PL165225B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminokwasów PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminokwasów PL PLInfo
- Publication number
- PL165225B1 PL165225B1 PL90288201A PL28820190A PL165225B1 PL 165225 B1 PL165225 B1 PL 165225B1 PL 90288201 A PL90288201 A PL 90288201A PL 28820190 A PL28820190 A PL 28820190A PL 165225 B1 PL165225 B1 PL 165225B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- solution
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochod- nych aminokwasów o wzorze ogólnym 1 przedstawionym na rysunku, na którym R oznacza grupe benzyloksykarbonylowa lub 2- chinolilokarbonylowa lub tez ich farmaceuty- cznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa- sem, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroksy-4-fenylobutylo]- N-tert-butylo-dekahydro-(4aS,8aS)-izochino- lino-3(S)-karboksamid o wzorze 2 z kwasem o wzorze 3, w którym R ma wyzej okreslone znaczenie, lub jego reaktywna pochodna, po czym ewentualnie otrzymano zwiazek o wzo- rze 1 przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. WZÓR 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych aminokwasów o wzorze ogólnym 1 przedstawionym na rysunku, na którym R oznacza grupę benzyloksykarbonylową lub 2-chinoliiokarbonyiową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Nowe związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mają cenne właściwości farmakologiczne, zwłaszcza hamują proteazę wirusową i mogą być stosowane w profilaktyce lub w leczeniu zakażeń wirusowych, zwłaszcza zakażeń spowodowanych przez HIV i inne retrowirusy.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1 są solami z kwasami nieorganicznymi, np. z kwasami chlorowcowodorowymi, takimi jak kwas solny lub bromowodorowy, z kwasem siarkowym, azotowym, fosforowym itd. lub z kwasami organicznymi, np. z kwasem octowym, cytrynowym, maleinowym, fumarowym, winowym, metanosulfonowym, p-toluenosulfonowym itd.
Sposobem według wynalazku związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wytwarza się przez reakcję 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroksy-4-fenylobutylo]-Ntert-butylo-dekahydro-(4aS,8aS)-izochinolino-3(S)-karboksamidu o wzorze 2 z kwasem o wzorze 3, w którym R ma wyżej określone znaczenie lub z jego reaktywną pochodną i ewentualnie przeprowadzenie wytworzonego związku o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Reakcję związku o wzorze 2 z kwasem o wzorze 3 zgodnie ze sposobem według wynalazku można przeprowadzić metodami znanymi w chemii peptydów. Zatem, gdy stosuje się kwas o wzorze 3, reakcję korzystnie prowadzi się w obecności środka kondensującego takiego jak hydroksybenzotriazol i dicykloheksylokarbodiimid. Reakcję dogodnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim jak eter (np. eter dietylowy, tetrahydrofuran itd). lub dimetyloformamid, w niskiej temperaturze, w około -10°C do + 5°C, a zwłaszcza w około 0°C. Odpowiednie pochodne reaktywne kwasów o wzorze 3, które można stosować, stanowią np. odpowiednie halogenki kwasowe (np. chlorki kwasowe), bezwodniki kwasowe, mieszane bezwodniki, estry aktywowane itd. Gdy stosuje się reaktywną pochodną, reakcję dogodnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorowcowany węglowodór alifatyczny (np. dichlorometan itd.) lub eter (np. eter dietylowy, tetrahydrofuran itd.), i gdy jest to odpowiednie, w obecności zasady organicznej (np. N-etylomorfoliny, diizopropyloetyloaminy itd.) w niskiej temperaturze, około -10°C do +5°C, a zwłaszcza około 0°C.
165 225
Konwersję związku o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, można przeprowadzić działając na związek w konwencjonalny sposób, kwasem nieorganicznym; np. kwasem chlorowcowodorowym, takim jak kwas solny lub bromowodorowy, kwasem siarkowym, azotowym, fosforowym itd. lub kwasem organicznym, takim jak kwas octowy, cytrynowy, maleinowym, fumarowy, winowy, metanosulfonowy, - p-tolueno-sulfonowy itd.
Związek o wzorze 2, który stosuje się jako związek wyjściowy w sposobie według wynalazku, jest nowy i można go wytworzyć np. przez reakcję związku o wzorze 5, w którym Ri oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową (np. tert-butoksykarbonylową lub benzyloksykarbonylową) a X oznacza atom chloru lub bromu, z N-tert-butylo-dekahydro-(4aS, 8aS)izochinolino-3(S)karboksamidem o wzorze 6 i redukcję wytworzonego związku o wzorze 7, w którym Ri ma wyżej określone znaczenie, wydzielenie z otrzymanej mieszaniny żądanego izomeru 2(R)-hydroksy i odszczepienia grupy Ri z wytworzonego związku o wzorze 8, w którym Ri ma wyżej określone znaczenie, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 2.
Reakcję związku o wzorze 5, korzystnie związku, w którym Ri oznacza grupę benzyloksykarbonylową, ze związkiem o wzorze 6, można prowadzić znanym sposobem, np. w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorowcowany węglowodór alifatyczny (np. dichlorometan itd.) i w obecności zasady (np. trialkiloaminy takiej jak trietyloamina itd.), dogodnie w temperaturze zbliżonej do pokojo wej.
Redukcję związku o wzorze 7 do związku o wzorze 8 i następnie wydzielenie żądanego izomeru 2(R)-hydroksy można przeprowadzić analogicznie jak redukcję związku o wzorze 4 z wydzieleniem żądanego izomeru 2(R)-hydroksy z wytworzonej mieszaniny.
Redukcję związku o wzorze 4 można prowadzić znanymi metodami redukcji grupy karbonylowej do hydroksylowej. Tak więc, np. redukcję można prowadzić stosując kompleksowy wodorek metalu, taki jak borowodorek metalu alkalicznego, zwłaszcza borowodorek sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol (np. metanol, propanol, izopropanol itd.). Dogodnie redukcję prowadzi się w temperaturze pokojowej. Wydzielanie żądanego izomeru 2-(R)-hydroksy z wytworzonej mieszaniny przeprowadza się konwencjonalnymi metodami, np. chromatograficznie i podobnie.
Odszczepienie grupy Ri ze związku o wzorze 9 można także przeprowadzić w znany sposób: np. stosując mocny kwas nieorganiczny taki jak kwas chlorowocowodorowy lub mocny kwas organiczny (np. trifluorooctowy itd.), dogodnie w około 0°C do około temperatury pokojowej.
Alternatywnie, grupę Ri zabezpieczającą grupę aminową, która nadaje się do odszczepienia za pomocą wodoru, można'odszczepić stosując wodór w obecności metalu szlachetnego jako katalizatora (np. katalizator palladowy na węglu) w rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników, które są obojętne w warunkach reakcji (np. alkohole takie jak etanol, izopropanol itd., ester kwasu alkanokarboksylowego-taki jak octan etylu itd.) i dogodnie w temperaturze pokojowej.
Inny sposób wytwarzania związku o wzorze 2, polega na reakcji związku o wzorze 9, w którym R1 ma wyżej określone znaczenie, ze związkiem o wzorze 6, dogodnie w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim jak alkohol (np. metanol itd.), dimetyloformamid itp., w podwyższonej temperaturze, dogodnie w około 60°C do około I20°C i następnie ódszczepieniu grupy Ri z produktu reakcji (związku o wzorze 8), jak opisano powyżej.
Związek o wzorze 4 można wytwarzać, np. przez odszczepienie grupy Ri zabezpieczającej grupę aminową w związku o wzorze 7 i reakcję produktu z kwasem o wzorze 3 lub jego reaktywną pochodną. Reakcję tę można prowadzić sposobem analogicznym do opisanego powyżej w odniesieniu do sposobu według wynalazku.
Związki wyjściowe o wzorze 3 i ich reaktywne pochodne, jak również związki o wzorze 5,6 i 9, o ile nie są dotychczas znane lub stanowią analogii związków znanych, można wytworzyć sposobem podobnym do sposobu wytwarzania związków znanych lub jak opisano w przykładach lub analogicznie do nich.
Jak wspomniano powyżej związki o wzorze i i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole hamują proteazy wirusowe i nadają się do leczenia lub profilaktyki infekcji wirusowych, zwłaszcza infekcji wywołanych przez HIV i inne retrowirusy.
165 225
Hamowanie proteazy przez związki wytwarzane sposobem według wynalazku można zademonstrować za pomocą następującego testu.
Proteazę HIV uzyskano na drodze ekspresji E. coli i częściowego oczyszczenia rozpuszczalnych ekstraktów bakterii przez frakcjonowanie siarczanem amonowym (0-30%). Aktywność proteazy oceniono stosując jako substrat zabezpieczony heksa-peptyd-sukcynylo-Ser-Leu-Asn-TyrPro-Ile-izobutyloamid (S1) lub zabezpieczony heptapeptyd-sukcynylo-Val-Ser-Glu-Asn-Phe-ProIle-izobutyloamid (S2). Rozszczepienie substratu oceniono ilościowo przez pomiar wytworzonego H-Pro-Ile-izobutyloamidu na drodze spektrofotometrycznej próby H-końcowej proliny.
1,25 mM substratu rozpuszczono w 125 mM buforu cytrynianowego (pH 5,5) zawierającego 0,125 mg/ml środka Tween 20. Do 80/4 tego buforowanego substratu dodano 10/d roztworu badanego związku o różnych stężeniach (rozpuszczonego w metanolu lub sulfotlenku dimetylu i rozcieńczonego wodą zawierającą 0,1 % Tween'u 20) i 10 /dl proteazy. Trawienie przeprowadzano w 37°C przez ustalony czas i zakończono dodając 1ml środka barwiącego [30 pg/ml izatyny i
1,5 mg/ml kwasu 2-(4-cłhorobenzoilo)benzoesowego w 10% roztworze acetonu z etanolu (obj./obj.)]. Roztwór ogrzewano w kąpieli wodnej, po czym zabarwione pozostałości rozpuszczono ponownie w 1ml 1% roztworu pirogallolu w 33% roztworze wody w acetonie (wag./obj./obj.). Gęstość optyczną roztworu zmierzono spektrofotometrycznie przy 599 nm. Powstawanie H-Pro-Ile-izobutyloamidu w obecności badanego związku porównano z próbą kontrolną i określono stężenie badanego związku, przy którym uzyskuje się 50% hamowania (Iso) sporządzając wykres dla różnych stosowanych stężeń badanego związku.
Aktywność przeciwwirusową związków o wzorze 1 można przedstawić w próbie opisanej poniżej:
Aktywność przeciw HIV: W tej próbie stosuje się HTLV-III (szczep RF) wyhodowany w komórkach C8166 (ludzka limfoblastoidalna linia CD+4 T) w pożywce RPM1 1640 z buforem wodorowęglanowym, antybiotykami i 10% płodową surowicą bydlęcą.
Zawiesinę komórek zakaża się 10 razy TCD50 wirusa i pozostawia przez 90 minut w 37°C, aby zaszła absorpcja. Komórki przemywa się pożywką 3 razy. Test prowadzi się w 6 ml probówkach do hodowli tkankowej, przy czym każda probówka zawiera 2X 105 zakażonych komórek w 1,5 ml pożywki. Badane związki rozpuszcza się w środowisku wodnym lub w dimetylosulfotlenku, zgodnie z ich rozpuszczalnością i dodaje się 15 /ul roztworu substancji. Hodowle inkubuje się w 37°C przez 72 godziny w wilgotnej atmosferze zawierającej w powietrzu 5% dwutlenku węgla. Następnie hodowle odwirowuje się i próbkę supernatantu rozpuszcza się w Nonidet P40 i przeprowadza się próbę łapania antygenu, w której stosuje się surowicę odpornościową pierwotną ze szczególną aktywnością wobec wirusowego białka 24 i układ wykrywania oparty na peroksydazie chrzanowej. Zabarwienie mierzy się spektrofotometrycznie i sporządza się wykres w zależności od stężenia badanej substancji. Określa się stężenie, przy którym uzyskuje się 50% zabezpieczenia (I50). Równocześnie z powyższą próbą przeprowadza się próbę cytotoksyczności opartą na absorpcji barwnika i metabolizmie lub włączeniu promieniotwórczo znakowanego aminokwasu, w celu określenia selektywności przeciwwirusowej.
Wyniki uzyskane w powyższych testach przeprowadzonych z użyciem związków o wzorze 1 jako związków badanych są zestwione w następującej tabeli.
Tabela
Związek o wzorze 1 R | I50 | |
Hamowanie proteazy HIV (dM) | Aktywność wobec HIV (nM) | |
S1 S2 | ||
Benzyloksykarbonyl | <0,024 <0,0027 | 20 |
2-chinolilokarbonyl | <0,033 <0,00037 | 2 |
Związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem można stosować jako leki (np. w postaci środków farmaceutycznych). Środki farmaceutyczne można
165 225 podawać dojelitowo, a więc doustnie (np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów emulsji lub zawiesin), donosowo' (np. w postaci aerozoli do nosa) lub doodbytniczo (np. w postaci czopków). Można jednakże podawać również pozajelitowo, a więc domięśniowo lub dożylnie (np. w postaci roztworów do iniekcji).
W celu wytworzenia tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych żelatynowych kapsułek związki o wzorze 1 i,ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem traktuje się farmaceutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub organicznymi zarobkami. Jako takie zarobki dla tabletek, drażetek i twardych żelatynowych kapsułek można stosować laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego, sole itd.
Odpowiednimi zarobkami dla miękkich żelatynowych kapsułek są np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole itd.
Odpowiednimi zarobkami do wytwarzania roztworów i syropów są np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza itd., natomiast do roztworów do iniekcji, np. woda, alkohole, poliole, gliceryna, oleje roślinne itd.
Do czopków jako zarobki nadają się np. oleje naturalne utwardzane, woski, tłuszcze, półciekłe lub ciekłe poliole itd.
Ponadto, środki farmaceutyczne mogą zawierać środki konserwujące, solubilizatory, substancję zwiększającą lepkość, środki stabilizujące, zwilżające, emulgujące, słodzące, barwiące, zapachowe, sole w celu zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory, środki powlekające lub przeciwutleniacze. Mogą także zawierać inne substancje cenne terapeutycznie.
Związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można stosować do leczenia lub profilaktyki infekcji wirusowych, zwłaszcza infekcji wywołanych przez retrowirusy. Dawka może zmieniać się w szerokim zakresie i oczywiście powinna być dostosowana do indywidualnych wymagań w każdym poszczególnym przypadku. Na ogół, w przypadku podawania doustnego powinna być wystarczająca dawka dzienna około 3 mg do około 3 g, korzystnie około 10 mg do około 1 g (np. w przybliżeniu 300 mg na osobę), podzielona korzystnie na 1-3 dawki jednostkowe, które mogą być np. takie same. Oczywistym jest, że podaną górną granicę można przekroczyć, jeśli jest to wskazane.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład I. Roztwór 561 mg 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-tert-butylodekahydro-(4aS,8aS)-izochinolino-3(S)-karboksamidu i 372 mg N-(benzyloksykarbonylo)-L-asparaginy w 20 ml suchego tetrahydrofuranu oziębiono w mieszaninie lód/sól. Dodano 189 g hydroksybenzotriazolu, 161 mg N-etylomorfoliny i 317mg dicykloheksylokarbodiimidu i mieszano mieszaninę przez 16 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przesączono. Przesącz przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i roztworem chlorku sodu. Odparowano rozpuszczalnik i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując do elucji dichlorometan/metanol (9:1). Uzyskano 434 mg 2-[3(S)-[[N-(benzyloksykarbonylo)-Laspara^ginylo]amino]-2(R)^hydroksy-4-fe:^;^l^iobutylo]-^I^-te^ittl:^i^t^;^l(^--^(^]^<^lhydro-(4aS,8a^S)-izocbinolino-3(S}-karboksamidu w postaci białego ciała stałego po krystalizacji z metanolu/eteru dietylowego; MS: m/e 650 [M + H-+; NMR: δ (d4 CH3OH, 400 Hz): 7,33 (5H, m, POCH20), 7,25 (2H, m), 7,18 (2H, m), 7,09 (1H, m), 5,05 (2H, s, PhCHzO), 4,42 (1H, dd, Asn α J = 7,8, 6,1), 4,22 (1H, m, -C^CHC^O^-J = 10,7, około 4, około 4), 3,85 (1H, m, tCHCH(OH)CH2- J = 8,0,6,2, około 4), 3,02(1H, dd, POCH(H)CH J = -13,9, około4), 3,02(1H, dd,' Uq J = -12,0,mały), 2,69(1H,dd, PhCH^HJCH- J = -1X0,10,7), 2,63 (1H, dd, -CH(OH)CCH/N- J = -12,6, 8,0),2,62 (1H, dd, H3ax J = około 11, mały), 2,57 (1H, dd, Asn β, J = -15,2,6,1), 2^38 (1H, dd, Asn β2 J = -15,2,7,8), 2,19 (1H, dd, -CH(OH-CH(H-Nt J = -12,6, 6,2), 2,17 (1H, dd, 1 ax J = -12,0, 3,2), 2,07 (1H, m, H4ax J = -12,7, około 11, około 11,5), 1,78 (1H, m, H4a J4a-4ax = około 11,5, J4a-4eq = mały, J4a-8a = ' mały), 1,63 (1H,m,H8a Jea-iax = 3,2, Jsa-leg = mały, Jsa-4a = mały), 1,35 (1H,m,H4eq J= 12,7, mały, mały), 1,30 (9H, s, t-butyl), 2,0-1,2 (8H, m).
2-[3(S)-amlno-2(RR-hydroksy-4-ffnylobutylo]]N-teIttbutylo-dekahydro-(4aS, 8aS)-izochinoIinot3(S)-kaΓboksamid, zastosowany jako związek wyjściowy, wytworzono w następujący sposób:
(a) Zawieainę 12,676g (71,6mmoti) owasu 1,2, 3,4-tetrahydao-3(S)-izochinolinokarooasylowego (Chem. Pharm. Buli. 1983,31,312) w 200 ml 90% kwasu octowego uwodorniono w 80°C i
165 225 pod ciśnieniem 1,40 atm nad 5% rodem na węglu w ciągu 24 godzin. Mieszaninę pozostawiono do oziębienia w temperaturze pokojowej, po czym odsączono katalizator. Przesącz odparowano i otrzymano substancję żywicowatą, którą rozpuszczono w 10 ml octanu etylu i dodano powoli do 100 ml intensywnie mieszanego eteru diizopropylowego. Uzyskano żywicowaty osad. Ciekły supernatant usunięto przez dekantację, a osad ekstrahowano gorącym octanem etylu. Ten gorący roztwór przelano do intensywnie mieszanej mieszaniny 150 ml eteru dietylowego i eteru diizopropylowego (1:1) i uzyskano bladoszarą substancję stałą, którą zebrano przez odsączenie, przemyto eterem dietylowym i wysuszono. Uzyskano 5,209 g mieszaniny kwasów dekahydroizochinolino3(S)-karboksylowych składającej się głównie (w około 65%) z izomeru 4aS, 8aS wraz z izomerem 4aR, 8aR (około 25%) i około 10% izomerów trans; Ms: m/e 184 [M + H]+.
(b) 9,036 g (46 ,4 mmoli) powyższej mieszaniny nwyskw dekadydrhizochioolino-3(S)-karbkksylowych rozpuszczono w 50 ml (50 mmolach) 1M roztworu wodorotlenku sodu i oziębiono wytworzony roztwór do 0°C. Następnie utrzymując temperaturę w zakresie 0-5°C przez chłodzenie wksaplanż w ciągu 1 godz. 7,40 ml (51,87 mmoli) chloromrówozanu benzylu i 58,7 ml (58,7 mmoli) 1M roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę mieszano przez dalsze 2 godziny, podczas których mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej. Dodano 100 ml eteru dietylokego i mieszaninę przesączono, usuwając nierozpuszczalny R^-izomer. Oddzielono warstwę wodną przesączu i dżpsżkadzżno pH do kkrtżśoi 1,5-2 dodatkiem stężonego kwasu solnego, wytrącając w ten sposób olej. Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie 100 ml octanu etylu za każdym razem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano uzyskując olej. Olej ten rozpuszczono w 35 ml octanu etylu i dodano 2,85 ml (25 mmoli) cykloheksylżaminy. Biały osad zebrano przez odsączenie i po kilkakrotnej frakcjonowanej rekrystalizacji z metanolu/octanu etylu otrzymano 2,38 g soli cyklżhyksylżaminy kwasu 2-(benzyloksykaryonylo)-dekrhydso-(4aS, 8aS)-izochinolmż-3(S)-karyżksylokego; Ms: m/e 318 [M + H]+.
c) 2,334 g soli cyklżheksylżaminy kwasu 2-(benzyloksykaΓyonylo)-dekahydso-(4aS, 8aS)izochinżlmo-3(S)-kaΓbżkselokegż rozdzielono między 50 ml octanu etylu i 50 ml 10% roztworu kwasu cytrynowego. Oddzielono fazę organiczną, przemyto wodą, przesączono i odparowano uzyskując 1,87 g kwasu 2-(benzyloksekasbżnylż)-dekahedsż-(4aS, 8aS)-izochinolino-3(S)-karboksylżwegż w postaci bezbarwnej żywicy; Ms: m/e 318 [M + H]+.
d) Roztwór 0,634 g (2,0 mmoli) kwasu 2-(benzyloksykarbonylo)-dekahydro-(4aS, 8aS)izochinżlino-3(S}-karyoksylowego w 6 ml dimetżksyetrnu zadano 0,23 g (2,0 mmola) N-hydsoksesukcynimidu i 0,412 g (2,0 mmola) dicyklohykselżkarbodiιimidu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokżjżkej w ciągu 18 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano uzyskując 0,879 g estru N-hydroksysukcynimidu i powyższego kwasu w postaci blrdożełtegż oleju. Roztwór 0,828 g.(2,0 mmola) powyższego estru N-hydroksysukcynimidu w 5 ml dichlorometanu mieszano, oziębiono do 0°C i dodano 0,129 g (3,0 mmola) test-buteloamine. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 2 godziny, po czym w temperaturze pżkojżkyj przez 4,5 godziny. Następnie mieszaninę przemyto. 2M kwasem solnym, roztworem węglanu sodu i roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml eteru dietylowego i przesączono. Przesącz odparowano i uzyskano 0,712 g 2-(yenzyloksykarbonylż)-N-testyutylo-dykαhedrż-(4αS,8αS)-izochinolino-3(S)-kaΓyoksαmidu w postaci białego ciała stałego; Ms: m/e 373 [M + H]+.
e) Roztwór 0,689 g (1,85 mmola) 2-(benzyioksykarbonyio)-N-tert-butelo-dykahydrż-(4aS, 8aS)-izochino-mo-3(S)-karboksamidu w 20 ml etanolu uwżdżsniżnż w obecności 0,01 g 10% palladu na węglu w temperaturze pżkżwej i pod ciśnieniem atmosferycznym w ciągu 18 godzin. Odsączono katalizator, a rozpuszczalnik odparowano i uzyskano N-tyrt-butylo-dekahedso-(4aS, 8aS)-izochinolino-3(S)-karboksamid z ilżśoioką wydajnością w postaci przezroczystego oleju; Ms: m/e 239 [M + H]+. Uzyskany związek zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
f) Roztwór 440 mg N-test-yutelż-dykahydsż-(4aS, 8aS)-izochinolino-3(S)-karboksamidu i 549mg 3(S)-(benzyioksyeożmamido)-1,2(S)-epoksy--4fenyiobutanu w 6 ml etanolu mieszano w 60°C przez 7 godzin. Dodano jeszcze 54 mg 3(S)--benzyioksyeocmamidż)-1,2(S)-epoksy-4-fynylobutanu i mieszano roztwór w 20°C przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość
165 225 poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem do elucji mieszaniny eteru dietylu, n-heksanu i metanolu (47,5:47, 5:5) i uzyskano 77i mg 2-[3(Sy-(benzyloksyformamido)2(R)-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-tcrt-butylo-dekahydro-(4aS,8aS)-izochinolino-3(S)-karboksamidu w postaci bałego ciała stałego; m/e 536 [M + H]+.
g) Roztwór 747 m4 2-[3(S)-(benzyloksyformamidom2(R)-hydrhydy-4-fynylobutylc)]-N-tertbutylo-dekahydro-(4aS, 8aS)-izochinolino-3(S)-karboksamidu w 40 ml etanolu uwodorniono nad I0% palladem na węglu w 20°C i pod ciśnieniem atmosferycznym w ciągu 5 godzin. Odsączono katalizator, przesącz odparowano i uzyskano 56i mg 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroksy-4)fenylor butylo]rN-tertrbutylórdekahydro-(4aS,8aS)rizochinolinor3(S)-karboksamidu w postaci płowożółtego ciała stałego, które stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
I. Roztwór 287mg Nr(2-chinólilokarbonylo)-Lraspa7aginy i 40i mg 2-[3φ)ammo-S(W)-hydroksyr4-fenylóbutyló]rN-tert-butylo-dekahydro-(4aS,8aS)-izochinolino-3(S)karboksamidu wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie I (a-f) w 3 ml tetrahydrofuranu oziębiono do -I0°C i dodano I63 mg 3-hydróksy-1,2,3-yenzot7iazyn-4-(3H)-onu i 220 mg dicykloheksylókaryodiimidu. Mieszaninę mieszano w -I0°C przez 2 godziny i w 20°C przez I6 godzin, po czym rozcieńczono octanem etylu i przesączono. Przesącz przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu, po czym odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując do elucji 4% objętościowo roztwór metanolu w dichlorometanie i uzyskano 537 mg N-te7trbutylórdekahydro-2-[2(R)-hydróksyr4rfenylor 3(S)-[[N-r2-rhino-lnokarbonylo)-Lrasparagmyló]amino]-yutyIo]-(4aS,8aS))izochinolino-3(S)r karboksamidu.
Nr(2-chinolilokarbonylo)-L-asparaginę, stosowaną jako związek wyjściowy wytworzono następującym sposobem:
Mieszaninę 540 mg estru sukcynoamidu kwasu chinaldynowego i 300 mg jednowodzianu L-asparaginy w 2 ml dimetyloformamidu mieszano w 20°C przez 96 godzin. Odparowano rozpuszczalnik i uzyskano stałą pozostałość o białym zabarwieniu, którą energicznie mieszano w I0 ml dichlorometanu, odsączono i przemyto dichlorometanem. Uzyskano 43i mg Nr(2-chinolilór karbonyloj-L-asparaginy w postaci białego ciała stałego; MS: m/e 288 [M + H]+.
Następujący przykład ilustruje zastosowanie związków o wzorze i do wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających związek o wzorze i lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem jako substancję czynną.
Przykład III. Wodny roztwór substancji czynnej sączy się w warunkach jałowych i miesza się na ciepło z jałowym roztworem żelatany, który zawiera fenol jako środek konserwujący, stosując takie ilości, aby wytworzony roztwór zawierał 3,0mg substancji czynnej, I50,0 mg żelatyny, 4,7 mg fenolu i wody destylowanej do i,0 ml. Mieszaniną napełniono fiolki o pojemności i,0 ml w warunkach aseptycznych.
Η ,ς1 fi FF T
OH rc
NH'
WZÓR 3
NH2 NHC(CH3)3
WZOR 4
NHC(CH3)3
WZÓR 6
NHC(CH3)3
WZOR 7
WZÓR 8
WZÓR 9
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminokwasów o wzorze ogólnym 1 przedstawionym na rysunku, na którym R oznacza grupę benzyloksykarbonylową lub 2-chinolilokarbonylową lub też ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem, znamienny tym, że poddaje się reakcji 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-tert-butylo-dekahydro-(4aS,8aS)izochinolino-3(S)-karboksamid o wzorze 2 z kwasem o wzorze 3, w którym R ma wyżej określone znaczenie, lub jego reaktywną pochodną, po czym ewentualnie otrzymano związek o wzorze 1 przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-tert-butylodekahydro-2-[2(R)-hydroksy-4-fenylo-3(S)-[[N-(2-chinoliiokaronylo)-L-asparaginylo]amino]butylo](4aS,8aS)-izochinolino-3(S)-karboksamid, poddaje się reakcji związek o wzorze 2 z kwasem o wzorze 3, w którym R oznacza grupę 2-chinolilokarbonylową.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898927913A GB8927913D0 (en) | 1989-12-11 | 1989-12-11 | Amino acid derivatives |
SG120493A SG120493G (en) | 1989-12-11 | 1993-11-02 | N-tert-Butyl-decahydro-2(3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-butyl) isoquinoline-3-carboxamide and asparaginyl derivatives thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL288201A1 PL288201A1 (en) | 1991-09-09 |
PL165225B1 true PL165225B1 (pl) | 1994-11-30 |
Family
ID=26296345
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL90288201A PL165225B1 (pl) | 1989-12-11 | 1990-12-11 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminokwasów PL PL |
Country Status (48)
Families Citing this family (120)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6878728B1 (en) | 1999-06-11 | 2005-04-12 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Inhibitors of aspartyl protease |
US20040122000A1 (en) * | 1981-01-07 | 2004-06-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated. | Inhibitors of aspartyl protease |
US5614533A (en) * | 1987-03-13 | 1997-03-25 | Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. | Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors |
USH1649H (en) | 1987-07-31 | 1997-05-06 | Barrish; Joel C. | HIV protease inhibitor combinations |
CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
GB8927915D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Novel alcohols |
US5430041A (en) * | 1991-05-10 | 1995-07-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino acid derivatives having antiviral activity |
US5508407A (en) * | 1991-07-10 | 1996-04-16 | Eli Lilly And Company | Retroviral protease inhibitors |
CN1071930A (zh) * | 1991-07-10 | 1993-05-12 | 伊莱利利公司 | 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂 |
WO1993008184A1 (en) * | 1991-10-23 | 1993-04-29 | Merck & Co., Inc. | Hiv protease inhibitors |
EP0541168B1 (en) * | 1991-11-08 | 1998-03-11 | Merck & Co. Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids |
US5413999A (en) * | 1991-11-08 | 1995-05-09 | Merck & Co., Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS |
US5888992A (en) | 1992-03-11 | 1999-03-30 | Narhex Limited | Polar substituted hydrocarbons |
WO1993018006A1 (en) | 1992-03-11 | 1993-09-16 | Narhex Limited | Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons |
US6071895A (en) | 1992-03-11 | 2000-06-06 | Narhex Limited | Polar-substituted hydrocarbons |
DE69300043T2 (de) * | 1992-03-13 | 1995-05-24 | Bio Mega Boehringer Ingelheim | Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer. |
ATE199545T1 (de) * | 1992-05-21 | 2001-03-15 | Monsanto Co | Inhibitoren retroviraler proteasen |
US5559256A (en) * | 1992-07-20 | 1996-09-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminediol protease inhibitors |
US5843946A (en) | 1992-08-25 | 1998-12-01 | G.D. Searle & Co. | α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
US5783701A (en) | 1992-09-08 | 1998-07-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
TW372972B (en) * | 1992-10-23 | 1999-11-01 | Novartis Ag | Antiretroviral acyl compounds |
US5380849A (en) * | 1992-11-09 | 1995-01-10 | Merck & Co., Inc. | Process for optically pure decahydroisoqiunolines |
US5430150A (en) * | 1992-12-16 | 1995-07-04 | American Cyanamid Company | Retroviral protease inhibitors |
US5491166A (en) * | 1992-12-22 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS |
MX9308016A (es) * | 1992-12-22 | 1994-08-31 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene. |
US5484926A (en) * | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
MX9308025A (es) * | 1992-12-22 | 1994-08-31 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de la proteasa del virus dela inmunodeficiencia humana, procedimiento para supreparacion y formulacion farmaceutica que los contiene. |
US5733906A (en) * | 1993-10-12 | 1998-03-31 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids |
US5846993A (en) * | 1992-12-22 | 1998-12-08 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
US5434265A (en) * | 1992-12-22 | 1995-07-18 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease |
US5693815A (en) * | 1993-01-17 | 1997-12-02 | Schering Corporation | Peptides |
US5939430A (en) * | 1993-02-22 | 1999-08-17 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Combinations of retroviral inhibitors |
US5455353A (en) * | 1993-03-24 | 1995-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides |
DE59407243D1 (de) * | 1993-07-15 | 1998-12-10 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung eines N-tert.Butylamids |
PT746320E (pt) * | 1994-02-02 | 2001-05-31 | Lilly Co Eli | Intermediarios e inibidores da protease de hiv |
AU699483B2 (en) * | 1994-03-07 | 1998-12-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors |
US5527829A (en) * | 1994-05-23 | 1996-06-18 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
US5470979A (en) * | 1994-07-01 | 1995-11-28 | American Cyanamid Company | Asymmetric synthesis of bicyclic amino acid esters |
US5523463A (en) * | 1994-09-23 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of producing halogenated and alpha-aminoalchohols |
US5591885A (en) * | 1994-09-23 | 1997-01-07 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of halogenated α-aminoketone compounds |
US5691372A (en) * | 1995-04-19 | 1997-11-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
US6008228A (en) * | 1995-06-06 | 1999-12-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors |
BR9610842A (pt) * | 1995-06-06 | 1999-07-13 | Hoffmann La Roche | Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de proteinase e um monoglicerídeo |
US6004957A (en) * | 1995-06-07 | 1999-12-21 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
AU759386B2 (en) * | 1995-06-29 | 2003-04-10 | Abbvie Inc. | Use of Ritonavir (ABT-538) for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by cytochrome P450 in a method of treating AIDS |
US6037157A (en) | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
ATE299707T1 (de) | 1995-11-13 | 2005-08-15 | Vitaleech Bioscience N V | Antivirale isolate von blutegeln |
US5914332A (en) | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
US5883252A (en) * | 1996-01-26 | 1999-03-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aspartyl protease inhibitors |
US5587481A (en) * | 1996-02-20 | 1996-12-24 | The Monsanto Company | Preparation of (S)-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid t-butylamide |
US5914404A (en) * | 1996-08-09 | 1999-06-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of quinargine |
EP0823424A1 (de) * | 1996-08-09 | 1998-02-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von Chinargin |
US5925759A (en) | 1996-09-05 | 1999-07-20 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors |
US5962725A (en) | 1996-09-05 | 1999-10-05 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir |
US5705647A (en) * | 1996-09-05 | 1998-01-06 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for making HIV-protease inhibitors |
US6232333B1 (en) | 1996-11-21 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
ES2194145T3 (es) | 1996-12-11 | 2003-11-16 | Hoffmann La Roche | Procedimiento para la obtencion de anhidridos mixtos. |
US6001851A (en) * | 1997-03-13 | 1999-12-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
US6084107A (en) * | 1997-09-05 | 2000-07-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for making HIV-protease inhibitors |
US6143742A (en) * | 1997-12-11 | 2000-11-07 | Fuisz Technologies Ltd | Treatment for necrotizing infections |
US6436989B1 (en) * | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
FR2779653B1 (fr) * | 1998-06-11 | 2002-12-20 | Inst Nat Sante Rech Med | Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie |
WO1999065870A2 (en) * | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
KR100277723B1 (ko) | 1998-12-14 | 2001-01-15 | 남창우 | 광학적으로 순수한 데카하이드로이소퀴놀린카르복사미드의 연속제조공정 |
US7115584B2 (en) * | 1999-01-22 | 2006-10-03 | Emory University | HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine |
US7635690B2 (en) * | 1999-01-22 | 2009-12-22 | Emory University | HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine |
US6765019B1 (en) * | 1999-05-06 | 2004-07-20 | University Of Kentucky Research Foundation | Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids |
MXPA01012478A (es) * | 1999-06-04 | 2003-10-14 | Abbott Lab | Formulaciones farmaceuticas mejoradas. |
US6589962B1 (en) | 1999-07-20 | 2003-07-08 | Merck & Co., Inc. | Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof |
JP2003504383A (ja) * | 1999-07-20 | 2003-02-04 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アルファ−ヒドロキシ−ガンマ−[[(炭素環式−又はヘテロ環式−置換)アミノ]カルボニル]アルカンアミド誘導体及びこれらの使用 |
US6642237B1 (en) | 1999-11-24 | 2003-11-04 | Merck & Co., Inc. | Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1-piperazinepentanamides and uses thereof |
IT1313682B1 (it) * | 1999-11-25 | 2002-09-09 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide. |
BR0011864A (pt) | 2000-01-19 | 2004-07-20 | Abbott Lab | Formulações farmacêuticas |
AU2001259817A1 (en) * | 2000-05-04 | 2001-11-12 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health | Methods of and compounds for inhibiting calpains |
IT1318986B1 (it) * | 2000-10-09 | 2003-09-19 | Archimica S P A Ora Clariant L | Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide. |
GB0028483D0 (en) | 2000-11-22 | 2001-01-10 | Hoffmann La Roche | Hydroxyethylamine HIV protease inhibitors |
US20030191121A1 (en) * | 2001-08-09 | 2003-10-09 | Miller Ross A. | Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation |
EP1463807A4 (en) | 2001-12-19 | 2006-04-12 | Bristol Myers Squibb Co | FORMATHYDROGENASE FROM PICHIA PASTORIS AND USES THEREOF |
EP2266590A3 (en) | 2002-02-22 | 2011-04-20 | Shire LLC | Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents |
US20040067216A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-04-08 | Karki Shyam B. | Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration |
US7157489B2 (en) * | 2002-03-12 | 2007-01-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | HIV protease inhibitors |
US7115652B2 (en) * | 2002-06-17 | 2006-10-03 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Aspartyl protease inhibitors |
EP1515944A1 (en) * | 2002-06-17 | 2005-03-23 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Aspartyl protease inhibitors |
KR100767271B1 (ko) * | 2003-07-11 | 2007-10-17 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 사퀴나비르 메실레이트 경구 투여 형태 |
EP1604662A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | 1-[(3R)-Amino-4-(2-fluoro-phenyl)-butyl]-pyrrolidine-(2R)-carboxylic acid benzyl amine derivatives and related compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus |
HUE043207T2 (hu) | 2004-07-27 | 2019-08-28 | Gilead Sciences Inc | HIV-gátló vegyületek foszfonát analógjai |
WO2006134612A1 (en) * | 2005-06-16 | 2006-12-21 | Hetero Drugs Limited | A process for the preparation of saquinavir using novel intermediate |
AU2008226823B2 (en) | 2007-03-12 | 2014-03-13 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protease inhibitor conjugates |
AR067183A1 (es) * | 2007-06-29 | 2009-09-30 | Gilead Sciences Inc | Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos |
KR20100028656A (ko) * | 2007-06-29 | 2010-03-12 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 치료 조성물 및 그의 용도 |
WO2009042093A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Merck & Co., Inc. | Hiv protease inhibitors |
US9095620B2 (en) * | 2008-03-12 | 2015-08-04 | Nektar Therapeutics | Reagents |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
EP2364314B1 (en) | 2008-12-09 | 2014-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors |
JP5793084B2 (ja) | 2008-12-23 | 2015-10-14 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | プリンヌクレオシドの合成 |
BRPI0922508A8 (pt) * | 2008-12-23 | 2016-01-19 | Pharmasset Inc | Análogos de nucleosídeo |
CA2748057C (en) | 2008-12-23 | 2018-07-03 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
US8497383B2 (en) | 2009-05-27 | 2013-07-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HIV protease inhibitors |
EP2440249A2 (en) | 2009-06-12 | 2012-04-18 | Nektar Therapeutics | Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety |
DE102010004957A1 (de) | 2010-01-14 | 2011-07-21 | Universitätsklinikum Jena, 07743 | Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung |
US20110223131A1 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-15 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
CN102858790A (zh) | 2010-03-31 | 2013-01-02 | 吉利德制药有限责任公司 | 核苷氨基磷酸酯 |
WO2012055031A1 (en) | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Merck Canada Inc. | Hiv protease inhibitors |
EP2392926A1 (en) | 2011-02-09 | 2011-12-07 | Roche Diagnostics GmbH | Urinary biomarkers in HIV infected subjects |
US9133157B2 (en) | 2011-10-26 | 2015-09-15 | Merck Canada Inc. | HIV protease inhibitors |
US9233943B2 (en) | 2012-01-10 | 2016-01-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for synthesis of syn azido epdxide and its use as intermediate for the synthesis of amprenavir and saquinavir |
CN104755475B (zh) | 2012-09-11 | 2016-12-28 | 默沙东公司 | Hiv蛋白酶抑制剂 |
US9227990B2 (en) | 2012-10-29 | 2016-01-05 | Cipla Limited | Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof |
WO2015013835A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors |
US9834526B2 (en) | 2013-12-19 | 2017-12-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HIV protease inhibitors |
WO2015095265A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hiv protease inhibitors |
US9994587B2 (en) | 2014-03-06 | 2018-06-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HIV protease inhibitors |
US10138255B2 (en) | 2014-03-10 | 2018-11-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Piperazine derivatives as HIV protease inhibitors |
WO2016001907A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Prendergast Patrick T | Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents. |
NZ728072A (en) | 2014-07-11 | 2018-06-29 | Gilead Sciences Inc | Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv |
WO2016069955A1 (en) | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Boronic acid inhibitors of hiv protease |
EP3349757A1 (en) | 2015-09-15 | 2018-07-25 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv |
US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB933968A (en) * | 1960-10-26 | 1963-08-14 | May & Baker Ltd | New phthalimide derivatives |
US4123543A (en) * | 1971-09-16 | 1978-10-31 | Ab Kabi | Derivatives of substituted indoline lactans with effect on the central nervous system |
US3901897A (en) * | 1972-10-05 | 1975-08-26 | Squibb & Sons Inc | 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydro-7-aryl-isoquinolines and derivatives thereof |
US4329473A (en) * | 1979-06-01 | 1982-05-11 | Almquist Ronald G | Oxoalkanoic acid derivatives as inhibitors of angiotensin converting enzyme |
SE421551B (sv) * | 1980-03-26 | 1982-01-04 | Sandvik Ab | Borrverktyg for rotations- och/eller slagborrning |
US4470973A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
US4812442A (en) * | 1984-05-29 | 1989-03-14 | Merck & Co., Inc. | Tripeptide renin inhibitors |
FR2575753B1 (fr) * | 1985-01-07 | 1987-02-20 | Adir | Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
AT383762B (de) * | 1985-12-23 | 1987-08-25 | Plansee Metallwerk | Verfahren zur herstellung mehrkomponentiger, kongruent erschmelzender lotmaterialien |
CA1286989C (en) * | 1985-12-26 | 1991-07-30 | A. Arthur Gottlieb | Immunoamplifiers and related compositions |
WO1988000939A1 (en) * | 1986-07-25 | 1988-02-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Optically active amino alcohol derivatives and process for their preparation |
US4851387A (en) * | 1986-10-14 | 1989-07-25 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use |
US4863905A (en) * | 1987-02-04 | 1989-09-05 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors II |
FR2610934B1 (fr) * | 1987-02-13 | 1989-05-05 | Adir | Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
DE3717631A1 (de) * | 1987-05-26 | 1988-12-15 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
DE3733296A1 (de) * | 1987-10-02 | 1989-04-20 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
IL89900A0 (en) * | 1988-04-12 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them |
CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
DE4033062A1 (de) * | 1990-10-18 | 1992-04-23 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
GB8927915D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Novel alcohols |
-
1989
- 1989-12-11 GB GB898927913A patent/GB8927913D0/en active Pending
-
1990
- 1990-11-12 IN IN905MA1990 patent/IN172553B/en unknown
- 1990-11-13 EG EG68190A patent/EG19722A/xx active
- 1990-11-14 ZW ZW174/90A patent/ZW17490A1/xx unknown
- 1990-11-15 MT MT1075A patent/MTP1075B/xx unknown
- 1990-11-19 US US07/615,534 patent/US5196438A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-19 MW MW88/90A patent/MW8890A1/xx unknown
- 1990-11-21 CZ CS905765A patent/CZ280558B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-21 CA CA002030433A patent/CA2030433C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-21 SK SK5765-90A patent/SK280249B6/sk unknown
- 1990-12-04 RO RO146474A patent/RO107942B1/ro unknown
- 1990-12-04 MC MC902159A patent/MC2195A1/xx unknown
- 1990-12-04 FI FI905983A patent/FI100883B/fi active IP Right Grant
- 1990-12-04 ZA ZA909743A patent/ZA909743B/xx unknown
- 1990-12-05 HU HU908076A patent/HU207298B/hu unknown
- 1990-12-05 IL IL9655090A patent/IL96550A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-06 MX MX023619A patent/MX173630B/es unknown
- 1990-12-07 AU AU67876/90A patent/AU634319B2/en not_active Expired
- 1990-12-07 IS IS3651A patent/IS1803B/is unknown
- 1990-12-07 SI SI9012315A patent/SI9012315B/sl unknown
- 1990-12-07 KR KR90020078A patent/KR970005912B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 CU CU90197A patent/CU22305A3/es unknown
- 1990-12-10 DE DE1996175051 patent/DE19675051I2/de active Active
- 1990-12-10 DZ DZ900221A patent/DZ1467A1/fr active
- 1990-12-10 BG BG93425A patent/BG51452A3/xx unknown
- 1990-12-10 ES ES90123697T patent/ES2072959T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 IE IE445390A patent/IE67523B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 DK DK90123697.6T patent/DK0432695T3/da active
- 1990-12-10 EP EP90123697A patent/EP0432695B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 JP JP2409792A patent/JP2807093B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 NO NO905322A patent/NO176566C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-12-10 DE DE69019481T patent/DE69019481T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 MA MA22289A patent/MA22014A1/fr unknown
- 1990-12-10 CN CN96107466A patent/CN1066329C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 AT AT90123697T patent/ATE122661T1/de active
- 1990-12-10 GB GB9026776A patent/GB2239016B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 LU LU90014C patent/LU90014I2/fr unknown
- 1990-12-10 CN CN90109931A patent/CN1034805C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-10 BR BR909006264A patent/BR9006264A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-12-10 PT PT96145A patent/PT96145B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-11 OA OA59914A patent/OA09334A/xx unknown
- 1990-12-11 RU SU904831985A patent/RU2071470C1/ru active
- 1990-12-11 PL PL90288201A patent/PL165225B1/pl unknown
-
1991
- 1991-08-28 ID IDP14891A patent/ID1018B/id unknown
-
1993
- 1993-03-12 HR HRP-2315/90A patent/HRP930341B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-08-16 LT LTIP862A patent/LT3682B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-11-02 SG SG120493A patent/SG120493G/en unknown
- 1993-11-25 HK HK1290/93A patent/HK129093A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-16 HU HU95P/P00230P patent/HU211342A9/hu unknown
- 1995-08-11 GR GR950402228T patent/GR3017114T3/el unknown
-
1996
- 1996-05-24 LV LV960153A patent/LV5738B4/xx unknown
-
1997
- 1997-03-07 NL NL970013C patent/NL970013I2/nl unknown
- 1997-10-06 FI FI973895A patent/FI973895A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL165225B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminokwasów PL PL | |
JP2515019B2 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
US4614805A (en) | Bicyclic amino acids as intermediates in the preparation of tricyclic amino acids and processes for their preparation | |
JPH01301659A (ja) | 新規な二環式化合物 | |
JPH0471920B2 (pl) | ||
EP0174162A2 (en) | Pharmaceutically active dipeptide derivatives | |
AU660308B2 (en) | Amino acid derivatives | |
CA1322752C (en) | Heteroarylcarboxamide derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
KR930008630B1 (ko) | 바이사이클릭 아미노산 유도체의 제조방법 | |
KR870001239B1 (ko) | 테트라하이드로-β-카르보린 유도체의 제조방법 | |
NZ223500A (en) | Benzazepin-2-one derivatives and pharmaceutical compositions | |
KR970005905B1 (ko) | 아미노산 유도체, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조방법 | |
BG60367B2 (bg) | аминокиселинни производни | |
EP0234946A2 (en) | New compounds | |
SA90110168B1 (ar) | مشتقات الاحماض الامينية. |