 바이러스성 간염, 약제유발 간질환, 알코올성 간염, 지방간, 황달과 간변병증 등의 최후 증상과 같은 각종 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 유용하다. 더우기, 본 발명 화합물은 또한 저독성으로 간기능을 자극함으로서 안전도가 매우 높다는 사실이 밝혀졌다. 예를 들어, 본 발명 화합물들, 메틸(3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트, 메틸(3R)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트, 메틸(1S, 3S)-3-하이드록시-1-메틸-1,2,3,4-메틸테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트 또는 메틸(1R, 3R)-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트를 1500㎎/㎏의 투여량으로 쥐에 경구투여한 경우에, 투여 7일 후에 사멸하는 쥐가 한마리도 없었다.
이밖에 본 발명화합물(Ⅰ)은 바람직하지 못한 과산화지질의 생성을 억제하는 작용을 갖는다. 포유동물류 근육내에서의 과산화지질 수준은 고령으로 됨에 따라 증가하고 또 세포사멸의 원인이 되며 또 결과적으로 세포투과성에 손상을 가져오는 것으로 알려지고 있다. 이밖에, 과산화지질은 박동원인의 1차적 병요인 임이 제안되고 있다(참고, Stroke, Vol.10, No.3 323 내지 326 페이지(1979)). 따라서, 화합물(Ⅰ)은 고령인 사람의 근육내 과산화지질을 감소시키는데 사용될 수 있다.
본 발명 화합물(I)과 이들 염을 약제로 사용하는 경우, 이들 약제는 경구 또는 정맥내, 근육내 또는 피하투여와 같은 비경구로 투여할 수 있다.
화합물(Ⅰ)과 이들 염의 투여량은 환자의 연령, 체중, 상태, 병세 또는 기타에 따라 변화시킬 수 있으나, 약 0.01 내지 250㎎/㎏/일, 바람직하게는 0.1 내지 50㎎/㎏/일의 범위를 사용하는 것이 통상적이다. 경구투여의 경우 특히 바람직한 본 발명 화합물(Ⅰ)의 투여량은 약 0.1 내지 250㎎/㎏/일, 특히 0.5 내지 50㎎/㎏/일이다.
화합물(Ⅰ)과 이들 염은 통상 경구제제용 또는 비경구 제제용으로 사용되는 선행 약제담체 또는 희석제와 혼합하여 선행 약제형태로 사용할 수 있다. 담체의 예로는 젤라틴, 락토오즈, 글루코오즈, 염화나트륨, 전분, 마그네슘스테아레이트, 탈크, 식물유 및 그 유사체를 들 수 있다. 약제는 정제, 당의정, 필 또는 캡슐과 같은 고형제 또는 용액, 현탁제 또는 유화제와 같은 액체일 수 있다. 이들 제제는 살균할 수 있으며, 이밖에 각종 보조제, 안정제, 습윤제, 유화제 또는 기타 첨가제를 경우에 따라 약제에 첨가할 수 있다.
본 발명은 다음 실험과 실시예에 의하여 설명되지만, 본 발명을 이에 한정하는 것은 아니다.
전체 명세서와 특허 청구의 범위에서, ˝알킬˝의 용어는 1개 내지 10개 탄소원자를 갖는 알킬을 의미하며, 또 ˝저급알킬˝, ˝저급알콕시˝ 및 ˝사이클로알킬˝의 용어는 1개 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬. 1개 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시 및 5개 내지 6개 탄소원자를 갖는 사이클로알킬을 각각 의미한다.
[실험 1]
사염화탄소 유발 급성간독성에 대한 보호
방법 : 시험화합물을 0.5% 카복시메틸 셀루로즈 용액에 현탁시키고, 또 이 현탁액(시험화합물 : 100㎎/10㎖/㎏)을 ddY 숫컷 쥐(주령 : 5 내지 6주, 중량 : 25 내지 30g, 1군 : 3마리)에 경구투여하고 또 단식시켰다. 3시간 후, 사염화탄소-올리브유 용액을 50㎕/5㎖ 올리브유/㎏의 투여량으로 경구투여하였다. 3시간 후, 시험화합물을 전술한 투여량과 동일량으로 재차 경구투여하였다.
CCl4투여 24시간 후에 쥐의 체중을 측량하고 또 이어 쥐를 도살하였다. 바로 간을 꺼내어 무게를 측정하고 또 육안검사를 행하였다. 정상대조군으로 시험화합물과 CCl4용액의 현탁액 대신으로 0.5% 카보메틸 셀루로즈 용액과 올리브유를 경구투여하였다. 이밖에 CCl4-대조군에는 CCl4용액과 0.5%카복시메틸셀루로즈 용액을 투여하였다.
간 손상에 대한 시험화합물의 치료효과를 표 1에 기재한 바와 같이 다음 식에 의하여 계산되는 상대적 간 중량 증가억제율(%) 및 또한 간의 육안관찰을 기준으로 측정하였다. ˝상대적 간중량˝의 용어는 간의 중량/100g 체중의 중량(g)을 의미한다.
상대적 간 중량의 증가억제율(%)
Figure kpo00007
표 1 (판정기준)
Figure kpo00008
주 : AA는 아주 효과적임을 의미함.
A, B 및 C는 효과적임을 의미하며, 또 D는 비효과적임을 의미한다.
진술한 실험의 결과를 다음 표 2에 수록하였다.
표 2
Figure kpo00009
표 2b
Figure kpo00010
[실험 2]
아릴알콜 유발 급성 간 손상에 대한 보호
방법 : 시험화합물을 0.5% 카복시메틸 셀루로즈 용액에 현탁시키고, 또 이 현탁액(시험화합물 : 300㎎/10㎖/㎏)을 ddY 숫컷쥐(주령 : 6주, 중량 : 27 내지 31g, 1군 : 6마리)에 경구투여하고 또 단식시켰다. 3시간 후, 아릴알콜-올리브유 용액을 50㎕/5㎖ 올리브유/㎏의 투여량으로 경구투여하였다. 3시간 후, 시험화합물을 전술한 투여량과 동일량으로 재차 경구투여하였다. 아릴알콜 투여 24시간 후, 경동맥을 절단하여 채혈하고 또 이를 원심분리하여 혈장을 분리한다. 혈장내에서 G PT(글루타믹-피루빅-트랜스아미나제)와 GOT(글루타믹-옥살로아세틱-트랜스아미나제 )의 활성을 측정하고 또 그 결과를 카르멘 단위(K.U.; Karmen Unit)로 표시하였다. 정상 대조군에 시험화합물과 아릴알콜 용액 대신에 0.5%카복시메틸 셀루로즈 용액과 올리브유를 경구투여하였다.
이밖에 아릴알콜 대조군에는 아릴알콜 용액과 0.5% 카복시메틸 셀루로즈 용액을 투여하였다.
시험결과를 다음 표 3에 수록하였다.
표 3
Figure kpo00011
* 시험화합물번호 1 : 메틸(3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
시험화합물번호 2 : 메틸(1S, 3S)-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트.
[실험 3]
가락토스아민 유발 급성 간 손상에 대한 활성
방법 : 시험화합물을 0.5% 카복시메틸셀루로즈 용액에 현탁시키고 또 이 현탁액(시험화합물 : 200㎎/10㎖/㎏)을 윈스터 숫컷쥐(주령 : 6주, 체중 : 190 내지 220g, 1군 : 5마리)에 경구투여하고 또 단식시켰다. 3시간 후, D-가락토스아민 생리식염수 용액을 250㎎/5㎖ 식염수용액/㎏의 투여량으로 복강내 투여하였다. 3시간 후, 시험화합물을 전술한 투여량과 동일량으로 재차 경구투여하였다. D-가락토스아민 투여 24시간 후 쥐를 죽이고 겨드랑이 정맥으로부터 채혈하였다. 바로 간을 잘라내었다. 혈장을 혈액으로부터 분리하고 또 혈장내에서의 GPT 및 GOT 활성을 측정하였다.
이밖에, 유기용매로서 간으로부터 지질을 추출하고 또 추출액중의 트리글리세리드(TG), 포스포리피드(PL) 및 콜레스테를 총량(Tch)을 측정하였다.
정상대조용에는, 시험화합물과 D-가락토스아민 용액의 현탁액 대신에 0.5% 카복시메틸 셀루로즈 용액과 생리식염수 용액을 투여하였다. 이밖에 D-가락토스아민 대조군에는 D-가락토스아민 용액과 0.5%카복시메틸 셀루로즈 용액을 투여하였다.
시험결과는 다음 표 4에 수록하였다.
표 4
Figure kpo00012
* 시험화합물번호 2 : 실험 2에서 사용한 것과 동일함.
[실험 4]
CCl4유발 아급성(亞急性)간 손상에 대한 치료효과
방법 : 동일량의 CCl4와 올리브유 혼합물을 윈스터 숫컷쥐(주령 : 10주 : 체중 200 내지 230g, 1군 : 5마리)에 1㎖/㎏(CCl40.5㎖/㎏)의 투여량으로 피하주사로 투여하였다. 이같은 투여를 1일 1회로서 4일간 계속 행하였다. CCl4최종투여 24시간후, 0.5% 카복시메틸 셀루로즈 용액에 시험화합물을 현탁시킨 현탁액을 100㎎/10㎖/㎏의 투여량으로 1일 1회로서 4일간 경구투여하였다. 시험화합물의 최종투여 24시간 후, 쥐를 죽여서 열성 대정맥으로부터 채혈하였다. 바로 간을 절단하여 꺼내었다.
혈액중의 혈장을 분리하고 또 혈장내에서의 GPT 및 GOT 활성을 측정하였다. 이밖에 간중의 TG, PL 및 Tch양을 동일하게 측정하였다. 정상대조용에는 CCl4와 올리브유 혼합물 대신으로 올리브유를 0.5㎖/㎏의 투여량으로 주사하고 또 추가로 시험화합물 현탁액 대신으로 0.5% 카복시메틸 셀루로즈 용액을 전술한 양과 동일하게 투여하였다. 이밖에 CCl4-대조군에는 CCl4용액과 0.5% 카복시메틸 셀루로즈 용액을 투여하였다. 시험결과를 다음 표 5에 수록하였다.
표 5
Figure kpo00013
* 시험화합물 : 메틸(1S, 3S)-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트.
[실험 5]
과산화지질 형성예방효과
3×10-3M 시험화합물을 함유하는 0.1㎖ 디메틸설폭사이드 용액을 2.4㎖의 0.067M 인산칼륨 완충용액(pH 7.4)과 0.5㎖의 10% 쥐 뇌균동물(brain-homogenate)의 혼합물에 첨가하였다(시험화합물의 최종농도 : 10-4M). 이 혼합물을 37℃에서 1시간 배양한 후, 여기에 1㎖의 20% 트리클로로아세트산을 첨가하고 또 과산화지질 형성을 티오바르비튜르산 착색방법으로 측정하였다(J.Robak 등 Biochem. Pharmacol ., Vol. 25, 2233페이지(1976)). 시험화합물의 과산화지질 형성 억제율을 다음 계산식에 따라 계산하였다.
Figure kpo00014
주 : * ; 시험화합물을 함유하는 튜브
** ; 시험화합물 용액 대신에 동일 부피의 디메틸 설폭사이드를 함유하는 튜브.
ΔOD는 (532㎚에서 측정한 광학밀도 -600㎚에서 측정한 광학밀도)로서 계산된다.
시험결과를 다음 표 6에 수록하였다.
표 6
Figure kpo00015
* 시험화합물은 실험 1에서 사용한 것과 동일한 것을 사용하였다.
[실시예 1]
나트륨(3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오네이트
5.06g의 (3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 2.0g의 이유화탄소와 230㎖ 에탄올 혼합물에 1N NaOH 수용액 25㎖를 실온에서 적가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고 또 여기에 에탄올을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 수거하고 또 에탄올수 중에서 재결정시켜서 5.3g(수율 71%)의 표제화합물을 무색침상으로 수득한다. 융점 : 209 내지 210℃(분해), [α]20 D＋151.8° (c=1, 메탄올)
C13H13N2OS2Na·1/2H2O 분석
계산치 : C, 49.06 ; H, 4.75 ; N, 8.80 ; S, 20.15
측정치 : C, 48.90 ; H, 4.92 ; N, 8.92 ; S, 20.00
질량 m/e : 244(M+-NaSH)
[실시예 2]
메틸(3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
30.3g의 (3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린을 300㎖ 메탄올과 80㎖물과의 혼합물에 용해하고, 또 여기에 15.9g 트리에틸아민과 11.9g의 CS2를 첨가한다.
이 혼합물을 20℃에서 30분간 교반하고 또 여기에 22.35g 메틸 아이오다이드를 적가한다. 이 혼합물을 20 내지 25℃에서 1시간 30분간 교반하고 또 증류하여 용매를 제거한다. 잔유물을 에틸아세테이트에 용해하고 또 5% HCl과 물로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시키고 또 증류해서 용매를 제거한다. 잔유물을 에탄올 수중에서 재결정시켜 42.0g(수율 90%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 수득한다. 융점 : 114 내지 116℃
[α]20 D+159.0°(c=1, 메탄올).
NMR(CDCl3,δ) : 2.62(s, 3H, CSSCH3),
질량 m/e : 292(M+), 244(M+-CH3SH)
[실시예 3]
메틸(3R)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
22.58g의 (3R)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 15.7㎖의 트리에틸아민, 6.93㎖의 CS2, 7.16㎖의 메틸 아이오다이드와 340㎖와 70% 에탄올을 사용하고 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방법으로 28.7g(수율 88%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 제조하였다. 융점 : 106 내지 108℃(에탄올 수중에서 재결정), [α]20 D-158.6°(c=1.0, 메탄올)
NMR(CDCl3,δ) : 2.67(s, 3H, CSSCH3),
질량 m/e : 292(M+), 244(M+-CH3SH)
[실시예 4]
메틸(3RS)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
2.02g의 (3RS)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 1.4㎖의 트리에틸아민, 0.68㎖ CS2, 0.68㎖ 메틸 아이오다이드와 30㎖의 70% 에탄올을 사용하고, 실시예 2에 기술된 것과 동일방법으로 2.63g(수율 90%)의 표제화합물을 무색 프리즘상 물질로 제조하였다. 융점 : 172 내지 173℃(에탄올 수용액 중에서 재결정).
NMR(CDCl3,δ) : 2.65(s, 3H, CSSCH3),
질량 m/e : 292(M+), 244(M+-CH3SH)
[실시예 5]
에틸(3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
2.02g의 (3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 1.52g의 트리에틸아민, 1.14g CS2, 2.34g의 에틸 아이오다이드, 25㎖ 에탄올 및 5㎖ 물을 사용하고 실시예 2에 기술된 동일 제법에 따라 2.0g(수율 65%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 제조하였다. 융점 : 74 내지 76℃(에탄올 중에서 재결정).
[α]20 D+146.0°(c=1, 메탄올).
NMR(CDCl3,δ) : 1.35(t,J=7.5Hz, 3H, CSSCH2CH3)
3.36(q,J=7.5Hz, 2H, CSSCH2CH3)
질량 m/e : 306(M+), 244(M+-티오에탄올).
[실시예 6]
n-프로필(3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
1.5g의 (3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 1.5g의 트리에틸아민, 1.13g CS2, 2.52g n-프로필 아이오다이드, 11㎖ 테트라하이드로푸란 및 2㎖물을 사용하고 실시예 2에 기술된 동일 제법에 따라 1.50g(수율 63%)의 표제화합물을 무색 프리즘상 물질로 제조하였다. 융점 : 130 내지 131℃(에탄올수 중에서 재결정).
[α]20 D+141.8°(c=1, 메탄올)
NMR(CDCl3,δ) : 1.00(t,J=7.0Hz, 3H, CSSCH2CH2CH3)
질량 m/e : 320(M+), 244(M+-n-티오프로판올)
[실시예 7]
부틸(3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
2.02g의 (3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 1.52g 트리에틸아민, 1.14g CS2, 2.97g n-부틸 아이오다이드, 25㎖ 메탄올 및 5㎖ 물을 사용하고 실시예 2에 기술된 동일제법에 따라 2.0g(수율 60%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 제조하였다. 융점 : 60 내지 63℃(에탄올 중에서 재결정).
[α]20 D+133.6℃(c=1.0, 메탄올)
NMR(CDCl3,δ) : 0.93(m, 3H, CSS(CH2)3CH3),
질량 m/e : 334(M+), 244(M+-n-티오부탄올)
[실시예 8]
벤질(3R)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
1.01g의 (3R)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린을 20㎖의 70% 에탄올에 용해하고 또 여기에 2N KOH 2.5㎖를 적가하고 또 추가로 0.30㎖ CS2를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 또 여기에 0.86g 벤질브로마이드를 적가한다.
이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고 또 증류하여 용매를 제거한다. 잔유물을 에틸아세테이트에 용해하고 또 이 용액을 10% 염산과 물의 순서로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 또 증류해서 용매를 제거한다.
잔유물을 실리카겔 칼람 크로마토그래피를 사용 정제(용매 ; CHCl3: 메탄올 = 10 : 1)하여 1.29g(수율 70%)의 표제화합물을 백색분말로 수득한다.
[α]20 D=117.3°(c=0.99, 메탄올)
NMR(CDCl3,δ) : 4.58(s, 2H, CSSCH2C6H5)
질량 m/e : 368(M+), 244(M+-C6H5CH2SH)
[실시예 9]
4-클로로벤질(3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
202㎎의 (3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-β-카르보린, 0.5㎖의 2N NaOH, 0.06㎖ CS2, 0.16g의 4-클로로벤질 클로라이드와 5㎖의 70% 에탄올을 사용하고 실시예 8에 기술된 동일제법에 따라 270㎎(수율 67%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 수득한다. 융점 : 175 내지 176℃(에틸아세테이트-n-헥산중에서 재결정).
[α]D 20+94.4°(c=1.0, 메탄올)
NMR(CDCl3-DMSO-d6,δ) : 4.57(s, 2H, CSSCH2C6H4-p-Cl),
질량 m/e : 402(M+), 244(M+-p-Cl-C6H4CH2SH)
[실시예 10]
4-클로로벤질(3R)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
1.01g의 (3R)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 2.5㎖의 2N KOH, 0.3㎖ CS2, 0.81g의 4-클로로벤질클로라이드와 20㎖의 70% 에탄올을 사용하고 실시예 8에 기술된 동일제법에 따라 1.34g(수율 67%)의 표제화합물을 백색 분말로 제조한다.
[α]D 20-111.8°(c=1.0, 메탄올)
NMR(CDCl3-DMSO-d6,δ) : 4.56(s, 2H, CSSCH2C6H4-p-Cl)
질량 m/e : 402(M+), 244(M+-p-Cl-C6H4CH2SH)
[실시예 11]
2-테닐(3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
2.02g의 (3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 10㎖의 2N NaOH, 1.5g의 CS2, 2.65g의 2-테닐클로라이드와 50㎖의 80% 에탄올을 사용하고, 실시예 8에 기술된 동일제법에 따라 1.86g(수율 50%)의 표제화합물을 백색 분말로 제조한다.
[α]D 20+108.4°(c=1.0, 메탄올)
NMR(CDCl3,δ) : 4.84
Figure kpo00016
질량 m/e : 374(M+), 244
Figure kpo00017
[실시예 12]
2-테닐(3R)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
2.02g의 (3R)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 12.5㎖의 2N NaOH, 1.9g의 CS2, 3.31g의 2-테닐클로라이드와 50㎖의 80% 에탄올을 사용하고 실시예 8에 기술된 동일제법에 따라 1.68g(수율 45%)의 표제화합물을 백색 분말로 제조한다.
[α]D 20-113.8°(c=1.0, 메탄올)
NMR(CDCl3,δ) : 4.83
Figure kpo00018
질량 m/e : 374(M+), 244
Figure kpo00019
[실시예 13]
메틸(1S,3S)-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카부디티오에이트
30.5g의 (1S,3S)-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 28.54g 트리에틸아민, 800㎖ 에탄올 및 180㎖물의 혼합물에 21.47g CS2를 첨가하고 또 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반시키고 또 여기에 40.04g의 메틸 아이오다이드를 적가한다. 이 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하고 또 이어 감압하에서 증류시켜 용매를 제거한다. 잔유물을 에틸아세테이트에 용해하고 또 이 용액을 물, 5% HCl 및 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한후 증류하여 용매를 제거한다. 잔유물을 100㎖ 에탄올에 용해하고 또 이 용액을 1.5리터 물에 적가한다. 침전된 결정을 여과해서 수거하고 또 건조시켜 37g(수율 86%)의 표제화합물을 백색 분말로 수득한다.
[α]D 20+209.1°(c=1.0, 메탄올)
NMR(CDCl3,δ) : 1.68(d,J=6.8Hz, 3H, C1-CH3), 2.72(s, 3H, CSSCH3)
질량 m/e : 306(M+), 258(M+-CH3SH)
[실시예 14]
메틸(1R,3R)-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
4.32g의 (1R,3R)-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 4.04g 트리에틸아민, 3.04g CS2, 5.68g 메틸 아이오다이드와 150㎖의 80% 에탄올을 사용하고 실시예 13에 기술된 동일제법에 따라 4.22g(수율 69%)의 표제화합물을 백색 분말로 제조한다.
[α]D 20-205.4°(c=1.0, 메탄올)
NMR(CDCl3,δ) : 1.66(d,J=6.7Hz, 3H, C1-CH3), 2.70(s, 3H, CSSCH3)
질량 m/e : 306(M+), 258(M+-CH3SH)
[실시예 15]
메틸(1RS,3SR)-트랜스-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
1.08g의(1RS,3RS)-트랜스-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 1.01g 트리에틸아민, 760㎎ CS2, 1.42g 메틸 아이오다이드 및 10㎖의 디메틸설폭사이드를 사용하고 실시예 13에 기술된 동일제법에 따라 1.22g(수율 79.9%)의 표제화합물을 백색 침상물질로 제조한다.
융점 : 153 내지 156℃(메탄올수 중에서 재결정)
NMR(CDCl3,δ) : 2.60(d,J=7.0Hz, 3H, C1-CH3), 2.68(s, 3H, CSSCH3)
질량 m/e : 306(M+), 258(M+-CH3SH)
[실시예 16]
에틸(1S,3S)-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
1.08g의 (1S,3S)-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 1.01g 트리에틸아민, 0.76g CS2, 1.56g 에틸 아이오다이드 및 25㎖의 메탄몰 및 2.5㎖의 물을 사용하고 실시예 13에 기술된 동일제법에 따라 1.25g(수율 78%)의 표제화합물을 백색 분말로 제조한다.
[α]D 20+176.0°(c=1.0, 메탄올)
NMR(CDCl3,δ) : 1.38(t,J=7.3Hz, 3H, CSSCH2CH3), 1.62(d,J=6.8Hz, 3H, C1-CH3)
질량 m/e : 320(M+), 291(M+-C2H5), 258(M+-C2H5SH)
[실시예 17]
n-프로필(1S,3S)-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
1.08g의 (1S,3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 1.01g 트리에틸아민, 0.76g CS2, 1.7g의 n-프로필 아이오다이드, 20㎖ 에탄올 및 4㎖ 물을 사용하고 실시예 13에 기술된 동일제법에 따라, 1.26g(수율 76%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 제조한다. 융점 : 115 내지 118℃(에탄올 중에서 재결정)
[α]D 20+184.4°(c=1.0, 메탄올)
NMR(CDCl3,δ) : 1.06(t,J=7.0Hz, 3H, CSSCH2CH2CH3), 1.65(d,J=6.6Hz, 3H, C1-CH3)
질량 m/e 334(M+), 291(M+-n-C3H7), 258(M+-n-C3H7SH)
[실시예 18]
4-클로로벤질(1S,3S)-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
216㎎의 (1S,3S)-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 1.5㎖의 2N NaOH, 228㎎ CS2, 480㎎ 4-클로로벤질 클로라이드 및 5㎖의 80% 에탄올을 사용하고 실시예 13에 기술된 동일제법에 따라 292㎎(수율 70%)의 표제화합물을 백색분말로 제조한다.
[α]D 20+136.4°(c=1.1, 메탄올)
NMR(CDCl3,δ) : 1.63(d,J=6.5Hz, 3H, C1-CH3), 4.57(s, 2H, CSSCH2-C6H4-p-Cl)
질량 m/e : 291(M+-CH2-C6H4-p-Cl), 258(M+-p-Cl-C6H4-CH2SH)
[실시예 19]
메틸(1RS,3RS)-시스-1-에틸-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
1.04g의 (1RS,3RS)-시스-1-에틸-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 2.73g 트리에틸아민, 2.05g CS2, 3.84g 메틸 아이오다이드, 30㎖ 메탄올 및 3㎖ 물을 사용하고 실시예 13에 기술된 동일제법에 따라 940㎎(수율 65%)의 표제화합물을 무색프리즘상 물질로 제조한다. 융점 : 177 내지 180℃(에테르 중에서 재결정)
NMR(CDCl3,δ) : 1.34(t,J=7.0Hz, 3H, C1-CH2CH3), 2.70(s, 3H, CSSCH3)
질량 m/e : 320(M+), 272(M+-CH3SH)
[실시예 20]
메틸(1RS, 3RS)-트랜스-1-에틸-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β -카르보린-2-카보디티오에이트
300㎎의 (1RS, 3RS)-트랜스-1-에틸-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β -카르보린, 330㎎ 트리에틸아민, 250㎎ CS2, 460㎎ 메틸아이오다이드와 3㎖ 디메틸설폭사이드를 사용하고 실시예 13에 기술된 동일제법에 따라 320㎎(수율 77%)의 표제화합물을 무색침상물질로 제조한다.
융점 : 170 내지 172℃(에탄올 수중에서 재결정)
NMR(CDCl3,δ) : 0.85(t,J=7.0Hz, 3H, C1-CH2CH3), 2.68(s, 3H, CSSCH3)
질량 m/e : 320(M+), 272(M+-CH3SH)
[실시예 21]
메틸(1RS, 3RS)-시스-1-부틸-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
1.05g의 (1RS, 3RS)-시스-1-부틸-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 0.53g 트리에틸아민, 0.50g CS2, 0.95g 메틸 아이오다이드와 8㎖의 디메틸설폭사이드를 사용하고, 실시예 13에 기술된 동일제법에 따라 0.85g(수율 61%)의 표제화합물을 백색 분말로서 제조한다.
NMR(CDCl3,δ) : 0.96(t,J=7.0Hz, 3H, C1-(CH2)3CH3), 2.72(s, 3H, CSSCH3)
질량 m/e : 348(M+), 300(M+-CH3SH)
[실시예 22]
메틸(1RS, 3RS)-트랜스-1-부틸-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β -카르보린-2-카보디티오에이트
1.0g의 (1RS, 3RS)-트랜스-1-부틸-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 -β-카르보린, 0.78g 트리에틸아민, 0.59g CS2, 1.1g 메틸 아이오다이드와 8㎖의 디메틸설폭사이드를 사용하고, 실시예 13에 기술된 동일제법에 따라 0.95g(수율 70%)의 표제화합물을 백색 분말로 제조한다.
NMR(CDCl3,δ) : 0.84(t,J=7.0Hz, 3H, C1-(CH2)3CH3), 1.70(s, 3H, CSSCH3)
질량 m/e : 348(M+), 300(M+-CH3SH)
[실시예 23]
메틸(1RS, 3RS)-시스-1,3-디하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르 보린-2-카보디티오에이트
0.70g의 (1RS, 3RS)-시스-1,3-디하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 0.84㎖ 트리에틸아민, 0.36㎖ CS2, 0.37㎖ 메틸 아이오다이드 및 6㎖ 디메틸설폭사이드를 사용하고 실시예 13에 기술된 동일제법에 따라 369㎎(수율 38%)의 표제화합물을 백색 분말로 제조한다.
NMR(CDCl3,δ) : 2.66(s, 3H, CSSCH3)
질량 m/e : 322(M+), 304(M+-H2O), 274(M+-CH3SH)
[실시예 24]
메틸(1RS, 3SR)-트랜스-1,3-디하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
0.65g의 (1RS, 3SR)-트랜스-1,3-디하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 0.79㎖ 트리에틸아민, 0.34㎖ CS2, 0.35㎖ 메틸 아이오다이드 및 6㎖의 디메틸설폭사이드를 사용하고, 실시예 13에 기술된 동일제법에 따라 350㎎(수율 39%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 제조한다.
융점 : 179 내지 180℃(에탄올-수중에서 재결정)
NMR(CDCl3-DMSO-d6,δ) : 2.66(s, 3H, CSSCH3)
질량 m/e : 304(M+-H2O), 274(M+-CH3SH)
[실시예 25]
메틸(1RS, 3RS)-시스-1-사이클로헥실-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
569㎎의 (1RS, 3RS)-시스-1-사이클로헥실-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린[J.A.C.S. 102,6976(1980)], 405㎎ 트리에틸아민, 304㎎ CS2, 568㎎ 메틸 아이오다이드와 5㎖ 디메틸설폭사이드를 사용하고 실시예 13에 기술된 동일제법에 따라 490㎎(수율 65%)의 표제화합물을 백색 분말로 제조한다.
NMR(CDCl3,δ) : 2.63(s, 3H, CSSCH3)
질량 m/e : 374(M+), 326(M+-CH3SH)
[실시예 26]
메틸(1RS, 3RS)-시스-3-하이드록시메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
300㎎의 (1RS, 3RS)-시스-3-하이드록시메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린[J.A.C.S. 102,6976(1980)], 220㎎ 트리에틸아민, 160㎎ CS2, 306㎎ 메틸 아이오다이드와 6㎖ 디메틸설폭사이드를 사용하고 실시예 13에 기술된 동일제법에 따라 310㎎(수율 78%)의 표제화합물을 백색 분말로 제조한다.
NMR(CDCl3,δ) : 2.72(s, 3H, CSSCH3)
질량 m/e : 368(M+), 320(M+-CH3SH)
[실시예 27]
4-클로로벤질(3R)-3-(2-하이드록시에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
100㎎의 (3R)-3-(2-하이드록시에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 0.23㎖의 2N NaOH, 0.028㎖ CS2, 82㎎의 4-클로로벤질클로라이드와 2.5㎖의 70% 에탄올을 사용하고 실시예 13에 기술된 동일제법에 따라 66㎎(수율 34%)의 표제화합물을 제조한다.
[α]D 20-115.8°(c=1.0, 에틸아세테이트)
질량 m/e : 416(M+), 258(M+-p-Cl-C6H4-CH2SH)
[실시예 28]
(3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디리오산
2.02g의 (3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린을 10㎖ 디메틸설폭사이드에 용해하고, 또 여기에 1.67㎖ 트리에틸아민과 0.72㎖ 0.72㎖ CS2를 첨가하고 또 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다.
이 반응혼합물을 얼음물에 부어넣고 또 10% HCl로서 중화시킨다. 침전된 결정을 여과해서 수거하고 수세척한 후 이어 메탄올 중에서 재결정시켜 1.46g(수율 60%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 수득한다.
융점 : 225 내지 227℃
Figure kpo00020
: 3480, 3340 ;
질량 m/e : 278(M+), 244(M+-H2S) ;
[α]D 20+170.0°(c=1.0, 메탄올)
[실시예 29]
n-헥실(3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
2.02g의 (3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린을 10㎖ 디메틸설폭사이드에 용해하고 또 여기에 1.67㎖ 트리에틸아민과 0.72㎖ CS2를 첨가하고 또 이 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반시킨다.
이 반응혼합물에 1.98g n-헥실 브로마이드를 적가하고 또 이 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 얼음물에 부어놓고 또 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 이 에틸아세테이트층을 물로 세척하고 또 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 이어 증류하여 용매를 제거한다. 잔유물을 에테르 n-헥산 중에서 재결정시켜 2.65g(수율 73.2%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 수득한다.
융점 : 102 내지 106℃
NMR(CDCl3,δ) : 0.90(넓은 t, 3H,-(CH2)5-CH3)
질량 m/e : 362(M+), 244(M+-C6H13SH)
[α]20 D+130.0°(c=1.0, 메탄올)
[실시예 30]
n-데실(3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
2.02g의 (3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 1.67㎖ 트리에틸아민, 0.72㎖ CS2, 2.65g n-데실 브로마이드와 10㎖ 디메틸설폭사이드를 사용하고 실시예 29에 기술된 동일 제법에 따라 2.48g(수율 59%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 제조한다.
[α]D 20+113.0°(c=1.0, 메탄올)
NMR(CDCl3,δ) : 0.95(m, 3H, -CH3) ;
질량 m/e : 418(M+), 244(M+-C10H21SH)
[실시예 31]
4-(N-포르밀아미노) 벤질(3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
1.21g의 (3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 0.84㎖ 트리에틸아민, 0.36㎖ CS2, 1.01g의 4-(N-포르밀아미노) 벤질클로라이드와 30㎖의 디메틸설폭사이드를 사용하고 실시예 29에 기술된 동일제법에 따라 1.43g(수율 58%)의 표제화합물을 담황색 분말로 제조한다.
융점 : 193 내지 194℃(메탄올수 중에서 재결정)
[α]D 20+120.2°(c=1.0, 디메틸포름아미드) ;
NMR(DMSO-d6,δ) : 4.54
Figure kpo00021
질량 m/e : 244
Figure kpo00022
[실시예 32]
4-니트로벤질(3RS)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
1.01g의 (3RS)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 0.77㎖ 트리에틸아민, 0.33㎖ CS2, 1.08g 4-니트로벤질클로라이드와 20㎖의 80% 메탄올을 사용하고 실시예 29에 기술된 동일제법에 따라 1.47g(수율 71%)의 표제화합물을 담황색 침상물질로 제조한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 4.76
Figure kpo00023
질량 m/e : 244
Figure kpo00024
[실시예 33]
4-메톡시벤질(3RS)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
1.01g의 (3RS)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 0.7㎖ 트리에틸아민, 0.3㎖ CS2, 1.0g 4-메톡시벤질클로라이드 및 5㎖ 디메틸설폭사이드를 사용하고, 실시예 29에 기술된 동일제법에 따라 1.41g(수율 71%)의 표제화합물을 백색 분말로 제조한다.
NMR(CDCl3+DMSO-d6,δ) : 4.52
Figure kpo00025
질량 m/e : 398(M+),244
Figure kpo00026
[실시예 34]
메틸(1RS, 3RS)-시스-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린 -2-카보디티오에이트
4.326g의 (1RS, 3RS)-시스-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 -β-카르보린을 20㎖의 디메틸설폭사이드에 용해하고 또 여기에 2.4㎖ CS2와 5.6㎖의 트리에틸아민을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 또 여기에 2.5㎖의 메틸 아이오다이드를 적가하고 또 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 얼음물에 부어놓고 또 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다.
이 추출물을 물, 5% HCl 및 물의 순서로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후 이어 중류시켜 용매를 제거한다. 잔유물을 에탄올수 중에서 재결정시켜 5.5g (수율 90%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 수득한다.
융점 : 164 내지 166℃
NMR(CDCl3,δ) : 1.68(d,J=6.8Hz, 3H, C1-CH3), 2.73(s, 3H, CSSCH3)
질량 m/e : 306(M+), 258(M+-CH3SH)
[실시예 35]
n-부틸(1S, 3S)-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
1.08g의 (1S, 3S)-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 1.01g 트리에틸아민, 0.76g CS2, 1.84g n-부틸 아이오다이드와 8㎖ 디메틸포름아미드를 사용하고, 실시예 34에 기술된 동일제법에 따라 1.3g(수율 75%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 제조한다.
융점 : 110 내지 113℃(에탄올수 중에서 재결정)
[α]D 20+181.8°(c=1.0, 메탄올)
NMR(CDCl3,δ) : 0.97(m, 3H, -(CH2)3CH3)
질량 m/e : 348(M+), 258(M+-C4H9OH)
[실시예 36]
4-메틸벤질(1S, 3S)-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
1.08g의 (1S, 3S)-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 1.01g 트리에틸아민, 0.76g CS2, 1.4g 4-메틸벤질클로라이드와 10㎖ 디메틸설폭사이드를 사용하고, 실시예 34에 기술된 동일제법에 따라 1.58g(수율 80%)의 표제화합물을 백색분말로 제조한다.
[α]D 20+6.32°(c=0.5, 메탄올)
NMR(CDCl3,δ) : 2.31
Figure kpo00027
4.66
Figure kpo00028
질량 m/e : 396(M+), 258
Figure kpo00029
[실시예 37]
4-메톡시벤질(1RS, 3RS)-시스-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
2.16g의 (1RS, 3RS)-시스-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 1.4㎖ 트리에틸아민, 0.60㎖ CS2, 2.01g의 4-메톡시벤질클로라이드 및 10㎖의 디메틸설폭사이드를 사용하고 실시예 34에 기술된 동일제법에 따라 3.0g(수율 73%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 제조한다.
융점 : 152 내지 153℃(에탄올수 중에서 재결정)
NMR(CDCl3,δ) : 3.79
Figure kpo00030
4.67
Figure kpo00031
질량 m/e : 412(M+), 258
Figure kpo00032
[실시예 38]
2-페닐에틸(1RS, 3RS)-시스-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
1.08g의 (1RS, 3RS)-시스-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 0.7㎖ 트리에틸아민, 0.3㎖ CS2, 0.93g의 2-페닐에틸브로마이드와 5㎖의 디메틸설폭사이드를 사용하고, 실시예 34에 기술된 동일 제법에 따라 1.88g(수율 95%)의 표제화합물을 담황색 분말로 제조한다.
NMR(CDCl3,δ) : 3.65(b,t,J=6.0Hz, 2H,
Figure kpo00033
질량 m/e : 396(M+), 258
Figure kpo00034
[실시예 39]
에틸(1RS, 3SR)-트랜스-1-에틸-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β -카르보린-2-카보디티오에이트
0.461g의 (1RS, 3SR)-트랜스-1-에틸-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린을 2㎖ 디메틸설폭사이드에 용해하고 또 여기에 0.27㎖ CS2와 0.61㎖ 트리에틸아민을 첨가한다.
이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 또 여기에 0.38㎖ 에틸아이오다이드를 적가하고 또 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 반응혼합물을 얼음물에 부어 넣고 또 이 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물은 수세척후 황산나트륨 상에서 건조시키고 또 이어 증류해서 용매를 제거한다.
잔유물은 에탄올수 중에서 재결정시켜 0.477g(수율 71%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 수득한다.
융점 : 82 내지 84℃
NMR(CDCl3,δ) : 1.40(t,J=7.0Hz, 3H, CSSCH2CH3)
질량 m/e : 334(M+), 272(M+-CH3CH2SH)
[실시예 40]
메틸(1RS, 3RS)-시스-1-프로필-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β -카로보린-2-카보디티오에이트
1.0g의 (1RS, 3RS)-시스-1-프로필-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 0.83g 트리에틸아민, 0.62g CS2, 1.16g 메틸아이오다이드와 15㎖ 디메틸설폭사이드를 사용하고, 실시예 39에 기술된 동일제법에 따라 1.1g(수율 80%)의 표제화합물을 백색분말로 제조한다.
NMR(CDCl3,δ) : 2.72(s, 3H, CSSCH3)
질량 m/e : 334(M+), 2.86(M+-CH3SH)
[실시예 41]
메틸(1RS, 3SR)-트랜스-1-프로필-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
1.18g의 (1RS, 3SR)-트랜스-1-프로필-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린, 0.98g 트리에틸아민, 0.74g CS2, 1.37g 메틸 아이오다이드와 23㎖ 디메틸설폭사이드를 사용하고 실시예 39에 기술된 동일제법에 따라 720㎎(수율 44%)의 표제화합물을 백색 분말로 제조한다.
NMR(CDCl3,δ) : 2.70(s, 3H, CSSCH3)
질량 m/e : 334(M+), 286(M+-CH3SH)
[실시예 42]
메틸(3R)-3-(2-하이드록시에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
94㎎의 (3R)-3-(2-하이드록시에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린을 2.4㎖의 80% 에탄올에 용해하고 또 여기에 0.026㎖ CS2와 0.061㎖ 트리에틸아민을 첨가한다.
이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 또 여기에 0.027㎖의 메틸 아이오다이드를 적가하며 또 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다.
이 반응혼합물을 증류하여 용매를 제거한다. 잔유물은 에틸아세테이트에 용해시킨다. 용액을 수세척후 황산나트륨상에서 건조시키고 또 이어 증류하여 용매를 제거한다. 잔유물은 박층 크로마토그래피 분리(용매 : 에틸아세테이트 : n-헥산=2 : 3)로 정제해서 51㎎(수율 38.3%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 수득한다. 융점 : 166 내지 167℃
NMR(CDCl3,δ) : 2.72(s, 3H, CSSCH3)
질량 m/e : 306(M+), 258(M+-CH3SH)
[α]D 20-178.0°(c=0.1, 메탄올)
[실시예 43]
4-아미노벤질(3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트
412㎎의 4-N-포르밀아미노벤질(3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-2-카보디티오에이트를 10㎖ 디메틸포름아미드 중에 용해하고 또 여기에 6N HCl 10㎖를 첨가하여 이 혼합물을 실온에서 1 야간 교반시킨다. 반응혼합물을 물로 희석하고 또 10N NaOH로서 pH10으로 조정한다. 침전물을 여과해서 수거하고 수세척후 이어 건조시켜서 192㎎(수율 50%)의 표제화합물을 담황색 분말로서 수득한다.
NMR(DMSO-d6,δ) : 4.40
Figure kpo00035
질량 m/e : 244
Figure kpo00036
[α]D 20+123,6°(c=0.5, 디메틸포름아미드)
[참고실시예 1]
(1) 메틸(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트 :
5.09g의 L-트립토판메틸에스테르 하이드로클로라이드를 60㎖ 메탄올 중에 용해하고 또 여기에 35%포름알데히드 1.89g을 가해주고 또 이 혼합물을 실온에서 1 야간 교반시킨다. 용매를 증류 제거한 후 수득잔유물을 메탄올 중에서 재 결정시켜 4.42g(수율 82.9%)의 염산염 형태 표제화합물을 무색 침상물질로 수득한다.
융점 : 250 내지 253℃
앞에서 수득한 염산염은 물에 용해시키고 또 암모니아 수용액으로 처리하여 상응하는 유리염기를 수득한다.
융점 : 168 내지 170℃
[α]D 20-64.3°(c=1.1, 메탄올)
(2) (3S)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린
15g의 메틸(3S)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실테이트, 6.99g의 NaBH4와 225㎖의 80% 에탄올 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고 또 이어 1.5시간 동안 환류 가열한다. 불용성 물질을 여과하고 또 뜨거운 에탄올로 세척해준다.
여과액과 세척액을 혼합 증류하여 용매를 제거한다. 40㎖ 물을 잔유물에 첨가하고 또 이 용액을 40분간 교반시킨다. 침전물을 여과해서 수거하고 건조한 후 또 이어 에탄올 중에서 재 결정시켜 9.03g(수율 79.4%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 수득한다.
융점 :191 내지 193℃
[α]D 20-84.6°(c=1.0, 메탄올)
D-트립토판 또는 DL-트립토판을 사용하고, 상기(1) 및 (2)에서 기술된 동일제법에 따라 다음 화합물들을 제조하였다.
(3R)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린 :
무색 침상물질, 융점 192 내지 194℃
[α]D 20-82.9°(c=1.0, 메탄올)
(3RS)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린 :
무색 침상물질, 융점 187 내지 188℃
[참고실시예 2]
(1) 메틸(1RS, 3RS)-시스-1-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트와 메틸(1RS, 3SR)-트랜스-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트
30.49g의 DL-트립토판메틸에스테르 하이드로클로라이드, 12.4g의 n-발레르알데히드와 400㎖ 메탄올 혼합물을 48시간 동안 환류 가열하고, 또 이어 약 1/5부피로 농축하였다. 냉각 후 침전물을 여과하여 분리하고 또 메탄올 중에서 재결정시켜 20.5g(수율 53%)의 메틸(1RS, 3RS)-시스-1-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트 하이드로클로라이드를 수득한다. 융점 218℃(분해). 이같이 수득된 염산염을 수용성 암모니아와 처리하고 또 디이소프로필에테르-이소프로판올 중에서 재 결정시켜 상응하는 유리염기를 수득한다.
융점 : 85 내지 87℃
침전물 여과후 수득된 여과액을 농축하고 또 잔유물에는 물을 첨가한다. 수용액을 수용성 암모니아로서 알카리 용액으로 만들고 또 이어 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척해서 황산나트륨 상에 건조한후 증류해서 용매를 제거한다. 잔유물을 실리카겔 칼람 크로마토 그래피로서(용매 ; 클로로포름 : 메탄올=500 : 1) 정제하고 또 이어 이소프로필에테르 -n-헥산 중에서 재 결정시켜, 8.6g(수율 25%)의 메틸(1RS, 3SR)-트랜스-1-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트를 수득하다.
융점 102 내지 103℃
(2) (1RS, 3RS)-시스-1-부틸-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린
1.5g의 메틸(1RS, 3RS)-시스-1-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로 -β-카르보린-3-카복실레이트, 0.53g NaBH4, 25㎖ 에탄올과 1㎖ 물과의 혼합물을 실온으로 20시간 동안 교반하고 또 이어 증류해서 용매를 제거시킨다. 잔유물에 메탄올을 가하고 또 이 혼합물을 30분간 교반하고 또 이어 증류하여 용매를 제거시킨다.
이 잔유물에 물을 가해주고 또 이 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켜 또 증류해서 용매를 제거시킨다.
이 잔유물에 에탄올-메탄올 중에서 재 결정시켜서 1.15g(수율 86%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 수득한다.
융점 : 222 내지 223℃
(3) (1RS, 3RS)-트랜스-1-부틸-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β -카르보린
2.5g의 메틸(1RS, 3RS)-트랜스-1-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트, 0.9g NaBH4, 34㎖ 에탄올 및 1㎖ 물과의 혼합물을 상기 (2)에서 기술된 동일방법으로 처리해서 표제화합물을 수득하고 또 이를 에탄올 중에서 재 결정시켰다.
수율 : 1.80g(80%), 무색 프리즘상 물질, 융점 : 175 내지 176℃
[참고실시예 3]
(1) 메틸(1RS, 3SR)-트랜스-2-벤질-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트와 메틸(1RS, 3RS)-시스-2-벤질-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트
34.48g의 Nb-벤질-DL-트립토판메틸에스테르를 340㎖ 메탄올에 용해하고 또 여기에 5.23g 아세트알데히드를 첨가하고 또 이 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열한다. 이 혼합물에 추가로 10.5g의 아세트알데히드를 첨가하고 또 이 혼합물을 50℃로 1 야간 가열한 후 또 이어 증류시켜 용매를 제거한다. 잔유물에 물을 가하고 또 이 혼합물을 농 NH4OH로서 알카리 용액으로 만든 후에 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 수세척한 후 황산나트륨 상에서 건조하고 또 증류해서 용매를 제거시킨다. 잔유물을 실리카겔 칼람 크로마토그래피(용매 : 클로로포름)에 의하여 정제하여 메틸(1RS, 3SR)-트랜스-2-벤질-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린 -3-카복실레이트를 수득하고, 또 이를 메탄올중에서 재결정시킨다. 수율 16.1g (48%)
무색 침상물질, 융점 : 143 내지 144℃ ;
또 추가로 메틸(1RS, 3RS)-시스-2-벤질-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트를 분말로 수득한다. 수율 3.15g(9%).
(2) 메틸(1RS, 3SR)-트랜스-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트
14.0g의 메틸(1RS, 3SR)-트랜스-2-벤질-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트를 600㎖ 메탄올 중에 용해하고 또 여기에 10% Pd/C 1g를 첨가한다. 이 혼합물을 대기압하에서 촉매 환원시킨다. 반응후 촉매를 여과 분리하고 또 메탄올로 세척한다. 여과액과 세척액을 혼합하고 또 증류시켜 용매를 제거한다. 잔유물은 메탄올-이소프로필에테르 중에서 재 결정시켜 10.08g(수율 98.5%)의 표제화합물을 무색 프리즘상 물질로 수득한다.
융점 : 152 내지 154℃
(3) (1RS, 3SR)-트랜스-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β -카르보린
1.0g LiAlH4를 40㎖ 무수테트라하이드로푸란에 현탁시키고 또 여기에 40㎖ 무수테트라하이드로푸란에 4.15g 메틸(1RS, 3SR)-트랜스-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트를 용해시킨 용액을 0 내지 5℃로 유지하면서 적가하고 또 이 혼합물을 동일 온도에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 이 반응혼합물에 함수 테트라하이드로푸란을 첨가하고 또 혼합물을 여과시킨다. 잔유물은 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 여과액과 세척액을 혼합하고 또 이어 농축시킨다. 잔유물은 이소프로필알콜-메탄올 중에서 재 결정시켜 2.98g(수율 81%)의 표제화합물을 무색 프리즘상 물질로 수득한다.
융점 : 197 내지 198℃
[참고실시예 4]
(1) 메틸(1S, 3S)-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트 하이드로클로라이드
63.4g의 메틸(1S, 3S)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실산을 700㎖ 메탄올 중에 현탁시키고 또 여기에 얼음 냉각하에서 39.3g SOCl2를 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하고 또 그 후에 4시간 동안 환류 가열한다.
반응혼합물을 증류하여 용매를 제거하고 또 잔유물은 메탄올 중에서 재 결정시켜서 68.1g(수율 88%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 수득한다.
융점 : 251 내지 153℃
[α]D 20-89.4°(c=1.0, 메탄올)
(2) (1S, 3S)-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린
66.3g의 메틸(1S, 3S)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트 하이드로클로라이드를 900㎖ 에탄올과 100㎖ 물과의 혼합물에 용해하고 또 여기에 20분간에 걸쳐서 35.8g의 NaBH4를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고 또 이 반응혼합물에 메탄올 500㎖를 첨가한후 또 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 불용해물질을 여과 제거한후 여과액을 농축하였다. 잔유물을 클로로포름으로 추출하고 또 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 또 증류해서 용매를 제거하였다.
잔유물을 메탄올 중에서 재 결정시켜 30.5g(수율 60%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 수득하였다.
융점 : 197 내지 198℃
[α]D 20-73.0°(c=1.0, 메탄올)
(1R, 3R)- 및 (1RS, 3RS)-시스-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실산을 사용하고 상기 (1) 및 (2)에서 기술된 동일 제법을 사용하여 다음 화합물들을 제조하였다.
(1R, 3R)-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린 ;
무색 침상물질, 융점 : 198 내지 200℃
[α]D 20+72.4°(c=1.0, 메탄올)
(1RS, 3RS)-시스-3-하이드록시메틸-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린 ; 무색 침상물질, 융점 176 내지 178℃
[참고실시예 5]
(1) (1RS, 3RS)-시스-1-에틸-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린
500㎎의 LiAlH4를 30㎖ 무수테트라하이드로푸란에 현탁시키고 또 여기에 5 내지 10℃로 유지하면서 300㎖ 무수테트라하이드로푸란에 2.45g 메틸(1RS, 3RS)-시스-1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트를 용해한 용액을 적가한다.
이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 또 여기에 수성 테트라하이드로푸란을 첨가한다. 이 혼합물을 여과하고 또 잔유물을 테트라하이드로푸란으로 세척한다.
여과액과 세척액을 혼합해서 황산나트륨 상에서 건조시켜 또 증류해서 용매를 제거한다. 이 잔유물을 메탄올 중에서 재 결정시켜 1.84g(수율 84.4%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 수득하였다.
융점 : 205 내지 206℃
(2) (1RS, 3SR)-트랜스-1-에틸-3-하이드록시 메틸-1,2,3,4-테트라하이드로- β-카르보린
3.58g의 메틸(1RS, 3SR)-트랜스-1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보 린-3-카복실레이트, 500㎎ LiAlH4와 60㎖ 무수 테트라하이드로푸란을 사용하고 상기 (1)에 기술된 동일 방법에 따라 1.96g(수율 85.2%)의 표제화합물을 무색 프리즘상 물질로 수득하였다. 융점 : 170.5 내지 171.0℃ (메탄올 중에서 재결정).
[참고실시예 6]
(1) (1RS, 3RS)-시스-1,3-디하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린
1.3g의 메틸(1RS, 3RS)-시스-1-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트를 60㎖ 에탄올과 25㎖ 물의 혼합물 중에 용해하고 또 여기에 0.76g NaBH4를 첨가한다.
이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 또 이어 증류시켜 용매를 제거한다. 잔유물을 뜨거운 알콜에 용해하고 또 불용성물질을 여과해서 제거한다.
여과액을 증발시켜 용매를 제거하여 730㎎(수율 63%)의 표제화합물을 백색 분말로 수득한다.
질량 m/e : 232(M+), 214(M+-H2O)
(2) (1RS, 3SR)-트랜스-1,3-디하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린
1.3g 메틸(1RS, 3SR)-트랜스-1-하이드록시메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로 -β-카르보닌-3-카복실레이트, 50㎖의 80% 에탄올과 0.76%의 NaBH4를 사용하고 상기(1)에 기술된 동일 제법에 따라 870㎎(수율 75%)의 표제화합물을 백색분말로 제조하였다.
질량 m/e : 232(M+), 214(M+-H2O)
[참고실시예 7]
(1) (3R)-2-벤질옥시카보닐-3-메톡시카보닐메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린
50㎖ 무수 테트라하이드로푸란에 1.05g의 (3R)-2-벤질옥시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실산(Chem. Phar. Bull. 25( 1977),1559)을 가한 용액에 -5℃에서 0.3g N-메틸몰포린과 0.39㎖의 이소부틸클로로포름에이트를 첨가한다.
이 혼합물을 -5℃에서 40분간 교반하고 또 여기에 1.55g의 N-메틸니트로우레아와 4.5㎖의 40% KOH로 부터 제조된 디아조메탄올 에테르에 가해 제조된 용액을 적가한다. 이 혼합물을 -5℃에서 4시간 30분간 동안 교반하고 또 이어 증류해서 용매를 제거한다.
잔유물을 40㎖ 메탄올에 용해하고 또 여기에 0.9㎖ 트리에틸아민에 90㎎ 실버벤조에이트를 용해시킨 용액을 적가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 또 여과한다.
여과액을 증류해서 용매를 제거한다. 잔유물을 에틸아세테이트에 용해하고 또 이 혼합물을 10% 염산, 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 물의 순서로 세척하고 또 이어 황산마그네슘 상에서 건조시키고 또 증류하여 용매를 제거한다. 잔유물을 실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제해서 345㎎(수율 30%)의 표제화합물을 수득하였다.
융점 : 173 내지 174℃
질량 m/e : 378(M+)
(2) (3R)-2-벤질옥시카보닐-3-(2-하이드록시에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린
580㎎의 (3R)-2-벤질옥시카보닐-3-메톡시카보닐메틸-1,2,3,4-테트라하이드로 -β-카르보린을 6㎖ 에탄올-12㎖ 테트라하이드로푸란-4.5㎖ 물의 혼합물 중에 용해시킨다. 이 혼합물에 얼음 냉각하에서 5㎖의 80% 에탄올 중에서 347㎎ NaBH4를 용해시킨 용액을 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 통상 방법에 따라 처리해서 481㎎(수율 90%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 수득하였다. 융점 125 내지 127℃ (에틸아세테이트-n-헥산 중에서 재 결정).
(3) (3R)-3-(2-하이드록시에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린
440㎎의 (3R)-2-벤질옥시카보닐-3-(2-하이드록시에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린을 10㎖ 에탄올 중에 용해하고 또 여기에 200㎎의 10% Pd/C를 첨가하고 또 이 혼합물을 대기압하 수소가스 중에서 촉매 환원반응시키고 또 이 반응혼합물을 통상 방법으로 처리해서 205㎎(수율 75%)의 표제 화합물을 백색 분말로 수득한다. 질량 m/e : 216(M+)
[참고실시예 8]
(1) 메틸(1RS, 3RS)-시스-1-n-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트와 메틸(1RS,3SR)-트랜스-1-n-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트
33g의 DL-티립토판 메틸에스테르 하이드로클로라이드, 21.0g의 n-부틸알데히드와 450㎖ 메탄올 혼합물을 48시간 동안 환류 가열하였다.
반응후, 반응혼합물을 약 1/3 부피로 농축하고 또 방치하였다. 침전된 결정을 여과하여 수거한 후 메탄올 중에서 재 결정시켜 15.4g(수율 38.4%)의 메틸 ( 1 RS, 3RS)-시스-1-n-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트 하이드로클로라이드를 무색 프리즘상 물질로 수득하였다. 융점 205 내지 207℃
상기 제법에서 수득한 모액을 농축하고 또 잔유물을 물에 용해시키고 또 이 용액을 수성 암모니아로 알카리성으로 만든 후, 또 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 수세하고 건조한 후 또 이어 증류시켜 용매를 제거한다. 잔유물을 실리카겔 칼람 크로마토그래피로서 정제하여(용매 ; CHCl3: 메탄올=부피로 300:1) 다음 화합물들을 수득한다.
메틸(1RS, 3RS)-시스-n-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트(2.5g ; 수율 7%) ; 무색 침상물질, 융점 : 98 내지 100℃(이소프로필에테르-이소프로판올 중에서 재 결정)
메틸(1RS,3SR)-트랜스-1-n-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트(8.2g ; 수율 23%) ; 무색 침상물질, 융점 116 내지 118℃(이소프로필에테르 중에서 재 결정).
(2) 메틸(1RS, 3RS)-시스-3-하이드록시메틸-1-n-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린
3.4g의 메틸(1RS,3RS)-시스-1-n-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린 -3-카복실레이트, 1.2g의 NaBH4및 40㎖의 90% 에탄올 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고 또 무기물질을 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축시키고 또 잔유물에 소량의 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 또 추출물을 수세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시키고 또 이어 증류하여 용매를 제거하였다. 잔유물을 수성 메탄올 중에서 재 결정시켜 2.3g(수율 75%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 수득하였다. 융점 218 내지 219℃
(3) (1RS, 3RS)-로랜스-3-하이드록시메틸-1-n-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로 -β-카르보린
20g의 메틸(1RS,3SR)-트랜스-1-n-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-β-카르보린-3-카복실레이트 0.73g NaBH4와 31㎖의 90% 에탄올 혼합물을 상기 (2)에 기술된 동일방법으로 반응시켜 1.18g(수율 64%)의 표제화합물을 무색 침상물질로 수득하였다.
융점 : 170.5 내지 171℃(수성 메탄올 중에서 재 결정)

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 이유화탄소 또는 이유화탄소 및 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적 허용 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00037
    상기 일반식(Ⅰ),(Ⅱ) 및 (Ⅲ)에서 R1은 수소원자, 장급알킬기, 사이클로알킬기, 페닐기 또는 하이드록시 치환 장급알킬기이고, R2는 수소원자, 알킬기 또는 일반식 -(CH2)mY의 기로서 이때 Y는 티에닐기 또는 치환된 또는 비치환된 페닐기이며, m 및 n의 각각은 1 또는 2의 정수이고, R3는 일킬기 또는 Y 및 m이 상기 정의와 동일한 일반식 -(CH2)mY의 기이고, 또 X는 할로겐원자이다.
KR1019840002970A 1983-06-04 1984-05-29 테트라하이드로-β-카르보린 유도체의 제조방법 KR870001239B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15403 1983-06-04
GB08315403A GB2140797A (en) 1983-06-04 1983-06-04 Tetrahydro-b-carboline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR850000034A KR850000034A (ko) 1985-02-25
KR870001239B1 true KR870001239B1 (ko) 1987-06-26

Family

ID=10543822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019840002970A KR870001239B1 (ko) 1983-06-04 1984-05-29 테트라하이드로-β-카르보린 유도체의 제조방법

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4612317A (ko)
EP (1) EP0128021B1 (ko)
JP (1) JPS59225187A (ko)
KR (1) KR870001239B1 (ko)
AT (1) ATE29496T1 (ko)
AU (1) AU563923B2 (ko)
CA (1) CA1251449A (ko)
DE (1) DE3465995D1 (ko)
DK (1) DK272684A (ko)
ES (1) ES8702909A1 (ko)
GB (1) GB2140797A (ko)
HU (1) HU198928B (ko)
SU (1) SU1382401A3 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040253891A1 (en) * 2000-09-12 2004-12-16 Schierenbeck Alan W. Composite structure for protective garment
US20050143371A1 (en) * 2003-07-23 2005-06-30 Pharmacia Corporation Beta-carboline compounds and analogues thereof as mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors
FR2869540B1 (fr) * 2004-04-30 2008-05-16 Centre Nat Rech Scient Cnrse Compositions pharmaceutiques contenant des derives de b-carboline, et leur utilisation pour le traitement des cancers
JP5649170B2 (ja) * 2010-11-26 2015-01-07 国立大学法人 千葉大学 テトラヒドロ−β−カルボリン誘導体及びその製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA668301A (en) * 1963-08-06 Leonard Frederick PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW .beta.-CARBOLINE DERIVATIVES
DD20923A (ko) *
DE20923C (de) * H. LAMPRECHT In Gnarrenburg und G. HlRDES in Bremen Neuerungen an Tropfenzählern
US2187719A (en) * 1938-06-10 1940-01-23 Du Pont Derivative of hexamethylene-di-thio-carbamic acid
ES273769A1 (es) * 1961-01-18 1962-06-01 Geigy Ag J R Procedimiento para la preparaciën de nuevos derivados de amidas de acido beta-carbolin-carboxilico
JPS5826755B2 (ja) * 1975-09-01 1983-06-04 オオキ サダオ ３− ヒドロキシメチル − ベ−タ − カルボリンユウドウタイノ セイゾウホウ

Also Published As

Publication number Publication date
AU2887484A (en) 1984-12-06
US4612317A (en) 1986-09-16
HUT34191A (en) 1985-02-28
CA1251449A (en) 1989-03-21
HU198928B (en) 1989-12-28
DE3465995D1 (en) 1987-10-15
SU1382401A3 (ru) 1988-03-15
JPS59225187A (ja) 1984-12-18
KR850000034A (ko) 1985-02-25
AU563923B2 (en) 1987-07-30
ES8702909A1 (es) 1987-01-16
EP0128021A1 (en) 1984-12-12
ES533080A0 (es) 1987-01-16
EP0128021B1 (en) 1987-09-09
GB8315403D0 (en) 1983-07-06
DK272684D0 (da) 1984-06-01
DK272684A (da) 1984-12-05
GB2140797A (en) 1984-12-05
ATE29496T1 (de) 1987-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR930011300B1 (ko) 옥시인돌유도체
JP2807093B2 (ja) アミノ酸誘導体
CH660737A5 (fr) Derives de la carboxymethoxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces composes.
KR870001239B1 (ko) 테트라하이드로-β-카르보린 유도체의 제조방법
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
EP0236929B1 (en) 1,2-dithiol-3-thione derivatives, a process for preparing them and a pharmaceutical composition containing them
JPH0536436B2 (ko)
KR860001888B1 (ko) 디하이드록시 벤조산 유도체의 제조방법
JPS6399057A (ja) グリシン誘導体
CN114072381A (zh) 氨基硫醇类化合物作为脑神经或心脏保护剂的用途
EP0136198A1 (fr) Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques
JPH02191272A (ja) １，５―ベンゾオキサチエピン誘導体
SU1512482A3 (ru) Способ получени производных пиримидоизохинолина или их фармацевтически приемлемых солей
KR900000968B1 (ko) 1,2-디티올-3-티온 유도체, 이의 제조방법 및 조성물
KR900001174B1 (ko) 티오케텐 유도체의 제조방법
US4423073A (en) Fluorinated diaminopentene derivatives
US4168318A (en) 1-(2,4,6-Trihydroxyphenyl)-propanedione-(1,2)-compounds and therapeutic compositions
CA2015626A1 (fr) Derives benzothiazolinoniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
JPH09124471A (ja) メイラード反応阻害剤
CS264293B2 (en) Process for preparing derivatives of 3-/hydroxymethyl/-isoquinoline
US4288454A (en) Antiviral 1-adamantyl-3-(phenylsulfonyl)thioureas
KR950013764B1 (ko) 피로글루타미드 유도체, 그 제조방법, 및 그것을 함유하는 치매증 치료제
JPH07242543A (ja) 肝疾患治療剤
KR930003488B1 (ko) 신규 히단토인 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19900427

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee