JP2807093B2 - アミノ酸誘導体 - Google Patents
アミノ酸誘導体Info
- Publication number
- JP2807093B2 JP2807093B2 JP2409792A JP40979290A JP2807093B2 JP 2807093 B2 JP2807093 B2 JP 2807093B2 JP 2409792 A JP2409792 A JP 2409792A JP 40979290 A JP40979290 A JP 40979290A JP 2807093 B2 JP2807093 B2 JP 2807093B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- amino
- compound
- butyl
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
【０００１】本発明は、アミノ酸誘導体に関する。
【０００２】本発明により提供されるアミノ酸誘導体
は、一般式
は、一般式
【０００３】
【化６】 式中、Ｒはベンジルオキシカルボニルまたは２−キノリ
ルカルボニルである、の化合物およびその製剤学的に許
容されうる酸付加塩である。
ルカルボニルである、の化合物およびその製剤学的に許
容されうる酸付加塩である。
【０００４】式Ｉの化合物および製剤学的に許容されう
る酸付加塩は新規であり、そして価値ある薬理学的性質
を有する。とくに、それらはウイルス由来のプロテアー
ゼを阻害し、そしてウイルスの感染、とくにＨＩＶおよ
び他のレトロイド（ｒｅｔｒｏｉｄ）ウイルスの感染の
処置または予防のための薬物として使用できる。
る酸付加塩は新規であり、そして価値ある薬理学的性質
を有する。とくに、それらはウイルス由来のプロテアー
ゼを阻害し、そしてウイルスの感染、とくにＨＩＶおよ
び他のレトロイド（ｒｅｔｒｏｉｄ）ウイルスの感染の
処置または予防のための薬物として使用できる。
【０００５】本発明の目的は、式Ｉの化合物およびそれ
らの前述の塩それら自体および治療学的的に塩化アンモ
ニウムな物質としてを使用するためのそれら、前記化合
物および塩を調製する方法、前記方法において使用する
中間体、前記化合物よび塩を含有する薬物、病気の抑制
または予防、ことにウイルスの感染の処置または予防に
おける前記化合物および塩の使用、およびウイルスの感
染の処置または予防のための薬物の調製のための前記化
合物および塩の使用である。
らの前述の塩それら自体および治療学的的に塩化アンモ
ニウムな物質としてを使用するためのそれら、前記化合
物および塩を調製する方法、前記方法において使用する
中間体、前記化合物よび塩を含有する薬物、病気の抑制
または予防、ことにウイルスの感染の処置または予防に
おける前記化合物および塩の使用、およびウイルスの感
染の処置または予防のための薬物の調製のための前記化
合物および塩の使用である。
【０００６】式Ｉの化合物の製剤学的に許容されうる酸
付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例え
ば、塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、
あるいは有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、マレイン
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸などを使用して形成した塩である。
付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例え
ば、塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、
あるいは有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、マレイン
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸などを使用して形成した塩である。
【０００７】本発明により提供される方法に従い、前述
の式Ｉの化合物およびそれらの製剤学的に許容されうる
酸付加塩は、 （ａ）式
の式Ｉの化合物およびそれらの製剤学的に許容されうる
酸付加塩は、 （ａ）式
【０００８】
【化７】 の２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒド
ロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カ
ルボキシアミドを一般式
−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒド
ロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カ
ルボキシアミドを一般式
【０００９】
【化８】 式中、Ｒは前述の意味を有する、の酸またはその反応性
誘導体と反応させるか、あるいは （ｂ）一般式
誘導体と反応させるか、あるいは （ｂ）一般式
【００１０】
【化９】 式中、Ｒは前述の意味を有する、の化合物を還元し、そ
して所望の２（Ｒ）−ヒドロキシ異性体を得られた混合
物から分離するか、あるいは （ｃ）式
して所望の２（Ｒ）−ヒドロキシ異性体を得られた混合
物から分離するか、あるいは （ｃ）式
【００１１】 の２−［３（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギニル）アミノ］
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−
イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドを、ベンジ
ルオキシカルボニルまたは２−キノリルカルボニル基を
生ずる試剤と反応させ、そして （ｄ）必要に応じて、得られる式Ｉの化合物を製剤学的
に許容されうる酸付加塩に転化する、 ことによって製造することができる。
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−
イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドを、ベンジ
ルオキシカルボニルまたは２−キノリルカルボニル基を
生ずる試剤と反応させ、そして （ｄ）必要に応じて、得られる式Ｉの化合物を製剤学的
に許容されうる酸付加塩に転化する、 ことによって製造することができる。
【００１２】この方法の実施態様（ａ）に従う式ＩＩの
化合物と式ＩＩＩの酸との反応は、ペプチド化学におい
てそれ自体既知の方法に従い実施することができる。こ
うして、式ＩＩＩの酸を使用するとき、この反応は好ま
しくは縮合剤、例えば、ヒロキシベンゾトリアゾールま
たはジシクロヘキシルカーボジイミドの存在下に実施す
る。この反応は便利には不活性有機溶媒、例えば、エー
テル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
など）またはジメチルホルムアミド中で低温、適当には
約−１０℃〜＋５℃、ことに０℃において実施する、使
用できる式ＩＩＩの酸の反応性誘導体は、例えば、対応
する酸ハライド（例えば、酸クロライド）、酸無水物、
混合無水物、活性化エステルなどである。反応性誘導体
を使用するとき、この反応は好ましくは縮合剤、例え
ば、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはジシクロヘキ
シルカーボジイミドの存在下に実施する。この反応は便
利には不活性有機溶媒、例えば、ハロゲン化脂肪族炭化
水素（例えば、ジクロロメタンなど）またはエーテル
（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランな
ど）および適当ならば、有機塩基（例えば、Ｎ−エチル
モルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなど）中で低
温、適当には約−１０℃〜＋５℃、ことに０℃において
実施する。
化合物と式ＩＩＩの酸との反応は、ペプチド化学におい
てそれ自体既知の方法に従い実施することができる。こ
うして、式ＩＩＩの酸を使用するとき、この反応は好ま
しくは縮合剤、例えば、ヒロキシベンゾトリアゾールま
たはジシクロヘキシルカーボジイミドの存在下に実施す
る。この反応は便利には不活性有機溶媒、例えば、エー
テル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
など）またはジメチルホルムアミド中で低温、適当には
約−１０℃〜＋５℃、ことに０℃において実施する、使
用できる式ＩＩＩの酸の反応性誘導体は、例えば、対応
する酸ハライド（例えば、酸クロライド）、酸無水物、
混合無水物、活性化エステルなどである。反応性誘導体
を使用するとき、この反応は好ましくは縮合剤、例え
ば、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはジシクロヘキ
シルカーボジイミドの存在下に実施する。この反応は便
利には不活性有機溶媒、例えば、ハロゲン化脂肪族炭化
水素（例えば、ジクロロメタンなど）またはエーテル
（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランな
ど）および適当ならば、有機塩基（例えば、Ｎ−エチル
モルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなど）中で低
温、適当には約−１０℃〜＋５℃、ことに０℃において
実施する。
【００１３】この方法の実施態様（ｂ）に従う式ＩＶの
化合物の還元は、カルボニル基のヒドロキシ基への還元
についてそれ自体既知の方法に従い実施することができ
る。こうして、例えば、この還元は複合金属水素化物、
例えば、アルカリ金属ホウ水素化物、ことにホウ水素化
ナトリウムを使用して、適当な有機溶媒、例えば、アル
カノール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノールなど）中で実施することができ
る。便利には、この還元はほぼ室温において実施する。
得られた混合物からの所望の２（Ｒ）−ヒドロキシ異性
体の分離は、慣用方法、例えば、クロマトグラフィーな
どに従い実施することができる。
化合物の還元は、カルボニル基のヒドロキシ基への還元
についてそれ自体既知の方法に従い実施することができ
る。こうして、例えば、この還元は複合金属水素化物、
例えば、アルカリ金属ホウ水素化物、ことにホウ水素化
ナトリウムを使用して、適当な有機溶媒、例えば、アル
カノール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノールなど）中で実施することができ
る。便利には、この還元はほぼ室温において実施する。
得られた混合物からの所望の２（Ｒ）−ヒドロキシ異性
体の分離は、慣用方法、例えば、クロマトグラフィーな
どに従い実施することができる。
【００１４】この方法の実施態様（ｃ）に従い、ベンジ
ルオキシカルボニルを生ずる適当な化合物はベンジルク
ロロホルメートである。２−キノリルカルボニル生ずる
適当な化合物は、対応する酸またはその反応性誘導体、
例えば、対応するハライド（例えば、酸クロライド）、
酸無水物、混合無水物、活性化エステルなどである。式
Ｖの化合物と前述の化合物との反応は、この方法の実施
態様（ａ）に関して前述の方法と同一の方法で実施す
る。
ルオキシカルボニルを生ずる適当な化合物はベンジルク
ロロホルメートである。２−キノリルカルボニル生ずる
適当な化合物は、対応する酸またはその反応性誘導体、
例えば、対応するハライド（例えば、酸クロライド）、
酸無水物、混合無水物、活性化エステルなどである。式
Ｖの化合物と前述の化合物との反応は、この方法の実施
態様（ａ）に関して前述の方法と同一の方法で実施す
る。
【００１５】この方法の実施態様（ｄ）に従う、式Ｉの
化合物のその製剤学的に許容されうる酸付加塩への転化
は、慣用方法において、このような化合物を無機酸、例
えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸などで処理するか、あるいは有
機酸、例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸などで処理することによって実施できる。
化合物のその製剤学的に許容されうる酸付加塩への転化
は、慣用方法において、このような化合物を無機酸、例
えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸などで処理するか、あるいは有
機酸、例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸などで処理することによって実施できる。
【００１６】この方法の実施態様（ａ）において出発物
質として使用する式ＩＩの化合物は新規であり、そして
本発明の目的を形成する。
質として使用する式ＩＩの化合物は新規であり、そして
本発明の目的を形成する。
【００１７】式ＩＩの化合物は、例えば、一般式
【００１８】
【化１１】 式中、Ｒ1はアミノ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）であ
り、そしてＸは塩素または臭素原子である、の化合物を
式
シカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）であ
り、そしてＸは塩素または臭素原子である、の化合物を
式
【００１９】
【化１２】 のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａ
Ｓ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドと反
応させ、そして一般式
Ｓ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドと反
応させ、そして一般式
【００２０】
【化１３】 式中、Ｒ1は前述の意味を有する、の生ずる化合物を還
元し、得られる混合物から所望の２（Ｒ）−ヒドロキシ
異性体を分離し、そして一般式
元し、得られる混合物から所望の２（Ｒ）−ヒドロキシ
異性体を分離し、そして一般式
【００２１】
【化１４】 式中、Ｒ1は前述の意味を有する、の生ずる化合物から
基Ｒ1を切り放して、式（ＩＩ）の化合物を生成するこ
とによって製造することができる。
基Ｒ1を切り放して、式（ＩＩ）の化合物を生成するこ
とによって製造することができる。
【００２２】式ＶＩの化合物、好ましくはＲ1がベンジ
ルオキシカルボニルを表す化合物と式ＶＩＩの化合物と
の反応は、既知の方法において、例えば、不活性有機溶
媒、例えば、ハロゲン化脂肪族炭化水素（例えば、ジク
ロロメタンなど）中で塩基（例えば、トリアルキルアミ
ン、例えば、トリエチルアミンなど）の存在下に、便利
にはほぼ室温において実施することができる。
ルオキシカルボニルを表す化合物と式ＶＩＩの化合物と
の反応は、既知の方法において、例えば、不活性有機溶
媒、例えば、ハロゲン化脂肪族炭化水素（例えば、ジク
ロロメタンなど）中で塩基（例えば、トリアルキルアミ
ン、例えば、トリエチルアミンなど）の存在下に、便利
にはほぼ室温において実施することができる。
【００２３】式ＩＸの化合物への式ＶＩＩＩの還元およ
び引き続く所望の２（Ｒ）−ヒドロキシ異性体の分離
は、本発明の方法の実施態様（ｂ）、すなわち、式ＩＶ
の化合物の還元および引き続く得られた混合物からの所
望の２（Ｒ）−ヒドロキシ異性体の分離に関して前述し
たように実施することができる。
び引き続く所望の２（Ｒ）−ヒドロキシ異性体の分離
は、本発明の方法の実施態様（ｂ）、すなわち、式ＩＶ
の化合物の還元および引き続く得られた混合物からの所
望の２（Ｒ）−ヒドロキシ異性体の分離に関して前述し
たように実施することができる。
【００２４】式ＩＸの化合物からのＲ1の切り放しは、
また、既知の方法において、例えば、強無機酸、例え
ば、ハロゲン化水素酸（例えば、トリフルオロ酢酸な
ど）を使用して、便利には約０℃〜ほぼ室温において実
施することができる。あるいは、水添分解で切り放し可
能なアミノ保護基Ｒ1は、水素を使用して貴金属触媒
（例えば、パラジウム触媒、例えば、炭素担持パラジウ
ム）の存在下に、反応条件下に不活性である有機溶媒ま
たは溶媒混合物（例えば、アルカノール、例えば、エタ
ノール、イソプロパノールなど、アルカンカルボン酸エ
ステル、例えば、酢酸エチルなど）中で、便利にはほぼ
室温において切り放すことができる。
また、既知の方法において、例えば、強無機酸、例え
ば、ハロゲン化水素酸（例えば、トリフルオロ酢酸な
ど）を使用して、便利には約０℃〜ほぼ室温において実
施することができる。あるいは、水添分解で切り放し可
能なアミノ保護基Ｒ1は、水素を使用して貴金属触媒
（例えば、パラジウム触媒、例えば、炭素担持パラジウ
ム）の存在下に、反応条件下に不活性である有機溶媒ま
たは溶媒混合物（例えば、アルカノール、例えば、エタ
ノール、イソプロパノールなど、アルカンカルボン酸エ
ステル、例えば、酢酸エチルなど）中で、便利にはほぼ
室温において切り放すことができる。
【００２５】式ＩＩの化合物を調製するための別の方法
は、まず、一般式
は、まず、一般式
【００２６】
【化１５】 式中、Ｒ1は前述の意味を有する、の化合物を、前述の
式ＶＩＩの化合物と、便利には不活性有機溶媒、例え
ば、アルカノール（例えば、メタノールなど）、ジメチ
ルホルムアミドなど中で高温において、便利には約６０
℃〜約１２０℃において反応させ、次いで前述したよう
に反応生成物（前述の式ＩＸの化合物）中の基Ｒ1を切
り放すことからなる。
式ＶＩＩの化合物と、便利には不活性有機溶媒、例え
ば、アルカノール（例えば、メタノールなど）、ジメチ
ルホルムアミドなど中で高温において、便利には約６０
℃〜約１２０℃において反応させ、次いで前述したよう
に反応生成物（前述の式ＩＸの化合物）中の基Ｒ1を切
り放すことからなる。
【００２７】この方法の実施態様（ｂ）において出発物
質として使用する式ＩＶの化合物は、例えば、式ＶＩＩ
Ｉの化合物からアミノ保護基Ｒ1を切り放し、そしてこ
の生成物を式ＩＩＩの酸またはその反応性誘導体と反応
させることによって調製することができる。この反応
は、この方法の実施態様（ａ）に関して前述の方法に類
似する方法で実施からできる。
質として使用する式ＩＶの化合物は、例えば、式ＶＩＩ
Ｉの化合物からアミノ保護基Ｒ1を切り放し、そしてこ
の生成物を式ＩＩＩの酸またはその反応性誘導体と反応
させることによって調製することができる。この反応
は、この方法の実施態様（ａ）に関して前述の方法に類
似する方法で実施からできる。
【００２８】この方法の実施態様（ｃ）において使用す
る式Ｖの化合物は、新規であり、そして本発明のそれ以
上の目的を形成する。
る式Ｖの化合物は、新規であり、そして本発明のそれ以
上の目的を形成する。
【００２９】式Ｖの化合物は、例えば、ベンジルオキシ
カルボニルＲを、Ｒがベンジルオキシカルボニルまたは
ｔ−ブトキシカルボニルである、式Ｉの化合物から切り
放して、式Ｉに相当するが、Ｒがｔ−ブトキシカルボニ
ルである化合物を生成することによって調製することが
できる。後者の化合物は、例えば、式ＩＩの化合物をＮ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンとこ
の方法の実施態様（ａ）に従い反応させることによって
調製することができる。上の切り放しは、式ＩＩＩの化
合物からの基Ｒ1の切り放しに関して前述した方法に類
似する方法で実施する。
カルボニルＲを、Ｒがベンジルオキシカルボニルまたは
ｔ−ブトキシカルボニルである、式Ｉの化合物から切り
放して、式Ｉに相当するが、Ｒがｔ−ブトキシカルボニ
ルである化合物を生成することによって調製することが
できる。後者の化合物は、例えば、式ＩＩの化合物をＮ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンとこ
の方法の実施態様（ａ）に従い反応させることによって
調製することができる。上の切り放しは、式ＩＩＩの化
合物からの基Ｒ1の切り放しに関して前述した方法に類
似する方法で実施する。
【００３０】式ＩＩＩの出発物質およびそれらの反応性
誘導体ならびに前述の式ＶＩ、ＶＩＩおよびＸの化合物
は、未知の化合物であるか、あるいは既知の化合物に類
似するかぎり、既知の化合物に類似する方法であるいは
後述する実施例に記載されているようにまたはそれと同
様にして調製することができる。そのうえ、この方法の
実施態様（ｃ）において使用する化合物は一般に既知の
化合物である。
誘導体ならびに前述の式ＶＩ、ＶＩＩおよびＸの化合物
は、未知の化合物であるか、あるいは既知の化合物に類
似するかぎり、既知の化合物に類似する方法であるいは
後述する実施例に記載されているようにまたはそれと同
様にして調製することができる。そのうえ、この方法の
実施態様（ｃ）において使用する化合物は一般に既知の
化合物である。
【００３１】前述したように、式Ｉの化合物およびそれ
らの製剤学的に許容されうる酸付加塩は、ウイルス由来
のプロテアーゼを阻害し、そしてウイルスの感染、とく
にＨＩＶおよび他のレトロイド（ｒｅｔｒｏｉｄ）ウイ
ルスにより引き起こされる感染の処置または予防におい
て有用である。
らの製剤学的に許容されうる酸付加塩は、ウイルス由来
のプロテアーゼを阻害し、そしてウイルスの感染、とく
にＨＩＶおよび他のレトロイド（ｒｅｔｒｏｉｄ）ウイ
ルスにより引き起こされる感染の処置または予防におい
て有用である。
【００３２】本発明により提供される化合物によるＨＩ
Ｖプロテアーゼの生体外阻害は、次の試験により実証す
ることができる：ＨＩＶプロテアーゼをＥ．ｃｏｌｉ中
で発現させ、そして硫酸アンモニウムの分画（０〜３０
％）によりバクテリアの可溶性抽出物から部分的に精製
した。プロテアーゼ活性は、基質として、保護されたヘ
キサペプチドのスクシニル−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−
Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅイソブチルアミド（Ｓ1）また
は保護されたヘプタペプチドのスクシニル−Ｖａｌ−Ｓ
ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅイソブ
チルアミド（Ｓ2）を使用してアッセイした。基質の切
断は、Ｎ−末端プロリンの分光光度測定のアッセイによ
り、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅイソブチルアミドの産生を測定
することによって定量した。
Ｖプロテアーゼの生体外阻害は、次の試験により実証す
ることができる：ＨＩＶプロテアーゼをＥ．ｃｏｌｉ中
で発現させ、そして硫酸アンモニウムの分画（０〜３０
％）によりバクテリアの可溶性抽出物から部分的に精製
した。プロテアーゼ活性は、基質として、保護されたヘ
キサペプチドのスクシニル−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−
Ｔｒｙ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅイソブチルアミド（Ｓ1）また
は保護されたヘプタペプチドのスクシニル−Ｖａｌ−Ｓ
ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅイソブ
チルアミド（Ｓ2）を使用してアッセイした。基質の切
断は、Ｎ−末端プロリンの分光光度測定のアッセイによ
り、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅイソブチルアミドの産生を測定
することによって定量した。
【００３３】１．２５ミリモルの基質を、０.１２５mg
／mlのツイーン２０を含有する１２５ミリモルのクエン
酸塩（ｐＨ５.５）中に溶解した。種々の濃度の試験化
合物（メタノールまたはジメチルスルホキシド中に溶解
し、そして０.１％のツイーン２０を含有する水で希釈
剤した）の溶液の１０μlおよび１０μlのプロテアーゼ
を、８０μlの上の緩衝化基質に添加した。消化を３７
℃において固定した期間の間実施し、そして１mlの色試
薬［エタノール中の１０％（ｖ／ｖ）のアセトン中の３
０μg／mlのイサチンおよび１.５mg／mlの２−（４−ク
ロロベンゾイル）安息鉱酸］の添加により停止した。こ
の溶液を水浴中で加熱し、次いで顔料添加した残留物を
アセトン中の３３％の水中の１％のピロガロール（ｗ／
ｖ／ｖ）中に再溶解した。この溶液の光学密度を５９９
nmにおいて分光光度測定により測定した。試験化合物の
存在下のＨ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅイソブチルアミンの形成を
対照と比較し、そして５０％の阻害（Ｉ50）を与えるた
めに要求される試験化合物の濃度を、使用した種々の試
験化合物からプロットしたグラフにより決定した。
／mlのツイーン２０を含有する１２５ミリモルのクエン
酸塩（ｐＨ５.５）中に溶解した。種々の濃度の試験化
合物（メタノールまたはジメチルスルホキシド中に溶解
し、そして０.１％のツイーン２０を含有する水で希釈
剤した）の溶液の１０μlおよび１０μlのプロテアーゼ
を、８０μlの上の緩衝化基質に添加した。消化を３７
℃において固定した期間の間実施し、そして１mlの色試
薬［エタノール中の１０％（ｖ／ｖ）のアセトン中の３
０μg／mlのイサチンおよび１.５mg／mlの２−（４−ク
ロロベンゾイル）安息鉱酸］の添加により停止した。こ
の溶液を水浴中で加熱し、次いで顔料添加した残留物を
アセトン中の３３％の水中の１％のピロガロール（ｗ／
ｖ／ｖ）中に再溶解した。この溶液の光学密度を５９９
nmにおいて分光光度測定により測定した。試験化合物の
存在下のＨ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅイソブチルアミンの形成を
対照と比較し、そして５０％の阻害（Ｉ50）を与えるた
めに要求される試験化合物の濃度を、使用した種々の試
験化合物からプロットしたグラフにより決定した。
【００３４】式Ｉの化合物の生体外抗ウイルス活性は、
下に記載するアッセイにより実証することができる： ＨＩＶに対する活性 このアッセイにおいて、重炭酸塩の緩衝剤、抗生物質お
よび１０％ウシ血清アルブミンを含むＲＰＭ１１６４０
培地を使用してＣ８１６６細胞（ヒトＣＤ４+Ｔリンパ
芽球様系統）中で増殖させたＨＴＬＶ−ＩＩＩ（菌株Ｒ
Ｆ）を使用する。細胞の懸濁液をウイルスのＴＣＤ50で
１０回感染させ、そして吸着を３７℃において９０分間
進行さる。細胞を培地で３回洗浄する。試験を６mlの試
験培養管中で実施し、各管は１.５mlの培地中の２×１
０5の感染した細胞を含有する。試験化合物を、溶解度
に従い、水性媒質またはジメチルスルホキシド中に溶解
し、そして、１５μlの物質の溶液を添加する。培養物
を空気中に５％の二酸化炭素を含有する加湿した雰囲気
中で３７℃において７２時間インキュベーションする。
次いで、培養物を遠心し、そして上澄み液のアリコート
をノニデット（Ｎｏｎｉｄｅｔ）Ｐ４０で可溶化し、そ
して抗原捕捉アッセイにかける。このアッセイにおい
て、ウイルスのタンパク質２４に対して特定の反応性を
有する一次抗血清およびセイヨウサビペルオキシダーゼ
の検出系を使用する。色の発生を分光光度測定的に測定
し、そして試験化合物の濃度に対してプロットする。５
０％の保護を生成する濃度を決定する（Ｉ50）。
下に記載するアッセイにより実証することができる： ＨＩＶに対する活性 このアッセイにおいて、重炭酸塩の緩衝剤、抗生物質お
よび１０％ウシ血清アルブミンを含むＲＰＭ１１６４０
培地を使用してＣ８１６６細胞（ヒトＣＤ４+Ｔリンパ
芽球様系統）中で増殖させたＨＴＬＶ−ＩＩＩ（菌株Ｒ
Ｆ）を使用する。細胞の懸濁液をウイルスのＴＣＤ50で
１０回感染させ、そして吸着を３７℃において９０分間
進行さる。細胞を培地で３回洗浄する。試験を６mlの試
験培養管中で実施し、各管は１.５mlの培地中の２×１
０5の感染した細胞を含有する。試験化合物を、溶解度
に従い、水性媒質またはジメチルスルホキシド中に溶解
し、そして、１５μlの物質の溶液を添加する。培養物
を空気中に５％の二酸化炭素を含有する加湿した雰囲気
中で３７℃において７２時間インキュベーションする。
次いで、培養物を遠心し、そして上澄み液のアリコート
をノニデット（Ｎｏｎｉｄｅｔ）Ｐ４０で可溶化し、そ
して抗原捕捉アッセイにかける。このアッセイにおい
て、ウイルスのタンパク質２４に対して特定の反応性を
有する一次抗血清およびセイヨウサビペルオキシダーゼ
の検出系を使用する。色の発生を分光光度測定的に測定
し、そして試験化合物の濃度に対してプロットする。５
０％の保護を生成する濃度を決定する（Ｉ50）。
【００３５】色素の吸収および代謝または放射線標識し
たアミノ酸の組み込みに基づく細胞障害性のアッセイを
上のアッセイと一緒に実施して、抗ウイルスの選択性を
決定する。
たアミノ酸の組み込みに基づく細胞障害性のアッセイを
上のアッセイと一緒に実施して、抗ウイルスの選択性を
決定する。
【００３６】試験化合物として式Ｉの化合物を使用する
前述の試験において得られた結果を、下表に要約する。
前述の試験において得られた結果を、下表に要約する。
【００３７】 表 Ｉ50 化合物Ｉ ＨＩＶプロテアーゼ ＨＩ
Ｖに対する Ｒ の阻害（μモル） 活性
（ナノモル） Ｓ1 Ｓ2 ベンジルオキシ カルボニル 0.024 0.0027
２０ ２−キノリルカル ボニル 0.033 0.00037
２ 式Ｉの化合物ならびにそれらの製薬学的に有用な塩類
は、薬物として、例えば、製薬学的調製物の形態で使用
できる。製薬学的調製物は、腸内に、例えば、経口的
に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質および軟質の
ゼラチンのカプセル剤、溶液、乳濁液または懸濁液の形
態で、鼻内に、例えば、鼻スプレーの形態で、あるいは
直腸内に、例えば、坐薬の形態で投与することができ
る。しかしながら、投与は、また、非経口的に、例え
ば、筋肉内に、あるいは静脈内に、例えば、注射溶液の
形態で実施することができる。
Ｖに対する Ｒ の阻害（μモル） 活性
（ナノモル） Ｓ1 Ｓ2 ベンジルオキシ カルボニル 0.024 0.0027
２０ ２−キノリルカル ボニル 0.033 0.00037
２ 式Ｉの化合物ならびにそれらの製薬学的に有用な塩類
は、薬物として、例えば、製薬学的調製物の形態で使用
できる。製薬学的調製物は、腸内に、例えば、経口的
に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質および軟質の
ゼラチンのカプセル剤、溶液、乳濁液または懸濁液の形
態で、鼻内に、例えば、鼻スプレーの形態で、あるいは
直腸内に、例えば、坐薬の形態で投与することができ
る。しかしながら、投与は、また、非経口的に、例え
ば、筋肉内に、あるいは静脈内に、例えば、注射溶液の
形態で実施することができる。
【００３８】錠剤、被覆錠剤、糖剤よび硬質ゼラチンカ
プセル剤を製造するため、式Ｉの化合物ならびにそれら
の製薬学的に有用な塩類を製薬学的に移植体な、無機ま
たは有機の賦形剤で下降することができる。ラクトー
ス、トウモロコシ澱粉またはそん誘導体、タルク、ステ
アリン酸またはその塩類を、例えば、錠剤、被覆錠剤、
糖剤よび硬質ゼラチンカプセル剤ためのこのような賦形
剤として使用できる。
プセル剤を製造するため、式Ｉの化合物ならびにそれら
の製薬学的に有用な塩類を製薬学的に移植体な、無機ま
たは有機の賦形剤で下降することができる。ラクトー
ス、トウモロコシ澱粉またはそん誘導体、タルク、ステ
アリン酸またはその塩類を、例えば、錠剤、被覆錠剤、
糖剤よび硬質ゼラチンカプセル剤ためのこのような賦形
剤として使用できる。
【００３９】軟質ゼラチンカプセル剤のために適当な賦
形剤は、例えば、植物性油、ワックス、脂肪、半固体お
よび液体のポリオールなどである。
形剤は、例えば、植物性油、ワックス、脂肪、半固体お
よび液体のポリオールなどである。
【００４０】溶液およびシロップ剤の製造に適当な賦形
剤は、例えば、水、ポリロール、サッカロース、転化
糖、グルコースなどである。
剤は、例えば、水、ポリロール、サッカロース、転化
糖、グルコースなどである。
【００４１】注射溶液のために適当な賦形剤は、例え
ば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物
油などである。
ば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物
油などである。
【００４２】坐薬に適当な賦形剤は、例えば、天然油お
よび硬化油、ワックス、半液体または液体のポリオール
などである。
よび硬化油、ワックス、半液体または液体のポリオール
などである。
【００４３】そのうえ、製薬学的調製物は、防腐剤、可
溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味
剤、着色剤、香味剤、浸透圧変更塩類、被覆剤または酸
化防止剤を含有することができる。
溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味
剤、着色剤、香味剤、浸透圧変更塩類、被覆剤または酸
化防止剤を含有することができる。
【００４４】式Ｉの化合物よびそれらの製薬学的に有用
な塩類は、ウイルス感染、特にレトロウイルス感染の処
置または予防において使用できる。投与量は広い限界内
で変化することができるが、もちろん、各特定の場合に
おける個々の要求に適合させる。一般に、経口的投与の
場合において、約３ｍｇ〜約３ｇ、好ましくは約１０ｍ
ｇ〜約１ｇ、例えば、ほぼ３００ｍｇ／人の一日量は十
分であり、これは好ましくは１〜３単位の投与量に分割
することができ、これらの単位は、例えば、同一量であ
るとができる。しかしながら、上に記載した上限は、必
要とするとき、越えることができる。通常、子供は大人
の投与量の半分を与えられる。
な塩類は、ウイルス感染、特にレトロウイルス感染の処
置または予防において使用できる。投与量は広い限界内
で変化することができるが、もちろん、各特定の場合に
おける個々の要求に適合させる。一般に、経口的投与の
場合において、約３ｍｇ〜約３ｇ、好ましくは約１０ｍ
ｇ〜約１ｇ、例えば、ほぼ３００ｍｇ／人の一日量は十
分であり、これは好ましくは１〜３単位の投与量に分割
することができ、これらの単位は、例えば、同一量であ
るとができる。しかしながら、上に記載した上限は、必
要とするとき、越えることができる。通常、子供は大人
の投与量の半分を与えられる。
【００４５】次の実施例によって、本発明をさらに例示
する。
する。
【００４６】
【実施例１】２０mlの乾燥テトラヒドロフラン中の５６
１mgの２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ
−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カル
ボキシアミドおよび３７２mgのＮ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−アスパラギンの溶液を、氷／塩混合物
中で冷却した。１８９mgのヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、１６１mgのＮ−エチルモルホリンおよび３１７mgの
ジシクロヘキシカーボジイミドを添加し、そしてこの混
合物を１６時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エ
チルで希釈し、そして濾過した。濾液を水性重炭酸ナト
リウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒
を蒸発により除去し、そして残留物をシリカゲルのシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／
メタノール（９：１）で溶離すると、４３４mgの２−
［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ
−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カル
ボキシアミドが白色固体としてメタノール／ジエチルエ
ーテルから得られた；ＭＳ：m／e６５０［Ｍ＋Ｈ］+；
ＮＭＲ：δ（ｄ4 ＣＨ3ＯＨ、４００ＭＨｚ）：７.３
３（５Ｈ、ｍ、ＰｈＣＨ2）、７.２５（２Ｈ、ｍ、）、
７.１８（２Ｈ、ｍ）、７.０９（１Ｈ、ｍ）、５.０５
（２Ｈ、ｓ、ＰｈＣＨ2Ｏ）、４.４２（１Ｈ、ｄｄ、Ａ
ｓｎ αＪ＝７.８、６.１）、４.２２（１Ｈ、ｍ、−
ＣＨ2ＣＨＣＨ（ＯＨ）−Ｊ＝１０.７、約４、約４）、
３.８５（１Ｈ、ｍ、−ＣＨＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−Ｊ＝
８.０、６.２、約４）、３.０２（１Ｈ、ｄｄ ＰｈＣ
Ｈ（Ｈ）ＣＨＪ＝−１３.９、約４）、３.０２（１Ｈ、
ｄｄ １eqＪ＝−１２.０、小）、２.６９（１Ｈ、ｄｄ
ＰｈＣＨ（Ｈ）ＣＨ−Ｊ＝１３.９、１０.７）、２.
６３（１Ｈ、ｄｄ −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｈ）Ｎ−Ｊ＝
−１２.６、８.０）、２.６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ3axＪ＝
約１１、小）、２.５７（１Ｈ、ｄｄ、Ａｓｎβ1Ｊ＝−
１５.２、６.１）、２.３８（１Ｈ、ｄｄ Ａｓｎβ2Ｊ
＝−１５.２、７.８）、２.１９（１Ｈ、ｄｄ、−ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ（Ｈ）Ｎ−Ｊ＝−１２.６、６.２）、２.
１７（１Ｈ、ｄｄ １ax Ｊ＝１２.０、３.２）、２.
０７（１Ｈ、ｍ、Ｈ４ax Ｊ＝１２.７、約１１、約１
１.５）、１．７８（１Ｈ、ｍ、Ｈ４a Ｊ4a-4ax＝１１.
５、Ｊ4a-4eq＝小１１、Ｊ4a-8a＝小)、１.６３（１
Ｈ、ｍ、Ｈ8a Ｊ8a-1ax＝３.２、Ｊ8a-1eq＝小、Ｊ8a-4
a＝小）、１.３５（１Ｈ、ｍ、Ｈ4eqＪ＝−１２.７、
小、小)、１.３０（９Ｈ、ｓ、ｔ−ブチル）、２.０−
１.２（８Ｈ、ｍ）。
１mgの２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ
−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カル
ボキシアミドおよび３７２mgのＮ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−アスパラギンの溶液を、氷／塩混合物
中で冷却した。１８９mgのヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、１６１mgのＮ−エチルモルホリンおよび３１７mgの
ジシクロヘキシカーボジイミドを添加し、そしてこの混
合物を１６時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エ
チルで希釈し、そして濾過した。濾液を水性重炭酸ナト
リウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒
を蒸発により除去し、そして残留物をシリカゲルのシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／
メタノール（９：１）で溶離すると、４３４mgの２−
［３（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−アスパラギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ
−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カル
ボキシアミドが白色固体としてメタノール／ジエチルエ
ーテルから得られた；ＭＳ：m／e６５０［Ｍ＋Ｈ］+；
ＮＭＲ：δ（ｄ4 ＣＨ3ＯＨ、４００ＭＨｚ）：７.３
３（５Ｈ、ｍ、ＰｈＣＨ2）、７.２５（２Ｈ、ｍ、）、
７.１８（２Ｈ、ｍ）、７.０９（１Ｈ、ｍ）、５.０５
（２Ｈ、ｓ、ＰｈＣＨ2Ｏ）、４.４２（１Ｈ、ｄｄ、Ａ
ｓｎ αＪ＝７.８、６.１）、４.２２（１Ｈ、ｍ、−
ＣＨ2ＣＨＣＨ（ＯＨ）−Ｊ＝１０.７、約４、約４）、
３.８５（１Ｈ、ｍ、−ＣＨＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−Ｊ＝
８.０、６.２、約４）、３.０２（１Ｈ、ｄｄ ＰｈＣ
Ｈ（Ｈ）ＣＨＪ＝−１３.９、約４）、３.０２（１Ｈ、
ｄｄ １eqＪ＝−１２.０、小）、２.６９（１Ｈ、ｄｄ
ＰｈＣＨ（Ｈ）ＣＨ−Ｊ＝１３.９、１０.７）、２.
６３（１Ｈ、ｄｄ −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｈ）Ｎ−Ｊ＝
−１２.６、８.０）、２.６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ3axＪ＝
約１１、小）、２.５７（１Ｈ、ｄｄ、Ａｓｎβ1Ｊ＝−
１５.２、６.１）、２.３８（１Ｈ、ｄｄ Ａｓｎβ2Ｊ
＝−１５.２、７.８）、２.１９（１Ｈ、ｄｄ、−ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ（Ｈ）Ｎ−Ｊ＝−１２.６、６.２）、２.
１７（１Ｈ、ｄｄ １ax Ｊ＝１２.０、３.２）、２.
０７（１Ｈ、ｍ、Ｈ４ax Ｊ＝１２.７、約１１、約１
１.５）、１．７８（１Ｈ、ｍ、Ｈ４a Ｊ4a-4ax＝１１.
５、Ｊ4a-4eq＝小１１、Ｊ4a-8a＝小)、１.６３（１
Ｈ、ｍ、Ｈ8a Ｊ8a-1ax＝３.２、Ｊ8a-1eq＝小、Ｊ8a-4
a＝小）、１.３５（１Ｈ、ｍ、Ｈ4eqＪ＝−１２.７、
小、小)、１.３０（９Ｈ、ｓ、ｔ−ブチル）、２.０−
１.２（８Ｈ、ｍ）。
【００４７】出発物質として使用した２−［３（Ｓ）−
アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）
−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−
イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドは、次のよ
うにして調製した： （ｉ）２００mlの９０％のアスパラギン酸中の１２．６
７６g（７１.６ミリモル）の１,２,３,４−テトラヒド
ロ−３（Ｓ）イソキノリンカルボン酸（Ｃｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８３、３１、３１２）の懸濁液
を、８０℃において１４０気圧の圧力下に５％の炭素担
持ロジウムの存在下に水素化した。この混合物を室温に
放冷し、次いで触媒を濾過した。濾液を蒸発させるとガ
ムが得られ、これを１０mlの酢酸エチル中に溶解し、そ
して１００mlの激しく撹拌したジイソプロピルエーテル
にゆっくり添加した。樹脂状の沈澱が生成した。上澄み
液液をデカンテーションにより除去し、そして沈澱物を
熱酢酸エチルで抽出した。この熱溶液を１５０mlのジエ
チルエーテル／ジイソプロピルエーテル（１：１）の激
しく撹拌した混合物中に注ぐと、薄灰色の固体が得ら
れ、これを濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄
し、そして乾燥した。５.２０９gの主要な（約６５％）
を４ａＳ，８ａＳ異性体ならびに４ａＲ，８ａＲ異性体
（約２５％）および約１０％のトランス異性体から成る
デカヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸が得ら
れた；ＭＳ：ｍ／ｅ１８４［Ｍ＋Ｈ］+。
アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）
−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−
イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドは、次のよ
うにして調製した： （ｉ）２００mlの９０％のアスパラギン酸中の１２．６
７６g（７１.６ミリモル）の１,２,３,４−テトラヒド
ロ−３（Ｓ）イソキノリンカルボン酸（Ｃｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８３、３１、３１２）の懸濁液
を、８０℃において１４０気圧の圧力下に５％の炭素担
持ロジウムの存在下に水素化した。この混合物を室温に
放冷し、次いで触媒を濾過した。濾液を蒸発させるとガ
ムが得られ、これを１０mlの酢酸エチル中に溶解し、そ
して１００mlの激しく撹拌したジイソプロピルエーテル
にゆっくり添加した。樹脂状の沈澱が生成した。上澄み
液液をデカンテーションにより除去し、そして沈澱物を
熱酢酸エチルで抽出した。この熱溶液を１５０mlのジエ
チルエーテル／ジイソプロピルエーテル（１：１）の激
しく撹拌した混合物中に注ぐと、薄灰色の固体が得ら
れ、これを濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄
し、そして乾燥した。５.２０９gの主要な（約６５％）
を４ａＳ，８ａＳ異性体ならびに４ａＲ，８ａＲ異性体
（約２５％）および約１０％のトランス異性体から成る
デカヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸が得ら
れた；ＭＳ：ｍ／ｅ１８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【００４８】（ｉｉ）９.０３６g（４９.４ミリモル）
の上のデカヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸
を５０ml（５０ミリモル）の１モルの水酸化ナトリウム
溶液中に溶解し、そして生ずる溶液を０℃に冷却した。
７.４０ml（５１.８７ミリモル）のベンジルクロロホル
メートおよび５８.７ml（５８.７ミリモル）の１モルの
水酸化ナトリウム溶液を１時間かけて滴々添加し、その
間冷却により０〜５℃の温度を維持した。次いで、この
混合物をさらに２時間撹拌し、その間この混合物を室温
に放温した。１００mlのジエチルエーテルを添加し、そ
してこの混合物を濾過し、これにより不溶性Ｒ,Ｒ−異
性体を除去した。濾液の水性層を分離し、そして濃塩酸
の添加によりｐＨ１.５〜２に調節し、これにより油が
沈澱した。この混合物を各回１００mlの酢酸エチルで２
回抽出した。一緒にした有機抽出液を水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させると、油が得
られた。この油を３５mlの酢酸エチル中に溶解し、そし
て２.８５ml（２５ミリモル）のシクロヘキシルアミン
を添加した。白色沈澱を濾過により集めると、メタノー
ル／酢酸エチルから分別再結晶化後、２.３８gの２−
（ベンジルオキシカルボニル）−デカヒドロ−（４ａ
Ｓ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸の
シクロヘキシルアミン塩が得られた；ＭＳ：ｍ／ｅ３１
８［Ｍ＋Ｈ］+。
の上のデカヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸
を５０ml（５０ミリモル）の１モルの水酸化ナトリウム
溶液中に溶解し、そして生ずる溶液を０℃に冷却した。
７.４０ml（５１.８７ミリモル）のベンジルクロロホル
メートおよび５８.７ml（５８.７ミリモル）の１モルの
水酸化ナトリウム溶液を１時間かけて滴々添加し、その
間冷却により０〜５℃の温度を維持した。次いで、この
混合物をさらに２時間撹拌し、その間この混合物を室温
に放温した。１００mlのジエチルエーテルを添加し、そ
してこの混合物を濾過し、これにより不溶性Ｒ,Ｒ−異
性体を除去した。濾液の水性層を分離し、そして濃塩酸
の添加によりｐＨ１.５〜２に調節し、これにより油が
沈澱した。この混合物を各回１００mlの酢酸エチルで２
回抽出した。一緒にした有機抽出液を水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させると、油が得
られた。この油を３５mlの酢酸エチル中に溶解し、そし
て２.８５ml（２５ミリモル）のシクロヘキシルアミン
を添加した。白色沈澱を濾過により集めると、メタノー
ル／酢酸エチルから分別再結晶化後、２.３８gの２−
（ベンジルオキシカルボニル）−デカヒドロ−（４ａ
Ｓ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸の
シクロヘキシルアミン塩が得られた；ＭＳ：ｍ／ｅ３１
８［Ｍ＋Ｈ］+。
【００４９】（ｉｉｉ）２.３３４gの２−（ベンジルオ
キシカルボニル）−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−
イソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸のシクロヘキシル
アミン塩を、５０mlの酢酸エチルと５０mlの１０％のク
エン酸溶液との間に分配した。有機相を分離し、水で洗
浄し、濾過し、そして蒸発させると、１.８７gの２−
（ベンジルオキシカルボニル）−デカヒドロ−（４ａ
Ｓ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸が
無色の形態で得られた；ＭＳ：ｍ／ｅ３１８［Ｍ＋Ｎ］
+。
キシカルボニル）−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−
イソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸のシクロヘキシル
アミン塩を、５０mlの酢酸エチルと５０mlの１０％のク
エン酸溶液との間に分配した。有機相を分離し、水で洗
浄し、濾過し、そして蒸発させると、１.８７gの２−
（ベンジルオキシカルボニル）−デカヒドロ−（４ａ
Ｓ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸が
無色の形態で得られた；ＭＳ：ｍ／ｅ３１８［Ｍ＋Ｎ］
+。
【００５０】（ｉｖ）６ｍｌのジメトキシエタン中の
０．６３４ｇ（２．０ミリモル）の２−（べンジルオキ
シカルボニル）−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イ
ソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸の溶液を、０．２３
ｇ（２．０ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド
および０．４１２ｇ（２．０ミリモル）のジシクロヘキ
シカーボジイミドで処理した。この混合物を室温におい
て１８時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濾液
を蒸発させると、前の酸の０．８７９ｇのＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドエステルが淡黄色油の形態で得られ
た。５ｍｌのジクロロメタン中の０．８２８ｇ（２．０
ミリモル）の前のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ルの溶液を撹拌し、０℃に冷却し、そして０．２１９ｇ
（３．０ミリモル）のｔ−ブチルアミンで処理した。こ
の混合物を０℃において２時間、次いで室温において
４．５時間撹拌した。次いで、この混合物を２モルのヒ
ドロシンナム酸、炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して蒸発させた。残留物を２０ｍｌのジエチルエーテル
中に溶解し、そして濾過した。濾液を蒸発させると、
０．７１２ｇの２−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ
−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソ
キノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドが白色固体の形
態で得られた；ＭＳ：ｍ／ｅ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
０．６３４ｇ（２．０ミリモル）の２−（べンジルオキ
シカルボニル）−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イ
ソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸の溶液を、０．２３
ｇ（２．０ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド
および０．４１２ｇ（２．０ミリモル）のジシクロヘキ
シカーボジイミドで処理した。この混合物を室温におい
て１８時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濾液
を蒸発させると、前の酸の０．８７９ｇのＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドエステルが淡黄色油の形態で得られ
た。５ｍｌのジクロロメタン中の０．８２８ｇ（２．０
ミリモル）の前のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ルの溶液を撹拌し、０℃に冷却し、そして０．２１９ｇ
（３．０ミリモル）のｔ−ブチルアミンで処理した。こ
の混合物を０℃において２時間、次いで室温において
４．５時間撹拌した。次いで、この混合物を２モルのヒ
ドロシンナム酸、炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して蒸発させた。残留物を２０ｍｌのジエチルエーテル
中に溶解し、そして濾過した。濾液を蒸発させると、
０．７１２ｇの２−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ
−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソ
キノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドが白色固体の形
態で得られた；ＭＳ：ｍ／ｅ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５１】（ｖ）２０ｍｌのエタノール中の０．６８
９ｇ（１．８５ミリモル）の２−（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８
ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドの
溶液を、０．０１ｇの１０％の炭素担持パラジウムの存
在下に室温において大気圧下に１８時間水素化した。触
媒を濾過により除去し、そして溶媒を蒸発により除去す
ると、定量的収率でＮ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４
ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシ
アミドが透明な油として得られ；ＭＳ：ｍ／ｅ２３９
［Ｍ＋Ｈ］＋、これを次の工程においてそれ以上精製し
ないで使用した。
９ｇ（１．８５ミリモル）の２−（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８
ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドの
溶液を、０．０１ｇの１０％の炭素担持パラジウムの存
在下に室温において大気圧下に１８時間水素化した。触
媒を濾過により除去し、そして溶媒を蒸発により除去す
ると、定量的収率でＮ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４
ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシ
アミドが透明な油として得られ；ＭＳ：ｍ／ｅ２３９
［Ｍ＋Ｈ］＋、これを次の工程においてそれ以上精製し
ないで使用した。
【００５２】（ｖｉ）６mlのエタノール中の４４０mgの
Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イ
ソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドおよび５４９
mgの３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−１,
２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンの溶液を添加
し、そしてこの溶液を６０℃において７時間撹拌した。
さらに５４mgの３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミ
ド）−１,２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンを
添加し、そしてこの溶液を２０℃において１６時間撹拌
した。溶媒を蒸発により除去し、そしてシリカゲルのシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジエチルエーテ
ル／ｎ−ヘキサン／メタノール（４７.５：４７.５：
５）で溶離すると、７７１mgの２−［３（Ｓ）−（ベン
ジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−
（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボ
キシアミドが白色固体として得られた；ＭＳ：ｍ／ｅ５
３６［Ｍ＋Ｈ］+。
Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イ
ソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドおよび５４９
mgの３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−１,
２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンの溶液を添加
し、そしてこの溶液を６０℃において７時間撹拌した。
さらに５４mgの３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミ
ド）−１,２（Ｓ）−エポキシ−４−フェニルブタンを
添加し、そしてこの溶液を２０℃において１６時間撹拌
した。溶媒を蒸発により除去し、そしてシリカゲルのシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジエチルエーテ
ル／ｎ−ヘキサン／メタノール（４７.５：４７.５：
５）で溶離すると、７７１mgの２−［３（Ｓ）−（ベン
ジルオキシホルムアミド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−
（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボ
キシアミドが白色固体として得られた；ＭＳ：ｍ／ｅ５
３６［Ｍ＋Ｈ］+。
【００５３】（ｖｉｉ）４０mlのエタノール中の７４７
mgの２−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ］−Ｎ−ｔ
−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノ
リン−３（Ｓ）−カルボキシアミドの溶液を、１０％の
炭素担持パラジウムの存在下に大気圧下に５時間水素化
した。触媒を触媒により除去し、そして濾液を蒸発させ
ると、２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ
−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カル
ボキシアミドが淡黄色固体として得られ、これを次の工
程においてそれ以上精製しないで使用した。
mgの２−［３（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ］−Ｎ−ｔ
−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノ
リン−３（Ｓ）−カルボキシアミドの溶液を、１０％の
炭素担持パラジウムの存在下に大気圧下に５時間水素化
した。触媒を触媒により除去し、そして濾液を蒸発させ
ると、２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ
−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カル
ボキシアミドが淡黄色固体として得られ、これを次の工
程においてそれ以上精製しないで使用した。
【００５４】
【実施例２】６ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の１５
４ｍｇの２−［３（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギニル）ア
ミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−
イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドおよび５２
ｍｇのキナルジン酸の溶液を、氷／塩混合物中で冷却し
た。４１ｍｇのヒドロキシベンゾトリァゾール、３５ｍ
ｇのＮ−エチルモルホリンおよび６８ｍｇのジシクロヘ
キシカーボジイミドを添加し、そしてこの混合物を６４
時間撹拌する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、そし
て濾過した。濾液を水性重炭酸ナトリウム溶液および塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで蒸発させた。残留物
をシリカゲルのシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、ジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶離する
と、Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キ
ノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブ
チル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）
−カルボキシアミドが白色固体として得られた；ＭＳ：
ｍ／ｅ６７８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＮＭＲ：δ（ｄ４ ＣＨ３
ＯＨ、４００ＭＨｚ）：８．５２（１Ｈ、ｍ）、８．１
８（１Ｈ、ｍ）、８．１４（１Ｈ、ｍ）、８．０２（１
Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ，
ｍ）、７．１８（２Ｈ，ｍ）、６．９０（２Ｈ，ｍ）、
６．７２１（１Ｈ，ｍ）、４．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ａｓ
ｎαＣＨＪ＝６．６、６．８）、４．２７（１Ｈ、ｍ、
−ＣＨ２ＣＨＣＨ（ＯＨ）−Ｊ＝３．８、３．８、１
１．０）、３．８９（１Ｈ、ｍ、−ＣＨＣＨ（ＯＨ）−
ＣＨ２−Ｊ＝７．２、６．４、３．８）、３．０６（１
Ｈ、ｄｄ Ｈ１ｅｑＪ＝−１２．０、３．０）、３．０
２（１Ｈ、ｄｄ ＰｈＣＨ（Ｈ）ＣＨ−Ｊ＝１４．０、
３．８）、２．７７（１Ｈ、ｄｄ Ａｓｎβ１Ｊ＝−１
５．６、６．６）、２．６８（１Ｈ、ｄｄＡｓｎβ２Ｊ
＝−１５．６、６．８）、２．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｐｈ
ＣＨ（Ｈ）ＣＨ−Ｊ＝−１４．０、１１．０）、約２．
６８（１Ｈ、ｄｄ −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｈ）Ｎ−Ｊ＝
−１２．０、７．２）、２．６３（１Ｈ、ｄｄ Ｈ３ａ
ｘ Ｊ＝１１．０、２．２）、２．２２（１Ｈ、ｄｄ、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｈ）Ｎ−Ｊ＝−１２．０、６．
４）、２．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ１ａｘＪ＝−１２．
０、２．２）、２．０６（１Ｈ、ｍ、Ｈ４ａｘＪ＝−１
１．０、１１．０１１．０）、１．７８（１Ｈ、ｍ、４
ａＪ４ａ−４ａｘ＝１１．０、Ｊ４ａ−４ｅｑ＝約４、
Ｊ４ａ−８ａ＝約４）、１．６５（１Ｈ、ｍ、８ａ Ｊ
８ａ−１ａｘ＝２．２、Ｊ８ａ−１ｅｑ＝３．０、Ｊ８
ａ−４ａ＝約４）、１．３７（１Ｈ、ｍ、Ｈ４ｅｑＪ＝
−１１．０、２．２、約４）、１．３０（９Ｈ、ｓｔ−
ブチル）、２．０−１．２（８Ｈ、ｍ）。
４ｍｇの２−［３（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギニル）ア
ミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−
イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドおよび５２
ｍｇのキナルジン酸の溶液を、氷／塩混合物中で冷却し
た。４１ｍｇのヒドロキシベンゾトリァゾール、３５ｍ
ｇのＮ−エチルモルホリンおよび６８ｍｇのジシクロヘ
キシカーボジイミドを添加し、そしてこの混合物を６４
時間撹拌する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、そし
て濾過した。濾液を水性重炭酸ナトリウム溶液および塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで蒸発させた。残留物
をシリカゲルのシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、ジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶離する
と、Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キ
ノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブ
チル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）
−カルボキシアミドが白色固体として得られた；ＭＳ：
ｍ／ｅ６７８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＮＭＲ：δ（ｄ４ ＣＨ３
ＯＨ、４００ＭＨｚ）：８．５２（１Ｈ、ｍ）、８．１
８（１Ｈ、ｍ）、８．１４（１Ｈ、ｍ）、８．０２（１
Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ，
ｍ）、７．１８（２Ｈ，ｍ）、６．９０（２Ｈ，ｍ）、
６．７２１（１Ｈ，ｍ）、４．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ａｓ
ｎαＣＨＪ＝６．６、６．８）、４．２７（１Ｈ、ｍ、
−ＣＨ２ＣＨＣＨ（ＯＨ）−Ｊ＝３．８、３．８、１
１．０）、３．８９（１Ｈ、ｍ、−ＣＨＣＨ（ＯＨ）−
ＣＨ２−Ｊ＝７．２、６．４、３．８）、３．０６（１
Ｈ、ｄｄ Ｈ１ｅｑＪ＝−１２．０、３．０）、３．０
２（１Ｈ、ｄｄ ＰｈＣＨ（Ｈ）ＣＨ−Ｊ＝１４．０、
３．８）、２．７７（１Ｈ、ｄｄ Ａｓｎβ１Ｊ＝−１
５．６、６．６）、２．６８（１Ｈ、ｄｄＡｓｎβ２Ｊ
＝−１５．６、６．８）、２．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｐｈ
ＣＨ（Ｈ）ＣＨ−Ｊ＝−１４．０、１１．０）、約２．
６８（１Ｈ、ｄｄ −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｈ）Ｎ−Ｊ＝
−１２．０、７．２）、２．６３（１Ｈ、ｄｄ Ｈ３ａ
ｘ Ｊ＝１１．０、２．２）、２．２２（１Ｈ、ｄｄ、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（Ｈ）Ｎ−Ｊ＝−１２．０、６．
４）、２．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ１ａｘＪ＝−１２．
０、２．２）、２．０６（１Ｈ、ｍ、Ｈ４ａｘＪ＝−１
１．０、１１．０１１．０）、１．７８（１Ｈ、ｍ、４
ａＪ４ａ−４ａｘ＝１１．０、Ｊ４ａ−４ｅｑ＝約４、
Ｊ４ａ−８ａ＝約４）、１．６５（１Ｈ、ｍ、８ａ Ｊ
８ａ−１ａｘ＝２．２、Ｊ８ａ−１ｅｑ＝３．０、Ｊ８
ａ−４ａ＝約４）、１．３７（１Ｈ、ｍ、Ｈ４ｅｑＪ＝
−１１．０、２．２、約４）、１．３０（９Ｈ、ｓｔ−
ブチル）、２．０−１．２（８Ｈ、ｍ）。
【００５５】出発物質として使用した２−［３（Ｓ）−
［（Ｌ−アスパラギニル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒ
ドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−
カルボキシアミドは、次のようにして調製した： ２０ｍｌのエタノール中の１９５ｍｇの２−［３（Ｓ）
−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，
８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド
の溶液を、室温および大気圧において１０ｍｇの１０％
の炭素担持パラジウムの存在下に１８時間水素化した。
触媒を濾過し、そして濾液を減圧下に蒸発させると、２
−［３（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギニル）アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−
ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリ
ン−３（Ｓ）−カルボキシアミド得られ、これを次の工
程においてそれ以上精製しないで使用した。
［（Ｌ−アスパラギニル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒ
ドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−
カルボキシアミドは、次のようにして調製した： ２０ｍｌのエタノール中の１９５ｍｇの２−［３（Ｓ）
−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，
８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド
の溶液を、室温および大気圧において１０ｍｇの１０％
の炭素担持パラジウムの存在下に１８時間水素化した。
触媒を濾過し、そして濾液を減圧下に蒸発させると、２
−［３（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギニル）アミノ］−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−
ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリ
ン−３（Ｓ）−カルボキシアミド得られ、これを次の工
程においてそれ以上精製しないで使用した。
【００５６】
【実施例３】３mlのテトラヒドロフラン中の２８７mgの
Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギンお
よび４０１mgの２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチルデカ
ヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）
−カルボキシアミド［実施例１（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）に
記載するようにして調製した］を−１０℃に冷却し、そ
して１６３mgの３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリ
アジン−４（３Ｈ）−オンおよび２２０mgのジシクロヘ
キシルカーボジイミドを添加した。この混合物を−１０
℃において２時間撹拌し、そして２０℃において１６時
間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、そして濾過し
た。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、次いで蒸発させた。残留物をシ
リカゲルのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジ
クロロメタン中の４容量％のメタノールで溶離すると、
Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリ
ルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチ
ル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−
カルボキシアミドが得られ、これは実施例２の第１節に
おいて得られた生成物と同一であった。
Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギンお
よび４０１mgの２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチルデカ
ヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）
−カルボキシアミド［実施例１（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）に
記載するようにして調製した］を−１０℃に冷却し、そ
して１６３mgの３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリ
アジン−４（３Ｈ）−オンおよび２２０mgのジシクロヘ
キシルカーボジイミドを添加した。この混合物を−１０
℃において２時間撹拌し、そして２０℃において１６時
間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、そして濾過し
た。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、次いで蒸発させた。残留物をシ
リカゲルのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジ
クロロメタン中の４容量％のメタノールで溶離すると、
Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリ
ルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチ
ル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−
カルボキシアミドが得られ、これは実施例２の第１節に
おいて得られた生成物と同一であった。
【００５７】出発物質として使用したＮ−（２−キノリ
ルカルボニル）−Ｌ−アスラギンは、次のようにして調
製した： ５４０mgのキナルジン酸スクシンアミドエステルおよび
３００mgのＬ−アスパラギン−水和物の混合物を、２０
℃において９６時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去す
ると、白色固体の残留物が得られ、これを１０mlのジク
ロロメタン中で激しく撹拌し、濾過し、そしてジクロロ
メタンで洗浄した。こうして、４３１mgのＮ−（２−キ
ノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギンが白色固体とし
て得られた；ＭＳ：ｍ／ｅ２８８［Ｍ＋Ｈ］+。
ルカルボニル）−Ｌ−アスラギンは、次のようにして調
製した： ５４０mgのキナルジン酸スクシンアミドエステルおよび
３００mgのＬ−アスパラギン−水和物の混合物を、２０
℃において９６時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去す
ると、白色固体の残留物が得られ、これを１０mlのジク
ロロメタン中で激しく撹拌し、濾過し、そしてジクロロ
メタンで洗浄した。こうして、４３１mgのＮ−（２−キ
ノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギンが白色固体とし
て得られた；ＭＳ：ｍ／ｅ２８８［Ｍ＋Ｈ］+。
【００５８】次の実施例は、式Ｉの組成物またはその製
剤学的に許容されうる酸付加塩を活性成分として含有す
る製剤の調製を例示する：
剤学的に許容されうる酸付加塩を活性成分として含有す
る製剤の調製を例示する：
【００５９】
【実施例Ａ】活性成分の水溶液を濾過滅菌し、そして加
温しながら無菌のゼラチン溶液と混合し、ここでゼラチ
ン溶液は防腐剤としてフェノールを含有し、生ずる溶液
の１.００mlが３.０mgの活性成分、１５０.０mgのゼラ
チン、４.７mgのフェノールおよび合計量を１.０mlとす
る蒸留水を含有するような量で使用する。この混合物を
１.０mlの容量のバイアル中に無菌条件下に充填する。
温しながら無菌のゼラチン溶液と混合し、ここでゼラチ
ン溶液は防腐剤としてフェノールを含有し、生ずる溶液
の１.００mlが３.０mgの活性成分、１５０.０mgのゼラ
チン、４.７mgのフェノールおよび合計量を１.０mlとす
る蒸留水を含有するような量で使用する。この混合物を
１.０mlの容量のバイアル中に無菌条件下に充填する。
【００６０】本発明の主な特徴および態様は次の通りで
ある。
ある。
【００６１】１、一般式
【００６２】
【化１６】 式中、Ｒはベンジルオキシカルボニルまたは２−キノリ
ルカルボニルである、のアミノ酸誘導体およびその製剤
学的に許容されうる酸付加塩。
ルカルボニルである、のアミノ酸誘導体およびその製剤
学的に許容されうる酸付加塩。
【００６３】２、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−
２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）
−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソ
キノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド。
２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）
−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラ
ギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソ
キノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド。
【００６４】３、２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン
−３（Ｓ）−カルボキシアミド。
ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン
−３（Ｓ）−カルボキシアミド。
【００６５】４、２−［３（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギ
ニル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａ
Ｓ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシア
ミド。
ニル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａ
Ｓ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシア
ミド。
【００６６】５、治療学的に活性な物質として使用する
ための上記第１または２項記載のアミノ酸誘導体。
ための上記第１または２項記載のアミノ酸誘導体。
【００６７】６、ウイルスの感染の処置または予防にお
いて使用するための上記第１または２項記載のアミノ酸
誘導体。
いて使用するための上記第１または２項記載のアミノ酸
誘導体。
【００６８】７、（ａ）式
【００６９】
【化１７】 の２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒド
ロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カ
ルボキシアミドを一般式
−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒド
ロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カ
ルボキシアミドを一般式
【００７０】
【化１８】 式中、Ｒは前述の意味を有する、の酸またはその反応性
誘導体と反応させるか、あるいは （ｂ）一般式
誘導体と反応させるか、あるいは （ｂ）一般式
【００７１】
【化１９】 式中、Ｒは前述の意味を有する、の化合物を還元し、そ
して所望の２（Ｒ）−ヒドロキシ異性体を得られた混合
物から分離するか、あるいは （ｃ）式
して所望の２（Ｒ）−ヒドロキシ異性体を得られた混合
物から分離するか、あるいは （ｃ）式
【００７２】
【化２０】 の２−［３（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギニル）アミノ］
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−
イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドを、ベンジ
ルオキシカルボニルまたは２−キノリルカルボニル基を
生ずる試剤と反応させ、そして （ｄ）必要に応じて、得られる式Ｉの化合物を製剤学的
に許容されうる酸付加塩に転化する、 ことからなる上記第１または２項記載のアミノ酸誘導体
の製造方法。
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−
イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドを、ベンジ
ルオキシカルボニルまたは２−キノリルカルボニル基を
生ずる試剤と反応させ、そして （ｄ）必要に応じて、得られる式Ｉの化合物を製剤学的
に許容されうる酸付加塩に転化する、 ことからなる上記第１または２項記載のアミノ酸誘導体
の製造方法。
【００７３】８、上記第１または２項記載のアミノ酸誘
導体および治療学的に不活性な賦形剤を含有する薬物。
導体および治療学的に不活性な賦形剤を含有する薬物。
【００７４】９、上記第１または２項記載のアミノ酸誘
導体および治療学的に不活性な賦形剤を含有するウイル
スの感染の処置または予防のための薬物。
導体および治療学的に不活性な賦形剤を含有するウイル
スの感染の処置または予防のための薬物。
【００７５】１０、病気の抑制または予防における上記
第１または２項記載のアミノ酸誘導体の使用。
第１または２項記載のアミノ酸誘導体の使用。
【００７６】１１、ウイルスの感染の処置または予防に
おける上記第１または２項記載のアミノ酸誘導体の使
用。
おける上記第１または２項記載のアミノ酸誘導体の使
用。
【００７７】１３、ウイルスの感染の処置または予防の
ための薬物の調製における上記第１または２項記載のア
ミノ酸誘導体の使用。
ための薬物の調製における上記第１または２項記載のア
ミノ酸誘導体の使用。
【００７８】１４、上記第７項記載の方法に従うか、あ
るいはその明らかな化学的同等の方法により調製された
上記第１または２項記載のアミノ酸誘導体。
るいはその明らかな化学的同等の方法により調製された
上記第１または２項記載のアミノ酸誘導体。
【化２１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨセフ・アームストロング・マーテイ ン イギリス・ハートフオードシヤー・ハー ペンデン・ウエストコモン・ザチヨウン ズ10 (72)発明者 サリイ・レツドシヨー イギリス・ハートフオードシヤー・ステ イーベネツジ・ハートフオードロード29 (56)参考文献 特許2515019（ＪＰ，Ｂ２)
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、Ｒはベンジルオキシカルボニルまたは２−キノリ
ルカルボニルである、 のアミノ酸誘導体およびその製剤学的に許容されうる酸
付加塩。 - 【請求項２】 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２
−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニル−３（Ｓ）−
［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギ
ニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキ
ノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド。 - 【請求項３】 ２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−
３（Ｓ）−カルボキシアミド。 - 【請求項４】 ２−［３（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギニ
ル）アミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブ
チル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａ
Ｓ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシア
ミド。 - 【請求項５】 式 【化２】 の２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−フエニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒド
ロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カ
ルボキシアミドを一般式 【化３】 式中、Ｒは請求項１記載の意味を有する、 の酸またはその反応性誘導体と反応させ、そして必要に
応じて、得られる式Ｉの化合物を製剤学的に許容されう
る酸付加塩に転化することを特徴とする請求項１記載の
アミノ酸誘導体またはその製剤学的に許容されうる酸付
加塩の製造方法。 - 【請求項６】 一般式 【化４】 式中、Ｒは請求項１記載の意味を有する、 の化合物を還元し、そして所望の２（Ｒ）−ヒドロキシ
異性体を得られる混合物から分離し、そして必要に応じ
て、得られる式Ｉの化合物を製剤学的に許容されうる酸
付加塩に転化することを特徴とする請求項１記載のアミ
ノ酸誘導体またはその製剤学的に許容されうる酸付加塩
の製造方法。 - 【請求項７】 式 【化５】 の２−［３（Ｓ）−［（Ｌ−アスパラギニル）アミノ］
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フエニルブチル］−Ｎ−
ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−
イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドを、ベンジ
ルオキシカルボニルまたは２−キノリルカルボニル基を
生ずる試剤と反応させ、そして必要に応じて、得られる
式Ｉの化合物を製剤学的に許容されうる酸付加塩に転化
することを特徴とする請求項１記載のアミノ酸誘導体ま
たはその製剤学的に許容されうる酸付加塩の製造方法。 - 【請求項８】 請求項１または２記載のアミノ酸誘導体
またはその製剤学的に許容されうる酸付加塩および治療
学的に不活性な賦形剤を含有する、ウイルス感染の処置
または予防のための薬物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8927913.7 | 1989-12-11 | ||
| GB898927913A GB8927913D0 (en) | 1989-12-11 | 1989-12-11 | Amino acid derivatives |
| SG120493A SG120493G (en) | 1989-12-11 | 1993-11-02 | N-tert-Butyl-decahydro-2(3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl) isoquinoline-3-carboxamide and asparaginyl derivatives thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03255076A JPH03255076A (ja) | 1991-11-13 |
| JP2807093B2 true JP2807093B2 (ja) | 1998-09-30 |
Family
ID=26296345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2409792A Expired - Lifetime JP2807093B2 (ja) | 1989-12-11 | 1990-12-10 | アミノ酸誘導体 |
Country Status (48)
Families Citing this family (120)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6878728B1 (en) | 1999-06-11 | 2005-04-12 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Inhibitors of aspartyl protease |
| US20040122000A1 (en) * | 1981-01-07 | 2004-06-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated. | Inhibitors of aspartyl protease |
| US5614533A (en) * | 1987-03-13 | 1997-03-25 | Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. | Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors |
| USH1649H (en) | 1987-07-31 | 1997-05-06 | Barrish; Joel C. | HIV protease inhibitor combinations |
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| GB8927915D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Novel alcohols |
| US5430041A (en) * | 1991-05-10 | 1995-07-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino acid derivatives having antiviral activity |
| US5508407A (en) * | 1991-07-10 | 1996-04-16 | Eli Lilly And Company | Retroviral protease inhibitors |
| CN1071930A (zh) * | 1991-07-10 | 1993-05-12 | 伊莱利利公司 | 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂 |
| WO1993008184A1 (en) * | 1991-10-23 | 1993-04-29 | Merck & Co., Inc. | Hiv protease inhibitors |
| EP0541168B1 (en) * | 1991-11-08 | 1998-03-11 | Merck & Co. Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids |
| US5413999A (en) * | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
| US5888992A (en) | 1992-03-11 | 1999-03-30 | Narhex Limited | Polar substituted hydrocarbons |
| WO1993018006A1 (en) | 1992-03-11 | 1993-09-16 | Narhex Limited | Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons |
| US6071895A (en) | 1992-03-11 | 2000-06-06 | Narhex Limited | Polar-substituted hydrocarbons |
| DE69300043T2 (de) * | 1992-03-13 | 1995-05-24 | Bio Mega Boehringer Ingelheim | Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer. |
| ATE199545T1 (de) * | 1992-05-21 | 2001-03-15 | Monsanto Co | Inhibitoren retroviraler proteasen |
| US5559256A (en) * | 1992-07-20 | 1996-09-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminediol protease inhibitors |
| US5843946A (en) | 1992-08-25 | 1998-12-01 | G.D. Searle & Co. | α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| US5783701A (en) | 1992-09-08 | 1998-07-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| TW372972B (en) * | 1992-10-23 | 1999-11-01 | Novartis Ag | Antiretroviral acyl compounds |
| US5380849A (en) * | 1992-11-09 | 1995-01-10 | Merck & Co., Inc. | Process for optically pure decahydroisoqiunolines |
| US5430150A (en) * | 1992-12-16 | 1995-07-04 | American Cyanamid Company | Retroviral protease inhibitors |
| US5491166A (en) * | 1992-12-22 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS |
| MX9308016A (es) * | 1992-12-22 | 1994-08-31 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene. |
| US5484926A (en) * | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| MX9308025A (es) * | 1992-12-22 | 1994-08-31 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de la proteasa del virus dela inmunodeficiencia humana, procedimiento para supreparacion y formulacion farmaceutica que los contiene. |
| US5733906A (en) * | 1993-10-12 | 1998-03-31 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids |
| US5846993A (en) * | 1992-12-22 | 1998-12-08 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| US5434265A (en) * | 1992-12-22 | 1995-07-18 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease |
| US5693815A (en) * | 1993-01-17 | 1997-12-02 | Schering Corporation | Peptides |
| US5939430A (en) * | 1993-02-22 | 1999-08-17 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Combinations of retroviral inhibitors |
| US5455353A (en) * | 1993-03-24 | 1995-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides |
| DE59407243D1 (de) * | 1993-07-15 | 1998-12-10 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung eines N-tert.Butylamids |
| PT746320E (pt) * | 1994-02-02 | 2001-05-31 | Lilly Co Eli | Intermediarios e inibidores da protease de hiv |
| AU699483B2 (en) * | 1994-03-07 | 1998-12-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors |
| US5527829A (en) * | 1994-05-23 | 1996-06-18 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| US5470979A (en) * | 1994-07-01 | 1995-11-28 | American Cyanamid Company | Asymmetric synthesis of bicyclic amino acid esters |
| US5523463A (en) * | 1994-09-23 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols |
| US5591885A (en) * | 1994-09-23 | 1997-01-07 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds |
| US5691372A (en) * | 1995-04-19 | 1997-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| US6008228A (en) * | 1995-06-06 | 1999-12-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors |
| BR9610842A (pt) * | 1995-06-06 | 1999-07-13 | Hoffmann La Roche | Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de proteinase e um monoglicerídeo |
| US6004957A (en) * | 1995-06-07 | 1999-12-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| AU759386B2 (en) * | 1995-06-29 | 2003-04-10 | Abbvie Inc. | Use of Ritonavir (ABT-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome P450 in a method of treating AIDS |
| US6037157A (en) | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
| ATE299707T1 (de) | 1995-11-13 | 2005-08-15 | Vitaleech Bioscience N V | Antivirale isolate von blutegeln |
| US5914332A (en) | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| US5883252A (en) * | 1996-01-26 | 1999-03-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aspartyl protease inhibitors |
| US5587481A (en) * | 1996-02-20 | 1996-12-24 | The Monsanto Company | Preparation of (S)-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid t-butylamide |
| US5914404A (en) * | 1996-08-09 | 1999-06-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of quinargine |
| EP0823424A1 (de) * | 1996-08-09 | 1998-02-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von Chinargin |
| US5925759A (en) | 1996-09-05 | 1999-07-20 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors |
| US5962725A (en) | 1996-09-05 | 1999-10-05 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir |
| US5705647A (en) * | 1996-09-05 | 1998-01-06 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for making HIV-protease inhibitors |
| US6232333B1 (en) | 1996-11-21 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| ES2194145T3 (es) | 1996-12-11 | 2003-11-16 | Hoffmann La Roche | Procedimiento para la obtencion de anhidridos mixtos. |
| US6001851A (en) * | 1997-03-13 | 1999-12-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| US6084107A (en) * | 1997-09-05 | 2000-07-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for making HIV-protease inhibitors |
| US6143742A (en) * | 1997-12-11 | 2000-11-07 | Fuisz Technologies Ltd | Treatment for necrotizing infections |
| US6436989B1 (en) * | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| FR2779653B1 (fr) * | 1998-06-11 | 2002-12-20 | Inst Nat Sante Rech Med | Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie |
| WO1999065870A2 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| KR100277723B1 (ko) | 1998-12-14 | 2001-01-15 | 남창우 | 광학적으로 순수한 데카하이드로이소퀴놀린카르복사미드의 연속제조공정 |
| US7115584B2 (en) * | 1999-01-22 | 2006-10-03 | Emory University | HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine |
| US7635690B2 (en) * | 1999-01-22 | 2009-12-22 | Emory University | HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine |
| US6765019B1 (en) * | 1999-05-06 | 2004-07-20 | University Of Kentucky Research Foundation | Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids |
| MXPA01012478A (es) * | 1999-06-04 | 2003-10-14 | Abbott Lab | Formulaciones farmaceuticas mejoradas. |
| US6589962B1 (en) | 1999-07-20 | 2003-07-08 | Merck & Co., Inc. | Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof |
| JP2003504383A (ja) * | 1999-07-20 | 2003-02-04 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アルファ−ヒドロキシ−ガンマ−［［（炭素環式−又はヘテロ環式−置換）アミノ］カルボニル］アルカンアミド誘導体及びこれらの使用 |
| US6642237B1 (en) | 1999-11-24 | 2003-11-04 | Merck & Co., Inc. | Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1-piperazinepentanamides and uses thereof |
| IT1313682B1 (it) * | 1999-11-25 | 2002-09-09 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide. |
| BR0011864A (pt) | 2000-01-19 | 2004-07-20 | Abbott Lab | Formulações farmacêuticas |
| AU2001259817A1 (en) * | 2000-05-04 | 2001-11-12 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health | Methods of and compounds for inhibiting calpains |
| IT1318986B1 (it) * | 2000-10-09 | 2003-09-19 | Archimica S P A Ora Clariant L | Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide. |
| GB0028483D0 (en) | 2000-11-22 | 2001-01-10 | Hoffmann La Roche | Hydroxyethylamine HIV protease inhibitors |
| US20030191121A1 (en) * | 2001-08-09 | 2003-10-09 | Miller Ross A. | Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation |
| EP1463807A4 (en) | 2001-12-19 | 2006-04-12 | Bristol Myers Squibb Co | FORMATHYDROGENASE FROM PICHIA PASTORIS AND USES THEREOF |
| EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
| US20040067216A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-04-08 | Karki Shyam B. | Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration |
| US7157489B2 (en) * | 2002-03-12 | 2007-01-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | HIV protease inhibitors |
| US7115652B2 (en) * | 2002-06-17 | 2006-10-03 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Aspartyl protease inhibitors |
| EP1515944A1 (en) * | 2002-06-17 | 2005-03-23 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Aspartyl protease inhibitors |
| KR100767271B1 (ko) * | 2003-07-11 | 2007-10-17 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 사퀴나비르 메실레이트 경구 투여 형태 |
| EP1604662A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus |
| HUE043207T2 (hu) | 2004-07-27 | 2019-08-28 | Gilead Sciences Inc | HIV-gátló vegyületek foszfonát analógjai |
| WO2006134612A1 (en) * | 2005-06-16 | 2006-12-21 | Hetero Drugs Limited | A process for the preparation of saquinavir using novel intermediate |
| AU2008226823B2 (en) | 2007-03-12 | 2014-03-13 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protease inhibitor conjugates |
| AR067183A1 (es) * | 2007-06-29 | 2009-09-30 | Gilead Sciences Inc | Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos |
| KR20100028656A (ko) * | 2007-06-29 | 2010-03-12 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 치료 조성물 및 그의 용도 |
| WO2009042093A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Merck & Co., Inc. | Hiv protease inhibitors |
| US9095620B2 (en) * | 2008-03-12 | 2015-08-04 | Nektar Therapeutics | Reagents |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| EP2364314B1 (en) | 2008-12-09 | 2014-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors |
| JP5793084B2 (ja) | 2008-12-23 | 2015-10-14 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | プリンヌクレオシドの合成 |
| BRPI0922508A8 (pt) * | 2008-12-23 | 2016-01-19 | Pharmasset Inc | Análogos de nucleosídeo |
| CA2748057C (en) | 2008-12-23 | 2018-07-03 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
| US8497383B2 (en) | 2009-05-27 | 2013-07-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HIV protease inhibitors |
| EP2440249A2 (en) | 2009-06-12 | 2012-04-18 | Nektar Therapeutics | Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety |
| DE102010004957A1 (de) | 2010-01-14 | 2011-07-21 | Universitätsklinikum Jena, 07743 | Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung |
| US20110223131A1 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-15 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| CN102858790A (zh) | 2010-03-31 | 2013-01-02 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷氨基磷酸酯 |
| WO2012055031A1 (en) | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Merck Canada Inc. | Hiv protease inhibitors |
| EP2392926A1 (en) | 2011-02-09 | 2011-12-07 | Roche Diagnostics GmbH | Urinary biomarkers in HIV infected subjects |
| US9133157B2 (en) | 2011-10-26 | 2015-09-15 | Merck Canada Inc. | HIV protease inhibitors |
| US9233943B2 (en) | 2012-01-10 | 2016-01-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for synthesis of syn azido epdxide and its use as intermediate for the synthesis of amprenavir and saquinavir |
| CN104755475B (zh) | 2012-09-11 | 2016-12-28 | 默沙东公司 | Hiv蛋白酶抑制剂 |
| US9227990B2 (en) | 2012-10-29 | 2016-01-05 | Cipla Limited | Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof |
| WO2015013835A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors |
| US9834526B2 (en) | 2013-12-19 | 2017-12-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HIV protease inhibitors |
| WO2015095265A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hiv protease inhibitors |
| US9994587B2 (en) | 2014-03-06 | 2018-06-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HIV protease inhibitors |
| US10138255B2 (en) | 2014-03-10 | 2018-11-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Piperazine derivatives as HIV protease inhibitors |
| WO2016001907A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Prendergast Patrick T | Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents. |
| NZ728072A (en) | 2014-07-11 | 2018-06-29 | Gilead Sciences Inc | Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv |
| WO2016069955A1 (en) | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Boronic acid inhibitors of hiv protease |
| EP3349757A1 (en) | 2015-09-15 | 2018-07-25 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2515019B2 (ja) | 1988-06-13 | 1996-07-10 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | アミノ酸誘導体 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB933968A (en) * | 1960-10-26 | 1963-08-14 | May & Baker Ltd | New phthalimide derivatives |
| US4123543A (en) * | 1971-09-16 | 1978-10-31 | Ab Kabi | Derivatives of substituted indoline lactans with effect on the central nervous system |
| US3901897A (en) * | 1972-10-05 | 1975-08-26 | Squibb & Sons Inc | 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydro-7-aryl-isoquinolines and derivatives thereof |
| US4329473A (en) * | 1979-06-01 | 1982-05-11 | Almquist Ronald G | Oxoalkanoic acid derivatives as inhibitors of angiotensin converting enzyme |
| SE421551B (sv) * | 1980-03-26 | 1982-01-04 | Sandvik Ab | Borrverktyg for rotations- och/eller slagborrning |
| US4470973A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
| US4812442A (en) * | 1984-05-29 | 1989-03-14 | Merck & Co., Inc. | Tripeptide renin inhibitors |
| FR2575753B1 (fr) * | 1985-01-07 | 1987-02-20 | Adir | Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AT383762B (de) * | 1985-12-23 | 1987-08-25 | Plansee Metallwerk | Verfahren zur herstellung mehrkomponentiger, kongruent erschmelzender lotmaterialien |
| CA1286989C (en) * | 1985-12-26 | 1991-07-30 | A. Arthur Gottlieb | Immunoamplifiers and related compositions |
| WO1988000939A1 (en) * | 1986-07-25 | 1988-02-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Optically active amino alcohol derivatives and process for their preparation |
| US4851387A (en) * | 1986-10-14 | 1989-07-25 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use |
| US4863905A (en) * | 1987-02-04 | 1989-09-05 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors II |
| FR2610934B1 (fr) * | 1987-02-13 | 1989-05-05 | Adir | Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE3717631A1 (de) * | 1987-05-26 | 1988-12-15 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| DE3733296A1 (de) * | 1987-10-02 | 1989-04-20 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| IL89900A0 (en) * | 1988-04-12 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4033062A1 (de) * | 1990-10-18 | 1992-04-23 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| GB8927915D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Novel alcohols |
-
1989
- 1989-12-11 GB GB898927913A patent/GB8927913D0/en active Pending
-
1990
- 1990-11-12 IN IN905MA1990 patent/IN172553B/en unknown
- 1990-11-13 EG EG68190A patent/EG19722A/xx active
- 1990-11-14 ZW ZW174/90A patent/ZW17490A1/xx unknown
- 1990-11-15 MT MT1075A patent/MTP1075B/xx unknown
- 1990-11-19 US US07/615,534 patent/US5196438A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-19 MW MW88/90A patent/MW8890A1/xx unknown
- 1990-11-21 CZ CS905765A patent/CZ280558B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-21 CA CA002030433A patent/CA2030433C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-21 SK SK5765-90A patent/SK280249B6/sk unknown
- 1990-12-04 RO RO146474A patent/RO107942B1/ro unknown
- 1990-12-04 MC MC902159A patent/MC2195A1/xx unknown
- 1990-12-04 FI FI905983A patent/FI100883B/fi active IP Right Grant
- 1990-12-04 ZA ZA909743A patent/ZA909743B/xx unknown
- 1990-12-05 HU HU908076A patent/HU207298B/hu unknown
- 1990-12-05 IL IL9655090A patent/IL96550A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-06 MX MX023619A patent/MX173630B/es unknown
- 1990-12-07 AU AU67876/90A patent/AU634319B2/en not_active Expired
- 1990-12-07 IS IS3651A patent/IS1803B/is unknown
- 1990-12-07 SI SI9012315A patent/SI9012315B/sl unknown
- 1990-12-07 KR KR90020078A patent/KR970005912B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 CU CU90197A patent/CU22305A3/es unknown
- 1990-12-10 DE DE1996175051 patent/DE19675051I2/de active Active
- 1990-12-10 DZ DZ900221A patent/DZ1467A1/fr active
- 1990-12-10 BG BG93425A patent/BG51452A3/xx unknown
- 1990-12-10 ES ES90123697T patent/ES2072959T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 IE IE445390A patent/IE67523B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 DK DK90123697.6T patent/DK0432695T3/da active
- 1990-12-10 EP EP90123697A patent/EP0432695B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 JP JP2409792A patent/JP2807093B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 NO NO905322A patent/NO176566C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 DE DE69019481T patent/DE69019481T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 MA MA22289A patent/MA22014A1/fr unknown
- 1990-12-10 CN CN96107466A patent/CN1066329C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 AT AT90123697T patent/ATE122661T1/de active
- 1990-12-10 GB GB9026776A patent/GB2239016B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 LU LU90014C patent/LU90014I2/fr unknown
- 1990-12-10 CN CN90109931A patent/CN1034805C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 BR BR909006264A patent/BR9006264A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-12-10 PT PT96145A patent/PT96145B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-11 OA OA59914A patent/OA09334A/xx unknown
- 1990-12-11 RU SU904831985A patent/RU2071470C1/ru active
- 1990-12-11 PL PL90288201A patent/PL165225B1/pl unknown
-
1991
- 1991-08-28 ID IDP14891A patent/ID1018B/id unknown
-
1993
- 1993-03-12 HR HRP-2315/90A patent/HRP930341B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-08-16 LT LTIP862A patent/LT3682B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-11-02 SG SG120493A patent/SG120493G/en unknown
- 1993-11-25 HK HK1290/93A patent/HK129093A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-16 HU HU95P/P00230P patent/HU211342A9/hu unknown
- 1995-08-11 GR GR950402228T patent/GR3017114T3/el unknown
-
1996
- 1996-05-24 LV LV960153A patent/LV5738B4/xx unknown
-
1997
- 1997-03-07 NL NL970013C patent/NL970013I2/nl unknown
- 1997-10-06 FI FI973895A patent/FI973895A/fi unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2515019B2 (ja) | 1988-06-13 | 1996-07-10 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | アミノ酸誘導体 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2807093B2 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| JP2515019B2 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| EP0434365A2 (en) | HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids | |
| JPH05132454A (ja) | 新規なｎ−ミリストイルトランスフエラーゼ阻害剤、これらの製造法およびそれらを含む薬学組成物 | |
| AU660308B2 (en) | Amino acid derivatives | |
| US5420283A (en) | Resolution of (R)-2-benzylsuccinic acid 4-[4-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-piperidine] amide | |
| JPH05208947A (ja) | Ｎ末端にポリエーテル置換基を有するｈｉｖプロテアーゼ抑制剤 | |
| KR930008630B1 (ko) | 바이사이클릭 아미노산 유도체의 제조방법 | |
| JPH08259532A (ja) | ペプチド様化合物又はその薬理的に許容される塩 | |
| KR100367379B1 (ko) | 항바이러스제로유용한마크로시클릭디플루오로스타톤유도체 | |
| BG60367B2 (bg) | аминокиселинни производни | |
| JPH0121815B2 (ja) | ||
| SA90110168B1 (ar) | مشتقات الاحماض الامينية. | |
| JPH075633B2 (ja) | アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤 | |
| EP0234946A2 (en) | New compounds | |
| JPH07157472A (ja) | ２−ピペラジノン−１−酢酸誘導体およびその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070724 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080724 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080724 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090724 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090724 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100724 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110724 Year of fee payment: 13 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110724 Year of fee payment: 13 |